Kurze Zusammenfassung

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Kurze Zusammenfassung
Eine der wesentlichsten Aufgaben des Immunsystems ist die Abwehr von
eindringenden Krankheitserregern wie Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten.
Dem unspezifischen und spezifischen Immunsystem stehen eine Anzahl
unterschiedlicher Zellsorten zur Verfügung: für die unspezifische Abwehr
insbesondere die Makrophagen, für die spezifische Abwehr T- und B-Zellen.
Makrophagen können die Krankheitserreger aufnehmen (daher auch als
"Freßzellen" bezeichnet) und präsentieren anschließend Teile dieser Erreger den
T-Zellen. Die T-Zellen können dann auf verschiedene Weise reagieren:
Entweder zerstören sie jene Zellen, die das erkannte Antigen präsentieren
(zytotoxische T-Zellen), oder sie helfen den B-Zellen Antikörper gegen die
Krankheitserreger zu bilden (Helfer-T-Zellen).
Bestimmte Stoffe (z.B. Medikamente) können jedoch unerwünschte
Reaktionen des Immunsystems verursachen. Eine dieser unerwünschten
Antworten ist die allergische Reaktion. Reagiert das Immunsystem unter dem
Einfluß von chemischen Verbindungen gegen körpereigene Strukturen, spricht
man von Autoimmunerkrankungen. Um besser verstehen zu können, wie
chemische Verbindungen das Immunsystem beeinflussen und allergische- bzw.
Autoimmunreaktionen hervorrufen, wird in Kapitel 1 beschrieben, wie das
Immunsystem zwischen "Eindringlingen" (Nicht-Selbst) und körpereigenen
Strukturen (Selbst) zu unterscheiden vermag. Hierbei spielen folgende Faktoren
eine Rolle: Erkennung der fremden Struktur (Antigen), Erkennung von Gefahr
(Co-Stimulation) und für den Fall, daß das Immunsystem bereits früher Kontakt
mit dem Antigen hatte, die Erinnerung an die damalige Primärantwort
(spezifisch immunologisches Gedächtnis: Zweitantwort, Toleranz). Um
vorhersagen zu können, wie bestimmte Chemikalien das immunologische
Gleichgewicht stören, ist die genaue Kenntnis der antigenen Struktur
Voraussetzung. Diese Strukturen sind leider bis heute noch wenig bekannt. Ziel
dieser Arbeit war es, diese Antigene besser zu charakterisieren und die
Mechanismen, die zur Entstehung von allergischen- bzw. Autoimmunreaktionen
führen, besser zu verstehen.
In Kapitel 2 wird auf die verschiedenen Faktoren, die zur Entstehung von
neuen, veränderten Selbstantigenen (Neo-Antigenen) führen, eingegangen.
Hierbei spielen Enzyme welche die Substanzen metabolisieren eine wichtige
Rolle. Neben stabilen Verbindungen entstehen hierbei auch protein-reaktive
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Duitse Samenvatting
Metabolite, die an körpereigene Eiweiße (Selbstproteine) binden können und so
Neo-Antigene formen. Da nicht jeder Mensch die gleiche Enzymausstattung
besitzt, sind manche Menschen eher in der Lage bestimmte Stoffe zu "entgiften"
als andere. Daher reagieren manche Personen allergisch auf ein bestimmtes
Medikament, wohingegen andere dasselbe Medikament jahrelang ohne
Probleme einnehmen können. Die Vorhersage ob ein bestimmtes Medikament
vertragen wird, ist jedoch dadurch erschwert, daß mehrere Enzymketten
ineinandergreifen, wobei die Enzymkombination die zur Eliminierung eines
Stoffes günstig ist, zur Eliminierung eines anderen Stoffes hingegen von
Nachteil sein kann. Interessanterweise spielen bei der Bildung von
immunologisch relevanten reaktiven Chemikalien nicht die Leber, sondern
Zellen des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Eine weitere
Voraussetzung für die Entstehung von Immunreaktionen gegen Chemikalien
sind co-stimulierende Signale (Signal 2). Diese entstehen beispielsweise durch
Gewebsschäden, verursacht durch die chemischen Verbindungen selbst oder
durch gleichzeitige Infektion mit Viren oder Bakterien.
In den Kapiteln 3, 4 und 5 konnte gezeigt werden, daß nur chemisch
reaktive d.h. chemische Verbindungen, die an Eiweiße binden,
Immunreaktionen hervorrufen können. Der Nachweis erfolgte unter anderem
mit dem poplitealen Lymphknotentest. Hierbei wird die zu untersuchende
chemische Verbindung in eine der beiden Hinterpfoten einer Maus injiziert und
die Schwellung des drainierenden Lymphknotens mit der unbehandelten Seite
verglichen. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß Zellen des Immunsystems
selbst, insbesondere die sogenannten Makrophagen, unreaktive Substanzen in
reaktive, d.h. an Proteine bindende Metabolite umwandeln können. In diesem
Zusammenhang gelang in Makrophagen der Nachweis eines Adduktes
bestehend aus einem Metabolit und einem 35 kD großen Selbstprotein. Die
Frage, ob dieses Addukt tatsächlich für die unerwünschten Immunreaktionen
gegen das untersuchte Medikament (Procainamid) verantwortlich ist, wird zur
Zeit noch untersucht.
Vor einigen Jahren wurde eine neue Art von Immunzellen entdeckt: die
sogenannte natürliche Killer T-Zelle (NKT-Zelle). Diese kann relativ schnell,
jedoch nicht sehr spezifisch, bestimmte Antigene erkennen und dagegen
reagieren. Das Besondere an diesen Zellen ist, daß sie nicht wie klassische
T-Zellen gegen Eiweißbruchstücke reagieren, sondern gegen Fette. Ferner
scheinen sie eine wichtige Rolle sowohl bei der Entstehung als auch bei der
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Verhinderung
von
Autoimmunerkrankungen
zu
spielen.
Eine
Autoimmunerkrankung bei der NKT-Zellen möglicherweise eine Rolle gespielt
haben, ist das Toxische-Öl-Syndrom, an welchem in den 80er Jahren in Spanien
Tausende nach dem Genuß von mit Anilin verunreinigtem Speiseöl erkrankten.
In Kapitel 5 konnte gezeigt werden, daß Verbindungen welche in jenem Öl
vorkamen im poplitealen Lymphknotentest eine Immunreaktion hervorrufen. In
Kapitel 6 haben wir mit Hilfe von gentechnisch veränderten Mäusen jedoch
gezeigt, daß die quantitativ größte Subgruppe von NKT-Zellen hierbei keine
Rolle spielt. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die Rolle anderer Arten
von NKT-Zellen in der Entstehung des Toxischen-Öl-Syndroms zu untersuchen.
Neben den bisher beschriebenen Untersuchungen, deren Ziel es war die
für die Induktionsphase einer Immunantwort verantwortlichen Zellen zu
identifizieren, wurde auch ein Versuch unternommen auf der Ebene von NeoAntigenerkennung durch T-Zellen ein tieferes Verständnis zu erlangen. Hierfür
wurden Mäuse gegen bestimmte chemische Stoffe sensibilisiert. Die
sensibilisierten T-Zellen dieser Mäuse wurden danach immortalisiert und so
verdünnt, daß jede nachfolgend gewachsene Population von einer einzigen
Mutterzelle abstammt (Klonierung). Anschließend wurde die Feinspezifität
einzelner Klone untersucht. Die in Kapitel 7 beschriebenen Ergebnisse zeigen,
daß T-Zellen nicht so spezifisch reagieren, wie bisher gedacht wurde. Ein und
dieselbe T-Zelle kann verschiedene Stoffe erkennen und hiergegen reagieren.
Bedenkt man die Aufgabe des Immunsystems ist dies auch nicht verwunderlich.
Das Immunsystem muß nämlich eine Vielzahl unterschiedlicher Antigene
erkennen. Das Immunsystem weiß zum Zeitpunkt seiner Entwicklung jedoch
nicht, welche Antigene überhaupt auf der Erde bestehen (und wird den meisten
auch nie begegnen). Dennoch muß es theoretisch in der Lage sein gegen all
diese Antigene eine Abwehr aufzubauen. Obwohl der Mensch mehrere
Milliarden T-Zellen besitzt wären diese, insofern eine T-Zelle nur jeweils ein
Antigen erkennt, nicht in der Lage alle Krankheitserreger zu erkennen und
rechtzeitig zu vernichten. T-Zellkreuzreaktivität ist somit nicht wie früher
gedacht wurde eine Ausnahme, sondern eine Notwendigkeit.
Somit spielen viele Faktoren bei der Entstehung von chemisch induzierten
Allergien und Autoimmunerkrankungen eine Rolle. Die Wichtigsten hierbei
sind: die Bildung reaktiver Metabolite, welche mit Selbstproteinen reagieren und
so Neo-Antigene formen, Co-Stimulation und schließlich Aktivierung von
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Duitse Samenvatting
T-Zellen, die mit dem Neo-Antigen (kreuz)reagieren. Die Ergebnisse dieser
Arbeit können dazu beitragen immunologische Risiken unter anderem von
Medikamenten besser einzuschätzen und gegebenenfalls Dosierungen
anzupassen, um die Risiken von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen zu
minimieren. Neue Techniken aus anderen Fachgebieten (z.B. Genomics) können
hierzu durch Analyse des Enzympanels und der Gewebsantigene
(Histokompatibilitätskomplexe) beitragen. Auf der Basis einer solchen Analyse
und den chemischen Eigenschaften der Arzneimittel kann dann bestimmt
werden, welches Arzneimittel welchem Patienten in welcher Dosierung gegeben
werden kann.
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