Evolution im Bauch

Evolution im Bauch –
Infektiologische Herausforderungen in der
Schwangerschaft
PD Dr. Werner C. Albrich
Infekttag 3.3.2016
9 Monate in 16 Minuten
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Empfänglichkeit für Infektionen in Schwangerschaft
Impfungen
Antibiotika
Varizellen
4'
2'
2'
8'
Infektionen in der Schwangerschaft
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Intrauterine Infektionen - Übertragungswege
Bakterien:
Listeria monocytogenes
Treponema pallidum
Protozoen:
Toxoplasma gondii
Viren:
Röteln
Parvovirus B19
Varizella zoster Virus
Cytomegalievirus
HIV
Hepatitis B
Hepatitis C
Zikavirus
Bakterien:
Gruppe A/B Streptokokken
Neisseria gonorrhoeae
Chlamydien
Treponema pallidum
Mycoplasma
Ureaplasma
Protozoen:
Trichomonas vaginalis
Viren:
HIV
HSV-1/2
Cytomegalievirus
Hepatitis B
Goldenberg et al. Lancet 2008;371:75-84
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Erhöhtes Infektrisiko in
Schwangerschaft
• Mechanische Prädisposition:
– Atemwegsinfekte
– Harnwegsinfekte
• Mütterliches Immunsystem
– Komplexe antiinflammatorische,
immunmodulatorische Wirkungen (Östrogen,
Progesteron)
– Immuntoleranz zur Verhinderung der
Abstossung der väterlichen Antigene
– Wechsel von Th1 zu Th2 Antwort (↓ zelluläre
Immunität), angeborene Immunität ↑
Gabriel, Arck. JID 2014;209:S93-91;
Kourtis et al. NEJM 2014;370:2211-8
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Influenza bei Schwangeren

↑ Suszeptibilität für schwere Influenza im
Verlauf der Schwangerschaft und
postpartal

Schwangere 7x häufiger hospitalisiert,
2x höhere Mortalität

Schwangere 5% aller Todesfälle,
1% der Bevölkerung in USA (2009)
→ Schwangere: prioritäre Impfgruppe
Gabriel, Arck. JID 2014;209:S93-91; Rasmussen, Jamieson. NEJM 2014;371:1373-5;
Tempia et al. CID 2015;61:1063-70; Hartert et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:1705-12
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Was kann ich meinem
Kind Gutes tun?
Impfen!
Gründe für das Impfen von Schwangeren:
• Schutz vor schwerer Infektion der schwangeren Mutter
• Nestschutz des Kindes (Antikörper-Transfer auf das Kind)
• Schutz vor Transmission nach Geburt von Mutter auf das Kind
Welche Impfungen bei Schwangeren?
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Influenza (1., 2. oder 3 Trimenon)
Pertussis (dTpa; 2. oder 3. Trimenon; falls letzte Auffrischung vor >5 Jahre)
KEINE LEBENDIMPFUNGEN (Varizellen, MMR, Gelbfieber, Typhus)
Aber versehentliche Lebendimpfung keine Indikation für
Schwangerschaftsabbruch
• MMR, Varizellen: falls ≤ 1 Impfung und keine Varizellen-Anamnese:
Impfung VOR geplanter Schwangerschaft (≥ 1 Monat verhüten!)
• Suche nach Röteln, Masern, Varizellen nur bei nicht-vollständig
geimpften Schwangeren (Referenz auch bei Erkrankung in
Schwangerschaft)
BAG Schweizerischer Impfplan 2016
Antibiotika in Schwangerschaft
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Risiken für Mutter und Kind abwägen
Toxizität variiert nach Alter des Fötus
Pharmakokinetik in Schwangerschaft:
– ↑ intravasales und extravasales Volumen
– ↑ GFR
Einfluss auf mütterliches (Geburtskanal!) sowie
kindliches Mikrobiom mit Veränderung des
Immunsystems hin zu Atopie, allergischer
Diathese und Asthma
Martinez de Tejeda. Int J Environ Res Pub Health 2014;11:7993-8009;
Lamont et al. Exp Opin Drug Saf 2014;13:1569-81
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Erlaubte / nicht-erlaubte Antiinfektiva
1. Wahl:
• Penicilline
–
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Penicillin, Amoxicillin, CoAmoxi, Flucloxacillin
Cephalosporine
–
Cefazolin, Cefuroxim,
Ceftriaxon
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Clarithromycin (Aborte)
Nitrofurantoin
Cotrimoxazol (nur 2.
Trimenon)
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Cotrimoxazol (1. Trimenon:
Neuralrohrdefekte, kurz vor
Termin: Kernikterus)
Fluconazol (ausser 150mg 1x)
Tetrazykline
Chinolone
2. Wahl:
• Makrolide, Lincosamide
–
–
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Erythromycin, Spiramycin,
Azithromycin
Clindamycin
Metronidazol
Acyclovir (Valaciclovir,
Famciclovir)
Oseltamivir
Nystatin, top. Azole
(Clotrimazol, Miconazol)
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Lamont et al. Exp Opin Drug Safety 2014;13:1569-81
Mylonas et al. Gynäkologe 2005;38:761-70
Haas, Maschmeyer. DMW 2008;133:511-5
Medicaments Grossesse et Lactation, 4.ed., Delaloye et al. 2015
Varizellen in Kinderkrippe
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Patientin in 29. SSW: kann sich nicht erinnern Varizellen gehabt zu haben, nicht
geimpft; älteres Kind (3 J.) gestern in Kinderkrippe exponiert
Gefährlich, da
• Schwerer Verlauf für Schwangere möglich
• Risiko für kongenitales Varizellen-Syndrom
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Kempf et al. SMF 2007;7:895-905
Varizellen-Kontakt in Schwangerschaft
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Kein Risiko für immune Schwangere, daher bei Schwangeren ohne VarizellenAnamnese oder ≤1 Impfung: Serologie abnehmen
Inkubationszeit: 10-21d (-28d nach VZIG)
Infektiosität: ab 2d vor Auftreten des Exanthems bis zur Verkrustung aller Bläschen
Vertikale Transmission bei Infektion vor 24. SSW: 8-24% (PCR/Serologie)
Prävention:
– Aktive Impfung (Lebendimpfung) kontraindiziert in Schwangerschaft
– Innerhalb von 3-4 (-10) Tagen nach Exposition: IvIG oder VZIG (↓ Risiko für
Mutter und für Infektion des Neugeborenen [0/142 vs. 14/498 {2.8%}]*))
– Acyclovir verhindert Übertragung auf Fötus NICHT
Schwangerschaftsabbruch nicht gerechtfertigt ohne vorherige pränatale Diagnose
(PCR in Amnionflüssigkeit ab 14. SSW; Sonographie ≥5 Wo. nach Exanthem)
Kempf et al. SMF 2007;7:895-905; Lamont et al. BJOG 2011;118:1155-62; NICE UK guidelines 2015; *Cohen et al. CMAJ 2011;183:204-6
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Kongenitales Varizellen-Syndrom
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- Embryo- oder Fetopathie
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0.4-1% falls Varizellen im 1. Trimenon, 2% falls zwischen 14. und 20. SSW, praktisch
kein Risiko mehr nach 20. (28.) SSW
kein Risiko nach Herpes zoster
Vernarbende Hautläsionen (70-100%)
Skelettfehlbildungen (46-72%) mit Hypoplasien bis Aplasien der Extremitäten)
ZNS-Schädigung (48-62%) mit Mikrozephalie, Hydrocephalus, kortikale Atrophie, geistige
Retardierung, psychomotor. Entwicklungsstörungen
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Augenbeteiligung (44-52%) mit Mikrophthalmie, Chorioretinitis, Katarakt
Muskelhypoplasie, gastrointest., urogenitale, kardiovask. Störungen (7-24%)
Niedriges Geburtsgewicht (~100%)
Mortalität: 30% in ersten Monaten; bei asymptomat. Überlebenden gutes Outcome
15% entwickeln Herpes zoster innerhalb von 3.5 Jahren
Kempf et al. SMF 2007;7:895-905; Lamont et al. BJOG 2011;118:1155-62
Varizellen bei der Mutter
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Risiko für Pneumonie der Schwangeren:
– 10-20%, v.a. im 3. Trimenon
– bis zu 40% Beatmung
– hohe Letalität (unbehandelt 20-40%; aktuell: 3-14%)
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Acyclovir:
– kann auch in Schwangerschaft (<24h [-3d?] nach Exanthembeginn) gegeben werden
– nicht zugelassen, aber wegen Risikos für Mutter bei Pneumonie indiziert
– kein erhöhtes teratogenes Risiko*
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Immunglobuline: nach ausgebrochenen Varizellen wirkungslos
Kempf et al. SMF 2007;7:895-905; Lamont et al. BJOG 2011;118:1155-62; NICE UK guidelines 2015; *Pasternak et al. 2010; JAMA 304:859-66
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Neonatale Varizellen
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Varizellen bei Mutter in letzten 4 Wochen vor Geburt: Transmission in 50-60%; 25-50% davon
entwickeln neonatale Varizellen
Risiko für schweren Verlauf falls mütterliches Exanthem innerhalb von 5d vor bis 2d nach
Geburt auftritt
→ Exanthem bei Kind beginnt
im Alter von 5-15 Tagen
→ Hohe Letalität (unbehandelt
-30%; aktuell ~7%)
→ Geburt vermeiden
zwischen 2d vor und 5- (7) d
nach Ausbruch des
Exanthems
Ansonsten: VZIG
Lamont et al. BJOG 2011;118:1155-62; Kempf et al. SMF 2007;7:895-905
Für die Praxis
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• Schwangerschaft: erhöhtes Risiko für schwere Infekte
• Exposition von Pathogenen, Medikamenten und Impfungen für Mutter & Kind
→ Antibiotika restriktiv
→ Impfungen gemäss Impfplan: Influenza, Pertussis, ggf vorher MMR, Varizellen
• Bei nicht-immunen Schwangeren mit Varizellen-Kontakt: rasche Intervention
www.guidelines.ch
Parvovirus B19
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Virämie: ab 5-10d nach Exposition, i.d.R. ca. 5-7d lang, dabei asymptomatisch oder
unspezifische grippale Symptome oder Anämie (bei Patienten mit Anämie)
Infektiosität: v.a. während Virämie; Übertragung durch Tröpfcheninfektion
Danach Ak-Bildung; dabei Auftreten von Arthralgie/Arthritis, Exanthem
D.h. an diesen spezif. Symptomen erkrankte immunkompetente Patienten sind
nicht mehr infektiös!
Inkubationszeit: 4-14 Tagen
IgM werden nach 7-10 Tagen positiv und können >6 Monate persistieren
IgG beginnen nach 14 Tagen zu steigen und persistieren lebenslang
PCR: bei Symptomen idR. neg; andererseits kann auch Jahre nach Infektion noch
pos
Diagnose daher serologisch
i.d.R. lebenslange Immunität; 30-60% d. Erwachsenen sind seropositiv
Parvovirus B19- Auswirkungen auf Fetus
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Intrauteriner Fruchttod: frühere Meinung >30%, aber neuere Studien:
– 6% (64/1028) und nur in erster Hälfte der Schwangerschaft
– 11% bis zur 20. SSW
– <1% nach 20. SSW
– 6/1028 Intrauteriner Fruchttod, davon 4 vermutlich durch ParvoB19 Infektion vor
20. SSW, 2 ohne Zusammenhang mit ParvoB19
Feten mit chromosomalen Abnormitäten vermutlich empfänglicher
Enders M et al. Prenat Diagn 2004;24:513; Skjöldebrand-Sparre et al. BJOG 2000;107:476
Herpes simplex in der Schwangerschaft
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Seroprävalenz HSV-2: 10-60%
75-90% d. infizierten nicht dessen bewusst, 75% d. infiz. Frauen asympt./atyp. Sy.
Zunehmende Bedeutung von HSV-1 für Herpes genitalis
Infektionsrate von 33% bei seroneg. Partnerinnen von HSV-2+ Männern (bei HSV-1:
4%), falls Frau HSV-1+ ist: Infektionsrate nur 5%
HSV-2 häufiger asymptomatische Ausscheidung als HSV-1
HSV-2: Ausscheidung an 20% der Tage bei symptomat. Personen und 10% der
Tage bei asymptomat. Personen
Mehrzahl der sexuellen Übertragungen während asymptomat. Phasen
Erhöhtes Risiko für HIV-Übertragung
Tronstein et al JAMA 2011;305:1441-9; Gupta et al. Lancet 2007;370:2127-37;
Bradley et al. JID 2014;209:325–33; Mylonas. Gynäkologe 2011;44:623-9; Marculescu et al. Hautarzt 2006;57:207-16
Herpes simplex in der Schwangerschaft
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Primärinfektion:
– Inkubationszeit 2-20 Tage
– HSV-1 schwerer Verlauf, höheres Übertragungsrisiko, aber weniger Rezidive als HSV-2
– Disseminierte Erkrankung:
• Hepatitis, Encephalitis, Leukopenie, Thrombopenie, Koagulopathie
• Bei Schwangeren: bis zu 50% Mortalität von Mutter und Kind
• Th: Acyclovir iv 5-10mg/kg KG alle 8h
– Lokalisierte Infektion:
• Herpes genitalis: Bläschen, Erosion, schmerzhafte Ulzera, Befall der Zervix praktisch obligat →
aszendierende Infektion (v.a. wenn >2h zwischen Blasensprung und Geburt)
• Gingivostomatitis herpetica: keine Bedeutung als pränatale Infektionsquelle
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Rezidivierender Herpes genitalis:
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Weniger schwerer Verlauf
Untergeordnete Rolle als Infektionsquelle
HIV-1 Rezidiv höheres Übertragungsrisiko als HSV-2 Rezidiv
Zeh et al. NEJM 1997;337:509-15; Schiffer, Corey in Mandell 8th ed, 2015; Mylonas. Gynäkologe 2011;44:623-9;Marculescu et al. Hautarzt 2006;57:207-16
Risiko der Übertragung auf Fetus steigt mit
zunehmender Dauer der Schwangerschaft
Risiko von Symptomen (intrakraniellen
Läsionen) sinkt mit zunehmender Dauer der
Schwangerschaft
• Von immunkompetenten Schwangeren i.d.R. keine Übertragung falls Infektion vor
Konzeption
• Kongenitale Toxoplasmose nach Rezidiv Rarität
SYROCOT study group. Lancet 2007;369:115-22
Risiko: Toxoplasmose in der Schwangerschaft
Toxoplasmose in der Schwangerschaft
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Akute Infektionen der Mutter i.d.R. unspezifisch, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen,
Myalgie, Lymphadenopathie; Mononukleose
Kongenitale Toxoplasmose mit Chorioretinitis u/od. intrakraniellen Kalzifikationen in
17% der infizierten Kinder;
Mehrzahl d. subklin. inifizierten Kinder (ohne intrakran. Kalzifikation) gute Prognose
Diagnose: Serokonversion IgM oder IgG, Avidität
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IgM + innerhalb von 1 Woche, kann Jahre lang pos. bleiben
IgG + etwas später (nach ≥3 Wochen; falls dann IgG – und IgM+: unspezif. IgM)
IgG peak nach 6-8 Wo., dann Abfall, bleibt aber pos.
Neg. IgG schliesst frühere Infektion aus
Hohe IgG Avidität: charakteristisch für latente /zurückliegende Infektion, aber niedrige IgG
Avidität kann Jahre lang persistieren (daher nicht diagnostisch für akute Infektion)
– Real-time PCR nach Amniozentese (nach 18.SSW): Sensitivität: 92%, Spezifität 100%
Montoya, Remington. CID 2008;47:554-66; Wallon et al. Obstet Gyn 2010;115:727; Cortina-Borja et al. Plos One 2010;10
Toxoplasmose in Schwangerschaft: Therapie
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Mit Therapie Reduktion von schweren
neurologischen Sequelae: 76%
Bei Serokonversion
– In 10. SSW: NNT=3
– In 20. SSW: NNT=6
– In 30. SSW: NNT=18
Kein Unterschied zwischen Spiramycin und
Pyrimethamine-Sulfadiazine
Aber keine Daten, dass pränatale Therapie
okuläre Symptome oder vertikale
Transmission verhindert
Cortina-Borja et al. Plos One 2010;10
CMV in der Schwangerschaft
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Kongenitale CMV-Infektion bei ~0.6% der Lebendgeborenen, Rate korreliert mit
CMV-Seroprävalenz der Frauen im gebärfähigen Alter (bei 80-100%: 1-5%; bei 4070%: 0.4-2%)
Risiko für vertikale Übertragung auf Fetus (meist intrauterin Plazenta, während
Geburt, Stillen, selten Aszension)
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Bei primärer Infektion: 32%
Bei Rezidiv 1.4%
Nimmt im Verlauf der Schwangerschaft zu
Erhöhtes Risiko bei jungen Erstgebärenden
~90% der Lebendgeborenen mit kongenitaler CMV-Infektion sind asymptomatisch
bei Geburt, davon 10-15% mit Entwicklungsstörungen in ersten 3 Jahren
Risiko für Symptome bei Geburt und Langzeitprobleme höher nach primärer
Infektion als bei Rezidiv (aber Risiko für sensorineurale Schwerhörigkeit identisch)
Symptome häufiger, Langzeitfolgen schwerer je früher Infektion (v.a. 1. Trim.)
Kenneson, Cannon. Rev Med Virol 2007;17:253-76
CMV in der Schwangerschaft: Diagnose, Therapie
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Diagnose:
– Serologie bei Mutter:
• Serokonversion IgG akut → konvaleszent: diagnostisch für akute Infektion
(aber keine Unterscheidung zwischen primärer Infektion vs. Reinfektion/Reaktivierung)
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• IgM nicht hilfreich, da nur bei 75-90% der akut Infizierten vorhanden, kann
auch Jahre nach Erkrankung noch positiv sein und kann auch bei
Reaktivierung/Reinfektion positiv sein
• IgG Avidität (>65%: Infektion vor >6 Monaten; <30%: Infektion vor 2-4 Mo.)
– Aber, serologisch keine Vorhersage möglich, ob Fetus symptomatisch sein wird
– Amniozentese mit CMV-Viruslast: Höhe korreliert mit Risiko für Symptome
– Sonographie
Therapie:
– Symptomatisch
– Virostatika ohne Einfluss auf Transmission; Hyperimmunglobulin nicht wirksam
Lazzarotto et al. J Pediatr. 2000;137:90; Revello et al. NEJM 2014;370:1316-26