Protokoll des 3. GENET-Treffens am 20.06.2001, Hannover 11.00
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Protokoll des 3. GENET-Treffens am 20.06.2001, Hannover 11.00 – 15.00 Uhr Tagungsort: Hannover Kastens Hotel Luisenhof, Georgs-Saal Luisenstraße 1-3, 30159 Hannover Teilnehmer Name Arnold Bouterfa Grüttner-Gau Henckel Hensen Karges Kloehn Klöppel König Reinecker Ricke Rinke Seufferlein Scherübl Schmitz Teichmann Tiling Vogel Vogelsang Wiedenmann Zeeh Vorname Rudolf Hakim Gabriele Christiane Johannes Wolfram Sievert Günter Petra Sylvia Anja Thomas Hans Frank Reinhard Nikolaus Wolfgang Helge Bertram Jörg Ort Marburg Nürnberg Berlin Berlin Hannover Ulm Essen Kiel Berlin Marburg Berlin Marburg Ulm Berlin Bochum Tübingen Berlin Nürnberg München Berlin Essen Nach Begruessung der Teilnehmer durch Prof. Hensen stellt Dr. J. Ricke aus Berlin die „Aktuellen ENET-Standards zur bildgebenden Diagnostik gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren“ vor: Fig. 1: Functional Endocrine Tumours of the Pancreas (Gastrinoma and others except for Insulinoma) and NonFunctional Endocrine Tumours of the Pancreas: Assessment of Unknown Primary Fig. 2: Functional Endocrine Tumours of the Pancreas: Assessment of Unknown Primary in suspected Insulinoma -2- Fig. 3: Assessment of ECL-Cell-Tumour Fig. 4: Functional and Non-Functional Neuroendocrine Tumours of the Gut (I): Assessment of Unknown Primary - „Carcinoid“ Fig. 5: Functional and Non-Functional Neuroendocrine Tumours of the Gut (II): Assessment of Metastases in known Primaries (e.g. coincidental Appendix-Carcinoid) -3- Es entzündet sich eine ausführliche Diskussion um Leitlinien. Wie Prof. Arnold berichtet, bereitet die Gesellschaft für Chirurgie unter Federführung von Frau Prof. Frilling und Herrn Prof. Rothmund zurzeit die Erstellung von Leitlinien zu den endokrinen Tumoren vor. Es wird ausgiebig diskutiert. Die Wahrscheinlich der Anerkennung durch Krankenkassen und Kassenärztliche Vereinigungen sei wesentlich größer, wenn gesellschaftsübergreifende Leitlinien erstellt werden. Schwierigkeiten sind bei den neuroendokrinen Tumoren voraussehbar, da nur sehr seltene Evidenzgrade von 1 und 2 erreicht werden und gerade in der Therapie häufig nur Evidenzgrade 3 erreicht werden. Es wird sodann darüber diskutiert, wie sich GENET als eigenständige Organisation in die Erstellung der Leitlinie einbringen kann. Problematisch ist, daß GENET noch keinen rechtsverbindlichen Status erlangt hat. Dies sollte bald angestrebt werden. Darüberhinaus ergab die Diskussion, daß Leitlinien zu einem Thema wie eine Leitlinie zu Neuroendokrinen Tumoren am besten bei der Deutschen Krebsgesellschaft angesiedelt sein sollte. Die Deutsche Krebsgesellschaft wäre der geeignete Dachverband für eine solche Leitlinie. In die Erstellung der Leitlinie sollten dann die Vertreter der interessierten Fachgesellschaften eingebunden werden: Endokrinologie, Gastroenterologie, Pathologen, Chirurgen, Radiologen, Nuklearmedizin. Herr Prof. Klöppel wird versuchen, auf die Einhaltung dieses Entscheidungsweges hinzuwirken, da er beispielsweise im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pathologie entsprechenden Einfluß nehmen kann. Herr Arnold wird über Herrn Rothmund etwas ähnliches versuchen, um die Chirurgen für dieses Vorgehen zu gewinnen. Bericht zum gemeinsamen Antrag der MEN 1-Studiengruppe und Mitglieder von GENET beim BMBF zur Einrichtung eines Netzwerkes für seltene Erkrankungen/Neuroendokrine Tumoren (NET-WORKs) Prof. Wiedenmann, Berlin berichtet über die Erstellung des gemeinsamen Mantelantrages, der trotz der sehr engen Terminvorgaben fristgerecht beim BMBF eingereicht werden konnte, wobei die Erstellung nur durch enge Zusammenarbeit der Beteiligten und unter nicht unerheblichen Arbeitsaufwand realisiert werden konnte. -4Herausgestellt wurde die Problematik der Anzahl von etwa 70 bundesweit gestellten Anträgen von denen etwa 20 in die engere Begutachtung gelangen und von denen wiederum etwa 5 schließlich finanziell berücksichtigt werden können. In einigen Schaubildern wurden die möglichen Vernetzungen der Teilnehmer von NET-Works untereinander und mit deren einzelnen Projektgruppen dargestellt. Weiterhin wurde ein Organisationskonzept des Netzwerkes mit den möglichen Interaktionen mit anderen medizinischen Netzwerken und die Zusammensetzung einer möglichen nationalen Tumorbank aufgezeigt (siehe Abbildungen). Interactions with other Networks of Competence in Medicine in Germany National and international infrastructure of organisations devoted to NET health care and research ENET Service areas MEN I study group/GENET (NET-WORKs) Serum library Coordination of therapeutics (conservative/surgical) Tissue library/ Pathological service area Coordination of diagnostics Wide Blood Cell (WCB) library Coordination of basic research DRG-grouping/ Cost-efficacy Human genome project National Cancer Genetics Research Network GENET NETWORKs MEN I - study group MENI Registry Coordinating Center(s) for Clinical Studies (KKS´s) European Training Sites Human Genome Project in Cancer (Berlin/Munich) KKS (Coordinating center for clinical studies) Berlin Düsseldorf Halle Marburg Patient support groups European Training Site (Berlin) Organisational concept and work program of the network NET-SHG Netzwerk NeT MEN I Pat. SHG National tumor registry on hereditary and sporadic GEP NETs ENET MEN I study group BMBF NET-WORKs GENET Central service area/CCO MEN I study group/GENET (NET-WORKs) Serum library Review Granting Controlling Board Tissue library/ Pathological service area Project committee Part-network Basic sciences Part-network Clinical sciences (6 subgroups) (7 subgroups) Technology exchange/transfer Coordination office (CCO) Core facility Nucleid acid collection Coordination of therapeutics (conservative/surgical) Coordination of diagnostics Coordination of basic research -5Organizational concept Vertical and horizontal interactions with other Networks of Competence in Medicine Task 1 Task 2 Task 3 Mechanisms of tumorigenesis Diagnosis and early detection Surgical and non-surgical treatment Göke (1-A) Behr/Ricke (2-A) Heppner (1-B) Grötzinger (2-B) Jahn (1-C) Höfler (2-C) Rosewicz (1-D) Klöppel (2-D) Dralle/Steinmüller (3-A-1/3-A-2) Rothmund/Goretzki (3-B-1/3-B-2) Wiedenmann (3-C) KKS`s Coordinating Centers for Clinical Studies National Cancer Genetics Research Network Specialists/ General practioners Public/ private hospitals Seufferlein (1-E) Simon/Gress (1-F) Task 4 Core facility Central coordination/office (Wiedenmann) Central Clinical Database (CDB) University medical centers Sporadic tumors Genetic consultations Hereditary tumors Diagnosis and therapy (Wiedenmann/Schaaf) Tissue bank (Klöppel) Special consultations Genetics and blood (sample) bank (Karges/Höppner) Information Center/ Emergency call Self-support groups Website „Telematic“ Vorstellung laufender und geplanter Studien • PROMID-Studie, Dr. A. Rinke Marburg • ENET-Studie zu pankreatischen und bronchialen NETs, Dr. N. Tiling, Berlin • Pegyliertes Interferon alpha-2b bei der Behandlung von symptomatischen neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems. (offene Phase-II-Studie), Dr. N. Tiling, Berlin • OctreoTher-Therapie bei OctreoScan-positiven fortgeschrittenen Karzinomen, Studienankündigung, Dr. N. Tiling, Berlin Vorstellung der GENET-Satzung Herr Prof. Arnold, Marburg, stellt Auszüge aus der in Vorbereitung befindlichen Satzung vor. Herr Klöppel weist in der Diskussion darauf hin, daß zu überlegen sei, ob sich nicht GENET aus Gründen der überlappenden Interessen mit der MEN-I Studiengruppe assoziiert. Auch die MEN-I Studiengruppe bereitet derzeit eine eigene Satzung vor. Es wird vereinbart, daß sich Herr Klöppel und Herr Arnold mit Repräsentanten der MEN-I-Studiengruppe in Verbindung setzen, um gemeinsame Aktivitäten abzusprechen. Verschiedenes Als nächster Termin wird Dienstag, 22. Januar 2002 in Frankfurt in den Räumen der Deutschen Krebsgesellschaft vereinbart. Organisatoren: Dr. Wolfram Karges und Prof. Günter Klöppel, Kiel. Auf das Treffen der Sektion Chirurgische Forschung in Halle vom 8.-10. November weist Herr Dr. Vogelsang empfehlend hin. Anmeldung und Auskunft über www.medizin.uni-halle.de/kac/chirfor2001.htm oder per Email über [email protected]. Abstract Deadline ist der 17.8.2001. Prof. Hensen weist auf die Patientenzeitschrift der Selbsthilfegruppen Glandula NET hin, die unter Sponsoring von Novartis bereits einmal erschienen ist und -6weiterhin ein bis zwei mal im Jahr erscheinen soll. Diese Zeitschrift sollte mit inhaltlicher Unterstützung der GENET erscheinen. Inhalte sollen u.a. sein die Vorstellung von Schwerpunktzentren, Aktivitäten der Selbsthilfegruppen, neue diagnostische und therapeutische Verfahren sowie geplante GENET-Studien. Prof. Hensen bittet um Mitarbeit in Form von Artikeln, welche für die Patienten von Interesse sein könnten. Allgemeine Zustimmung und Unterstützung werden vom Plenum signalisiert. Für das Protokoll Prof. Hensen Anhang Studienprotokolle -7- Peginterferon alfa-2b as Symptomatic Treatment for Symptomatic Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System: An Open Phase II Clinical Trial Teilnehmer Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte Studienpopulation/ Auswahlkriterien Einschlußkriterien Ausschlußkriterien ♦ Univ.-Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Wirksamkeit und Sicherheit von PEG-Interferon−α2b in einer Dosis von 0,5, 1,0 und 1,5µg/kg Körpergewicht in wöchentlichen, subkutanen Injektionen zur syptomatischen Behandlung funktioneller neuroendokriner Tumore des gastroenteropankreatischen Systems nach 6 bis 12 Monaten ! Wirksamkeit und Sicherheit von PEG-Interferon−α2b in einer Dosis von 0,5, 1,0 und 1,5µg/kg Körpergewicht zur Behandlung der klinischen Symptome nach jeweils einem Monat bei Patienten mit funktionellen neuroendokrinen Tumoren ! biochmemisches Ansprechen (5-HIES, Gastrin, Insulin, Serum Chromogranin A) ! Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (adverse events, AE) ! Quality of Life (EORTC-questionnaire QLQ-C30 Version 3.0) ! Toxizität nach WHO-Kriterien 50 Patienten aus mehreren Studienzentren sollen Deutschland-weit eingeschlossen werden. Eingeschlossen werden Patienten mit funktionellem neuroendokrinem Tumor des Gastrointestinaltraktes, die folgende Symptome eines Hypersekretionssyndroms zeigen: Stuhlfrequenz > 3/24 h (sekretorische Diarrhoe in Verbindung mit einem Karzinoidsyndrom, VIPom, Gastrinom) Flush: wenigstens 1 mal in 24 h hypersekretionsbedingte Bronchoobstruktion unbehandelte oder nicht ausreichend antisekretorisch (Somatostatinanaloga, Serotoninrezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) behandelte Patienten insuffiziente antisekretorische Therapie mit Somatostatinanaloga trotz maximaler Dosierung • Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von über 18 Jahren. • histologisch nachgewiesener neuroendokriner Tumor des Gastrointestinaltraktes • Der Patient muß eine tägliche Stuhlfrequenz von 3 Mal oder häufiger und/oder eine Flushfrequenz von mäßigen bis ausgeprägten Flushepisoden von 1 Mal oder häufiger pro 24 Stunden und/oder Symptome einer hypersekretionsbedingten Bronchoobstruktion dokumentieren. • Karnofsky-Index > 60% • TSH im Normbereich • GAD-Antikörper negativ, kein Diabetes mellitus Typ-1 • adäquate Leber- und Nierenfunktion, definiert durch Laborwerte kleiner der zweifachen Norm (AST, ALT, AP, γGT, Kreatinin, Harnstoff) • adäquate hämatologische Funktion: Thrombozyten > 100 000 /µl, Hämoglobin > 9 g/dl, Leukozyten > 3000 /µl • Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen adäquate Kontrazeption während der Dauer der Studie anwenden (hormonelle Kontrazeption, IUP etc.) oder der Partner muß operativ sterilisiert worden sein. Der Schwangerschaftstest vor Beginn der Studie muß negativ sein. Operativ sterilisierte Frauen oder seit wenigstens zwei Jahren postmenopausale Frauen können ohne Empfängnisverhütung eingeschlossen werden. • Der Patient muß seine/ihre ausführliche Aufklärung und seine/ihre mit Datum und Unterschrift versehene Einwilligung vor Einschluß in die Studie gegeben haben. • Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebährfähigen Alter ohne adäquate Kontrazeption. • Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten • Der Patient soll während der 3 Monate vor oder während der Studie eine geplante chirurgische Maßnahme oder Chemoembolisation zur Behandlung des neuroendokrinen Tumors erhalten. • Anämie (Hb < 9 g/dl) • Leukopenie (Leukozyten < 3000 /µl) • Thromopenie (Thrombozyten < 100 000 /µl) -8• • • • Evaluation Abbruchkriterien erhebliche Leberdysfunktion (AST, ALT > 100 U/l) erhebliche Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl) psychiatrische Begleiterkrankung Autoimmunerkrankung (Autoimmunhepatitis, Autoimmunthyreoiditis, Vaskulitis, SLE; Psoriasis) • bekannte Hypersensitivität gegenüber Interferon-α, jeglicher Testsubstanz oder verwandten Substanzen • Vorliegen einer chronischen Virushepatitis, die die Anwendung von Interferon-α2b erfordert • bekannte inaktivierende Autoantikörper gegen Interferon-α2b • schwere kardiovaskuläre Begleiterkrankung • unkontrollierte Schilddrüsenfehlfunktion (Hypooder Hyperthyreose) oder unkontrollierter Diabetes mellitus • Einnahme an einer anderen Testsubstanz innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluß. • Patient hat bereits an der Studie teilgenommen. • Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate. • Der Patient ist nach Einschätzung des Studienarztes oder des klinischen Studienmonitors unfähig und/oder unwillig, sich an das Studienprotokoll und die Studienanleitung zu halten. Wirksamkeit: Das im Vordergrund stehende klinische Symptom (Diarrhoe oder Flush) wird als Zielsymptom vom Studienarzt bei Einschluß definiert. Die Antwort auf die Behandlung wird monatlich basierend auf täglicher Protokollführung (Patiententagebuch) evaluiert: Responder sind im Falle der Diarrhoen Patienten, deren Stuhlfrequenz unter Behandlung um > 50% reduziert wird. des Flush Patienten, deren Flushhäufigkeit unter Behandlung um > 50% reduziert wird. Darüberhinaus werden biochemische Parameter (5-HIES, Gastrin, CgA), Paraklinik und Lebensqualität (QoL-Fragebogen) bei Einschluß und den monatlichen Visiten evaluiert. Sicherheit: Beschreibung der AE ("adverse events") Paraklinik (BB, Biochemie, Urinanalyse) körperlicher Status Begleitmedikation schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SAE) fehlender Nachweis der Wirksamkeit Progress der Grunderkrankung, der weitere therapeutische Interventionen erforderlich macht Verletzung des Studienprotokolls fehlende Nachbeobachtung (Loss to f/u) Rücknahme der EInwilligungserklärung Studiendauer Einschlußphase von 6 Monaten und Behandlungsdauer von 6-12 Monaten Studienmedikation PEG-Interferon−α2b in einer Dosis von 0,5, 1,0 und 1,5µg/kg KG in wöchentlichen subkutanen Injektionen über 6-12 Monate Univ.-Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann, Director of Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany, Studienseketariat II: Tel: ++49-30-450 53142, Fax: ++49-30-450 53942 -9Eine offene, multizentrische Phase II-Studie zur Messung der Wirksamkeit von 90YSMT 487 bei intravenöser Verabreichung an Patienten mit fortgeschrittenem metastatischem, Somatostatin-Rezeptor exprimierendem Krebs, nachgewiesen durch OctreoScan® Szintigraphie Phase II, offenes Design Primärer Endpunkt Wirksamkeit von 90Y-SMT 487 bei dieser Art der Erkrankung (Ansprechen im Octreoscan) Sekundärer Endpunkt • Verträglichkeit und Sicherheit von 90Y-SMT 487 im Bezug auf mögliche Nebenwirkung • Wirksamkeit von 90Y-SMT 487 (Ansprechrate) • Überleben • Einfluß von 90Y-SMT 487 auf Quality of Life • Häufigkeit von Octreoscan-positiven Tumoren in der gescreenten Population Behandlungsdauer 3 6-Wochenzyklen Patientenumfang 153 Patienten Selection Criteria Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom, Mamma-Karzinom oder einer anderen Tumorart, die den Somatostatin-Rezeptor aufweist. Einschlußkroterien 1. 2. 3. 4. Serum creatinine ≤150 µmol/liter or 1.7 mg/dL; or a measured creatinine clearance of ≥40 mL/min. 5. Hemoglobin (Hgb) concentration ≥8 g/dL or ≥4.9mmol/L; and ANC ≥ 1500/mm , and 3 platelets ≥ 100 K/mm . 6. 7. Total bilirubin ≤1.5 x ULN; AST and ALT ≤ 5 x ULN. Upon baseline disease assessment, all subjects must have at least 1 measurable site of disease that either has never been irradiated or if the measurable lesion has been previously irradiated, this same lesion has since demonstrated progression based on the SWOG response criteria. Subjects for whom written voluntary informed consent to participate in this study has been obtained prior to enrollment into the study. The informed consent must be maintained in the investigator's study files 8. Ausschußktiterien Age: ≥18 years of age Sex: Male and female. All subjects with reproductive potential must agree to utilize a medically acceptable birth control measure inclusive of birth control pills, intrauterine devices, or mechanical methods (e.g. vaginal diaphragm, vaginal sponge, or condom with spermicidal jelly) during and for 6 months following the last cycle of treatment. All female subjects of childbearing potential must have a negative serum β-HCG pregnancy test within 7 days prior to Day 1 of the first treatment cycle, and must agree not to breastfeed during and for one month following the last treatment cycle. Life expectancy greater than 12 weeks 1. 2. 3. 4. 5. 6. 3 History of congestive heart failure, unless cardiac ejection fraction is ≥40%. Any subject who is taking concomitant medications which decrease renal function (such as aminoglycoside antibiotics). Chemotherapy, biologic therapy or other investigational therapy within 4 weeks of Day 1. Surgery, hormonal therapy or radiation, within 2 weeks of Day 1. Patients with known brain metastases unless these metastases have been treated and stabilized for at least six months prior to study start. Patients with a history of brain metastases must have a head CT with contrast to document stable disease prior to study start. Subjects with another significant medical, psychiatric, or surgical condition, currently - 10 uncontrolled by treatment, which may interfere with completion of this study. Formulation, Dosage & Administration Procedures 90 Y-SMT 487 und einer nachfolgenden 6-wöchigen Ruhepause. Es soll mit bis zu 3 Zyklen behandelt werden, die radioaktive Dosis pro Zyklus beträgt 120 mCi.Eine Aminosäurenlösung mit mindestens 27g Lysin und Arginin wird ca. 0.5 Stunden vor der 90 90 Y-SMT 487 Gabe verabreicht. Y-SMT 487 wird intravenös als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten appliziert, die Aminosäuren werden intravenös über einen Zeitraum von ca. 4 Stunden infundiert. OctreoScan max 3 Monate alt (Bestimmung ob der Tumor ausreichend SomatostatinRezeptoren besitz), EKG, in der 4. Woche eines Zyklus je Körperliche Untersuchung, Prüfung der Vitalzeichen, Blutbild und serologische klinische Chemie, laborchemische Untersuchung einer Urinprobe, ggf. Sammelurin. CT (vor dem ersten Behandlungszyklus, Wo 4 / Z2 und Wo 3 /Z3) Univ.-Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann, Director of Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany, Studienseketariat II: Tel: ++49-30-450 53142, Fax: ++49-30-450 53942
