Strunk et al. 2016 RöFo
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Gastrointestinal Tract Klinischer Einsatz des hoch-intensiven fokussierten Ultraschalls (HIFU) zur Tumor- und Schmerzreduktion bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom Clinical Use of High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) for Tumor and Pain Reduction in Advanced Pancreatic Cancer Autoren H. M. Strunk1§, J. Henseler1§, M. Rauch1, M. Mücke2, 3, 4, G. Kukuk1, H. Cuhls2, L. Radbruch2, L. Zhang5, H. H. Schild1, M. Marinova1 Institute Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet. Key words Zusammenfassung ●▶ pancreatic carcinoma ●▶ high-intensity focused ● ●▶ ●▶ ▶ ultrasound tumor ablation pain relief cancer pain eingereicht 3.1.2016 akzeptiert 15.3.2016 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0042-105517 Online-Publikation: 2016 Fortschr Röntgenstr © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1438-9029 Korrespondenzadresse Milka Marinova, PhD, MD Department of Radiology, Hospital & Medical School, University of Bonn Siegmund-Freud-Str. 25 D-53105 Bonn Germany Tel.: ++ 49/2 28/28 71 10 17 Fax: ++ 49/2 28/2 87/9 01 10 17 [email protected] ▼ Ziel: Evaluation des erstmalig im deutschsprachigen Raum eingesetzten Ultraschall(US)-gesteuerten hoch-intensiven fokussierten Ultraschalls (HIFU) bei Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom zur Reduktion von Tumorvolumen und tumorbedingter Schmerzsymptomatik. Material und Methoden: 15 Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem Pankreaskarzinom und Tumorschmerz wurden mit HIFU behandelt (n = 6 Stadium III, n = 9 Stadium IV UICC). 13 Patienten erhielten gleichzeitig eine Standardchemotherapie. Die HIFU-Behandlung erfolgte mit dem JC HIFU System (Chongqing, China HAIFU Company) mit einer US-Vorrichtung zur Echtzeitbildgebung. Kontrolluntersuchungen (US, CT, MRT) und die klinische Evaluation durch validierte Fragebögen (NRS, BPI) wurden jeweils vor HIFU sowie in definierten Abständen bis zu 15 Monaten nach Therapie durchgeführt. Ergebnisse: Trotz Gallengang- oder Duodenalstents (4/15) und der Ummauerung von Oberbauchgefäßen (15/15) war eine Behandlung bei allen Patienten möglich. Die mittlere Interventionsdauer lag bei 111 min, die therapeutische Schallzeit bei 1103 s, die Gesamtenergie bei 386 768 J. Die postinterventionelle Bildgebung zeigte eine Avaskularisation der behandelten Tumorregionen mit einer signifikanten Volumenreduktion von 63,8 % nach 3 Monaten. Eine signifikante Schmerzlinderung konnte bei 12 Patienten erreicht werden (komplett n = 6, partiell n = 6). Schlussfolgerung: Der US-gesteuerte HIFU kann bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem Pankreaskarzinom, sofern ein geeignetes Schallfenster vorliegt, zur lokalen Tumorkontrolle und Linderung von tumorassoziierten Schmerzen eingesetzt werden. § contributed equally. Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Kernaussagen: ▶ Der US-gesteuerte HIFU erlaubt eine additive Therapie beim inoperablen Pankreaskarzinom. ▶ HIFU kann zur Tumorvolumenreduktion eingesetzt werden. ▶ Mit HIFU wurde eine signifikante Reduktion der tumorassoziierten Schmerzen erreicht. ▶ HIFU bietet einen klinischen Nutzen für Patienten mit Pankreaskarzinom. Zitierweise: ▶ Strunk HM, Henseler J, Rauch M et al. Clinical Use of High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) for Tumor and Pain Reduction in Advanced Pancreatic Cancer. Fortschr Röntgenstr 2016; DOI: 10.1055/s-0042-105517 Abstract ▼ Purpose: Evaluation of ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound (HIFU) used for the first time in Germany in patients with inoperable pancreatic cancer for reduction of tumor volume and relief of tumor-associated pain. Materials and Methods: Fifteen patients with locally advanced inoperable pancreatic carcinoma and tumor-related pain symptoms were treated by HIFU (n = 6 UICC stage III, n = 9 UICC stage IV). Thirteen patients underwent simultaneous standard chemotherapy. Ablation was performed using JC HIFU system (Chongqing, China HAIFU Company) with an ultrasonic device for real-time imaging. Imaging follow-up (US, CT, MRI) and clinical assessment using validated questionnaires (NRS, BPI) was performed before and up to 15 months after HIFU. Results: Despite of biliary or duodenal stents (4/15) and encasement of visceral vessels (15/15), HIFU treatment was performed successfully in all patients. Average treatment Gastrointestinal Tract time and sonication time was 111 min and 1103 s, respectively, applied total energy was 386 768 J. After HIFU ablation, contrast-enhanced imaging showed devascularisation of treated tumor regions with a significant average volume reduction of 63.8 % after 3 months. Considerable pain relief was achieved in 12 patients after HIFU (complete or partial pain reduction in 6 patients, respectively). Conclusion: US-guided HIFU with suitable acoustic pathway can be used for local tumor control and relief of tumor-associated pain in patients with locally advanced pancreatic cancer. Einleitung ▼ An einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas erkranken in Deutschland jährlich ca. 16 000 Menschen, Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Die chirurgische Behandlung ist derzeit die einzige kurative Therapieform. Allerdings sind bei Erstdiagnose mehr als 80 % der Patienten nicht-operabel mit einer medianen Überlebenszeit von 4 – 6 Monaten; somit hat dieser Tumor die schlechteste Prognose unter den gastrointestinalen Tumoren [1, 2]. Die palliative Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms erfolgt mit Chemotherapie oder Radiochemotherapie, um das Wachstum des Primärtumors zu verhindern, tumorbedingte Komplikationen zu vermeiden und Symptome zu lindern. Einige neuere Chemotherapieregime wie nab-Paclitaxel plus Gemcitabin, FOLFOX-6 und FOLFIRINOX haben einen Überlebensvorteil für die Patienten mit Pankreaskarzinom gezeigt [3 – 7], dennoch betragen die 1-Jahres-Überlebensrate nur etwa 18 – 20 % und die 5-Jahres-Überlebensrate weniger als 1 % [8]. Eine zunehmende Schmerzsymptomatik ist eine der häufigsten Präsentationen beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom; hier kommen symptomatische Maßnahmen wie die medikamentöse Therapie (Analgesie mit Opioiden) oder die Blockade des Plexus coeliacus zum Einsatz [9, 10]. Aus palliativmedizinischer Hinsicht ist die Entwicklung alternativer Therapieformen zur Analgesie und lokalen Tumorkontrolle dringend erforderlich. Die lokale Therapie des Pankreaskarzinoms mit hoch-intensivem fokussiertem Ultraschall (high-intensity focussed ultrasound; HIFU) bietet eine innovative Behandlungsoption. Beim HIFU werden Ultraschall(US)-Wellen durch spezielle Wandler gebündelt und auf einen Zielpunkt innerhalb des Körpers fokussiert, wodurch es im Zielgewebe zu einer Wärmeentwicklung mit Temperaturen von über 80 °C und zu einer Koagulationsnekrose kommt ▶ Abb. 1). In vielen Studien, vorwiegend aus dem ostasiatischen (● Raum, hat sich der HIFU als sicher, wirksam und aufgrund der wenigen therapieassoziierten Nebenwirkungen in der klinischen Anwendung praktikabel erwiesen [11]. Allerdings handelt es sich hier um retrospektive nicht-randomisierte Studien und Fallserien ostasiatischer Patienten [21 – 26]. Auch wenn diese Daten vielversprechend sind, stellt sich die Frage, ob das Verfahren ebenso gute Ergebnisse bei kaukasischen Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom bietet. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir prospektiv die Wirksamkeit und die klinischen Vorteile einer zusätzlich zur palliativen Standardtherapie durchgeführten HIFU-Behandlung. Hauptziele der additiven HIFU-Therapie waren eine suffiziente lokale Tumorkontrolle und vor allem eine Schmerzreduktion mit einer Besserung des klinischen Zustands. Abb. 1 HIFU-Wirkweise. A Der extrakorporale therapeutische Schallkopf erzeugt einen zigarrenförmigen Fokus (1 - 3 mm breit, 8 - 15 mm lang) mit Koagulationsnekrose in der Zielregion. B Multiple Läsionen im Zielorgan. C Durch Aneinanderreihen einzelner HIFU-Nekrosen werden linien- und scheibenförmige Areale abladiert, bis das gesamte Tumorvolumen behandelt wurde. Material und Methoden ▼ Patientenauswahl und Patientencharakteristika ▶ Tab. 1) mit Fünfzehn Patienten (7 Frauen, mittleres Alter 66,9 J., ● lokal fortgeschrittenem inoperablem Pankreaskarzinom wurden mit US-gesteuertem HIFU behandelt und mithilfe validierter Fragebögen (NRS, BPI) und Bildgebung (US, MRT, CT) prospektiv im Verlauf evaluiert. Ein Patient wurde nach operativer Resektion und Strahlentherapie in der Rezidivsituation behandelt. Alle Tumoren befanden sich in unmittelbarer Nähe zum Magen, Darm und/oder zu den Oberbauchgefäßen (Tr. coeliacus, A. lienalis, A. mesenterica sup., A. hepatica communis). In einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgte die Entscheidung über die Indikation einer palliativen Chemotherapie bzw. einer additiven HIFUTherapie individuell für jeden Patienten (Ein-/Ausschlusskriterien: ▶ Tab. 2). s. ● Bei der Präsentation wiesen alle 15 Patienten eine tumorassoziierte Schmerzsymptomatik auf: 2 Patienten hatten starke Schmerzen (Numerical rating score, NRS 7 – 10) trotz Opioideinnahme, 7 Patienten mittlere Schmerzen (NRS 4 – 6) mit täglicher Basismedikation (Opiode n = 4, NSAR/Metamizol n = 4) und 5 Patienten leichte Schmerzen mit Basis- oder Bedarfsmedikation (tägliche Opioideinnahme n = 1, tägliche NSAR/Metamizol-Einnahme n = 2, NSAR/Metamizol bei Bedarf n = 4). Ein Patient gab keinen Schmerz unter täglicher Metamizol-Einnahme an. HIFU-Ablation Bei der Aufnahme wurden Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund und laborchemische Parameter erhoben. Am Vortag wurde eine spezielle Darmvorbereitung, ähnlich der vor einer Koloskopie durchgeführt. Unmittelbar vor HIFU wurde die Haut der vorderen oberen Bauchwand des Patienten rasiert, entfettet und Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Gastrointestinal Tract entgast. Die Entgasung erfolgte mithilfe eines speziellen Geräts, um kleinste residuelle Luftbläschen aus Hautporen zu entfernen und Hautverbrennung vorzubeugen. Tab. 1 Demografische und klinische Patientencharakteristika. Parameter Wert Patientenanzahl n = 15 Geschlecht – männlich – weiblich Alter (J.) 8 (53) 1 7 (47) 66,9 ± 10,8 (45 – 82) 2 ECOG 3 Status – 0 4 (27) – 1 6 (40) – 2 5 (33) Tumorlokalisation – Kopf 7 (47) – Korpus 5 (33) – Kopf/Korpus 3 (20) UICC 4 Stadium – Stadium III 6 (40) – Stadium IV 9 (60) Metastasen (n = 8) – hepatisch 7 (88) – pulmonal 1 (12) CA 19 – 9 5 – positiv – negativ Gefäßummauerung 13 (87) 2 (13) 15 (100) Biliäre Drainage – Metallstent 2 (13) – Plastikstent 2 (13) Vorbehandlung – Chemotherapie 13 (87) – Radiotherapie 2 (13) – Nichttherapeutische Laparotomie 5 (33) HIFU: Hoch-intensiver fokussierter Ultraschall. 1 Zahl (%). 2 Mittelwert ± Standardabweichung (Spannweite). 3 ECOG: Easter Cooperative Oncology Group. 4 UICC: Union internationale contre le cancer. 5 Carbohydrate-Antigen 19 – 9. Tab. 2 Für die Behandlung wurde ein nach europäischen Normen und Institutionsrichtlinien zugelassenes medizinisches Gerät verwendet: HIFU-System Model JC Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System (Chongqing HAIFU Medical Technology, China), welches mit einem US-Gerät zur Echtzeitbildgebung (1 – 8 MHz, MyLab70, Esaote, Genua, Italien) ausgestattet ist. Ein keramischer Wandler (20 cm Durchmesser, Brennweite 15 cm, Frequenz 0,8 MHz) erzeugt den therapeutischen US. Der Einsatz des HIFUSystems erfolgte innerhalb seiner Zweckbestimmung in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki nach Genehmigung durch die lokale Ethikkommission (Nr. 302/12). Die Studie stellt einen Teil einer Studienserie dar [12, 13], in der im westlichen medizinischen Setting der Einsatz der HIFU-Behandlung und ihre Wirksamkeit auf die Schmerz- bzw. Symptomlinderung in Kombination mit einer palliativmedizinischen Standardtherapie überprüft wird. Die HIFU-Ablation wurde in Bauchlage unter Allgemeinanästhesie durchgeführt. Vor Beginn der Therapie wurde der Tumor zunächst umfahren und die angrenzenden Strukturen bzw. Gefäße identifiziert. Anschließend wurde ein Behandlungsplan mit sagittalen Schichten erstellt. Der Fokus wurde in die zu behandelnde Region gelegt und die Energieapplikation in den dorsalen Tumorabschnitten begonnen. Dorsal des Fokus waren keine thermischen Schäden zu erwarten, da durch die Interposition großer Gefäße (Aorta, Vena cava inf.) mit ausreichendem Blutfluss ein Wärmeabtransport gewährleistet wird. Die endgültige Beschallungsleistung im Fokus (200 – 400 W) wurde für jeden Patienten individuell festgelegt; dabei wurde ein Sicherheitsabstand von 1 cm zum Tumorrand und zu einliegenden Stents eingehalten. Bei den meisten Patienten lag eine Ummauerung der A. mesenterica sup. und des Tr. coeliacus durch den Tumor vor. Dennoch stellte dies keine Kontraindikation für die HIFU-Behandlung dar. Während der Behandlung lagen der Magen bzw. das Kolon häufig im akustischen Zugangsweg. Um mögliche Komplikationen zu vermeiden, wurde zum einen am Vortag eine strikte Darmvorbereitung ähnlich wie vor einer Koloskopie durchgeführt, wobei die Patienten insbesondere keine milchhaltigen Produkte zu sich nehmen und ca. 12 Stunden vor der Behandlung fasten sollten. Zum anderen wurde während der Intervention eine Magensonde verwendet, um bei vorhandenen störenden Luftblasen entblähende Mittel (z. B. Simeticon) applizieren zu können. Darüber hi- Auswahlkriterien für die HIFU-Therapie. Einschlusskriterien Ausschlusskriterien (1) Alter ≥ 18 Jahre (2) inoperables Pankreaskarzinom mit Indikation zur palliativen Standardtherapie (3) schriftlich dokumentierte Einwilligung zur Studienteilnahme (4) ECOG ≤ 2 (5) ausreichende Organfunktion: – absolute Neutrophilie ≥ 1,5 × 10 9/L – Hämoglobin ≥ 8 g/dL – Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10 9/L – AST/ALT ≤ 5x des Normwertes – Gamma-GT ≤ 5x des Normwertes – Kreatinin im Normbereich oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (6) Tumorschmerz oder lokales Tumorwachstum (7) ausreichende sonografische Darstellbarkeit des Tumors in Bauchlage sowie sicherer akustischer Zugangsweg (8) maximaler Abstand zwischen der Hautoberfläche und dem weitesten Fokus im Tumor ca. 12 cm (9) narkosefähiger Patient (1) chirurgische Resektion möglich (2) nicht narkosefähiger Patient (3) ECOG ≥ 3 (4) keine ausreichende sonografische Darstellung des Tumors (z. B. postoperativ oder postradiogen) (5) ausgeprägte Narbenbildung entlang des akustischen Zugangsweges (6) sehr weit fortgeschrittene Fernmetastasierung (> 5 Lebermetastasen, Lebermetastasen > 2 cm) Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Gastrointestinal Tract naus wurde zwischen der vorderen oberen Bauchwand des Patienten und dem Schallkopf ein mit gasfreiem Wasser gefüllter Ballon platziert, um den Magen zu komprimieren, Darmanteile aus dem akustischen Strahlengang zu verdrängen und ein optimaleres Schallfenster zu erhalten. Um Hautverbrennungen zu vermeiden und dem subkutanen Ödem vorzubeugen, wurde die Hautpartie im Schallweg in regelmäßigen Abständen palpatorisch kontrolliert und gekühlt. Beim Auftreten von erkennbaren Grauskalaänderungen im Zielbereich bzw. nach mindestens 50 Sekunden Beschallungszeit in einem bestimmten Fokus, wurde zum nächsten Fokus gewechselt, um so eine Volumenablation zu erhalten. Gegen Ende der Behandlung wurde eine kontrastmittelverstärkte Sonografie (CEUS) durchgeführt. Zeigte sich hier das behandelte Areal ohne Durchblutung, wurde dies als ausreichender Therapieerfolg angesehen, andernfalls wurde die Therapie fortgesetzt. Nach der HIFU-Behandlung verblieben die Patienten für 1 – 3 Tage stationär. Bildgebung Als Ausgangsbildgebung wurden eine CT und eine MRT innerhalb von 2 Wochen vor der HIFU-Behandlung durchgeführt (64-Zeiler CT-Scanner Brilliance; 1,5-Tesla MRT-Scanner Ingenia; Philips Healthcare, Amsterdam, Niederlande). Unmittelbar vor der HIFU-Behandlung wurde die Tumordurchblutung mithilfe von CEUS nach intravenöser Gabe von Sonovue® (Bracco, Italien) ermittelt. In den ersten 24 Stunden nach der Behandlung wurden CEUS, CT und innerhalb von 3 Tagen eine MRT-Untersuchung durchgeführt. Die Langzeitkontrolle umfasste CT-/MRT-/CEUS-Untersuchungen jeweils nach 6 Wochen, 3 Monaten und danach im dreimonatigen Abstand. Die Tumorablationsrate (%) wurde als Verhältnis zwischen dem avaskularisierten (abladierten) Volumen und dem Gesamttumorvolumen berechnet und die Volumenreduktion (%) nach 6 Wochen und 3 Monaten ermittelt. Therapieassoziierte Nebenwirkungen und Komplikationen wurden miterfasst [14]. Evaluation der Schmerzreduktion Änderungen in der Schmerzsymptomatik und Schmerzmedikation wurden während der Verlaufskontrolluntersuchungen miterfasst. Als Messinstrumente dienten: NRS (Numerical Rating Score 0 – 10), Scores zur Schmerzintensität (aktuelle, durchschnittliche, minimale und maximale Schmerzen) aus dem BPI-Fragebogen (Brief Pain Inventory; Schmerzintensität 0 – 10). Bei beiden Scores bedeutet 0 „kein Schmerz“ und 10 „stärkster vorstellbarer Schmerz“ [15]. Als komplette Schmerzresponse wurde eine NRSReduktion auf ≤ 1 definiert. Eine partielle Schmerzlinderung bezog sich auf eine NRS-Reduktion um ≥ 2 [16 – 18]. Statistische Auswertung Die gewonnenen Daten wurden mit Stata, Version 13.1 (Stata Corp, Lakeway Drive College Station, USA) ausgewertet. Die primäre statistische Analyse wurde mit dem gemischten Paneldatenmodell (mixed model) durchgeführt. Die Modellrobustheit wurde mit einem nicht-parametrischen Skilling-Mack-Test für nicht balancierte Paneldaten geprüft. Als statistisch signifikant wurde ein p-Wert kleiner als 0,05 angenommen. Ergebnisse ▼ HIFU-Behandlung ▶ Tab. 2) Unter Einhaltung der Ein- und Ausschlusskriterien (● konnte ein Drittel der evaluierten Patienten zur Therapie angenommen werden. Bei allen Patienten dieses Drittels konnte der Pankreastumor ausreichend sonografisch dargestellt werden. 14 Patienten wurden in einer einzigen Sitzung, einer in zwei Sitzungen mit US-gesteuertem HIFU behandelt. Der zweifach behandelte Patient zeigte 7 Monate nach der ersten HIFU-Behandlung ein erneutes Tumorwachstum links lateral der weiterhin bestehenden, posttherapeutischen Nekrosehöhle im Pankreaskorpus, dieses Rezidiv wurde mit HIFU therapiert. Der zeitliche Abstand zwischen Erstdiagnose und durchgeführter HIFU-Therapie betrug im Durchschnitt 9 ± 8,1 Monate. In jedem Fall wurde versucht, den Tumor größtenteils zu abladieren, aber durch Einhaltung der Sicherheitsabstände zu angrenzenden Risikostrukturen (Magen, Darm, Gefäße, Stents) verblieb in der Regel vitales Tumorgewebe im Randbereich. Bei Einhaltung eines Sicherheitsabstandes von 0,5 – 1 cm zu den Gefäßen kam es in keinem Fall zu ▶ Abb. 3). einem Verschluss größerer Gefäße (● Die therapeutischen Parameter sowie Details über die Interventi▶ Tab. 3 zusammengefasst. Während der HIFUonsdauer sind in ● Behandlung wurden Grauskalaänderungen im B-Bild innerhalb der therapierten Regionen bei 10 von 15 Patienten beobachtet (deutlich n = 5, mäßig n = 5). In 5 Fällen zeigte sich während HIFU kein sichtbarer Graustufenwechsel in den behandelten Tumoranteilen, obwohl sich diese in dem noch während des Eingriffs durchgeführten CEUS als avaskularisiert darstellten. Bildgebende Verlaufskontrollen Innerhalb von 24 Stunden nach HIFU zeigten die behandelten Tu▶ Abb. 2). Mittels CT moranteile im CEUS eine Avaskularisation (● wurden therapieassoziierte schwerwiegende Komplikationen ausgeschlossen. Das abladierte Areal zeigte sich in den postinterventionellen kontrastmittelverstärkten Untersuchungen (MRT, CEUS) ▶ Abb. 2, 3). Das Tumorvolumen blieb in der devaskularisiert (● kurzfristigen MRT-Verlaufskontrolle ohne wesentliche Änderung (30,3 ± 18,8 ml vs. 31,4 ± 18,3 ml bei Baseline). Die Tumorablationsrate lag bei 53,1 % (Spannweite 33,7 – 72,3 %). Die mittlere Reduktion des Tumorvolumens betrug ca. 25,9 % nach 6 Wochen und 63,8 % ▶ Abb. 2, 4). Bei 2 Patienten wurde ein Tumornach 3 Monaten (● wachstum außerhalb der behandelten Tumorregionen beobachtet, einer von diesen Patienten konnte erneut mit HIFU behandelt werden, bei dem anderen infiltrierte der Tumor die Darmwand. Schmerzreduktion 10 der 15 Patienten berichteten bis zu 24 Stunden postinterventionell über leichte (n = 4) bis starke Oberbauchschmerzen (n = 6). 2 – 3 Tage nach einmaligem HIFU setzte bei 12 Patienten eine ▶ Abb. 5, 6). 6 dieser Patienten waren Schmerzlinderung ein (● schmerzfrei (NRS≤ 1), bei den anderen 6 kam es zu einer deutlichen Schmerzreduktion (NRS-Reduktion ≥ 2). In der 6-Wochen-Verlaufskontrolle konnte bei 2 von 7 Patienten die ursprüngliche Opioidanalgesie als Basismedikation komplett beendet werden, die restlichen 5 Patienten hatten eine NRS-Abnahme um ≥ 2 mit (n = 2) oder ohne (n = 3) Opioiddosisreduktion. Kein Patient berichtete über starke Schmerzen, 4 Patienten gaben mittlere Schmerzen an (Opioid mit Dosisreduktion n = 2, NSAR/ Metamizol bei Bedarf n = 3), 6 Patienten leichte Schmerzen (Basismedikation Metamiziol n = 1, Bedarfsmedikation NSAR/Metamizol n = 4, keine Medikation n = 1). Bei 3 Patienten mit progre- Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Gastrointestinal Tract Tab. 3 Therapeutische Parameter. Behandlungszeit [min] 110,5 ± 30,7 (66 – 190) Beschallungszeit [s] [min] 1103 ± 456 (548 – 2452) 18,4 ± 7,6 (9,1 – 40,9) Gesamtenergie [J] 386 768 ± 173 256 (168 350 – 851 200) Leistungsbereich [W] 80 – 400 Mittlere Leistung [W] 344 ± 69 (200 – 400) Graustufen-Änderungen Massive 5 (33 %) Mäßige 6 (40 %) Keine 4 (27 %) beobachtet. Eine vorübergehende Erhöhung der Pankreaslipase nach HIFU zeigte sich bei 3 Patienten, jedoch ohne klinische Zeichen einer Pankreatitis. Schwerwiegende oder langanhaltende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Diskussion ▼ Abb. 2 Ein 56-jähriger Patient mit inoperablem lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreaskopfes und ausgeprägtem Tumorschmerz wurde in unserer Klinik mit HIFU behandelt, nachdem der erste FOLFIRINOXZyklus abgeschlossen war. Zwei Tage nach der HIFU-Therapie war der Patient schmerzfrei (NRS=8 vor HIFU; NRS=1 eine Woche nach HIFU). Im Folgenden sind kontrastmittelverstärkte axiale MR- und US-Bilder des behandelten Tumors abgebildet A–D. A Das Pankreaskarzinom vor der HIFU-Therapie mit Ummauerung der A. mesenterica superior. CA 19-9: 648,8 U/mL. B Erkennbare Ablationshöhle (*) ohne Kontrastmittelanreicherung 1 Tag nach der Intervention. C Reduktion des Tumorvolumens um 90,1% in der 3-MonatsVerlaufskontrolle. CA19-9: 205,6 U/mL. D Tumorremission 12 Monate nach HIFU. CA19-9: 15,8 U/mL. E Der Tumormarker CA 19-9 im Verlauf über 12 Monate (Referenzbereich 2-37 U/mL; die graue Linie zeigt den oberen Normalwert). A: Aorta; * Ablationshöhle; Pfeil: Pankreaskarzinom; Pfeilspitze: Arteria mesenterica superior. dienter hepatischer/peritonealer Metastasierung kam es nach HIFU zu keiner Änderung im Schmerzscore. Der Tumorschmerz bei 5 Patienten mit Peritonealkarzinose und Lebermetastasen sprach gut auf HIFU an. Nebenwirkungen Ein transientes (sub)kutanes Ödem der vorderen oberen Bauchwand wurde bei 9 von 15 Patienten beobachtet. Bei einer Patientin trat eine oberflächliche Hautverbrennung im Bereich des Bauchnabels (Grad IIa) auf, die innerhalb von 3 Wochen spontan abheilte. Bei einem Patienten wurde eine transiente Verhärtung des subkutanen Fettgewebes in der oberen vorderen Bauchwand Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Für das inoperable lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom besteht ein dringender Bedarf an lokal wirksamen Therapien, die nicht nur eine suffiziente Tumorkontrolle erzielen können, sondern auch die Linderung der tumorbedingten Schmerzsymptomatik und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten ermöglichen. Zur lokalen Therapie des inoperablen Pankreaskarzinoms wurden in den letzten Jahren Verfahren wie die Kryotherapie, die Radiofrequenzablation oder die Mikrowellentherapie eingesetzt [19 – 22]. Alle diese Verfahren sind jedoch minimal invasiv bis invasiv, da die lokale Energie erst nach Einbringen einer oder mehrerer Nadeln in den menschlichen Körper erzeugt werden kann, was mit einem erhöhten Verletzungsrisiko von angrenzenden Strukturen (Magen, Darm, Gefäße) einhergeht. Derzeit gibt es keine etablierte Strategie zur lokalen Therapie des Pankreaskarzinoms. Daher könnte HIFU insbesondere bei progredienter tumorbedingter Symptomatik mit einem klinischen Zusatznutzen eingesetzt werden. Beim HIFU handelt es sich um ein innovatives Verfahren, das eine gezielte, nicht-invasive thermische Ablation von den dem US zugänglichen Geweben ermöglicht, ohne dass Nadeln, Elektroden oder Sonden eingebracht werden müssen. Zu den Wirkungsmechanismen gehören neben der Wärmeentwicklung mit Koagulationsnekrose [23 – 25], auch die Kavitation und möglicherweise verschiedene immunologische Mechanismen [26 – 28]. Die bildgebende Steuerung bei HIFU kann mit MRT oder Sonografie erfolgen. Während mit der MRT eine sehr gute anatomische Auflösung erreicht wird, ist die zeitliche Auflösung vergleichsweise gering. MR-gesteuerte Geräte werden daher überwiegend zur Behandlung von Uterusmyomen und Knochentumoren eingesetzt. Im Gegensatz hierzu ist mit dem diagnostischen US eine Echtzeit-Bildgebung („real time“) gegeben; die Bauweise ermöglicht den Einsatz von größeren und leistungsstärkeren Transducern. Somit können höhere Temperaturen in der Zielregion entstehen; eine schnellere Behandlung ist dadurch möglich. Obwohl Pankreaskarzinome sonografisch schwierig zu erkennen sind und daher oft übersehen werden, konnten die Tumoren in der Evaluation bei allen Patienten mit US dargestellt und folglich Gastrointestinal Tract Abb. 3 Ein 82-jähriger Patient mit inoperablem Pankreaskopfkarzinom innerhalb des zystisch transformierten Pankreas (weißer Pfeil) und einliegender PTCD (perkutane transhepatische CholangiographieDrainage, Yamacava-Drainage; schwarze Pfeile) wurde mit HIFU behandelt. Tumormarkierung durch weiße Pfeilspitzen. A.1, B.1 → transversale kontrastmittelverstärkte MRT-Aufnahmen jeweils vor und nach HIFU; A.2, B.2 → koronare kontrastmittelverstärkte MRT-Aufnahmen jeweils vor und nach HIFU; A.3, B.3 → koronare T2-gewichtete MRT-Aufnahmen jeweils vor und nach HIFU; A: Aorta; V: Vena cava inferior. Abb. 4 Veränderungen des Tumorvolumens nach HIFU. Die Tumorvolumina (in ml) werden mit Mittelwert und Standardabweichung dargestellt. Im zeitlichen Verlauf kam es zu einer mittleren Volumenreduktion (n=15) von 26% nach 6 Wochen und von 64% nach 3 Monaten in der MRT-Bildgebung. auch mit HIFU behandelt werden. Ein Vorteil der US-gesteuerten Systeme liegt ebenfalls darin, dass ein in der Evaluation sonografisch darstellbarer Tumor dann auch mit HIFU behandelt werden kann. Im Gegensatz dazu kann es durchaus vorkommen, dass sich ein Tumor in der MRT darstellt, aber mit dem therapeutischen US aufgrund von Überlagerung durch Darmgas oder Knochen nicht erreicht werden kann. Zudem ist mit US-gesteuerten Geräten nahezu eine Echtzeit-Bildgebung möglich. So kommt es durch die Atemexkursionen der Patienten zwar weniger zu Bewegungen der Bauchspeicheldrüse, aber doch zur Verschiebung ventral gelegener Strukturen, wie des Magens und des Kolons. Auch das Vorkommen von Luft im Magen oder Kolon muss rechtzeitig erkannt werden, um gegebenenfalls die Therapie zu unterbrechen und ein anderes Schallfenster zu wählen. Die intrainterventionelle Erfolgskontrolle mittels Sonografie ist schwieriger, da sich nur bei etwa einem Drittel der Patienten unter Therapie echoreiche Veränderungen im behandelten Areal als Zeichen einer ausreichenden Energieapplikation finden. Bei den Abb. 5 Schmerzreduktion und Schmerzkontrolle nach HIFU. Evaluation mit NRS (Numerical rating score). Patientenanteil (%) in den verschiedenen NRS-Kategorien (0: kein Schmerz; 7-10 (sehr) starke Schmerzen) vor HIFU und jeweils 1 Woche, 6 Wochen und 3 Monate nach HIFU. Fehlende Daten sowie der Anteil der verstorbenen Patienten sind ebenfalls dargestellt. Abb. 6 Änderung der Schmerzintensität nach HIFU, Evaluation mit BPI (Brief pain inventory). anderen Patienten ist eine ausreichende Therapiedauer in einem Fokus nur anhand der applizierten Energiemenge anzunehmen (mindestens 50 s Beschallungszeit pro Fokus) bzw. durch einen intermittierend durchgeführten CEUS zu sichern. Dieser zeigt als Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Gastrointestinal Tract Zeichen des Therapieerfolges eine Devaskularisation der behan▶ Abb. 2, 3). Die meisten unserer Patienten wurdelten Areale (● den mit 400 Watt therapiert. Nur in direkter Gefäß-, Darm- oder ▶ Abb. 3). Auch wenn Stentnähe wurde auf 200 Watt reduziert (● die US-gesteuerten HIFU-Geräte leistungsstärker als die MRT-gesteuerten sind, ist beim Pankreaskarzinom der Vorteil in der Echtzeitbildgebung wesentlich wichtiger. Bis auf einen retrospektiven Bericht aus Italien mit 6 Patienten [29] kommen alle Daten über die Machbarkeit und Sicherheit der USgesteuerten HIFU-Therapie bei inoperablem Pankreaskarzinom aus dem ostasiatischen Raum und stellen überwiegend retrospektive Beobachtungen dar [16 – 18, 29 – 34]. Mittlerweile wurden zahlreiche chinesische Arbeiten in einem Übersichtsartikel zusammengefasst, der über die HIFU-Behandlung von insgesamt 3022 Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom in den letzten 15 Jahren berichtet [35]. Dennoch sind mehr als 70 % dieser Veröffentlichungen lediglich in chinesischer Sprache verfügbar und mehr als 90 % der Studien wurden in China, Korea und Japan durchgeführt. Bislang fehlen prospektive randomisierte Studien nach europäisch wissenschaftlichem Standard zum Einsatz bzw. zur Wirksamkeit von HIFU auf die lokale Tumorkontrolle, Schmerz- bzw. Symptomlinderung sowie auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben in Kombination mit einer palliativmedizinischen Standardtherapie. Vor diesem Hintergrund wurden für unser kaukasisches Patientenkollektiv prospektiv die Wirksamkeit und die klinischen Vorteile einer additiven HIFU-Behandlung evaluiert, wobei als Messinstrumente etablierte Fragebögen (NRS, BPI) und Bildgebung (US, CT, MRT) dienten. Bei allen Patienten zeigte sich bereits unmittelbar nach HIFU eine therapiebedingte Avaskularisation der behandelten Tumorregionen. Eine signifikante Volumenreduktion des Tumors wurde bei 13 von 15 Patienten im zeitlichen Ver▶ Abb. 2, 4). Bei dem ersten mit HIFU behandellauf beobachtet (● ten Patienten lag die Tumorvolumenreduktion sogar bei 90,1 % ▶ Abb. 2); eine Tumorremission bestand weinach 3 Monaten (● terhin in der 21-Monats-Verlaufskontrolle. Dies unterstreicht die Vorteile der additiven HIFU-Ablation nicht nur hinsichtlich der deutlichen Tumorreduktion, sondern auch der Verlangsamung der Progedienz tumorbedingter lokaler Symptome, was oft durch alleinige Chemotherapie nicht zu erreichen ist. Eine suffiziente lokale Tumorkontrolle konnte auch bei fortgeschrittener hepatischer, pulmonaler oder peritonealer Metastasierung erzielt werden. Da die HIFU-Therapie mit der palliativen Standardtherapie nicht interagiert und ein risikoarmes Verfahren mit insgesamt wenigen transienten Nebenwirkungen darstellt, konnte die Chemotherapie ohne Unterbrechungen weiter durchgeführt werden. Tumorschmerz gehört zu den häufigsten Symptomen bei Patienten mit Pankreaskarzinom und tritt in mehr als 80 % der Fälle auf [2]. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien werden häufig Opioidanalgetika eingesetzt, die zu Nebenwirkungen wie beispielsweise Übel- keit, Erbrechen, Verstopfung und Benommenheit führen. Lokale Therapien wie die perkutane Plexus-coeliacus-Blockade [36] oder die Strahlentherapie [37, 38] zeigten einen begrenzten Effekt auf die Dauer der Schmerzkontrolle. In unserem Patientenkollektiv benötigten 12 von 15 Patienten eine tägliche Basismedikation, davon 7 mit Opioiden. Nach HIFU konnte bei 80 % der Patienten (n = 12) eine deutliche Schmerzlinderung erreicht werden, die 24 – 48 h nach der Therapie einsetzte. Die Energieapplikation in der unmittelbaren Umgebung des von Schmerzfasern begleiteten Tr. coeliacus stellt einen Aspekt der analgetischen Wirkung durch eine Schädigung des Plexus coeliacus dar [13]. Bislang publizierte Daten berichten über eine vergleichbare mittlere Schmerzreduktion bei 84,7 % der Patienten [16, 18, 29, 31 – 34]. Bei 10 Patienten, die vor HIFU eine tägliche Dauermedikation zur Kontrolle der Tumorschmerzen benötigten, wurde die Medikamentendosis nach der Intervention um mindestens die Hälfte reduziert. Bei 2 Patienten konnte sogar die vorherige Opioidanalgesie komplett beendet werden. Der schmerzlindernde Effekt blieb bis zur Verlaufskontrolle ▶ Abb. 5, 6). Die Reduktion der Schmerznach 3 Monaten erhalten (● intensität führte zu einer konsekutiven Verbesserung der Lebensqualität. Vor HIFU lag die Schmerzintensität bei einem Drittel der Patienten in einem niedrigen Bereich (WHO Stufe I) und die Hälfte der Patienten benötigte keine Opioide. Dennoch ist die beobachtete Schmerzreduktion durch HIFU deutlich, daher sollte eine Überprüfung des analgetischen Effekts in einer größeren Studie mit Patienten mit Opioidmedikation erfolgen. Neben der lokalen Tumorkontrolle und der Reduktion der Tumorschmerzen ist ein positiver Effekt von HIFU auf das progressionsfreie sowie auf das Gesamtüberleben möglich [39]. Ein Überlebensvorteil durch eine lokale Tumorkontrolle kann nur anhand von Literaturdaten angenommen werden. In asiatischen Studien wurde über ein medianes Gesamtüberleben von 6 – 11 Monaten und eine mediane progressionsfreie Zeit von 5 – 8,4 Monaten berichtet [16 – 18]. Unsere Beobachtungsstudie war nicht auf die Evaluation der Überlebensrate ausgerichtet, es lagen keine Daten aus einer Kontrollgruppe vor. Dennoch konnte, vergleichbar mit publizierten Ergebnissen, ein medianes Gesamtüberleben von ▶ Abb. 7). Während der Be13,3 Monaten gezeigt werden [30, 39] (● obachtungszeit von 15 Monaten starben 8 Patienten an progredienter hepatischer, peritonealer oder pulmonaler Metastasierung, 2 Patienten aufgrund von fortschreitender Darminfiltration. Auch wenn die HIFU-Ablation verglichen mit anderen Verfahren ein risikoarmes Verfahren mit insgesamt wenigen und nur sehr selten schweren Nebenwirkungen darstellt, sind verschiedene Komplikationen nach HIFU beschrieben [40]. Besonders Organe mit hoher akustischer Absorption wie die Haut und der Gastrointestinaltrakt sind einem erhöhten Risiko für thermische Schäden ausgesetzt, diese können jedoch durch regelmäßiges Kühlen der Haut und strikte Darmvorbereitung effizient vermieden werden. Abb. 7 Gesamtüberleben der mit HIFU behandelten Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom (Stadium III, IV nach UICC). Links: Das Gesamtüberleben ab Erstdiagnose liegt bei 64% nach 12 Monaten mit einem medianen Überleben von 13,3 Monaten. Rechts: Das Gesamtüberleben ab HIFUIntervention im Spätstadium liegt bei 32% nach 12 Monaten mit einem medianen Überleben von 6 Monaten. Strunk HM et al. Klinischer Einsatz des … Fortschr Röntgenstr Gastrointestinal Tract Über oberflächliche Verletzungen der Haut und des Unterhautgewebes wurde in 3,1 % der Fälle berichtet. Pankreatitis (1,9 %) und pankreopriver Diabetes mellitus (1,3 %) stellen weitere organspezifische Komplikationen dar [40]. Bei jeweils einem unserer Patienten kam es zu einer oberflächlichen Hautverbrennung des Bauchnabels und zu einer Verhärtung des subkutanen Fettgewebes; beides heilte innerhalb von 3 – 6 Wochen ohne spezielle Therapie ab. Zudem wurden bei der Mehrheit der Patienten bis zu 24 h nach der Intervention Oberbauchschmerzen (n = 10) und ein kutanes Bauchwandödem (n = 9) beobachtet. Schwerwiegende oder langanhaltende Nebenwirkungen traten bislang nicht auf. Schlussfolgerung ▼ Die US-gesteuerte HIFU-Therapie stellt ein sicheres und wirksames Ablationsverfahren zur Tumorvolumenreduktion bei inoperablem Pankreaskarzinom dar. Mit HIFU kann eine deutliche Reduktion der Tumorschmerzen erreicht werden. Weitere prospektive kontrollierte randomisierte Studien mit größeren Patientenkollektiven sind erforderlich, um die Sicherheit und die langfristige Wirksamkeit evaluieren zu können, vor allem auch in Hinblick auf das progressionsfreie und Gesamt-Überleben. Klinische Relevanz der Studie 1. Eine lokale US-gesteuerte HIFU-Therapie bei inoperablem Pankreaskarzinom in Kombination mit einer palliativen Standardtherapie stellt ein sicheres und effektives Ablationsverfahren dar, sofern ein geeignetes Schallfenster vorliegt. 2. Bei geringer Nebenwirkungsrate dieser innovativen Therapie besteht der klinische Zusatznutzen in einer Beschwerde- und Symptomlinderung, die insbesondere auf der Schmerzreduktion und möglicherweise auf der Tumorverkleinerung basiert. Institute 1 2 3 4 5 Department of Radiology, Medical School & Hospital, University of Bonn Department of Palliative Medicine, Medical School & Hospital, University of Bonn Department of General Practice and Family Medicine, Medical School & Hospital, University of Bonn Center for Rare Diseases Bonn (ZSEB), Medical School & Hospital, University of Bonn Chongqing Key Laboratory of Ultrasound in Medicine and Engineeríng, Chongqing Medical University, China Literatur 01 Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. 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