ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Suprefact 1 mg/ml Durchstichflaschen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 1,05 mg Buserelinacetat (entsprechend 1,0 mg Buserelin)
Sonstige Bestandteile: 10 mg Benzylalkohol und 2,4 mg Natrium pro ml Injektionslösung,.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Klare, farblose bis hellbraune Lösung. Der pH-Wert ist 5,7 - 6,3.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Suprefact 1 mg/ml wird angewendet bei männlichen Erwachsenen.
Zur Initialbehandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (Stadium C und D), bei dem
eine Unterdrückung der testikulären Hormonbildung angezeigt ist.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Einleitung der suppressiven Therapie:
7 Tage lang werden 3 x täglich, in 8stündigen Intervallen, 0,5 ml Injektionslösung injiziert
(1,5 mg Buserelin/Tag).
Es ist wichtig, annähernd gleiche Zeitabstände zwischen den einzelnen Gaben einzuhalten.
Die Patienten sind diesbezüglich genau zu informieren.
Fortführung der suppressiven Therapie:
Am 8. Behandlungstag wird auf die Injektion eines Buserelin Depot Implantats umgestellt (dafür
steht Suprefact Depot Implantat für 3 Monat zur Verfügung).
Eine Packung mit 2 Durchstichflaschen ist für 21 Injektionen ausreichend.
Antiandrogene Zusatztherapie
Es wird empfohlen, als Zusatztherapie ca. 5 Tage vor Beginn der Behandlung mit Buserelin
mit der Gabe eines Antiandrogens zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sowie ältere Patienten (ab 65
Jahren)
Bei diesen Patientengruppen wurden keine speziellen klinischen Studien durchgeführt. Im
Allgemeinen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder (ab 3 Jahren) und Jugendliche bis 18 Jahre
Zur Anwendung von Buserelinacetat liegen keine ausreichenden Daten aus kontrollierten
klinischen Studien vor.
Art der Anwendung
Zur subkutanen Injektion.
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4.3
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, LHRH-Analoga oder einen der sonstigen
Bestandteile,
- nachgewiesene Hormonunempfindlichkeit der Tumorerkrankung,
- beidseitige Orchiektomie (Buserelin führt zu keiner weiteren Absenkung des
Testosteronspiegels)
- Kinder bis zu 3 Jahren (wegen des Gehalts an Benzylalkohol).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Behandlungsbeginn kann es zu einem kurzfristigen Anstieg des Testosteronspiegels
kommen, was zu einer vorübergehenden Aktivierung des Tumorgeschehens führen kann.
Folgeerscheinungen sind z.B.:
- Auftreten oder Verstärkung von Knochenschmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen,
- neurologische Ausfallserscheinungen aufgrund eines erhöhten Drucks durch den Tumor
(z.B. Muskelschwäche in den Beinen),
- erschwertes Harnlassen, Hydronephrose oder Lymphstau,
- Thrombose mit Lungenembolie.
Um diese Erscheinungen weitgehend zu vermeiden wird empfohlen, als Zusatztherapie ca. 5
Tage vor Beginn der Behandlung mit Buserelin mit der Gabe eines Antiandrogens zu
beginnen. Diese Zusatzmedikation muss über 3-4 Wochen parallel zur Behandlung mit
Buserelin beibehalten werden. Nach dieser Zeit sind die Testosteron Spiegel üblicherweise
aufgrund der Buserelintherapie in den gewünschten Bereich abgefallen.
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Bei Patienten mit bekannten Metastasen z.B. der Wirbelsäule, ist eine anti-androgene
Zusatztherapie unerlässlich um zu verhindern, dass es zu Beginn der Behandlung durch eine
vorübergehende Aktivierung des Tumors und seiner Metastasen zu Komplikationen bis hin
zur spinalen Kompression mit Paralysen kommt (siehe Abschnitt 4.8).
Die Reaktion auf die Buserelin-Therapie kann durch Bestimmung der PSA- und
Testosteronkonzentration im Serum kontrolliert werden. Die Testosteronkonzentration steigt
bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraums von 2 Wochen
ab. Nach 2-4 Wochen ist der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau gesunken. Die
Testosteronbestimmung sollte 5-6 Wochen nach Beginn der Buserelin-Therapie und
anschließend in 3-monatigen Abständen erfolgen.
Tritt trotz ausreichender Testosteron-Unterdrückung keine klinische Besserung oder
Veränderung des PSA-Spiegels auf, deutet das auf eine Hormonunempfindlichkeit des
Tumors hin.
Patienten mit bekannten Metastasen der Wirbelsäule sowie Patienten mit einem Risiko
neurologischer Komplikationen oder einer Harnsperre sollten während der ersten
Behandlungswochen engmaschig überwacht werden, wenn zu Therapiebeginn nicht
gleichzeitig Antiandrogene gegeben werden.
Publizierte epidemiologische Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer
Behandlung mit dem Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) Agonisten und einem
erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod
und Schlaganfall) und Diabetes mellitus hin. Diese Risiken müssen vor und während einer
Therapie geprüft und die Patienten dementsprechend überwacht und behandelt werden.
Aufgrund der Testosteron Suppression kann eine GnRH-Agonisten Therapie das Risiko
einer Anämie erhöhen. Die Patienten sollten hinreichend auf dieses Risikos überprüft und
entsprechend überwacht werden.
Bei Patienten mit Hypertonie muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden (Risiko einer
Verschlechterung des Blutdruckniveaus).
Bei Diabetikern muss eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgen (Risiko
einer Verschlechterung der Stoffwechsellage).
Bei einigen Patienten wurde unter Behandlung mit GnRH-Antagonisten eine Änderung der
Glukosetoleranz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die mit GnRH Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon Agonisten), wie
Buserelinacetat, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die
schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären, und im
Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.
Die Anwendung von LHRH- Antagonisten kann verbunden sein mit einer Abnahmen der
Konchendichte und kann somit zu Osteoporose oder einem ansteigenden Risiko für
Knochenfrakturen führen (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit
zusätzlichem Osteoporoserisiko notwendig (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Raucher,
Langzeittherapie mit Antikonvulsiva oder Kortikosteroiden oder Osteoporose in der
Familienanamnese). Daher ist eine periodische Überprüfung der Knochendichte (BMD) und
die präventiven Messungen während einer Therapie zur Vorbeugung einer Osteoporose/
Osteoporosis angezeigt.
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Wichtige Informationen über einen bestimmten sonstigen Bestandteil von Suprefact.
Suprefact 1 mg/ml Durchstichflasche enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg)
Natrium pro ml (siehe Abschnitt 2), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wirkung von Antidiabetika kann abgeschwächt sein (siehe Abschnitt 4.8). Die
Blutzuckerwerte sind aufgrund der Gefahr einer Verschlechterung der Stoffwechsellage
regelmäßig zu kontrollieren.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Nicht zutreffend.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Unerwünschte Wirkungen (z.B. Schwindel) können die Konzentrationsfähigkeit und das
Reaktionsvermögen beeinträchtigen. Dies kann z.B. bei der Teilnahme am Straßenverkehr
oder beim Bedienen von Maschinen oder Geräten ein Risiko darstellen.
4.8
Nebenwirkungen
Die meisten der unten genannten Nebenwirkungen sind eine direkte oder indirekte Folge der
Testosteron-Unterdrückung durch Buserelin (Androgenmangel-Symptome).
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde
gelegt:
sehr häufig: ≥ 1/10
häufig: ≥ 1/100, < 1/10
gelegentlich: ≥ 1/1,000, < 1/100
selten: ≥ 1/10,000, < 1/1,000
sehr selten: < 1/10,000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Untersuchungen
Gelegentlich:
Erhöhung von Leberenzymwerten (z.B. Transaminasen), Gewichtszu- oder abnahme.
Selten:
Erhöhung oder Senkung der Blutfettwerte, Erhöhung des Serumbilirubins.
Herzerkrankungen
Selten:
Palpitationen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten:
Thrombopenie, Leukopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Kopfschmerzen.
Gelegentlich:
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Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit.
Selten:
Schlaf-, Gedächtnis- oder Konzentrationsstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt:
In Einzelfällen wurden bei anderen Darreichungsformen von Buserelin Parästhesien
beobachtet.
Augenerkrankungen
Sehr selten:
Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Druckgefühl hinter den Augen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten:
Tinnitus, Hörstörungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:
Verstopfung.
Selten:
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:
Zu- oder Abnahme der Kopf- oder Körperbehaarung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten:
Beschwerden und Schmerzen des Bewegungsapparates. LHRH-Analoga können zu einer
Abnahme der Knochendichte und Osteoporose sowie zu einem erhöhten Risiko für
Knochenbrüche führen. Das Risiko für Frakturen am Skelettsystem steigt mit zunehmender
Therapiedauer.
Endokrine Erkrankungen
Bei Behandlungsbeginn kann es zu einem kurzfristigen Anstieg des Testosteronspiegels
kommen (siehe Abschnitt 4.4), was zu einer vorübergehenden Aktivierung des
Tumorgeschehens führen kann mit sekundären Reaktionen wie:
- Auftreten oder Verstärkung der Knochenschmerzen bei Patienten mit
Knochenmetastasen.
- neurologische Ausfälle aufgrund der Kompressionen durch den Tumor z.B.
Muskelschwäche in den Beinen.
- beeinträchtigte Miktion, Hydronephrose oder Lymphostase.
- Thrombose mit Lungenembolie.
Diese Reaktionen können größtenteils vermieden werden, wenn ein Anti-Androgen als
Zusatztherapie zu Beginn der Behandlung mit Buserelin verabreicht wird (siehe Abschnitt
4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten:
Verstärkter Durst, verstärkter / verringerter Appetit. Reduktion der Glukosetoleranz (kann bei
Diabetikern zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten:
Während der Behandlung mit LHRH-Analoga, einschließlich Buserelin, wurden
Hypophysenadenome beschrieben.
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Gefäßerkrankungen
Häufig:
Hitzewallung.
Selten:
Verschlechterung des Blutdruckniveaus bei Patienten mit Bluthochdruck.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Schmerzen und/oder lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.
Gelegentlich:
Ödeme im Bereich der Knöchel und Unterschenkel.
Sehr selten:
Verschlechterung des Allgemeinbefindens, vorübergehend verstärkte Tumorschmerzen.
Häufigkeit nicht bekannt:
vermehrtes Schwitzen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:
Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautrötung, Juckreiz, Hautausschläge einschließlich
Urtikaria, allergisches Asthma mit Atemnot).
Selten:
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Bronchospasmus und Dyspnoe.
Häufigkeit nicht bekannt:
Anaphylaktischer / anaphylaktoider Schock.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:
Libidoverlust oder Impotenz (meist aufgrund des Hormonmangels), Hodenatrophie.
Gelegentlich:
Gynäkomastie (meist nicht schmerzhaft).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:
Libidoverlust.
Gelegentlich: Bei kurzfristiger Anwendung: Stimmungsschwankungen, Depressionen.
Selten:
Nervosität, emotionale Labilität, Angst, Depression (kann auftreten oder sich verschlechtern).
4.9 Überdosierung
Bisher wurde keine Intoxikation mit Buserelin beobachtet. Die Symptome einer
Überdosierung unterscheiden sich nicht von den Nebenwirkungen, die bei normaler
Anwendung von Buserelin auftreten können (z.B. Asthenie, Kopfschmerzen, Nervosität,
Hitzewallungen, Schwindel, Übelkeit, Schmerzen im Abdomen, Ödeme der peripheren
Gliedmaßen, Mastodynie). An der Injektionsstelle kann es zu Schmerzen, Blutungen oder
Verhärtungen kommen.
Falls die Behandlung einer Überdosierung erforderlich ist, sollte sie sich an den Symptomen
orientieren.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropin-Releasing-Hormon Analogon; ATC-Code:
L02A E01.
Buserelin ist ein hochaktives Analogon des natürlichen Gonadotropin-Releasing-Hormons
(Gonadorelin; GnRH; LHRH). Der pharmakologische Effekt von Buserelin besteht initial in
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einer Stimulierung der Gonadotropinfreisetzung und der Testosteronsekretion. Danach folgt
eine fortschreitende Abnahme von Testosteron bis in den Bereich nach einer Kastration.
Während die Gonadotropinfreisetzung unter der weiteren Behandlung mit Buserelin
gehemmt wird, wird die Sekretion der anderen hypophysären Hormone (Wachstumshormon,
Prolaktin, ACTH, TSH) nicht direkt beeinflusst. Die Sekretion der Nebennierensteroide bleibt
unverändert.
Hinsichtlich des Ausschaltens der Testosteron-Stimulierung von Tumorgewebe ist Buserelin
der Orchiektomie bei der Behandlung des Prostatakarzinoms gleichwertig.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Buserelin ist wasserlöslich und wird bei subkutaner Injektion zuverlässig resorbiert.
Nach subkutaner Injektion von 200 μg ist Buserelin zu 70% bioverfügbar.
Verteilung
Buserelin zirkuliert im Serum vorwiegend in unveränderter, aktiver Form. Die Proteinbindung
beträgt etwa 15%. Entsprechend der präklinischen Daten reichert sich Buserelin
vorzugsweise in Leber, Nieren und im Hypophysenvorderlappen, dem biologischen
Zielorgan, an.
Metabolismus
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach i.v.-Applikation ca. 50-80 Minuten, nach
subkutaner Gabe 80 Minuten.
In-vitro Untersuchungen zeigten, dass Buserelin durch Peptidasen (Pyroglutamylpeptidase
und chymotrypsinartige Endopeptidasen) in der Leber und in den Nieren inaktiviert wird. In
der Hypophyse wird rezeptorgebundenes Buserelin durch membranständige Enzyme
inaktiviert.
Ausscheidung
Buserelin und seine inaktiven Metabolite werden über die Nieren ausgeschieden; Tierstudien
weisen auch auf eine Exkretion in die Galle hin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität
In Langzeitstudien zur Pharmakologie und Toxikologie an Ratten, Hunden und Affen fanden
sich keine Hinweise für eine Toxizität oder histopathologische Veränderungen. Die
endokrinen Wirkungen waren auf die Gonaden beschränkt.
Während der Langzeitbehandlung wurden bei Ratten, nicht jedoch bei Hunden oder Affen,
Hypophysenadenome beobachtet.
Bei Tieren und Menschen wurde auch bei Langzeitbehandlung keine Antikörperbildung
gegen Buserelin beobachtet.
Lokale Verträglichkeit
Die lokale Verträglichkeit von Buserelin in wässrigen Lösungen nach Injektion oder
Applikation auf die Schleimhäute ist sehr gut.
Mutagenität / Kanzerogenität
Buserelin zeigte in keiner der durchgeführten Studien ein mutagenes oder karzinogenes
Potential.
Reproduktionstoxizität
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Buserelin hat keine embryotoxische oder teratogene Wirkung. In keiner Tierstudie wurden für
den Menschen relevante maternale Toxizität oder fetotoxische Wirkungen beobachtet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Benzylalkohol, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur
pH-Werteinstellung), Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den
Inhalt vor Licht zu schützen.
Der Zeitpunkt der Erstentnahme ist auf dem Flaschenetikett zu vermerken. Angebrochene
Durchstechflaschen dürfen nicht länger als 14 Tage aufbewahrt werden; nicht verwendeter
Inhalt ist danach zu verwerfen. Angebrochene Durchstechflaschen können bei
Raumtemperatur aufbewahrt werden
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen zu je 5,5 ml aus Weißglas mit Gummistopfen, Aluminiumring und
Kunststoffkappe.
Packungsgrößen zu 1, 2 und 2 x 1 (Bündelpackung) Durchstechflaschen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
sanofi-aventis GmbH
Leonard-Bernstein-Strasse 10
1220 Wien
8.
ZULASSUNGSNUMMER
1-18261
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
19.Mai 1987 / 30 März 2009
10.
STAND DER INFORMATION
Jänner 2012
8
Rezeptpflicht/Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten
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