Ceritinib

Pharmazeutische Chemie - Ceritinib
Ceritinib (Zykadia®)
Genetische Veränderungen im ALK-Gen (ALK = Anaplastische-Lymphom-Kinase)
treten bei ungefähr 3-6% der Patienten mit einem nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom (NSCLC) auf. Durch ALK-Genumlagerungen entstehen
Fusionsonkogene - vorwiegend EML4-ALK-Fusionsonkogene mit dem EML4-Gen
(EML = echinoderm microtubule-associated protein-like 4) -, deren
Translationsprodukte eine konstitutive ALK-Tyrosinkinase-Aktivität aufweisen (Iacono
et al. 2015). Bereits seit 2012 gibt es mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Crizotinib
(Xalkori®) eine gute Therapieoption für ALK-positive Tumoren (s. Neue Arzneistoffe
2012 Crizotinib). Meistens ist der Tumor auch in fortgeschrittenen Stadien initial
hochsensitiv für Crizotinib, allerdings entwickeln nahezu alle Patienten innerhalb
eines Jahres Resistenzen gegenüber Crizotinib (Shaw et al. 2014, Solomon et al.
2014, Iacono et al. 2015). In solchen Fällen bleibt dann als Therapieoption oftmals
nur eine klassische Chemotherapie. Dementsprechend läuft die Suche nach neuen
ALK-Inhibitoren, die auch bei Crizotinib-Resistenz noch wirksam sind, auf
Hochtouren.
Abbildung 1
Ein solcher ALK-Inhibitor der zweiten Generation ist Ceritinib (Zykadia®)
(Strukturformel s. Abbildung 1, s. Tabelle 1). Ceritinib zeigte in vorklinischen Studien
eine 20-fach größere Potenz als Crizotinib sowie in vitro eine Wirksamkeit auch bei
Crizotinib-resistenten Mutationen (Marsilje et al. 2013).
ALK-Inhibitor
Zulassung
Indikation
Crizotinib
(Xalkori®)
2012
ALK NSCLC
Ceritinib
(Zykadia®)
2015
ALK NSCLC, wenn
Progression unter
Crizotinib
Tabelle 1:
+
+
Dosierung/
Art der Einnahme
2x täglich 250mg
(500mg/d),
mit oder ohne Nahrung
1x täglich 750mg,
Nüchterneinnahme
Vergleich der beiden zugelassenen ALK-Inhibitoren Crizotinib und Ceritinib
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Ceritinib ist nun zugelassen bei ALK-positivem NSCLC, wenn zuvor Crizotinib
eingesetzt wurde und trotz Crizotinib-Therapie eine Progression der Erkrankung
beobachtet wird oder aber wenn Crizotinib nicht vertragen wird.
Die Dosierung beträgt 750mg Ceritinib einmal täglich, d.h. es werden fünf 150mgHartkapseln auf einmal eingenommen. Die Resorptionsrate und damit die
Bioverfügbarkeit des Ceritinibs werden stark von der Art der Anwendung beeinflusst.
Insbesondere die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führen zu einer
immensen Erhöhung von AUC und cmax im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Um
eine verlässliche, gleichbleibende Resorption zu gewährleisten, sollte die Einnahme
immer auf nüchternen Magen erfolgen und die letzte Mahlzeit mindestens zwei
Stunden zurückliegen (Fachinformation Zykadia® 2015).
Genauso wie Crizotinib ist Ceritinib ein ATP-kompetitiver ALK-Inhibitor. Im
Gegensatz zu Crizotinib zeigt Ceritinib keine Aktivität gegenüber der MET-Kinase,
hemmt aber den IGF-1-Rezeptor (IGF-1 = insulin-like growth factor 1). Allerdings ist
die Hemmung des IGF-1-Rezeptors etwa um den Faktor 50 schwächer als die
Hemmung der ALK-Tyrosinkinase (Shaw et al. 2014). In vitro erweist sich Ceritinib
als hochwirksam gegen häufige ALK-Mutationen wie L1196M, G1269A, S1206Y und
I1171T, allerdings schwächer wirksam gegenüber seltenen ALK-Mutationen wie z.B.
C1156Y, G1202R und L1152P (Friboulet et al. 2014, Li et al. 2015). Ceritinib zeigt in
der Klinik Response-Raten von 50 bis 60% bei Patienten mit einer sekundär
erworbenen Crizotinib-Resistenz. Außerdem zeigte Ceritinib gute Wirksamkeit bei
Patienten mit Crizotinib-Resistenz, bei denen aber keine Mutation festgestellt werden
konnte (Iacono et al. 2014).
Von der chemischen Struktur her zeigen Crizotinib und das neue Ceritinib keine
Ähnlichkeiten. Ceritinib besitzt als bewährtes chemisches Template wie schon der
erste zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) eine PhenylaminoPyrimidin-Partialstruktur (s. Abbildung 2).
Abbildung 2:
Strukturvergleich der Phenylaminopyrimidine (in rot) Ceritinib und Imatinib
sowie Crizotinib
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Ausgangspunkt für die Entwicklung des Ceritinibs bei Novartis war die Leitstruktur
TAE684, die bereits die Phenylamino-Pyrimidin-Struktur beinhaltet und sich in vitro
als starker und selektiver ALK-Inhibitor zeigte (Marsilje et al. 2013, Chen et al. 2013).
Durch den Austausch der Methoxy-Gruppe am Anilin-Ring durch eine IsopropoxyGruppe konnte die Selektivität für ALK weiter erhöht werden. Als Nachteil für eine
weitere klinische Entwicklung erwies sich aber die p-Phenylendiamin-Partialstruktur,
die nach metabolischer Oxidation äußerst reaktive Spezies lieferte, die leicht zur
Adduktbildung neigten (z.B. mit den nukleophilen Basen der DNS). Durch eine
Vereinfachung der chemischen Struktur und durch Wegfall der p-PhenylendiaminStruktur konnte die metabolische Stabilität erhöht werden. Eine Methyl-Gruppe in pPosition zur Isopropoxy-Gruppe reduzierte die metabolische Oxidation am PhenylRing weiter, so dass die Gefahr reaktiver Metaboliten vollständig vermieden werden
konnte (s. Abbildung 3).
Abbildung 3:
Entwicklung des Ceritinibs ausgehend vom TAE684
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Literatur:
Chen, J. et al. J Med Chem 2013, 56, 5673
Fachinformation Zykadia® 2015, Novartis Pharma GmbH
Friboulet, L. et al. Cancer Discov 2014, 4, 662
Iacono, D. et al. Lung Cancer 2015, 87, 211
Li, S. et al. Clin Lung Cancer 2015, 16, 86
Marsilje, T.H. et al. J Med Chem 2013, 56, 5675
Shaw, A.T. et al. N Engl J Med 2014, 370, 1189
Solomon, B.J. et al. N Engl J Med 2014, 371, 2167
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