Fluconazol Sandoz® Hartkapseln
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln 1. Bezeichnung der Arzneimittel Fluconazol Sandoz 50 mg Hartkapseln Fluconazol Sandoz 100 mg Hartkapseln Fluconazol Sandoz 150 mg Hartkapseln Fluconazol Sandoz 200 mg Hartkapseln zahnhygienische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen) – nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege). c) Kryptokokken-Meningitis. Es können 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Wirkstoff: Fluconazol Fluconazol Sandoz 50 mg 1 Hartkapsel enthält 50 mg Fluconazol. Fluconazol Sandoz 100 mg 1 Hartkapsel enthält 100 mg Fluconazol. Fluconazol Sandoz 150 mg 1 Hartkapsel enthält 150 mg Fluconazol. Fluconazol Sandoz 200 mg 1 Hartkapsel enthält 200 mg Fluconazol. Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat zusätzlich bei Fluconazol Sandoz 200 mg d) Ein zeitlich begrenzter Behandlungsversuch zur Vorbeugung von Candidosen bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen während der Chemo- oder Strahlentherapie und bei abwehrgeschwächten Patienten (z. B. bei AIDS oder Chemotherapie) ist angezeigt. Fluconazol Sandoz 150 mg e) Vaginale Candidosen, die auf eine lokale Ponceau 4R Therapie nicht ansprechen. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1 Hinweis: Die hier angegebenen Indikationen gelten nicht einheitlich für alle unter Abschnitt 1. aufgeführten Arzneimittel. Die jeweilige Zuordnung der Indikationen zu den einzelnen Arzneimitteln ist bitte der entsprechenden Gliederung unter Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ dieser Fachinformation zu entnehmen. 3. Darreichungsform Hartkapsel Fluconazol Sandoz 50 mg Kapseln mit türkisfarbenem Kapseloberteil und weißem Kapselunterteil mit der Aufschrift „FC 50“ Fluconazol Sandoz 100 mg Kapseln mit blauem Kapseloberteil und weißem Kapselunterteil mit der Aufschrift „FC 100“ Fluconazol Sandoz 150 mg Kapseln mit weißem Kapseloberteil und weißem Kapselunterteil mit der Aufschrift „FC 150“ Fluconazol Sandoz 200 mg Kapseln mit violettem Kapseloberteil und weißem Kapselunterteil mit der Aufschrift „FC 200“ 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere: a) Systemcandidosen einschließlich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potentiell lebensbedrohliche Candida-Infektionen, wie z. B. Infektionen des Peritoneums, der Lunge und des Harntraktes. Fluconazol Sandoz kann angewendet werden bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei Patienten auf Intensivstationen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie. b) Candidosen oberflächlicher SchleimhäuOktober 2009 auch abwehrgeschwächte Patienten (z. B. bei AIDS oder nach Organtransplantationen) behandelt werden. Fluconazol Sandoz ist auch als Behandlungsversuch zur Vorbeugung der Kryptokokken-Meningitis (Rezidivprophylaxe) bei AIDS-Patienten angezeigt. te wie – rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen – chronisch-atrophische orale Candidosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern, bei denen 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung zies kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit und kann unter Kontrolle der Laborwerte (s. Abschnitt 4.8) von mindestens 10 Tagen bis zu etwa 3 Monaten reichen. Es wird empfohlen, die Therapie so lange fortzusetzen, bis die Laboruntersuchungen eine bislang noch vorhandene nachweisbare Pilzinfektion ausschließen. Eine ungenügende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der Infektion führen. Candidurie Fluconazol Sandoz 50 mg/100 mg Einmal täglich 50 mg Fluconazol. Bei schweren Krankheitsverläufen kann die Dosis bei Bedarf auf einmal täglich 100 mg Fluconazol erhöht werden. Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage. b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute – Rezidivierende oropharyngeale Candidose: Fluconazol Sandoz 50 mg/100 mg Einmal täglich 50 mg Fluconazol. Bei schweren, insbesondere rezidivierenden Krankheitsverläufen, kann bei Bedarf auf einmal täglich 100 mg Fluconazol erhöht werden. Die Dauer der Anwendung beträgt 7 bis 14 Tage. – Rezidivierende ösophageale Candidose: Fluconazol Sandoz 50 mg/100 mg Die Dosierung von Fluconazol Sandoz wird durch Art und Schwere der Infektion, durch die Empfindlichkeit des/der verursachenden Erreger(s) sowie durch Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten bestimmt. Die Behandlung kann abhängig vom Krankheitszustand oral oder parenteral eingeleitet werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung. Einmal täglich 50 mg Fluconazol. Bei schweren, insbesondere rezidivierenden Krankheitsverläufen, kann bei Bedarf auf einmal täglich 100 mg Fluconazol erhöht werden. Für die Therapie stehen orale Darreichungsformen und Infusionslösungen zur Verfügung. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich. Einmal täglich 50 mg Fluconazol. Zusätzlich sollten Zahnhygiene und lokal desinfizierende Maßnahmen durchgeführt werden. Art der Anwendung Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Sie können vor oder mit einer Mahlzeit eingenommen werden. a) Systemcandidosen Fluconazol Sandoz 200 mg 50 mg/100 mg/ Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 400 mg Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden. Bei invasiven, damit potentiell lebensbedrohlichen Mykosen durch Candida-Spe- Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage. – Chronisch-atrophische Candidose bei Zahnprothesenträgern: Fluconazol Sandoz 50 mg Die Dauer der Anwendung beträgt 14 Tage. – Nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen: Fluconazol Sandoz 50 mg/100 mg Einmal täglich 50 mg Fluconazol. Bei schweren Krankheitsverläufen der Candidosen kann die Dosis bei Bedarf auf einmal täglich 100 mg Fluconazol erhöht werden. Die Dauer der Anwendung beträgt 14 bis 30 Tage. c) Kryptokokken-Meningitis Therapie der Kryptokokken-Meningitis Fluconazol 200 mg Sandoz 50 mg/100 mg/ Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich. Bei Bedarf sollte die Dosis auf 400 mg 1 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden. Bei invasiven, damit potentiell lebensbedrohlichen Mykosen durch Cryptococcus neoformans kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein. Die Dauer der Anwendung beträgt im Allgemeinen 6 bis 8 Wochen. Prophylaxe der Kryptokokken-Meningitis Fluconazol 200 mg Sandoz d) Zeitlich begrenzter Behandlungsversuch zur Vorbeugung von Candidosen bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen während der Chemo- oder Strahlentherapie und bei abwehrgeschwächten Patienten (z. B. bei AIDS oder Chemotherapie). Fluconazol Sandoz 50 mg 1. Einmal täglich 50 mg Fluconazol zur Vorbeugung von Candidosen bei immunsupprimierten Patienten über höchstens 1 Monat unter Kontrolle der Laborwerte (s. Abschnitt 4.8). 2. Bei Patienten während einer zytotoxischen Chemo- oder Strahlentherapie, wenn z. B. aufgrund einer eintretenden verstärkten oder verlängerten Neutropeniephase eine systemische Candidose zu erwarten ist, empfiehlt sich die einmal tägliche Gabe von 400 mg Fluconazol. Die Gabe von Fluconazol sollte 2 bis 3 Tage vor der zu erwartenden Neutropenie begonnen und noch weitere 7 Tage ab dem Zeitpunkt fortgesetzt werden, an dem die Neutrophilenzahl auf über 1000 Zellen pro mm3 ansteigt. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen sollte während der Dauer der Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie eine Hefeprophylaxe durchgeführt werden. e) Vaginale Candidosen Fluconazol Sandoz 150 mg Soweit nicht anders verordnet, werden 150 mg Fluconazol als Einmaldosis eingenommen. Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Da es sich um eine Einmaldosis-Therapie handelt, ist eine Anpassung entsprechend dem Grad der Nierenfunktionsstörung nicht notwendig. Die Anwendung von Fluconazol Sandoz 150 mg ist in der Regel auf eine Einmaldosis beschränkt. Anwendung bei älteren Patienten Bei alten Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion ergibt, sollten die üblichen Dosisemp- Kreatinin-Clearance Dosierungsintervall (ml/min) tägliche Dosis >50 11 – 50 Anwendung bei Kindern Wie bei den Infektionen bei Erwachsenen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen. Fluconazol wird als einmalige Tagesdosis verabreicht. 50 mg/100 mg/ Nach Beendigung der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten (siehe oben) sollte ein Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) unter Kontrolle der Laborwerte (s. Abschnitt 4.8) mit einer einmal täglichen Dosis von mindestens 100 mg Fluconazol durchgeführt werden. Bisherige Erfahrungen resultieren aus Behandlungszeiträumen bis zu 25 Monaten. 2 fehlungen beachtet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte die Dosierung entsprechend den Richtlinien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Eine Maximaldosis von 400 mg täglich darf bei Kindern nicht überschritten werden. Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Absatz „Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion“. Säuglinge ab der vierten Woche, Kleinkinder und Kinder mit normaler Nierenfunktion: Die empfohlene Dosierung bei Schleimhautcandiosen beträgt 3 mg Fluconazol Sandoz pro kg täglich. Eine Initialdosis von 6 mg/kg kann am 1. Tag gegeben werden, um den Steady-State schneller zu erreichen. Für die Behandlung systemischer Candida-/Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Schwere der Infektion 6 – 12 mg Fluconazol/ kg täglich. Kinder im Alter von vier Wochen und jünger Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen sollten die gleichen mg/kg Dosierungen wie bei älteren Kindern verwendet, jedoch alle 72 Stunden verabreicht, werden. Eine Maximaldosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden darf nicht überschritten werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche sollte die gleiche Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden (siehe Tabelle). Eine Maximaldosis von 12 mg/kg alle 48 Stunden darf nicht überschritten werden. Es gibt ein paar pharmakokinetische Daten, die diese Dosierung bei Neugeborenen, die zum vorausberechneten Termin geboren wurden, bestätigen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht. Alter Dosierungsintervall <2 Wochen 72 Stunden 2 – 4 Wochen 48 Stunden Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion: Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (KreatininClearance <50 ml/min) sollten bei mehreren Fluconazol-Sandoz-Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 mg/die und 400 mg/die am 1. und 2. Behandlungstag erhalten. Danach sollten die Dosierungsintervalle oder die tägliche Dosis für die jeweilige Indikation entsprechend der KreatininClearance folgendermaßen angepasst werden: Dialysepatienten 24 Stunden (Normaldosierung) 48 Stunden oder die halbe normale tägliche Dosis eine Dosis nach jeder Dialyse Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt berechnet: Männer: Körpergewicht in kg × (140 – Lebensalter in Jahren) 72 × Serumkreatinin (mg/100ml) Frauen: 0,85 × obiger Wert 4.3 Gegenanzeigen Fluconazol Sandoz darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fluconazol oder verwandte Azole, [zusätzlich bei Fluconazol Sandoz 200 mg gegen Ponceau 4R (E 124)] oder gegen einen der sonstigen Bestandteile bekannt ist. Angesichts der Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin bei Patienten, die wiederholt mit Fluconazol-Dosen von 400 mg pro Tag oder höher behandelt werden, kontraindiziert. Patienten unter Fluconazol dürfen nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und die über das Enzym CYP3A4 metabolisiert werden, wie Cisaprid, Astemizol, Pimozid und Chinidin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2). Fluconazol wurde in seltenen Fällen mit schwerwiegender Lebertoxizität einschließlich Todesfällen in Verbindung gebracht, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen einer Fluconazol-assoziierten Lebertoxizität wurde kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Tagesgesamtdosis, Therapiedauer, dem Geschlecht oder Alter des Patienten verzeichnet. Eine Fluconazol-bedingte Hepatotoxizität war bei Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel. Patienten, bei denen es während der Fluconazol-Therapie zu abnormen Leberfunktionswerten kommt, sollten im Hinblick auf eine ernsthaftere Leberschädigung beobachtet werden. Wenn sich klinische Zeichen oder Symptome einer möglicherweise auf Fluconazol zurückzuführenden Leberschädigung entwickeln, sollte Fluconazol abgesetzt werden. Selten ist es bei Patienten während der Behandlung mit Fluconazol zu exfoliativen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse gekommen. AIDS-Patienten sind dabei anfälliger für schwere Hautreaktionen auf viele Arzneimittel. Wenn es bei Patienten, die wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion be006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln handelt werden, zu einem Fluconazol zuzuschreibenden Hautausschlag kommt, sollte die Behandlung mit diesem Wirkstoff abgebrochen werden. Kommt es bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen zu Hautausschlag, sollten die Patienten engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls sich bullöse Läsionen oder Erythema multiforme entwickelt. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in Dosen von unter 400 mg pro Tag und Terfenadin erfordert eine sorgfältige Überwachung (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). In seltenen Fällen wurde, wie bei anderen Azolen, über Anaphylaxie berichtet. Bestimmte Azole, einschließlich Fluconazol, wurden mit einer im Elektrokardiogramm sichtbaren QT-Verlängerung in Verbindung gebracht. Während der Anwendungsbeobachtung ist es bei Patienten unter Fluconazol in sehr seltenen Fällen zu einer QT-Verlängerung und Torsade de pointes gekommen. Diese Berichte umfassten schwer kranke Patienten, bei denen mehrere konfundierende Risikofaktoren vorlagen, etwa eine strukturelle Herzkrankheit, Elektrolytstörungen und eventuell dazu beitragende Begleitmedikationen. Fluconazol sollte bei Patienten mit derartigen potentiell proarrhythmischen Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Die Anwendung von Fluconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss vorsichtig erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2). Fluconazol ist ein potenter CYP2C9-Hemmer und ein moderater CYP3A4-Hemmer. Patienten unter Fluconazol, die gleichzeitig über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel mit engem therapeutischem Fenster erhalten, sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol Sandoz enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fluconazol Sandoz nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen Eine gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert: Oktober 2009 Cisaprid Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol 200 mg einmal täglich und Cisaprid 20 mg viermal täglich zu einer signifikanten Erhöhung der CisapridSpiegel im Plasma und zu einer QT-Verlängerung führte. Die Gabe von Cisaprid ist bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Terfenadin Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien infolge einer QT-Verlängerung aufgetreten sind, wurden Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In einer 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n Studie mit 200 mg Fluconazol pro Tag zeigte sich keine Verlängerung des QT-Intervalls. Eine weitere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und 800 mg/die ergab signifikant erhöhte Terfenadin-Plasmaspiegel, wenn Terfenadin zusammen mit Fluconazol in Tagesdosen von mindestens 400 mg eingenommen wurde. Eine gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. sollte dies jedoch mit Aufmerksamkeit beobachten. Astemizol Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol kann zu einer Verringerung der Astemizol-Clearance führen. Daraus resultierende erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol können zu einer QTVerlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert. Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein moderater CYP3A4-Hemmer. Außer den unten beschriebenen beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen können die Plasmakonzentrationen von anderen Arzneimitteln, die über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol erhöht sein. Diese Kombinationen sind daher stets mit Vorsicht anzuwenden, und der Patient muss sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol kann nach Beendigung der Behandlung mit Fluconazol aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol noch über 4 bis 5 Tage anhalten (siehe Abschnitt 4.3). Pimozid Es liegen keine In-Vitro- oder In-Vivo- Studien vor. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid kann jedoch zur Hemmung der Metabolisierung von Pimozid führen. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid können zu einer QT-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln kann nicht empfohlen werden: Erythromycin Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin kann das Risiko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und eines daraus resultierenden plötzlichen Herztodes erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Halofantrin Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf CYP3A4 kann Fluconazol die HalofantrinPlasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Halofantrin ist das Risiko für kardiale Nebenwirkungen (verlängertes QTC-Intervall, Torsades de pointes) sowie in Folge für plötzlichen Herztod erhöht. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen und Dosisanpassungen: Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluconazol Hydrochlorothiazid In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Fluconazol bei wiederholter Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit Fluconazol um 40 % an. Eine derartige Wirkung macht zwar eine Anpassung des Fluconazol-Regimes bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Antidiuretika nicht unbedingt erforderlich, der verschreibende Arzt Rifampicin Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verminderung der AUC von Fluconazol um 25% und zu einer Verringerung der Halbwertszeit um 20%. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin sollte eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis in Erwägung gezogen werden. Wirkung von Fluconazol auf andere Arzneimittel: Alfentanil In einer Studie hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol eine verminderte Clearance und ein reduziertes Distributionsvolumen sowie eine verlängerte t1/2 von Alfentanil induzierte. Dies könnte auf die CYP3A4-Hemmung durch Fluconazol zurückzuführen sein. Eine Dosisanpassung von Alfentanil kann nötig sein. Amitriptylin, Nortriptylin Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Spiegel von 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können bei Einleiten der Kombinationstherapie sowie eine Woche danach gemessen werden. Die Dosierung von Amitriptylin/Nortriptylin sollte bei Notwendigkeit angepasst werden. Amphotericin B Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Amphotericin B an infizierte und an immunsupprimierte Mäuse zeigte folgendes Ergebnis: eine geringe zusätzliche antimykotische Wirkung bei systemischen Infektionen mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakraniellen Infektionen mit Cryptococcus neoformans und Antagonismus der beiden Arzneimittel bei systemischen Infektionen mit A. fulmigatus. Die klinische Signifikanz der Ergebnisse aus diesen Studien ist unbekannt. Antikoagulanzien In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden männlichen Probanden hat Fluconazol nach Warfarin-Gabe die Prothrombinzeit um 12 % erhöht. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde bei Patienten die gleichzeitig Fluconazol und Warfarin erhielten, in Verbindung mit einer Erhöhung der Prothrombinzeit wie bei anderen Azol-Antimykotika über Blutungsereignisse (Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturia und Melaena) berichtet. Bei Pa3 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln tienten, die Antikoagulanzien vom CumarinTyp erhalten, sollte die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Warfarin kann erforderlich sein. Azithromycin In einer offenen, randomisierten, dreifach Crossover-Studie mit 18 gesunden Probanden wurde die Wirkung einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol, genauso wie die Wirkung von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin beurteilt. Es gab keine signifikante Wechselwirkung zwischen Fluconazol und Azithromycin. Benzodiazepine (kurzwirksam) Nach oraler Gabe von Midazolam führte Fluconazol zu einem wesentlichen Anstieg der Midazolamkonzentration und zu verstärkten psychomotorischen Wirkungen. Diese Wirkung auf Midazolam scheint nach oraler Fluconazol-Gabe stärker zu sein als nach intravenöser Fluconazol-Gabe. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen notwendig ist, sollte eine Verminderung der Benzodiazepin-Dosis in Erwägung gezogen und der Patient entsprechend überwacht werden. Aufgrund der Hemmung der Metabolisierung von Triazolam führt Fluconazol zu einer Vergrößerung der AUC von Triazolam (Einmalgabe) um rund 50 %, einer Erhöhung der Cmax um 20 – 32 % und einer Verlängerung der t1/2 um 25 – 50 %. Eine Dosisanpassung von Triazolam muss gegebenenfalls vorgenommen werden. Carbamazepin Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Carbamazepin, und es wurde ein Anstieg der Carbamazepin-Konzentration im Serum um 30 % beobachtet. Es besteht das Risiko einer Carbamazepin-Toxizität. Eine Dosisanpassung von Carbamazepin kann auf Grundlage von Bestimmungen der Konzentration/Wirkung erforderlich sein. Calciumkanalblocker Bestimmte Dihydropyridin-Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin und Felodipin) werden über CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition der Calciumkanalblocker erhöhen. Häufige Kontrollen auf unerwünschte Nebenwirkungen werden empfohlen. Celecoxib Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) führte zu einer Erhöhung der Cmax von Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrößerung der AUC von Celecoxib um 134 %. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, kann eine Halbierung der Celecoxib-Dosis erforderlich sein. Ciclosporin Fluconazol induziert eine signifikante Erhöhung der AUC und Konzentration von Ciclosporin. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Dosis von Ciclosporin anhand seiner Konzentration verringert wird. Cyclophosphamid Die Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol führt zu einem An4 stieg des Serumbilirubins und Serumkreatinins. Die Kombination kann angewendet werden, wenn das Risiko einer Erhöhung des Serumbilirubins und Serumkreatinins berücksichtigt wird. Fentanyl Es wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang berichtet, der möglicherweise auf eine Wechselwirkung von Fentanyl und Fluconazol zurückgeht. Der Autor kam zu dem Schluss, dass der Patient an einer Fentanyl-Vergiftung gestorben sei. Des Weiteren wurde in einer randomisierten Cross-overStudie mit zwölf gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Fluconazol die Fentanyl-Eliminierung signifikant verzögert. Eine erhöhte Fentanyl-Konzentration kann zu Atemdepression führen. HMG-CoA-Reduktasehemmer Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht wird, die über CYP3A4 (wie Atorvastatin oder Simvastatin) oder über CYP2C9 (wie Fluvastatin), metabolisiert werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, sollte der Patient im Hinblick auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet werden und eine Kontrolle der Kreatininkinase ist erforderlich. HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatinkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird. Losartan Fluconazol hemmt die Verstoffwechslung von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten (E-31 74), der im Rahmen der Behandlung mit Losartan in erster Linie für den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist. Bei diesen Patienten ist eine laufende Überwachung des Blutdrucks erforderlich. Methadon Fluconazol kann die Methadon-Konzentration im Serum erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann daher nötig sein. Nicht-steroidale Entzündungshemmer Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen und Fluconazol führte zu einer Erhöhung der Cmax von Flurbiprofen um 23 % und zu einer Vergrößerung der AUC von Flurbiprofen um 81 %, verglichen mit alleiniger Anwendung von Flurbiprofen. Ebenso führte die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Ibuprofen-Razemat (400 mg) zu einer Erhöhung der Cmax des pharmakologisch wirksamen Isomers [S-(+)-Ibuprofen] um 15 % und zu einer Vergrößerung der AUC von S-(+)-Ibuprofen um 82 %, verglichen mit alleiniger Anwendung von IbuprofenRazemat. Es liegen keine speziellen Untersuchungen hierzu vor, aber Fluconazol kann die systemische Exposition von anderen NSAIDs, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac), erhöhen. Häufige Kontrollen auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit NSAIDs werden empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAIDs kann nötig sein. Orale Kontrazeptiva Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und wiederholter Gabe von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol besaßen keine relevanten Wirkungen auf den Hormonspiegel, während eine Dosis von 200 mg Fluconazol pro Tag zu einer Vergrößerung der AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % führte. Es ist daher unwahrscheinlich, dass eine wiederholte Gabe von Fluconazol in diesen Dosen die Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva beeinflusst. Phenytoin Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Phenytoin in der Leber. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung sind die PhenytoinKonzentrationen zu überwachen, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden. Prednison In einem Fallbericht entwickelte ein Patient, der nach einer Lebertransplantation mit Prednison behandelt wurde, nach Absetzen einer dreimonatigen Fluconazol-Behandlung eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz. Die Beendigung der Fluconazol-Einnahme führte wahrscheinlich zu einer erhöhten Aktivität des CYP3A4 und somit zu einer erhöhten Metabolisierung von Prednison. Patienten unter Langzeit-Behandlung mit Prednison und Fluconazol sollten bei Absetzen der Fluconazol-Behandlung sorgfältig auf Nebennierenrindeninsuffizienz überwacht werden. Rifabutin Fluconazol vergrößert die AUC von Rifabutin um bis zu 80 %, wodurch die Konzentration von Rifabutin im Serum ansteigt. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin wurde über Uveitis berichtet. Im Fall einer Kombinationstherapie sollte auf Symptome einer Rifabutin-Toxizität geachtet werden. Saquinavir Fluconazol vergrößert die AUC von Saquinavir um rund 50 %, erhöht die Cmax um etwa 55 % und vermindert die Clearance von Saquinavir um ungefähr 50 %. Die Ursache liegt in der Hemmung der CYP3A4-vermittelten Metabolisierung von Saquinavir in der Leber sowie in der Hemmung von P-Glykoprotein. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein. Sirolimus Fluconazol erhöht die Konzentration von Sirolimus im Plasma. Die Ursache liegt vermutlich in der Hemmung der CYP3A4-vermittelten Metabolisierung von Sirolimus sowie in der Hemmung von P-Glykoprotein. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn eine Dosisanpassung von Sirolimus auf Grundlage von Wirkungs-/Konzentrationsmessungen erfolgt. Sulfonylharnstoffe Bei gesunden Freiwilligen wurde gezeigt, dass Fluconazol die Plasma-Halbwertzeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) erhöht. Bei gleichzeitiger Gabe wird eine häufige Überwachung der Glucosespiegel im Blut und 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln eine angemessene Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis empfohlen. Tacrolimus Aufgrund der Hemmung der CYP3A4-vermittelten Metabolisierung von Tacrolimus im Darm kann Fluconazol eine bis zu 5-fache Erhöhung der Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus induzieren. Nach intravenöser Gabe von Tacrolimus waren keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen zu beobachten. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel sind mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht worden. Die Dosis von oral verabreichtem Tacrolimus sollte auf Grundlage von Konzentrationsmessungen vermindert werden. Theophyllin Im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Wechselwirkungsstudie führte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer Verminderung der mittleren Clearance von Theophyllin aus dem Plasma um 18 %. Patienten unter hochdosiertem Theophyllin bzw. bei denen das Risiko einer TheophyllinToxizität aus sonstigen Gründen erhöht ist, sind während der Behandlung mit Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität zu überwachen. Falls es zu Zeichen einer Toxizität kommt, sollte die Behandlung entsprechend modifiziert werden. Vinca-Alkaloide Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Fluconazol, vermutlich durch eine hemmende Wirkung auf CYP3A4, die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (darunter Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu Neurotoxizität führen. Vitamin A Ein Fallbericht ist bekannt, in dem während einer Kombinationstherapie mit all-trans-Retinsäure (Säure von Vitamin A) und Fluconazol ZNS-spezifische Nebenwirkungen in Form eines Pseudotumors cerebri aufgetreten sind, die nach Beendigung der Fluconazol-Behandlung verschwanden. Diese Kombination kann zwar angewendet werden, doch ist dabei auf das Auftreten von ZNS-spezifischen Nebenwirkungen zu achten. Oktober 2009 Zidovudin Fluconazol erhöht die Cmax und AUC von Zidovudin um 85 % bzw. 75 % aufgrund einer Verminderung der oralen Clearance von Zidovudin um rund 45 %. Dementsprechend war die Halbwertszeit von Zidovudin nach kombinierter Anwendung mit Fluconazol um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten daher auf die Entwicklung von Zidovudin-spezifischen Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Zidovudin kann erforderlich sein. Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass es zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der Resorption von oral verabreichtem Fluconazol kommt, wenn es zusammen mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation angewendet wird. 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Daten von mehreren Hundert schwangeren Frauen, die während des ersten Trimenons einmalig oder wiederholt mit FluconazolStandarddosen (<200 mg/Tag) behandelt wurden, lassen keine Nebenwirkungen auf den Fötus erkennen. Bei Kindern, deren Mütter wegen Coccidioido-Mykose für die Dauer von drei Monaten oder länger mit hochdosiertem Fluconazol (400 – 800 mg/Tag) behandelt wurden, ist über multiple kongenitale Anomalien berichtet worden. Der Zusammenhang zwischen Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar. Tierstudien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden, es sei denn, die Patientinnen leiden an schweren oder potentiell lebensbedrohlichen Pilzinfektionen und der zu erwartende potentielle Nutzen von Fluconazol überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Ponceau 4R (E 124) kann allergische Reaktionen verursachen. 4.9 Überdosierung Es liegen Berichte über eine Überdosierung von Fluconazol vor, dabei wurde gleichzeitig über Halluzinationen und paranoides Verhalten berichtet. Im Fall einer Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (mit unterstützenden Maßnahmen und Magenspülung, falls nötig) angemessen sein. Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese dürfte daher die Eliminationsrate erhöhen. Eine dreistündige Hämodialysesitzung vermindert die Plasmakonzentration um rund 50 %. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: systemisch wirksames Antimykotikum (Triazolderivat) ATC-Code: J02AC01 Stillzeit Fluconazol tritt beim Menschen in die Muttermilch über und erreicht dort ähnliche Konzentrationen wie im Plasma. Eine Anwendung bei stillenden Müttern wird daher nicht empfohlen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Anfälle auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.8). 4.8 Nebenwirkungen Bei manchen Patienten, insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und Krebs, sind während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen veränderte Ergebnisse in Nieren- und Hämatologie-Funktionstests beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.4), die klinische Signifikanz und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar. Während der Behandlung mit Fluconazol wurden die nachstehenden Nebenwirkungen mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt bei Fluconazol Sandoz 200 mg zusätzlich: (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis <1/10) (≥ 1/1000 bis ≤ 1/100) (≥ 1/10.000 bis ≤ 1/1000) (<1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Siehe Tabelle auf Seite 6 Pädiatrische Population: In klinischen Studien an Kindern wurde ein ähnliches Muster und Auftreten von Nebenwirkungen und abnormen Laborwerten beobachtet wie bei Erwachsenen. Wirkungsweise Fluconazol ist eine Substanz aus der chemischen Klasse der Triazolabkömmlinge. Fluconazol ist insbesondere wirksam gegen Candida-Arten und Kryptokokken. Wirkungsmechanismus Fluconazol beeinflusst hochspezifisch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme der Pilze und ist ein starker und spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Wirkspektrum Fluconazol besitzt ein breites antimyzetisches Wirkungsspektrum. In verschiedenen tierexperimentellen In-vivo-Aktivitätsstudien (p.o. und i.v.) ist Fluconazol wirksam bei oberflächlichen und systemischen Infektionen mit Candida, Cryptococcus und verschiedenen Dermatophyten. Candida krusei ist resistent gegen Fluconazol. Candida glabrata ist wechselnd empfindlich. Candida dubliniensis ist nicht primär resistent, zeigt aber hohes Tendenzpotential vorwiegend unter Therapie. Aspergillus spp. sind resistent gegen Fluconazol. Auch in tierexperimentellen Modellen der endemischen Mykosen erwies sich Fluconazol als wirksam, einschließlich bei Infektionen mit Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis und Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren. Wegen Fehlens geeigneter standardisierter Verfahren sind die Ergebnisse der In-vitro-Tests, wie bei anderen Azolen auch, bezüglich der Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von geringerer Aussagekraft als die Ergebnisse der In-vivo-Studien. 200 bis 400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei Probanden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser 5 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Häufigkeit Nebenwirkungen Selten Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie Selten Anaphylaxie Gelegentlich Hypokaliämie Selten Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie Gelegentlich Insomnie, Somnolenz Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen Selten Tremor Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Gelegentlich Vertigo Selten Torsade de pointes, QT-Verlängerung Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit Häufig Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut Gelegentlich Cholestase, Gelbsucht, Anstieg des Bilirubins Selten Leberversagen, hepatozelluläre Nekrose, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung Häufig Hautausschlag Gelegentlich Pruritus, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, Arzneimittelexanthem Selten Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, exfoliative Dermatitis, Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie Gelegentlich Myalgie Gelegentlich Fatigue, Malaise, Asthenie, Fieber Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verabreichung sind ähnlich. Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert. Die Resorption wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden beim nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Die Plasmakonzentrationen sind bis zu Dosierungen von 1600 mg/die dosisproportional. Nach mehrfacher Gabe von Fluconazol einmal täglich werden Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady State nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (12 %). Verteilung Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die Flu6 conazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma. Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 μg/g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 μg/g. Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg wurde Fluconazol entweder als Hartkapsel oder als Suspension (Pulver/ Granulat für Suspension 10 mg/ml) oral verabreicht, wobei die Suspension 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann geschluckt wurde. Die höchste Konzentration von Fluconazol im Speichel wurde 5 Minuten nach Einnahme der Suspension gemessen. Diese war 182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration, die 4 Stunden nach Einnahme der Hartkapsel gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Einnahme waren die Speichelkonzentrationen für beide Formulierungen ähnlich. Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve im zeitlichen Verlauf (AUC0 – 96h) war nach Gabe von Fluconazol als Suspension deutlich größer im Vergleich zur Hartkapsel. Für beide Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Eliminationsraten aus Speichel oder Plasma. Metabolismus/Elimination Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis erscheinen im Urin als unveränderte Substanz. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance. Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die einmal tägliche Dosierung zur Behandlung aller Pilzinfektionen. Spezielle Pharmakokinetik für Kinder Für Kinder wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten [Mittelwerte (%CV)] berichtet: Siehe Tabelle auf Seite 7 Diese Studien zeigten, dass die Clearance bezogen auf das Körpergewicht vom Alter nicht beeinflusst war. Die mittlere Clearance bei Erwachsenen betrug 0,23 (17%) ml/min/ kg. Bei Frühgeborenen (Gestationsalter: 26. – 29. Schwangerschaftswoche) betrug die mittlere (%CV) Clearance innerhalb der ersten 36 Stunden 0,180 (35%, N=7) ml/ min/kg und erreichte einen mittleren Wert von 0,218 (31%, N=9) nach 6 Tagen und von 0,333 (56%, N=4) nach 12 Tagen. Entsprechend sank die Halbwertszeit von 73,6 Stunden auf 53,2 Stunden nach 6 Tagen und auf 46,6 Stunden nach 12 Tagen. Die Ergebnisse bei Kindern im Alter von 5 bis 13 Jahren zeigen, dass Fluconazol möglicherweise schneller eliminiert wird als bei Erwachsenen; deshalb sind eventuell bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen höhere Dosen erforderlich. Bioverfügbarkeit Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90 % (50-mg-Hartkapsel 94 %, Lösung 97 %). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität: Die akute orale und intravenöse Toxizität bei Nagetieren war sehr gering. Chronische und subchronische Toxizität: In chronischen oralen Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Leber das Zielorgan. Erhöhungen des Lebergewichts und hepatozelluläre Hypertrophie konnten unter hohen Dosierungen mit Fluconazol beobachtet werden. Hepatische Fetteinlagerungen waren reversibel. Bei hohen Dosierungen waren die Transaminasen erhöht und Plasmacholesterin und Triglyzeride reduziert. Bei Ratten war nach hohen Dosierungen von Fluconazol das Gewicht 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Fluconazol Sandoz ® Hartkapseln Alter Dosierung (mg/kg) Clearance (ml/min/kg) Halbwertszeit (Stunden) Cmax (μg/ml) Verteilungsvolumen (Steady State) Vdss (l/kg) 9 Monate – 13 Jahre Einzel-oral 2 mg/kg 0.40 (38%) N=14 25.0 2.9 (22%) N=16 – 9 Monate – 13 Jahre Einzel-oral 8 mg/kg 0.51 (60%) N=15 19.5 9.8 (20%) N=15 – 5 – 15 Jahre Mehrfach i.v. 0.49 2 mg/kg (40%) N=4 17.4 5.5 (25%) N=5 0.722 (36%) N=4 5 – 15 Jahre Mehrfach i.v. 0.59 4 mg/kg (64%) N=5 15.2 11.4 (44%) N=6 0.729 (33%) N=5 5 – 15 Jahre Mehrfach i.v. 0.66 8 mg/kg (31%) N=7 17.6 14.1 (22%) N=8 1.069 (37%) N=7 von Nebennieren, Ovarien und Hoden erhöht und das Uterusgewicht vermindert. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten ergaben bisher keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Risiko von Fluconazol beim Menschen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Reproduktionstoxikologie: In Reproduktionsstudien beeinflusste Fluconazol sowohl die Entwicklung der Tierfeten als auch den Geburtsvorgang bei den Muttertieren. Bei Ratten war die Trächtigkeit bei Dosierungen von 10 und 25 mg/kg KG verlängert und der Geburtsvorgang erschwert. Feten von Ratten zeigten bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg KG eine Zunahme morphologischer Anomalien. Ab 100 mg/kg KG wurden Missbildungen beobachtet, die möglicherweise auf eine Uteruskompression aufgrund eines antiöstrogenen Effektes von Fluconazol bei Ratten zurückgeführt werden können. Mutagenität: Die Mutagenitätsstudien waren negativ. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Fluconazol Sandoz enthält die nachfolgend genannten Hilfsstoffe: Fluconazol Sandoz 150 mg/200 mg 50 mg/100 mg/ Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Schellack, Eisen (II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol zusätzlich für Fluconazol Sandoz 50/100/ 200 mg Nicht über 25 °C lagern PVC/Aluminium-Blisterpackungen Fluconazol 200 mg Sandoz 50 mg/100 mg/ Originalpackung mit 20 Hartkapseln N 1 Originalpackung mit 50 Hartkapseln N 2 Fluconazol Sandoz 150 mg Originalpackung mit 1 Hartkapsel N 1 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 7. Inhaber der Zulassungen Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen E-Mail: [email protected] 8. Zulassungsnummern Fluconazol Sandoz 50 mg: 52561.00.00 Fluconazol Sandoz 100 mg: 52561.01.00 Fluconazol Sandoz 150 mg: 52561.02.00 Fluconazol Sandoz 200 mg: 52561.03.00 9. Datum der Erteilung der Zulassungen/ Verlängerung der Zulassungen 17.12.2003 10. Stand der Information Oktober 2009 11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig Indigocarmin (E 132) zusätzlich für Fluconazol Sandoz 200 mg Ponceau 4R (E 124) Zentrale Anforderung an: Oktober 2009 6.2 Inkompatibilitäten Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n Rote Liste Service GmbH | FachInfo-Service | Postfach 11 01 71 10831 Berlin 7 Zusätzliche Angaben der Firma Sandoz Pharmaceuticals GmbH zur Bioverfügbarkeit von Fluconazol Sandoz ® 50/100/150/200 mg Hartkapseln Bioverfügbarkeit Eine im Jahr 1998 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 gesunden Probanden im Alter von 18 – 35 ergab nach einmaliger nüchterner Gabe von 200 mg Fluconazol (Fluconazol Sandoz 200 mg Hartkapseln) im Vergleich zu den Referenzpräparaten 1 und 2 folgende Ergebnisse: Siehe Tabelle und Abbildung Für Fluconazol Sandoz 50 mg/100 mg/ 150 mg Hartkapseln wurden keine eigenen Bioäquivalenzstudien durchgeführt. Es darf hier gemäß der CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz“ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Menge der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind: – lineare Pharmakokinetik – gleiche qualitative Zusammensetzung – gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen – gleicher Hersteller der Arzneimittel – Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel – gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen. Somit sind die Ergebnisse der mit der 200 mg-Formulierung durchgeführten Studie auf 50 mg, 100 mg und 150 mg übertragbar. I Pharmakokinetische Parameter Fluconazol Sandoz Referenzpräparat 1 200 mg Hartkapseln Referenzpräparat 2 Maximale Plasmakonzentration (Cmax) [μg/ml] 4,07±0,71 3,73±0,72 4,12±0,61 Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h] 2,02±0,93 3,77±2,80 2,07±1,70 Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve (AUC0 – inf) [μg/ml×h] 195,94±29,62 198,86±38,15 192,31±33,38 Angaben der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (SD) Mittlere Plasmakonzentrationen von Fluconazol Abb.: Mittelwerte der Serumkonzentration von Fluconazol nach einmaliger nüchterner Gabe von 1 Hartkapsel Fluconazol Sandoz 200 mg (200 mg Fluconazol) bzw. Referenzpräparate 1 und 2 006208-C705 – Fluconazol Sandoz Hartkapseln – n
