Autoantikörper in der Frühdiagnostik von - gfid-ev
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Immundiagnostik und Therapieindikation Autoantikörper in der Frühdiagnostik von Autoimmunerkrankungen Karsten Conrad Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Entwicklung einer Autoimmunerkrankung Induktionsphase Gewebs-/OrganStruktur u./o. Funktion: Normal Subklinische Phase Gering verändert, Homeostase durch regulative Mechanismen Klinische Phase Stärkere, progressive Veränderungen führen zur klinischen Symtomatik Genetische Prädisposition Triggerfaktoren Pathologische Wirksamkeit immunol. Faktoren Manifestationsfaktoren Krankheitsspezifische Autoantikörper Entwicklung einer Autoimmunerkrankung Induktionsphase Subklinische Phase Klinische Phase Krankheitsspezifische Autoantikörper Risiko der Entwicklung einer AIE Prävention ? Monitoring Frühdiagnostik Frühe adäquate Therapie Entwicklung einer Autoimmunerkrankung Induktionsphase Subklinische Phase Klinische Phase Krankheitsspezifische Autoantikörper retrospektive Analysen prospektive Analysen Risikogruppe(n) Erkrankte Präsymptomatische Nachweisbarkeit von Autoantikörpern (Übersicht) ICA/GAD/IA2/IAA EmA/GTG 21-Hydroxylase-AK ASCA AMA-M2 (PDH-E2) TPO,Tg,TSHR-Ak Typ-1-Diabetes Zöliakie M. Addison Morbus Crohn PBC AITD ACA/ATA dsDNA, Nukleos, Ro/SS-A Ro/SS-A RF, RA33, CCP/CPA Sklerodermie SLE Sjögren-Syndrom, NLE RA ONA, p53, Survivin, ... Tumoren S. 55-77 Conrad, Roggenbuck & Bachmann: Autoantibodies as indicators of tumor development Diabetes mellitus Typ 1 (T1D) T1D-Entwicklung bei AAk-positiven* Kindern Kumulatives Risiko ( Barts-Windsor und Barts-Oxford Studie 1992) 14 100 Anzahl von IDDM Entwicklungen 90 80 70 60 50 40 30 1 1 20 2 2 ³33/4 AAk 10 0 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ³3 2 1 * ICA, GAD-II, IA-2, IAA Frühdiagnostik des Typ-1-Diabetes Fakten IAA, GAD- und IA2-AK weisen auf ein erhöhtes ICA, Risiko der T1D-Entwicklung hin. Die AAK-Expression ist abhängig von HLA-Haplotypen. AAK können im Verlauf verschwinden (transiente Expression) > kein T1D-Risiko. Risiko einer T1D-Entwicklung steigt mit dem Titer Das und der Anzahl der AAK. AAK positive Kinder unter 8 (10) Jahren entwickeln häufiger und schneller einen Diabetes als ältere Kinder oder Jugendliche mit AAK. Frühdiagnostik des Typ-1-Diabetes Empfehlungen Testung von Risikogruppen auf (ICA), IAA, GAD- und IA2-AK - Verwandte 1. Grades - Gestationsdiabetes - Patienten mit Zöliakie - Patienten mit ai endokr. Erkr. Bei Positivität von > 1 AAK VERLAUF: - Persistenz der AAK ? - Titeranstieg(e) ? - Ausweitung der AI-Antwort ? INTERNATIONALE EMPFEHLUNGEN der „Immunology and Diabetes Society“ (Bingley et al. 2001) Zöliakie Inzidenz manifester Erkrankungen: 1:2060 (0,05%) HENKER 1993 Prävalenz stummer Gluten-sensitiver Enteropathien im Raum Dresden Gesunde Schulkinder (n=3004): Patienten mit Typ 1-Diabetes (n=152): 1:38 Verwandte 1. Grades (n=94): 1:500 Gesunde Blutspender (n=5000): 1:13 ca. 1:600 Gedeihstörungen Gewichtsabnahme Müdigkeit Leistungsinsuffizienz Krankheitszeichen bei mono-/oligosymptomatisch Verlaufender Gluten-sensitiver Enteropathie Dyspeptische Beschwerden Rez. Durchfall oder auch Obstipation Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen Eisen- oder Folatmangel Anämie Verzögerte Pubertätsentwicklung Infertilität Arthritis, Sakroileitis Rez. Mundaphthen Knochenschmerzen, Muskelschwäche Osteoporose Erhöhung der Transaminasen Ataxie EmA/tTG AGA S. 19-38 Conrad & Henker: Das facettenreiche Bild der Zöliakie - Bedeutung von Gliadin- und Endomysium-/ GTG-Antikörpern Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Serumbank der US-Armee > 130 SLE-Patienten > 520 Kontrollen 115 (88%) AAK+ vor Diagnose 0 Im Verlauf von 9 Jahren entwickelten 335 (87%) einen SLE Percentage of 335 SLE patients 386 Nicht-SLE-Pat. mit anti-dsDNA-AK 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 follow-up (years) 7 8 9 Rheumatoide Arthritis (RA) Anti-CCP-Ak vor klinischer Manifestation einer RA Seropositive Patienten 50% 40% Anti-CCP und/oder IgM-RF Anti-CCP IgM-RF 49% 41% 30% 79 frühe RA-Patienten, alle waren in früheren Jahren Blutspender 20% 28% 10% 0% -15 Serumproben aus einer Blutbank bis zu 15 Jahre vor Auftreten der ersten Symptome -10 -5 0 Jahre vor den ersten Symptomen Nielen et al., Arthritis Rheum, 2004 Anti-CCP-Ak als prädiktiver Marker einer RA-Entwicklung 100 %RA 75 CCP2 CCP+ CCP– 100 93% 75 IgM-RF IgM-RF+ IgM-RF– 75% 50 50 25 25 25% 31% 0 0 0 1 2 years of follow-up 3 0 1 2 years of follow-up 3 127/318 Pat. mit UA entw. eine RA 63/249 CCP64/69 CCP+ Van Gaalen et al., Arthritis Rheum, 2004 Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik Diagnosesicherung auch wenn Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind Polymyalgie-Symptomatik bei älteren Frauen + CCP-AK = frühe oder sehr frühe RA Raynaud-Symptomatik + ACA = frühe Sklerodermie 1-2 klinische ACR-Krit. für SLE + dsDNA- oder Sm-Ak = früher SLE Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik Diagnosesicherung auch wenn Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind Diagnosesicherung bei seltenen Manifestation oder atypischen Verlaufsformen xx-Symptomatik + cANCA/PR3-Ak = Wegenersche Granulomatose Tolosa-Hunt-Syndrom Facialisparese Polyneuritis cranialis Limitierte Formen der Wegener-Granulomatose cANCA/PR3 Periphere Neuropathie Sekundäre Polychondritis Skleritis, Episkleritis, subglottische Stenose Pulmonale Hämorrhagie Idiopathische progrediente nekrotierende Nephritis Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik Diagnosesicherung auch wenn Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind Diagnosesicherung bei seltenen Manifestation oder atypischen Verlaufsformen xx-Symptomatik + cANCA/PR3-Ak = Wegenersche Granulomatose xx-Symptomatik + Endomysium-/GTG-Ak = Gluten-sensitive Entero-/Neuro-/Hepatopathie Pulmonale Hypertonie + ACA oder Th/To-Ak = systemische Sklerose ohne Sklerodermie Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik Diagnosesicherung auch wenn Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind Diagnosesicherung bei seltenen Manifestation oder atypischen Verlaufsformen “Risikodiagnostik“ Vorhersage/Risiko einer Krankheitsentwicklung Entwicklung einer Autoimmunerkrankung Induktionsphase Subklinische Phase Klinische Phase Krankheitsspezifische Autoantikörper Risiko der Entwicklung einer AIE LEBENS-/BERUFSPLANUNG RISIKO-ALGORITHMEN FORSCHUNG Trigger- und Manifestationsfaktoren PROPHYLAXE ? -Meidung von bekannten Risikofaktoren (Infekte, Rauchen, Noxen, Stress) -“regulative“ Medizin PROPHYLAXE MONITORING Frühdiagnostik Frühe adäquate Therapie Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik Diagnosesicherung auch wenn Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind Diagnosesicherung bei seltenen Manifestation oder atypischen Verlaufsformen “Risikodiagnostik“ Vorhersage/Risiko einer Krankheitsentwicklung Prognostik Vorhersage/Risiko einer bestimmten Organmanifestation, des klinischen Verlaufes Th/To > ... PHT > Endothelin-1-Blocker RNAP > ... SRC > ACE-Hemmer Risikogruppen Genetische Risikofaktoren Verwandte 1. Grades von Erkrankten Personen mit prädisponierenden Genen Personen mit Immundefekten Exogene Risikofaktoren epidemiol. „hotspots“ Quarzstaub Rauchen Klinische Risikogruppen Raynaud-Symptomatik Gestationsdiabetes Patienten mit AIE Bedeutung von krankheitsspezifischen Autoantikörpern Frühdiagnostik “Risikodiagnostik“ A A K Therapeutische Konsequenzen Weitere Diagnostik: Art und Intervalle des Monitoring Prognostik ! Sicherung des Befundes !! Kontrolluntersuchung nach 3-6 Monaten S. 17-33 Conrad K.: Prädiktive Bedeutung von Autoantikörpern
