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Kinderonkologie und —hämatologie - CLDK378X2103
Prüfplancode
ISRCTN
LDK378X2103
EudraCT
Clinicaltrials.gov
2012-002074-31
NCT01742286
DRKS
Eine offene Phase I Studie zur Dosiseskalation von LDK378in pädiatrischen Patienten mit malignen
Tumorerkrankungen,die eine genetische Veränderung der anaplastischenLymphom-Kinase aufweisen
(ALK)
Status: Aktiv
Studienziel / Fragestellung
Primäres Prüfziel
Abschätzung der MTD und/oder RDE von LDK378 als orale Monotherapie in pädiatrischen Patienten
mit ALK-aktivierten Tumoren, definiert als die Inzidenzrate der Dosis-limitierenden Toxizitäten
(DLT) während dem ersten Zyklus der LDK378 Behandlung.
Sekundäre Prüfziele
1) Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit von LDK 378 in pädiatrischen Patienten
anhand von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen,
Veränderungen von Laborwerten, Beurteilung körperlicher Untersuchungen, Vitalzeichen und
Elektrokardiogrammen.
2) Charakterisierung der Pharmakokinetik der Einfach- und Mehrfach-Dosen von LDK378 in
pädiatrischen Patienten anhand von zeitlichen Profilen der Plasmakonzentration und
Pharmakokinetik-Parametern einschließlich AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc und T1/2,acc.
3) Beurteilung der Anti-Tumoraktivität von LDK378 anhand der Rate des Gesamtansprechens
(ORR) und des Progressionsfreies Überlebens (PFS) nach RECIST 1.1 in Patienten mit Neuroblastom
und anderen soliden Tumoren und nach IWG Kriterien bei Patienten mit Lymphomen als auch der
Veränderung der Knochenmarkserkrankung bei Patienten mit Neuroblastomen.
Diagnose
Höchst-Risiko Neuroblastom, Kinderonkologie und -hämatologie, Maligne Tumorerkrankung
Maligne Tumorerkrankungen, die eine genetische Veränderung von ALK aufweisen, v.a.
Neuroblastom, anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), inflammatorischer
myofibroblastischer Tumor (IMT) und Rhabdomyosarkom bei Patienten zwischen 12 Monaten und
17 Jahren.
Patientenmerkmale
Alter
1 - 17
Einschlusskriterien
1. Diagnose einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorerkrankung, die
trotz Standard-Behandlung progredient ist oder für die keine wirksame Standard-Behandlung
existiert.
2. Alter ≥ 12 Monate und ≤ 17 Jahre
3. Der Tumor muss eine genetische Veränderung von ALK wie Mutation, Translokation und
Amplifikation aufweisen, einschließlich:
1. Punktmutation in der Kinasedomäne von ALK, die in einer Aminosäureänderung resultiert,
die nicht in normaler Keimbahn DNA beobachtet wurde, oder jede andere Mutation (z.B.
Insertion oder Deletion), die in einer Änderung der Aminosäuresequenz der Kinasedomäne
von ALK resultiert, einschließlich Abbruch.
2. Amplifikation des ALK Gens, definiert als ≥ 9 Kopien pro Zelle oder 4 Kopien pro haploidem
Genom. Wenn durch FISH untersucht, muss die ALK Amplifikation in fokalen TumorzellClustern (nicht in einzelnen Zellen) oder in mehr als einem Drittel der Tumorzellen
aufgetreten sein.
3. Translokation des ALK Gens in ≥ 15% der Tumorzellen
4. Für Patienten mit Rhabdomyosarkom oder ALCL ist eine Expression des ALK Proteins
basierend auf Immunhistochemie für die Studieneignung ausreichend.
4. Patienten müssen eine bewertbare oder messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (Patienten mit
nicht-hämatologischen Erkrankungen), MiBG Untersuchung (für Patienten mit Neuroblastom)
oder IWG Kriterien (für Patienten mit Lymphom) aufweisen.
5. Karnofsky Performance Status ≥60% für Patienten >12Jahren; Lansky Score ≥50% für
Patienten ≤12 Jahren
6. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten und der Eltern bzw. gesetzlichen Vertreter.
Ausschlusskriterien
Patienten mit symptomatischen ZNS Metastasen, die neurologisch instabil sind oder
ansteigende Dosierungen von Steroiden oder eine lokale ZNS-gerichtet Therapie benötigen, um
Ihre ZNS Erkrankung zu kontrollieren.
2. Patienten mit klinisch signifikanten, nicht-kontrollierten Herzerkrankungen oder einem
korrigiertem QT (QTc) Intervall > 480 msec (unter Verwendung der Fridericia Korrektur (QTcF)).
3. Patienten, die bei Screening folgende Laborwerte aufweisen:
1. Kreatinin > 1.5 ULN nach Alter
2. Gesamt Bilirubin > 1.5 ULN nach Alter, außer für Patienten mit Gilbert Syndrom, die mit
einem Gesamt Bilirubin ≤ 3.0 x ULN und direktem Bilirubin ≤ 1.5 x ULN eingeschlossen
werden können.
3. ALT > 3 x ULN nach Alter; außer für Patienten mit Tumorbefall der Leber, die einen Wert ≤
5 x ULN aufweisen müssen.
4. ANC < 0.75 x 109/l ohne Verwendung von Granulozyten Wachstumsfaktor für ≥ 14 Tage
9
5. Thrombozyten < 50 x 10 /l
6. Hämoglobin < 8 g/dl
7. Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Phosphat-Anomalitäten > CTCAE Grad 1
4. Körperoberfläche < 0.35 m
2
5. Beeinträchtigte gastrointestinale Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die
Absorption von LDK378 signifikant verändern kann (z.B. ulzerative Erkrankungen,
unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Malabsorptionssyndrom).
6. Nachweis einer aktiven viralen Hepatitis, einschließlich Hepatitis A, B und C (Untersuchung ist
nicht verpflichtend).
7. Bekannte Diagnose einer HIV Infektion (HIV Untersuchung ist nicht verpflichtend).
8. CTCAE Toxizität ≥ Grad 2 aufgrund einer vorherigen Krebs-Behandlung (außer Alopezie,
periphere Neuropathie, Ototoxizität und Lymphopenie, die nicht ausgeschlossen sind für ≤
Grad 3).
9. Andere maligne Tumorerkrankung; außer Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und
innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneinschluss nicht rezidiviert sind; vollständig resezierte
Basalzellkarzinom, vollständig resezierte in situ Karzinome.
10. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine systemische AntiKrebs-Behandlung erhalten haben. Patienten, deren direkte vorherige Behandlung ein ALK
Inhibitor war, können die Behandlung mit LDK378 eine Woche nach der letzten Dosis des ALK
Inhibitors beginnen.
11. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine Strahlentherapie
erhalten haben
12. Große chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Woche vor der ersten Dosis LDK378. Einsetzen
einer Magensonde, nasogastralen Magensonde und zentralvenösem Zugang werden nicht als
großer chirurgischer Eingriff angesehen.
13. Patienten, die Medikamenten erhalten, die bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von
CYP3A4/5 sind, und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und
für die Dauer der Studie abgesetzt werden können.
14. Patienten, die Medikamente erhalten, die hauptsächlich über CYP3A4/5 oder CYP2C9
metabolisiert werden oder einen niedrigen therapeutische Index haben, und die nicht
mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und der Dauer der Studie
abgesetzt werden können.
15. Medikamente mit einem bekannten Risiko zur Verlängerung des QT Intervall oder Induktion von
Torsades des Pointes.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für 30 Tage nach
Behandlungsende keine hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung verwenden
(Definition siehe Protokoll).
18. Sexuell aktive Patienten, die während der Behandlung mit LDK378 und für 3 Monate nach
Behandlungsende während dem Geschlechtsverkehr kein Kondom verwenden.
19. Andere schwere, akute oder chronische, medizinische oder psychiatrische Leiden oder LaborAnomalitäten, die eine Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach
Beurteilung des Prüfarztes, den Patienten für eine Studienteilnahme als ungeeignet beschreibt.
Studiendesign
Multizentrisch, Open Label, Phase I
Dokumente (passwortgeschützt)
(noch keine Dokumente)
Zuständigkeiten Gesamtstudie
Sponsor
Novartis Pharma GmbH
Leiter der klinischen Prüfung
Prof. Dr. med. Matthias Fischer
Prüfzentren
Köln
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (UK Köln)
Studienbüro
Klinisches Studienzentrum Pädiatrie (UK Köln),Studienzentrum Radiologie (UK Köln)
Tel.+49 (0)221 478 6831,+49 (0)221 478 5664
[email protected],[email protected]
Status
Aktiv
Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)
Prof. Dr. med. Matthias Fischer
Stellvertretender Prüfer
Univ.-Prof. Dr. med. Frank Berthold
Prof. Dr. med. Thorsten Simon
Studienkontakt im Prüfzentrum
Prof. Dr. med. Matthias Fischer
Tel. +49 (0)221 478-6816
Fax +49 (0)221 478-4689
matthias.fi[email protected]
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