LEHRSTUHL FÜR PHYSIOLOGIE / CHAIR PHYSIOLOGY ABC-Transporter: Rolle in Physiologie und Pathophysiologie des Lipidstoffwechsels Chrisstiane Albrecht, Lehrstuhl für Physiologie, Technische Universität München, FreisingWeihenstephan Die Familie der ATP-Binding Cassette (ABC) -Transporter ist eine der größten bisher bekannten Proteinfamilien. Die Mitglieder dieser Familie benutzen Energie, die aus der Hydrolyse von ATP gewonnen wird, um diverse Substrate gegen einen Gradienten durch die Zellmembran zu schleusen. ABC-Transporter sind meist in der Zellmembran lokalisiert und werden aufgrund ihrer Sequenzhomologien bzw. Substrateigenschaften in die Subgruppen A-G eingeteilt. Besonderes Interesse gilt den ABC-Proteinen aufgrund ihrer weitgefächerten medizinischen Relevanz. Viele von ihnen spielen eine entscheidende Rolle bei menschlichen Erbkrankheiten (z.B. zystische Fibrose, Stargardt’s Erkrankung, Sitosterolämie). Eine besondere Bedeutung kommt ABCTransportern auch in der Arzneimitteltherapie, z.B. bei Behandlungen von Tumorerkrankungen zu. ABC-Transporter wie MDR1 (multidrug resistance protein 1) fungieren als „ArzneimittelPumpen“, die einige der zur Therapie bestimmten Wirkstoffe unmittelbar nach Eintritt in die Zelle sofort wieder aus der Zelle exportieren. Dies bewirkt in der Humanmedizin ein Fehlschlagen von Arzneimittelbehandlungen und somit eine Resistenz gegen eine Vielzahl von Wirkstoffen die in der Tumortherapie eingesetzt werden („multidrug resistance“). ABCA1, ein Vertreter der ABCA-Subgruppe, erlangte spezielle Bedeutung bei erblich bedingten Defekten des Cholesterintransports (Tangier Krankheit, familiäre HDL-Defizienz). Im Näheren wurde die Identifizierung von zwei Mutationen im ABCA1 Gen beschrieben, die in einer Patientin die Ursache für die schwerwiegenden Störungen des Cholesterinstoffwechsels darstellte. Es wurde mittels molekular- sowie zellbiologischer Methoden nachgewiesen, dass beide heterozygoten Mutationen zu Störungen im Trafficking des ABCA1 Proteins vom Golgi-Apparat zur Plasmamembran führten. Weitere Studien an Patienten mit Arteriosklerose haben deutliche Unterschiede im Expressionsmuster von Arterien zwischen Patienten mit arteriosklerotischen Plaques und einer dem Alter und Geschlecht angepassten Kontrollgruppe ergeben. Während die ABCA1 mRNA in der Patientengruppe im Vergleich zu den Kontrollen hoch exprimiert war, konnte kaum funktionelles ABCA1 Protein gefunden werden. Dies könnte ABCA1 in den breiteren Kontext stellen, nicht nur bei erblich bedingten Erkrankungen eine Rolle zu spielen, sondern als einer der diversen Auslöser bzw. Einflussfaktoren bei Arteriosklerose bedeutsam zu sein. Weiterhin wurde am Beispiel des ABCA1 Gens aufgezeigt, dass bzw. wie ein Gen auf verschiedene Weise in unterschiedlichen Krankheiten involviert sein könnte. Neben den o.g. Störungen im Lipidstoffwechsel wurde nämlich eine Mutation in ABCA1 erstmals auch mit einer erblichen Blutungserkrankung, dem sog. Scott Syndrom, in Verbindung gebracht. Bis heute sind etwa 50 ABC-Transporter beim Menschen identifiziert. Über das Vorkommen und die Funktion der ABC-Transporter in Nutztieren ist allerdings bisher kaum etwas bekannt. Ziel der Studien am Lehrstuhl für Physiologie der TU München ist die Identifikation und Charakterisierung von ABC-Proteinen im Nutztier. Im Fokus stehen hierbei wiederum die Proteine, die in den Cholesterin- und Arzneimittel-Transport involviert sind. In einem ersten Schritt wurden bereits in verschiedenen Geweben des Rindes kurze PCR Fragmente (~500 bp) amplifiziert und somit die Expression von Homologen der humanen ABCA1, ABCG5, ABCG8 und MDR1-Transportern nachgewiesen. In diesen Studien wird besonderes Interesse auf die Milchdrüse des Rindes gelegt, da sich aus deren Ergebnissen unter Umständen langfristig Einflussmöglichkeiten auf den Transport von Cholesterin in die/aus der Milchdrüse ergeben könnten. © Lehrstuhl für Physiologie, Letzte Änderung:28.09.2005, Renate Schöpf