jahresbericht 2 0 0 7 - Universitätsklinikum Regensburg
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ABTEILUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND INTERNISTISCHE ONKOLOGIE KLINIKUM DER UNIVERSITÄT REGENSBURG J A H R E S B E R I C H T www.haematologie-regensburg.de 2 0 0 7 ABTEILUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND INTERNISTISCHE ONKOLOGIE KLINIKUM DER UNIVERSITÄT REGENSBURG www.haematologie-regensburg.de Redaktion: Prof. Dr. R. Andreesen Dr. M. Grube G. Geißler Inhaltsverzeichnis 1. Mitarbeiter • • • • • • • • • • • • Oberärzte der Abteilung, Assistenten der Abteilung, Rotationsassistenten, Gastärzte Doktoranden, Diplomanden Forschungsstipendiaten im Ausland Sekretärinnen, Dokumentation, Psychoonkologie Medizinisch-technische Assistentinnen Pflegedienste Psychoonkologie Qualitätsmanagement Ambulante Brückenpflege Palliativmedizinischer Dienst Studienzentrale 2. Gliederung der Abteilung • • • • • Stationen Tagesklinik, Ambulanzen und Sprechstunden Zentrum für hämatologische Diagnostik und Stammzelltransplantation Forschungslabore José Carreras-Forschungseinheit 3. Lehre 4. Veranstaltungen • • • • • Überregionale Fortbildungsveranstaltungen Wissenschaftliche Seminarvorträge Regelmäßige Konferenzen und Besprechungen Von Mitgliedern der Abteilung (mit)-organisierte Kongresse Auslandsaufenthalte von Mitarbeitern der Abteilung 5. Mitgliedschaften in Fachorganisationen 6. Wissenschaftliche Gutachtertätigkeit 7. Klinische Studien 8. Publikationen - Vorträge 9. Wissenschaftliches Programm und Forschungsförderung 10. Sonstiges Vorwort Das Rad scheint sich Jahr für Jahr schneller zu drehen, der hier vorliegende Bericht konnte da nicht ganz mithalten und kommt deshalb in diesem Jahr später als gewohnt – und ist wieder ein eindrucksvolles Dokument über unsere Arbeit in der Krankenversorgung, der studentischen Lehre, in der Fort- und Weiterbildung und im Bereich der Forschung! Mit diesem Jahresbericht wollen wir aber nicht nur eine Erfolgsbilanz vorlegen, sondern auch über unsere Arbeit informieren, Ansprechpartner für die einzelnen Schwerpunkte vorstellen und damit Kontakte in Wissenschaft aber auch in der klinischen Patientenbetreuung anregen. Wie im Vorjahr konnten wir wieder auf die ausgezeichnete Zusammenarbeit mit unseren regionalen Partnern bauen, den niedergelassenen Fach- und Hausärzten, den Krankenhäusern in Regensburg und der ostbayerischen Region. Die bewährte und vertrauensvolle Zusammenarbeit mit den Kliniken und Instituten hier im Haus, der Pflegedienstleitung, der Physiotherapie, der Verwaltung, der DV-Med, dem Fotolabor und dem technischen Betrieb war ein wichtiger Faktor unserer Arbeit, für die ich an dieser Stelle Dank sage. Neben der Unterstützung der wissenschaftlichen Projekte durch die Medizinische Fakultät, die DFG, das BMBF, die Deutsche Krebshilfe, die Europäische Union, die Wilhelm-Sander Stiftung und die Alexander-von-Humboldt Stiftung haben uns in unserer klinischen Arbeit auch die Deutsche José Carreras-Leukämiestiftung und die Leukämiehilfe Ostbayern e.V. unterstützt. So konnte durch eine großzügige Zuwendung von der Leukämiehilfe Ostbayern ein ambulanter Palliativdienst eingerichtet werden, der Patienten vom Klinikum nach Hause begleitet und die Voraussetzungen schafft, die letzte Lebensphase in häuslicher Umgebung erleben zu können. Unsere Abteilung war maßgeblich daran beteiligt, dass von der bayerischen Staatsregierung über Mittel aus dem Bayern 2020 Programm ein bayerisches Immuntherapienetzwerk (BayImmuNet) finanziert werden wird. Gleichzeitig sind nun definitiv Mittel aus dem EFRE Programm für die komplementäre Finanzierung des Jose Carreras Zentrum für Somatische Zelltherapie bereitgestellt, sodass mit dem Bau 2008 begonnen wird. Das zurückliegende Jahr war in ganz besonderer Weise vom Wandel geprägt: mit Annegret Rehm, Prof. Andreas Mackensen, Prof. Stefan Krause, PD Dr. Burkhard Hennemann und Dr. Christian Blanck haben uns Mitarbeiter verlassen, die mich z.T. mehr als 20 Jahre begleitet und jeder an seiner Stelle für die Abteilung Großes geleistet haben. Ihnen gilt ein herzliches Danke, verbunden mit unseren besten Wünschen für Glück und Erfolg an ihren neuen Lebensstationen, sei es in verantwortlicher Position als Lehrstuhlinhaber, Leitender Oberarzt, Chefarzt, Arbeitsgruppenleiter – oder im (Un)Ruhestand! So unersetzlich sie waren, so schön ist es erlebt zu haben, wie dann doch jüngere und neugewonnene Mitarbeiter ihren Platz erfolgreich eingenommen haben. Also war es auch ein gutes Jahr und ich möchte mit diesem Bericht allen meinen Dank und ein großes Kompliment für den engagierten Einsatz, die geleistete Arbeit und das gute Miteinander ausdrücken. Die vielen Briefe und Begegnungen mit Patienten und Angehörigen zeigen, wie sehr an unserer Abteilung neben der fachlichen Kompetenz auch die Fürsorge und menschliche Zuwendung geschätzt werden. So können wir zufrieden zurückblicken – und neue Herausforderungen annehmen! Prof. Reinhard Andreesen Ärzteteam Forschungsteam Drittmittelaufkommen (ohne Industrie) In Mio. ! 2 ,0 0 1 ,8 0 1 ,6 0 1 ,4 0 1 ,2 0 1 ,0 0 0 ,8 0 0 ,6 0 0 ,4 0 0 ,2 0 0 ,0 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Wissenschaftliche Publikationen Impaktfaktoren, IF IF 250 200 Gesamt Erst-/Seniorautor 150 100 50 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 1. Mitarbeiter Leiter der Abteilung Andreesen Reinhard, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5500 Fax: 0941/944-5502 email: [email protected] Oberärzte Edinger Matthias, PD Dr. med. Tel.: 0941/944-5557 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] Hahn Joachim, FOA Dr. med. Tel.: 0941/944-5507 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] Hennemann Burkhard, PD Dr. med. Tel.: 0941/944-5531 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] Holler Ernst, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5570 Fax: 0941/944-5543 email: [email protected] Krause Stefan, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5538 Fax: 0941/944-5537 email: [email protected] Mackensen Andreas, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5580 Fax: 0941/944-5502 email: [email protected] Mayer Stephanie, FOA Dr. med. Tel.: 0941/944-5513 Fax.: 0941/944-5511 email: [email protected] Reichle Albrecht, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5540 Fax: 0941/944-5543 email: [email protected] Vogelhuber Martin, FOA Dr. med. Tel.: 0941/944-5517 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] Unsere erste Oberärztin im Kreise ihrer Kollegen: Oben: Dr. Joachim Hahn, PD Dr. Matthias Edinger, Prof. Dr. Albrecht Reichle, PD Dr. Burkhard Hennemann, Prof. Dr. Ernst Holler, Unten: Dr. Martin Vogelhuber und Frau Dr. Stephanie Mayer Assistenzärzte Beier Fabian, Dr. med. Blank Christian, Dr. med. Brinkmann Anke, Dr. med. Brommer Kathrin Doenitz Anna, Dr. med. Ebner Veronika, Dr. med. Feihl Susanne, Dr. med. Finger Florian, Dr. med. Grube Matthias, Dr. med. Hackenberg Nicola, Dr. med. Hart Christina, Dr. med. Hildebrandt Gerhard, Dr. med. Holler Barbara, Dr. med. Kittan Nikolai, Dr. med. Krüger Stefan, Dr. med. Landfried Karin, Dr. med. Langmann Sabine, Dr. med. Mougiakakos Dimitrios, Dr. med. Petronio Marco, Dr. med. Pfirstinger Jochen, Dr. med. Rechenmacher Michael, Dr. med. Sendtner Gabriele, Dr. med. Simsek Meral, Dr. med. Stark Tanja, Dr. med. Stelzl Dagmar, Dr. med. Winkler de Pena Claudia, Dr. med. Zilch Tanja, Dr. med. Ass 3. Dienst Ass 1. Dienst Ass 3. Dienst Ass 2. Dienst Ass 1. Dienst Ass 2. Dienst Ass 3. Dienst Ass 1. Dienst Ass 1. Dienst Ass 3. Dienst Ass 2. Dienst Ass 1. Dienst Ass (30%) Ass 3. Dienst Ass 1. Dienst Ass 3. Dienst Ass 2. Dienst Ass 2. Dienst Ass 2. Dienst Ass 2. Dienst Ass 3. Dienst Ass 1. Dienst Ass 3. Dienst Ass 2. Dienst Ass 3. Dienst Ass 3. Dienst Ass 2. Dienst Rotationsassistenten Moleda Lukas, Dr. med. Eigenbrod Tatjana, Dr. med. Heinicke Norbert, Dr. med. Weingart Christian, Dr. med. Arzt Michael, Dr. med. Klinik für Innere Medizin I Klinik für Innere Medizin I Klinik für Innere Medizin II Klinik für Innere Medizin II Klinik für Innere Medizin II EDV Rehli Michael, PD Dr. rer. nat. Mackensen Anne, Dr. med. Finger Florian, Dr. med. Qualitätsmanagement und DRG Krause Stefan, Prof. Dr. med. Mackensen Anne, Dr. med. Psychoonkologischer Dienst Vogelhuber Martin, Dr. med., Leitung Schön Ingrid, Dipl. Psych. Lehmke Birgit, Dipl. Psych. Böger Marion, Dr. med. Brückenpflege Hahn Joachim, Dr. med., Leitung Kurzhals Angelika, Krankenschwester Rettich Tobias, Krankenpfleger Scharfe Nicole, Krankenschwester Scheck Matthias, Krankenpfleger Ambulante Palliativpflege Pfirstinger Jochen, Dr. med., Leitung Teubler Susanne, Krankenschwester Justh Andrea, Krankenschwester Kreuzpaintner Tanja, Krankenschwester Mayer Thomas, Krankenpfleger Strobel Susanne, Dipl.-Sozialpädagogin Dokumentation und Studienzentrale Krause Stefan, Prof. Dr. med., Leitung Berand Anna, Dr. rer. nat. Glas Sabine, Study Nurse Kassubek Heike, medizinische Dokumentarin Pawlik Gertrud, Study Nurse Sekretärinnen, Stationsassistentinnen Geißler Gertraud Braun Evi Engel Gabriele Heinze Janet Högner Elke Huttner Silvia Matzinger Martina Mayrhofer Astrid Raithel Sabine Rosner Lydia Thurow Anna-Maria Abteilungssekretariat Poliklinik (3/4 Stelle) Station 20 Station 20 KMT-Organisation Leitstelle (Verwaltung) Leitstelle (Verwaltung) Oberarztsekretariat, KMT Oberarztsekretariat, Dokumentation Oberarztsekretariat, Dokumentation Oberarztsekretariat, Station 20 ab 01.06.2007 ab 01.10.2007 bis 31.12.2007 Medizinisch-technische Assistentinnen und Assistenten Berger Jana Blüml Susanna Bremm Heike Eder Rüdiger Haffner Silvia Hahn Nancy Laumer Monika Luginger Christina Miklos Sandra Moritz Stefanie Müller Alexandra Müller Gunnar Pape Sabine Paulus Daniela Peuker Alice Rehm Annegret Schuster Annabell Schwarzfischer Lucia Stahl Yasmin Typlt Eva Vogl Sandra Winter Constanze Forschung Zentrum für hämatologische Diagnostik Forschung Forschung Forschung Zentrum für hämatologische Diagnostik Forschung Forschung Forschung Forschung Forschung Forschung Forschung Zentrum für hämatologische Diagnostik Forschung Forschung bis 30.03.2007 Forschung Forschung Forschung Forschung Forschung Forschung Forschungslabor - Forschungsgruppenleiter Experimentelle KMT Eißner Günther, Prof. Dr. rer. physiol. Tel.: 0941/944-5552 Fax: 0941/944-5533 email: [email protected] Makrophagen, Dendritische Zellen Kreutz Marina, Prof. Dr. rer. nat. Tel.: 0941/944-5587 Fax: 0941/944-5593 email: [email protected] Regulatorische T-Zellen Edinger Matthias, PD Dr. med. Hoffmann Petra, Dr. rer. nat. Tel.: 0941/944-5557 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] email: [email protected] Stammzellen Hennemann Burkhard, PD Dr. med. Tel.: 0941/944-5531 Fax: 0941/944-5511 email: [email protected] Antigen-spezifische T-Zellen, Immune Escape Mackensen Andreas, Prof. Dr. med. Tel.: 0941/944-5580 Fax: 0941/944-5581 email: [email protected] Molekularbiologie der Makrophagendifferenzierung, Epigenomics Rehli Michael, PD Dr. rer. nat. Tel.: 0941/944-5587 Fax: 0941/944-5593 Email: [email protected] Max-Eder-Gruppe Chemokine und MIF in der Pathophysiologie von GvHD und Lungenkomplikationen nach allogener Stammzelltransplantation Hildebrandt Gerhard, Dr. med. Tel.: 0941/944-5589 Fax: 0941/944-5592 Email: [email protected] Gastwissenschaftler Prof. Sukh Mahendra Singh Dr. Vivekanand Gupta Humboldt-Stipendiat School of Biotechnology at Banares Hindu University Varanasi India Sukh Mahendra Singh mit Ehefrau und Sohn Forschungsaufenthalte von Mitarbeitern im Ausland Dr. Evelyn Ullrich INSERM Unite 805 Institute Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex France Dr. Jochen Grassinger Australian Stem Cell Centre 3rd Floor Building 75 (STRIP) Monash University Wellington Road Clayton Victoria 3800 Australia Post-doctoral fellows Schulz Ute, Dr. rer. nat. Gottfried Eva, Dr. rer. nat. Fischer Karin, Dr. rer. nat. Hoves Sabine, Dr. rer. nat. Aigner Michael, Dr. rer. nat. Pham Thu Hang, PhD Ya Yi Chang Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kreutz Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe Dr. Hildebrandt Naturwissenschaftliche Doktoranden Albrecht Julia Böld Tina Doser Kristina Miklos Sandra Völkl Simon El Chartouni Carol Gebhard Claudia Klug Maja Lichtinger Monika Schilling Elmar Weil Tobias Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger Arbeitsgruppe Dr. Hildebrandt Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Diplomanden Schmidl Christian Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Medizinische Doktoranden Biserka Biseshka Hamerlink Peter Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger Bauer Martin Grau Tobias Blechschmid Verena Marquardt Alexandra Kerscher Christoph Schirmer Nadine Starke Stefanie Wiesner Julia Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Arbeitsgruppe Prof. Dr. Holler Ammer Julia Kohl Heidi Schwarz Sabine Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kreutz Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kreutz Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kreutz Baier Clemens Kollbeck Alexandra Schlösser Hans Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Arbeitsgruppe Prof. Dr. Mackensen Thaller Martina Hullard-Pulstinger Annette Renner Katrin Prof. Dr. Krause Prof. Dr. Krause Prof. Dr. Krause Kandsberger Stefan Spieß Jochen Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Arbeitsgruppe PD Dr. Rehli Aschenbrenner Karina Burgmayer Nina Götz Gerlinde Henning Saskia Karpinsky Iris Luger Andreas Schächinger Bettina Schrettenbrunner Irmela Wittig Elena Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Prof. Dr. Reichle Personalia Prof. Dr. Andreas Mackensen Ärztlicher Direktor, Medizinische Klinik 5, Hämatologie & Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen Prof. Dr. Stefan Krause Leitender Oberarzt, Medizinische Klinik 5, Hämatologie & Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen PD Dr. Burkhard Hennemann Chefarzt, Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen, Medizinische Klinik II Preise und Ernennungen Prof. Dr. Reinhard Andreesen Wahl zum Prorektor der Universität Regensburg Mitglied im Verwaltungsrat der GlaxoSmithKline-Stiftung Prof. Dr. Andreas Mackensen Wahl zum DFG Fachkollegiaten (Innere Medizin/Hämatologie und Onkologie 205-14) Prof. Dr. Ernst Holler JCO Editorial Review Board Bone Marrow Transplantation Editorial Review Board Patente Prof. Dr. Ernst Holler PCT/EP03/05753: Antiapoptotische Wirkung von Defibrotide DE 192994992552: NOD2 bei Stammzelltransplantation (gemeinsam mit Dr. Klein, MDM Laboratories, Martinsried) PD Dr. Michael Rehli 04 02 8267.5: Means and methods for detecting methylated DNA 04 02 8268.3: Kits and methods for detecting methylated DNA Verabschiedung Prof. Dr. A. Mackensen, PD Dr. B. Hennemann, Prof. Dr. S. Krause und Annegret Rehm Das Jahr 2007 war auch geprägt vom Abschiednehmen. Drei Mitarbeiter sagten beim Abschied nicht sehr leise „Servus“, denn beim Abschiedsfest von Prof. Dr. Andreas Mackensen, Prof. Dr. Stefan Krause und PD Dr. Burkhard Hennemann am 8. November im Leeren Beutel wurde trotz des für uns Regensburger traurigen Anlasses ausgiebig gefeiert. Andreas Mackensen legte mit seinen Arbeiten zum adoptiven T-Zelltransfer einen der Grundsteine für den Abteilungsschwerpunkt „Zelluläre Therapie“. Nach einem Ruf auf eine W3 Professur für Innere Medizin an der Universität Erlangen führt Andreas Mackensen seine Arbeiten nun an der dortigen Universität mit Unterstützung von Prof. Dr. Stefan Krause als Leitendem Oberarzt fort. PD Dr. Hennemann wechselt als Chefarzt an das Johanniter Krankenhaus Rheinhausen in Duisburg. Bereits am 11. Mai 2007 hatte Annegret Rehm mit zwei lachenden Augen ihren Abschied in die wohlverdiente Rente gefeiert. Sowohl Annegret Rehm als auch Stefan Krause waren Mitarbeiter der ersten Stunde. Zusammen bauten sie u.a. das Grundlagenlabor auf und organisierten die ersten klinischen Schritte der Hämatologie und Onkologie hier in Regensburg. Beide waren schon in Freiburg Mitglieder der Arbeitsgruppe von Reinhard Andreesen, genauso wie Burkhard Hennemann und Andreas Mackensen, die später hier in Regensburg anfingen. Prof. Dr. Reinhard Andreesen, Annegret Rehm, Prof. Dr. Andreas Mackensen Prof. Dr. Stefan Krause PD Dr. Burkhard Hennemann Pflegedienst Station 20 Christine Beyer Ulrike Baker Stationsleitung Casemanagement, stellver. Stationsleitung Heinze Janet Makiolczyk Jürgen Albert Katrin Bücking Katharina David Kobielusz Dienemann Angelika Eindorfer Elisabeth Frankl Sandra Hackl Stephanie Holmeier Sandra Jahnel Evelyn Justh Andrea Kenner Kerstin Kormann Victoria Kurth Michaela Mayer Thomas Meier Martina Obermeier Thomas Pichlmaier Sabine Pilz Herrmann Riether Pamela Rothe Diana Ruhfaß Daniela Scharbauer Andrea Schramm Torsten Selle Nicole Spatzig Nicole Trottmann Josef ab 01.07.2007 Stationsassistentin ab 17.09.2007 Pflegehelfer bis 30.09.2007 ab 01.09.2007 ab 01.11.2007 palliative Brückenpflege bis 31.08.2007 bis 10.06.2007 palliative Brückenpflege Casemanagement ab 01.08.2007 Zivildienstleistender ab 01.10.2007 bis 31.10.2007 bis 16.09.2007 bis 30.06.2007 bis 14.01.2007 Station 21 Bäumel Markus Beck Andrea Buecking Katharina Breu Silke Collier Gerald Eisenreich Katja Fränkl Christian Gasi Manuela Gradl Regina Grigo Kristin Hauer Katja Heß Kirstin Ingrid Holzner Sabine Hüttner Maike Kattenbeck Susanne Koenig Michaela Koenigsbruegge Oliver Kreuzpaintner Tanja Lanz Sabine Frank Mittermeier Michael Mrugowski Jaroslaw Müller Doris Oberhammer Barbara Rettich Tobias Scharfe Nicole Angelika Scheck Matthias Schilling Angelika Schlirf Tatjana Schmid Manuel Senftleben Karin Spranger Roland Sprotte Nakia Staudacher Monika Teubler Susanne Tobias Manuela Weber Kathrin Weiß Daniela Wolski Isabella Zdonek Robert Ziaranova Janka Bis 16.09.2007 Ab 01.10.2007 Bis 09.04.2007 Von 01.08.2007 Bis 30.09.2007 Von 01.05.2007 bis 31.08.2007 Zivi Bis 15.06.2007 Palliative Brückenpflege Von 07.05.2007 Von 01.05.2007 bis 31.08.2007 Von 01.03.2007 Bis 31.01.2007 Von 30.04.2007 bis 31.10.2007 Bis 06.07.2007 Von 01.10.2007 Von 01.07.2007 FSJ Bis 30.04.2007 2. Gliederung der Abteilung Stationen Fallzahlen vollstationär: Berechnungs- und Belegungstage stationär: Auslastung: Mittlere Verweildauer (Tage): Case Mix Index 1.306 17.805 90,56 % 13,63 3,30 Station 20A: Oberarzt: Assistenzärzte: Bettenzahl: 16 Prof. Dr. A. Reichle, Prof. Dr. A. Mackensen Dr. M. Simsek, Dr. L. Moleda, Dr. D. Stelzl, Dr. T. Eigenbrod, Dr. F. Finger, Dr. T. Zilch Stationsassistentin: Stationssekretärin: G. Engel, Tel.: 0941/944-5520 A. Thurow, Tel.: 0941/944-5583 Station 20B: Oberarzt: Assistenzärzte: Bettenzahl: 16 PD Dr. Hennemann Dr. F. Beier, Dr. D. Ditz, Dr. V. Ebner, Dr. N. Heinecke, Dr. K. Brommer, Dr. M. Petronio, Dr. C. Weingart Stationsassistentin: Stationssekretärin: G. Engel, Tel.: 0941/944-5520 A. Thurow, Tel.: 0941/944-5582 Station 21A: Oberarzt: Assistenzärzte: Bettenzahl: 16 Prof. Dr. A. Mackensen Dr. T. Stark, Dr. K. Brommer, Dr. M. Froh, Dr. M. Arzt, Dr. M. Petronio, Dr. R. Wiest Stationsassistentin: Stationssekretärin: A. Schilling, Tel.: 0941/944-5521 M. Schneider, Tel.: 0941/944-5582 Station 21B: Oberarzt: Assistenzärzte: Bettenzahl: 8 Prof. Dr. E. Holler, Dr. J. Pfirstinger, Dr. K. Landfried, Dr. S. Langmann, Dr. S. Feihl, Dr. D. Mougiakakos Stationsassistentin: Stationssekretärin: A. Schilling, Tel.: 0941/944-5521 M. Schneider, Tel.: 0941/944-5542 Asklepios-Klinik Bad Abbach: Intermediate Care Station Bettenzahl : 7 Oberarzt: Assistenzärzte: Prof. Dr. E. Holler, OA Dr. J. Hahn Dr. M. Rechenmacher, Dr. K. Landfried, Dr. T. Zilch Rotationsstelle Praxis Dr. Demandt, Straubing Dr. Claudia Winkler de Pena Stammzelltransplantationen Allogene Transplantationen Verwandte Spender Unverwandte Spender Retransplantationen Autologe Transplantationen 47 15 25 7 69 Zentrum für Stammzelltherapie und hämatologische Diagnostik gemeinsam mit dem Institut für Klinische Chemie Oberärzte: Assistenzärzte: MTA: Prof. Dr. A. Reichle, Prof. Dr. E. Holler, Prof. Dr. S. Krause, PD Dr. B. Hennemann Dr. C. Blank, Dr. G. Sendtner, Dr. A. Brinkmann D. Wozny, N. Hahn, D. Paulus, C. Deinzer Knochenmarkmorphologie Liquormorphologie und Punktate Manuelle Blutbilder Immunphänotypisierung Leukämien NHL Stammzellbestimmung Retikulierte Thrombozyten 1.128 302 2.798 568 637 449 873 Poliklinische Einrichtungen Ambulanzen und Tagesklinik Ambulanzpatienten davon: Erstvorstellungen: Notfalltermine: Knochenmarkpunktionen Ambulante Chemotherapien: Gerinnungspatienten: Hämatologisch-onkologische Sprechstunde 9.351 701 42 562 2.909 275 6.401 Hämatologisch-onkologische Ambulanz Knochenmarktransplantationsambulanz Gerinnungssprechstunde Leukämienachsorge Oberarzt: Assistenzärzte: Prof. Dr. S. Krause, Dr. M. Vogelhuber Dr. J. Pfirstinger, Dr. M. Grube, Dr. M. Rechenmacher, Dr. B. Holler, Dr. C. Hart, Dr. K. Landfried, Dr. T. Stark, Dr. G. Sendtner, Dr. G. Freunek, Dr. C. Winkler, Dr. V. Ebner Dr. N. Hackenberg, Dr. S. Krüger, Dr. S. Mayer Tagesklinik: Hartkopf Margarete, Leitung Hechtbauer Rosemarie Schwarz Elena Ströbel Renate 75 % Clock Swetlana 75 % Termine: Montag bis Freitag von 8.00 bis 13.00 Uhr Anmeldung: Tel.: 0941/944-5510 (Leitstelle: M. Matzinger, S. Huttner) Tel.: 0941/944-5501 (Sekretariat: G. Geißler) Diagnosen Patientenzahlen 2007 Non Hodgkin Lymphome Morbus Hodgkin Plasmozytom AML ALL CML CLL MDS 435 107 199 228 60 70 88 44 Mammakarzinom Bronchialkarzinom Ovarialkarzinom Hoden / Prostatakarzinom Colon (incl. Rektum) Karzinom Magenkarzinom Pankreaskarzinom Nierenzellkarzinom Knochen und Weichteilkarzinom HNO Tumore Malignes Melanom CUP (unbekannte Primärtumore) 69 32 15 64 9 15 5 36 66 43 24 16 3. Lehre Kurs der klinisch-chemischen und klinisch-physikalischen Untersuchungsmethoden (55092) Do. 17.15 – 18.15 Uhr Seminarraum Klinik für Innere Medizin I Einführung in die klinische Medizin (55110) Mo. – Fr., 4 Wochen Großer Hörsaal des Klinikums Untersuchungskurs (55111) Blockpraktikum in Gruppen Mo. – Fr., 4 Wochen Station der Abteilung Innere Medizin 3 (55136) Blockunterricht in Gruppen Ganztägig, 1 Woche Station der Abteilung Innere Medizin (55153) 1 st., Mo., 12.00 – 13.00 Uhr Großer Hörsaal des Klinikums Knochenmarktransplantationskonferenz (56342) 1 st., Mo., 16.00 – 17.00 Uhr B4 E2 Raum 2.111 Innovation in der Hämatologie/Onkologie (55721) „from bench to bedside“ 2 st., Mi., 16.00 – 17.30 Uhr Seminarraum Strahlentherapie Spezielle Probleme in der Hämatologie/Onkologie (55688) 1 st., Do., 16.00 – 17.00 Uhr Seminarraum Innere Medizin I Grundlagen in der Tumorimmunologie (55712) 1 st., Mo., 13.00 – 14.00 Uhr Seminarraum Strahlentherapie Zellbiologisches Literaturseminar für Doktoranden (55706) Do. 9.00 – 10.00 Uhr 14-tägig Seminarraum Forschungsbau H1 Biologie mononukleärer Phagozyten für Doktoranden (55707) Mo. 8.30 – 9.30 Uhr Seminarraum Forschungsbau H1 Allogene Stammzelltransplantation (55709) Fr. 13.00 – 14.00 Uhr Seminarraum Strahlentherapie Moderne molekularbiologische Methoden – Grundlagen und neue Anwendungen (55715) Termin n. Rücksprache Forschungsbau H1 Anleitung zu zellbiologischen Arbeiten (55717) Termin n. Rücksprache Forschungsbau H1 Immunregulation nach allogener KMT (55720) Di. 16.00 – 18.00 Uhr Hämatologisch-onkologische Visite (55867) 14-tägig Station 20 Molekulare Aspekte der Signaltransduktion (55728) Termin n. Vereinbarung Forschungsbau H1 Zelluläre Immuntherapie (55727) Mo. 18.00 – 19.30 Ort nach Vereinbarung 4. N Veranstaltungen 22.03. – 23.03.2007 Cellular Therapy 2007 4th International Symposium on the Clinical Use of Cellular Products 12.05.2007 19. Interaktives Onkologie Forum „Innovative Medikamente in der Hämatologie und Onkologie in Praxis und Klinik“ 22.06. – 23.06.2007 Forschungswochenende, Schloss Hirschberg 07.10.2007 9. Regensburger Leukämielauf 25.10.2006 20. Interaktives Onkologie Forum „Psychische und soziale Aspekte bei Krebspatienten“ Regelmäßige Konferenzen und Besprechungen Hämatologisch-pathologische Konferenz Oberarztbesprechung Knochenmarktransplantationskonferenz Lunchseminar Onkologisch-strahlentherap. Kolloquium Interdiszipl. Kolloquium des Tumorzentrums 14-tägig HO-Fortbildung mit Journal Club Studentenberatung (Prof. Dr. R. Andreesen) Röntgenbesprechung Problemfallkonferenz Brustzentrum Tumorboard Dienstag Dienstag Montag Mittwoch Mittwoch Mittwoch Donnerstag Freitag Mo.-Fr. Mo.-Fr. Mi. Die + Do. 14.00 - 15.00 Uhr 15.00 - 16.00 Uhr 16.00 - 17.00 Uhr 13.00 - 13.45 Uhr 13.00 - 13.30 Uhr 17.00 - 18.00 Uhr 16.00 - 17.00 Uhr 12.00 - 13.00 Uhr 09.00 - 09.30 Uhr 09.30 - 10.00 Uhr 18.00 – 19.00 Uhr 16.30 – 17.30 Uhr 5. Mitgliedschaften in Fachorganisationen American Association of Cancer Research (AACR) American Association of Clinical Oncology (ASCO) American Association of Immunologists (AAI) American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) American Society for Gene Therapy (ASGT) American Society of Hematology (ASH) American Society for Biochemistry and Molecular Biology (ASBM) Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Immunologie British Society for Immunology (BSI) Cell Stress Society International (CSSI) Deutsche Arbeitsgemeinschaft Gentherapie (DA-GT) Deutsche Arbeitsgemeinschaft Knochenmarktransplantation (DAKMT) Deutsche Gesellschaft für Fortschritte in der Inneren Medizin Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGI) Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) Deutsche Krebsgesellschaft Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG) European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) European Hematology Association (EHA) European Macrophage & Dendritic Cell Society (EMDS) European Society of Medical Oncology (ESMO) European Society of Hyperthermic Oncology (ESHO) International Endotoxin Society (IES) International Society for Experimental Hematology (ISEH) International Society of Pteridinology Society for Leukocyte Biology (SLB) 6. Wissenschaftliche Gutachtertätigkeit Fachgutachter – Reviewtätigkeit für Zeitschriften (peer review) American Journal of Physiology-Cell Physiology American Journal of Pathology Annals of Hematology Arteriosclerosis Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology BBA Biochemical Journal BioMedCentral Biotechnology and Bioengineering Blood BMC Cancer, BioMed Central Canadian Journal of Biochemistry Cancer Cancer Letters Cell Stress & Chaperones Cellular Immunology Clinical Cancer Research Clinical and Experimental Immunology Chronic Obstructive Pulmonary Diseases Diabetologia Digestive Diseases and Sciences Dutch Cancer Society European Cytokine Netw, Leukemia European Journal of Biochemistry European Journal of Cancer European Journal of Cell Biology European Journal of Immunology European Journal of Medical Research European Respiratory Journal Experimental Hematology Free Radical Research Gesundheitsökonomie & Qualitätsmanagement Hypertension Immunobiology Immunology Letters Immunology Today In Vitro Infection and Immunity International Archives of Allergy and Immunology International Immunology International Journal of Cancer International Journal of Cell Cloning Journal Molecular Medicine Journal of Biological Response Modifiers Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Diseases Journal of Hematotherapy Journal of Immunology Journal of Immunological Methods Journal of Leukocyte Biology Journal Radiotherapy and Oncology Lancet Leukemia Life Sciences Lipids Medizinische Welt Nature Medicine NHMRC Oncology Onkologie Pathobiology Planta Medica Pulmology Radiation Oncology Research in Experimental Medicine Stem Cells Research in Experimental Medicine Structure The Cancer Journal The FASEB Journal Tumor Biology Fachgutachter – für Institutionen Alexander von Humboldt-Stiftung, Bonn-Bad Godesberg Associazione Italiano per la Ricerce sul Cancero Biomedical Research Council & National Medical Research Council, Singapore Deutsche Forschungsgemeinschaft, Bonn Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie Deutsche José-Carreras Leukämie Stiftung, München Deutsche Krebsgesellschaft, Frankfurt Deutsche Krebshilfe Deutsche Sporthochschule Köln Deutscher Akademischer Austauschdienst, Bonn-Bad Godesberg Deutsch-Israelische Stiftung f. Wiss. Forschung und Entwicklung, Oberschleißheim Dr. Mildred Scheel-Stiftung für Krebsforschung, Bonn European Commission, Bruxelles Faculty of Medicine, University of Toronto Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung, Österreich Fortüne Programm, Universität Tübingen Fritz Thyssen-Stiftung, Köln Harvard School of Public Health, Boston INSERM Paris Institut für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen, Mainz Italian Association for Cancer Research (AIRC) Japanese Society for the Promotion of Science, Tokyo Jubiläumsfond der Österreichischen Nationalbank, Wien Max-Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften, München Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin Medizinische Fakultät der Universität Aachen Medizinische Fakultät der Universität Freiburg Medizinische Fakultät der Universität Göttingen Medizinische Fakultät der Universität Homburg Medizinische Fakultät der Universität Mainz Medizinische Fakultät der Universität Münster Medizinische Fakultät der Universität Rostock Medizinische Fakultät der Universität Tübingen Medizinische Fakultät der Universität Ulm Medizinische Fakultät der Universität Wien Medizinische Fakultät der Universität Würzburg Medizinische Hochschule Hannover National Health and Medical Research Council of Australia, Canberra National University of Singapore Projekt Umwelt und Gesundheit, Kernforschungszentrum, Karlsruhe Schweizerischer Nationalfonds Bern Science Foundation Ireland Stiftung für Pathobiochemie und Molekulare Diagnostik, Karlsruhe Studienstiftung des Deutschen Volkes Tenovus Cancer Charity (Großbritannien) The Breast Cancer Campaign, London The Danish Cancer Foundation The Israel Science Foundation The United States – Israel–Bi–national Science Foundation Universität Wien Université Louis Pasteur, Strasbourg, France University of Leicester, UK Vrije Universiteit Amsterdam, Niederlande Wellcome Trust Wilhelm Sander-Stiftung, München Wissenschaftlich-Technischer Beirat, Bayerische Landesregierung Zentrum für Forschung und Lehre, Kantonsspital Basel 7. Klinische Studien KLINISCHE STUDIEN / Klinikum Regensburg Eigene Studien SOLIDE TUMOREN Angiostatische Therapie kombiniert mit Chemoimmuntherapie Nierenzellkarzinom Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Reichle bei metastasiertem Prospektiv randomisierte Phase II Studie zur first- und second-line Therapie des metastasierten Magenkarzinoms mit Capecitabin versus Capecitabin und angiostatischer Behandlung Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Reichle Angiostatische Therapie kombiniert mit Chemotherapie Weichteilsarkom: Randomisierte Phase II Studie Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Reichle beim metastasierten Angiostatische Therapie beim hepatozellulären Karzinom: Phase II Studie Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Reichle HÄMATOLOGIE Multizentrische Phase II-Studie im Rahmen der multizentrischen Therapiestudie des multiplen Myeloms: Hochdosis Treosulfan gefolgt von Hochdosis Melphalan jeweils mit autologer Stammzelltransplantation im Rahmen der Therapieoptimierungs-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom für Patienten <60 Jahre im Stadium II/III Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Reichle Allo - KMT Sequentielle Donor-Lymphozytentransfusion von CD4+CD25+ T-Zellen und unmanipulierten Donor-Lymphozyten nach allogener Stammzelltransplantation Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Holler und PD Dr. M. Edinger Klinische Phase II Studie zur kontrollierten Repopulation der Darmflora nach allogener Stammzelltransplantation mit Lactobacillus rhamnosus Stamm GG (L.GG) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Holler Prospective diagnostic trial: Prognostic Significance of NOD2/CARD15 polymorphisms in allogenic stem cell transplantation Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Holler UVB-induzierte Immunsuppression zur Prophylaxe der „Graft-versus-host“ Reaktion (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Holler Begleituntersuchung zur allogenen StZT „ Vorhersage, Früherkennung und Monitoring von Komplikationen nach allogener SZT“ Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Holler ÜBERGREIFEND / SONSTIGE Leukämiebank – Verwendung von Probenmaterial (Knochenmark und/oder Blut) für Forschungszwecke („Leukämiebank“) Prof. Dr. E. Holler MULTIZENTER STUDIEN SOLIDE TUMORE Multizentrische, randomisierte Phase II-Studie zum Stellenwert von Darbepoetin alpha bei Patienten mit metastasierten "poor prognosis" Keimzelltumor unter HochdosisChemotherapie mit PEI Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. J.T. Hartmann, Tübingen Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann Euro-E.W.I.N.G. European Ewing tumor Working Initiative of Nationals Groups. Ewing Tumor Studie. Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Jürgens, Münster Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. Ch. Hart A randomized trial of the European and American Osteosarcoma Study Group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to preoperative chemotherapy Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. S. Bielack, Münster Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. Ch. Hart Cooperative Osteosarkomstudiengruppe COSS in Zusammenarbeit mit EURO-B.O.S.S EUROpean Bone Over 40 Sarcoma Study. A European treatment protocol for bone-sarcoma in patients older than 40 years Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. S. Bielack, Münster Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. Ch. Hart Cooperative Weichteilsarkom Studie CWS-2002 P; Offene , multizentrische, kooperative Studie zur Therapie und Therapieoptimierung mit Einsatz von Chemo- und Strahlentherapie Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. J. Treuner, Tübingen Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. Ch. Hart Eine randomisierte Phase-III-Studie mit BAY 43-9006 an Patienten mit nicht-resektierbarem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. M. Siebels, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause A single stage phase II, multi-centre, open label study of Glivec® in combination with Pioglitazone, Etoricoxib, Dexamethasone and low-dose Treosulfane for anti-inflammatory and angiostatic treatment in patients with hormone-refractory prostate cancer. Protocol No. CSTI571BDE59 Leiter der klinischen Prüfung: Novartis, Nürnberg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Efficacy of cetuximab in combination with docetaxel for the treatment of relapsed head and neck carcinoma: A clinical phase II trial. Study No. 62202-674. CETAX Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. Keilholz, Berlin Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. S. Mayer A Randomized Phase 3 Study of Pemetrexed in Combination with Cisplatin Versus Cisplatin Monotherapy in Patients with Locally Advanced or Metastatic Head and Neck Cancer - H3EMC-JMHR Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. Wollenberg, Lübeck Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. S. Mayer HÄMATOLOGIE Prospektive Studie zur Therapie der akuten Promyelozytenleukämie mit all-trans Retinsäure (ATRA) und Chemotherapie Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. T. Büchner, Münster Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Eine doppelblinde plazebokontrollierte randomisierte multizentrische Studie zur Erfassung der Effektivität der Gabe von Sorafenib zusätzlich zur Standarderstlinientherapie bei Patienten über 60 Jahren mit neudiagnostizierter AML Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Serve, Münster Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Randomisierter Vergleich zwischen Standard- und intensivierter Therapiestrategie der akuten myeloischen Leukämie des Erwachsenen im Alter von ! 60 Jahren Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. G. Ehninger, Dresden Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Phase II-Studie zur Vakzinierung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom mit Wilms-Tumorgen-1-Peptid sowie GM-CSF und KLH als Adjuvantien Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. U. Keilholz, Berlin Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Mackensen Multizentrische Pilotstudie zur frühzeitigen allogenen Stammzelltransplantation nach zytoreduktiver Chemotherapie und dorsisreduzierter Kontitionierung zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) und des fortgeschrittenen myelodysplastischen Syndroms (MDS) mit komplex aberrantem Karyotyp Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H.-J Kolb, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler Randomisierte Phase III Studie zum Vergleich von intensiver und dosisreduzierter Konditionierung vor allogener Blutstammzelltransplantation bei Patienten mit akuter myeolischer Leukämie (AML) in 1. kompletter Remission Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. Bornhäuser, Dresden Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 15 Jahren Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Therapieoptimierungsstudie für ältere Patienten (>55 Jahre, ohne obere Altersgrenze) mit akuter lymphatischer Leukämie Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Eine offene Phase II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von STI571 bei Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ akuter lymphatischer Leukämie und minimaler Resterkrankung nach Induktionstherapie oder Stammzelltransplantation Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. O. Ottmann, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Multizentrische Therapieoptimierungsstudie für die Therapie der B-ALL und hochmaligner BNon-Hodgkin-Lymphome bei akuten Erwachsenen (ab 15 Jahre) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 15 Jahren mit Rituximab zur Prognoseverbesserung bei CD20-positiver Standardrisiko-ALL (GMALL 07/2003 mit Rituximab) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Multizentrische Therapieoptimierungsstudie für T-lymphoblastische Erwachsenen und Adoleszenten ab 15 Jahren (GMALL-T-LBL) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Lymphome bei Phase 2 Studie zur Bestimmung der Effektivität und Sicherheit von DepoCyte® (cytarabine liposome injection) zur Behandlung von ZNS-Rezidiven bei erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie oder hochaggressivem Lymphom Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Phase II-Studie mit Compound GW506U78 (Nelarabine) bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter T- ALL oder T-lymphoblastischem Lymphom :506U78 bei rezidvierter / refraktärer T-ALL/T-NHL Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. D. Hölzer, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Eine randomisierte, mulizentrische Phase III Studie zum Vergleich der Effektivität und Sicherheit einer frühzeitigen präemptiven und einer bei Nachweis minimaler Resterkrankung (MRD) begonnenen Behandlung mit Imatinib Mesylate (STI571, Glivec) nach Stammzelltransplantation bei Philadelphia Chromosom positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) GMALL STI571/SCT2004-CSTI571ADE39 Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. O. G. Ottmann, Frankfurt Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle Deutsche Hodgkin-Lymphomstudiengruppe Therapiestudien für Erwachsene: HD 13 für frühe Stadien, HD 14 für intermediäre Stadien, HD15 für fortgeschrittene Stadien Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. V. Diehl, Köln Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause Safety and Efficacy of Sequential Treatment With A Combination Of Rituximab, Fludarabine And Cyclophosphamide Followed By Zevalin® (Rituximab And 90Y-Ibritumomab Tiuxetan) – A Phase I/II Study For Treatment Of Patients With Relapsed Indolent and Transformed CD20Positive B-Cell Non-Hodgkin's- Lymphoma Ineligible For High-Dose Chemo(radio)therapy Supported By Autologous Peripheral Blood Stem-Cells Leiter der klinischen Prüfung: Dr. v. Schilling, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause Randomisierte Phase III-Studie zur Primärtherapie von fortgeschrittenen follikulären NonHodgkin-Lymphomen bei älteren Patienten (>65 J.) und jüngeren Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit autologer peripherer Blutstammzelltransplantation qualifizieren, durch eine Induktion mit Immunchemotherapien gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab versus Beobachtung (Arbeitstitel: Primärtherapie fortgeschrittener fNHL mit einer Induktion durch Immunchemotherapien gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab versus Beobachtung Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. W. Hiddemann, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. R. Andreesen Wirksamkeit von 6 Zyklen R-CHOP mit anschließender myeloablativer Radiochemotherapie und autologer Stammzell-Transplantation vs. 3 Doppelzyklen R-CHOP/R-DHAP mit anschließendem Ara-C-haltigem myeloablativem Regime und autologer StammzellTransplantation (Version 2.2 d v. 07.06.2004) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. W. Hiddemann, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause Pilotstudie zu Bortezomib und Rituximab in der Kombinationstherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom und mindestens 2 Vortherapien (CTMS Nr.: 26866138LYM2021 Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Gramatzki/Janssen-Cilag, Kiel Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. J. Pfirstinger Allogene Blutstammzell-Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem (cb/cc) und Mantelzell-Lymphom (MCL) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. W. Hiddemann, München Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Prof. Dr. E. Holler Multicentre phase II trial of Bendamustine in combination with rituximab for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Wendtner Köln Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. J. Pfirstinger Randomisierte Studie zum Vergleich einer kombinierten Immunchemotherapie mit 6 Zyklen des monoklonalen anti-CD20-Antikörpers Rituximab in Kombination mit 6 Zyklen einer Chemo-Therapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) in 21tägigen Intervallen oder 14-tägigen Intervallen jeweils mit und ohne konsolidierende Strahlentherapie von großen Tumormassen und/oder Extranodal-Befällen bei Patienten mit aggressiven CD20+ B-Zell-Lymphomen im Alter von 18-60 Jahren mit altersadaptiertem IPI=1 (alle) oder IpI=0 mit großen Tumormassen (Durchmesser " 7,5 cm). Kurztitel: UNFOLDER 21/14-Studie Studiennummer: DSHNHL 2004-3 Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. Pfreundschuh, Homburg a.d. Saar Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Mackensen / Dr. M. Grube Risikoadaptierte Therapieoptimierung für Patienten mit rezidivertem oder refraktärem hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom Ostdeutsche Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie (OSHO) Hochrisiko Non-Hodgkin Lymphomen. Leiter der klinischen Prüfung: PD Königsmann, Magdeburg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Reichle H6Q-MC-JCBJ: A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Oral Enzastaurin Versus Placebo as Maintenance Therapy Immediately Following First-Line Treatment For Patients with High-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. N. Schmitz, Hamburg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Mackensen Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie primärer ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat (G-PZNSL-SG-1) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. E. Thiel, Berlin Prüfarzt Regensburg: PD Dr. M. Edinger Randomisierter kontrollierter Vergleich von Imatinib vs. Imatinib + IFN vs. Imatinib + niedrig dosiertes Ara-C vs. Interferon alpha Standardtherapie zur Qualitätssicherung bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. R. Hehlmann, Mannheim Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / PD Dr. M. Edinger An open-label, multicenter, expanded access study of oral AMN 107 in adult patients with Imatinib (Glivec®/ Gleevec®) – resistant or – intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis, accelerated phase or chronic phase. Protokol No. CAMN107A2109 Leiter der klinischen Prüfung: Novartis Pharma, Nürnberg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. S. Mayer Erfassung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Imatinib (Glivec®) und Lonafarnib (Sarasar®) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase, die keine gute molekulare Remission erreicht hatten. (Phase II) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Hochhaus, Mannheim Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause Allogenic stem cell transplantation after dose-reduced intensity conditioning regimen for patients with Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia: a phase II study of the MDSSubcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Leiter der klinischen Prüfung: PD. Dr. N. Kröger, Hamburg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler Therapieoptimierungs-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom für Patienten <60 Jahre im Stadium II/III Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Einsele, Würzburg Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. Ch. Hart Klinische Prüfung zur Remissionsinduktion mit Bortezomib (Vel), Cyclophosphamid © und Dexamethason (D) bei Patienten unter 60 Jahren mit unbehandeltem multiplen Myelom und geplanter Hochdosischemotherapie: (VelCD); (DSMM XI a) Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Einsele, Würzburg; Ortho Biotech, Neuss Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. Ch. Hart Bortezomib in der Konsolidierungstherapie bei Patienten im Alter von 61-75 Jahren mit Multiplem Myelom Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. C. Straka, München; Ortho Biotech, Neuss Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. Ch. Hart Bortezomib in der Konsolidierungstherapie bei Patienten im Alter von ! 60 Jahren mit Multiplem Myelom Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Einsele, Würzburg; Ortho Biotech, Neuss Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. Ch. Hart Zoledronate Therapy Versus Control in Patients with Multiple Myeloma in Stage I. A Joint Multicenter Parallel Group Phase III Study of the German Myeloma Group and of the Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie (OSHO) Leiter der klinischen Prüfung: Dr. U. Haus / Novartis, Nürnberg Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann / Dr. Ch. Hart Phase III-Studie zur Prüfung des Stellenwerts der Induktionstherapie vor Stammzellmobilisierung und Tandem-Hochdosis-Melphalan bei Patienten im Alter 60-70 Jahre mit multiplem Myelom Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. B. Emmerich, München Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann Allogene Blutstammzell-Transplantation nach Konditionierung mit Fludarabin und Treosulfan bei Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom nach autologer Transplantation. -Eine klinische Studie der Phase IILeiter der klinischen Prüfung: PD Dr. J. Casper, Rostock Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler A multicenter, single-arm, open-label expanded access program for Lenalidomide plus Dexamethasone in previously treated subjects with Multiple Myeloma Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. A. Glasmacher, Bonn Prüfarzt Regensburg: PD Dr. B. Hennemann Eine randomisierte Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter schwerer aplastischer Anämie, welche mit Antithymozytenglobulin (ATG), Cyclosporin mit oder ohne G-CSF behandelt werden. Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. H. Schrezenmeier, Berlin Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler LCH-III (2nd Version: Januar 2002) Treatment Protocol of the Third International Study of Langerhanscell Histiocytosis Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. G. Janka-Schaub, Hamburg Prüfarzt Regensburg: Dr. M. Vogelhuber Clinical study to evaluate the efficacy and safety of Octagam 10% in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in adults Leiter der klinischen Prüfung: Octapharma Dr. C.-E. Dempfle, 03/06 Mannheim Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause A Randomized, Controlles, Open-label Study Evaluating the Efficacy and Tolerability of AMG 531 versus Medical Standard of Care as Chronic Therapy for Non-splenectomized Subjects with Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura. Study Phase 3b Leiter der klinischen Prüfung: Amgen Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. A. Mackensen / Dr. S. Mayer AlloKMT Prophylaxis of chronic graft-versus-host disease (cGvHD) with or without anti-T-lymphocyteglobulin (ATG Fresenius) prior allogeneic peripheral stem cell transplantation from HLAidentical siblings after myeloablative conditioning in patients with acute leukemia: A randomized phase III-study Leiter der klinischen Prüfung: Nicolaus Kröger, Hamburg Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler Therapie der steroid-refraktären akuten GvHD mit Daclizumab (Zenapax®) + Etanercept (Enbrel®) versus ATG (Thymoglobin®) – eine randomisierte Phase III Studie) Leiter der klinischen Prüfung: Dr. D. Wolff, Rostock Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler Einsatz von Daclizumab (Zenapax®) zur Therapie Blutstammzelltransplantation Leiter der klinischen Prüfung: Dr. D. Wolff, Rostock Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler der TTP nach allogener Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit mit Rapamycin und FK 506 (Tacrolimus) – Phase II-Studie Leiter der klinischen Prüfung: Dr. D. Wolff, Rostock Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler A Randomized, Controlled, Parallel-Group, Multicenter Study of Extracorporeal Photoimmune Therapy with THERAKOS* UVADEX* for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed Acute Graft-versus-Host-Disease Leiter der klinischen Prüfung: Dr. Ch. Hölig, Dresden Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. E. Holler ÜBERGREIFEND / SONSTIGE Multizentrische, prospektive, offene Studie zur Untersuchung der klinischen Signifikanz eines Zweischritt- und eines quantitativen Aspergillus-PCR-Assays sowie eines GalactomannanAntigen-ELISA zum Nachweis von Aspergillus-Spezies aus bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit zur Diagnose einer invasiven Aspergillus- Infektion bei neutropenischen Hochrisikopatienten mit akuten Leukämien Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. Maschmeyer, Berlin Prüfarzt Regensburg: Prof. Dr. S. Krause / Dr. J. Hahn 8. Vorträge und Publikationen Prof. Dr. Ernst Holler • EBMT/European School of Hematology Trainings Course on Bone Marrow Transplantation, Alicante, Spanien, 25.-29.4.2007: Teaching lectures on“Non HLA genetic risk factors ofGvHD” and “GvHD/GvL” • Leiter des European School of Hematology Courses on GvHD and GvL (zusammen mit Prof Dr G Socie, Hospital St Louis, Paris und Prof JLM Ferrara, Ann Arbor, Michigan, USA), Barcelona, Spanien, 7.-9.7.2007 • Transnet Marie Curie Trainings-Kurs Prag, CZ am 01.03.2007: Pathophysiology of GvHD • EBMT 2996, Lyon, Frankreich: The role of NOD2/CARD15 and related molecules in GvHD and associated complications Prof. Dr. Marina Kreutz • Universität Mainz am 24.4.07: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 und Laktat- zwei natürlich vorkommende Immunmodulatoren • Rotterdam am 6.9.07: Euroconference on Clinical Cell Analysis. Dendritic cells in cancer immunology: Immunosuppressive effect of tumor-derived lactic acid • Universität Aachen am 13.12.07: Laktat - ein Tumormetabolit und Immunmodulator Dr. Matthias Edinger und Dr. Petra Hoffmann • 8th International Congress on New Trends in Immunosuppression, "Regulatory T cells in allogeneic SCT", 14-17.2.2008, Berlin. • 2nd Meeting on Experimental Stem Cell Transplantation, "Regulatory T cells in allogeneic BMT", 16./17.11.2007, Berlin. • Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Zytometrie, "Subpopulations of human CD4+CD25+ regulatory T cells identified by mulicolourflow cytometric analysis", 10.13.10.2007, Regensburg. • 5th Workshop on Haploidentical Stem Cell Transplantation, "In vitro Expansion of Human Regulatory T Cells". 4-6.10.2007, Catania, Italien. • Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Grand Round Presentation, Prof. Dr. J. Ritz, Boston, USA, 19.9.2007. • CTS/IPITA/IXA Joint Conference, "Immunoregulation in SCT", 15-20. 9. 2007, Minneapolis, MN, USA. • Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Immunologie, "Biology of human Treg cells", 5-8.9.2007, Heidelberg. • ESH/EBMT Euroconference on GvHD/GVL, “Regulatory T Cells in Translational Medicine”, 6-9.7.2007, Sittges, Spanien. • ESH/EBMT Euroconference on GvHD/GVL, “The role of dendritic cells in GvHD”, 6-9.7.2007, Sittges, Spanien. • 1st German Meeting on Immuneregulation, "Human Tregs and clinical application", 13.15.6.2007, Berlin-Schmöckwitz. • 4th International Symposium on the Clinical Use of Cellular Products, "Only the naïve subpopulation of CD4+CD25high T cells gives rise to homogeneous regulatory T cell lines", 22./23. 3. 2007, Regensburg. • Erasmus Medical Center, Universität Rotterdam, Prof. Dr. J. Cornelissen, 19.3.2007, Rotterdam, Holland. • "Rheuma Wissen 2007", Wyeth-Symposium, 14.3.2007, Uniklinik Heidelberg. • Uniklinik Würzburg, Abteilung für Neurologie, Prof. Dr. H. Wiendl, 8.3.2007. • Keystone Symposium 'Regulatory T Cells', "Only the CD45RA+ subpopulation of CD4+CD25high T cells gives rise to homogeneous regulatory T cell lines", 1.-6. 2. 2007, Vancouver, Canada. • Translating Immunological Tolerance into Novel Therapies for Autoimmune Disease. Expert Symposium of the Royal Academy of Arts and Sciences, 18-20.1.2007, Amsterdam, Holland Dr. M. Grube • Institut für Pathologie, Uniklinik Regensburg, 13.02.2007 • DGHO Jahreskongress, Basel 05.-09.10.2007. Association of NOD2/CARD15 variants with bacteremia and sepsis after allogeneic stem cell transplantation • Uniklinik Würzburg, Klinik und Poliklinik II, 29.11.2007 Dr. Joachim Hahn • 14. Landshuter Fortbildung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin am 10.11.07. Komplikationen in der Therapie nach allogener Knochenmarktransplantation • Unterricht in der Fachweiterbildung Intensivpflege & Anästhesie: Zwei Doppelstunden zum Thema: Hämato-onkologische Krankheitsbilder • Unterricht in der Fachweiterbildung Hämatologie/Onkologie der Pflege: Jeweils eine Doppelstunde zu folgenden Themen: Anämie, Thrombopenie, Myeloproliferative Erkrankungen • Vorlesung Fallvorstellung Innere Medizin WS 2007/2008: Anämie 26.11.07 Dr. Gerhard Hildebrandt • Chemokine expression patterns in graft versus host target organs after allogeneic stem cell transplantation. Annual Meeting of the German Working Group for Experimental Stem Cell Transplantation. Berlin, Germany, November 16th, 2007 • Pulmonary complications after allogeneic stem cell transplantation - current approaches in diagnostic and treatment. University Medical Center SchleswigHolstein, Campus Kiel, 263. October 31st, 2007 • Pulmonary complications after allogeneic stem cell transplantation – is lung transplantation an option in end stage disease?. Symposium „KinderLungentransplantation“, University of Hannover Medical Center, Hannover, Germany, August 24th – 25th, 2007 • Lung injury after bone marrow transplantation: diagnostic and stage-adjusted treatment. 29. Annual Meeting of the German Society of Pediatric Pulmonology (Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie). Munich, Germany, March 22nd, 2007 • Neutralization of macrophage migration inhibitory factor reduces graft-versus-host disease but preserves GVL. Annual Meeting of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Basel, Switzerland, 2007 (Onkologie 30(S3), V259, 2007) • Minor allele of Macrophage Migration Inhibitory Factor -173 gene polymorphism is a novel independent risk factor for the development of chronic graft versus host disease. Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Lyon, France, 2007. (Bone Marrow Transplant, April (39) Suppl. 1: O388, 2007) • A critical contribution of donor -173G/C polymorphism of Macrophage Migration Inhibitory Factor gene to the development of chronic graft versus host disease. Annual Meeting of the American Society of Blood and Marrow Transplantation, Keystone, CO, USA 2007 (Biol Blood Marrow Transplant 13(2), Supplement #26, 2007). PD Dr. Michael Rehli • Freiburg (Prof. Lübbert, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Freiburg ) 02.02.2007. „Genomic distribution of promoter CpG methylation in leukemia cells“ • Zürich (Agilent ChIP-on-Chip Microarray User Meeting - University of Zurich & ETH Zurich, CH) 24.09.2007. “Detection of abarrant CpG methylation using methyl-CpG immunoprecipitation and CpG island microarrays” Prof. Dr. Andreas Mackensen • Immunologisches und Mikrobiologisches Kolloquium (SFB643), WS 07/08, Friedrich Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg am 04.12.2007: Suppression of immune responses by human TCR#/$ positive CD4/CD8 double negative T cells • ESH Euroconference on Translational Research in Transplantation integrating Immunity: from genomics to cell therapy, Leiden, The Netherlands am 23.11. – und 25.11.2007: Adoptive therapy with CD8+ tumour specific T cell • Leitertreffen der Klinischen Forschergruppen der DFG in Berlin am 14.11.2007: Zellvermittelte Suppression von alloreaktiven Immunreaktionen • B-Zell-Forum, Wernberg-Köblitz am 27.10.2007: Therapeutische B-Zell-Depletion bei hämatologischen Erkrankungen • DGHO-Kongress, Basel, Schweiz am 06.10. – 09.10.2007: In situ Analyse der Antigenprozessierungsmaschinerie in AML Blasten mittels MicroArray • XXIII. Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases, Freiburg am 07.09. – 11.09.2007: Immunotherapy of cancer – T cell strategies • Institut für Klinische und Molekulare Virologie, Universität Erlangen am 13.06.2007: Generierung und adoptiver Transfer antigen-spezifischer T-Lymphozyten • Tumorzentrum Regensburg, 12. Onkologisches Symposium am 20.01.2007: Kleine Moleküle mit großer Wirkung – zielgerichteter Einsatz von Antikörpern in der Krebstherapie” • Symposium Bayern Innovativ Forum Life Science, München am 14.02. und 15.02.2007: Cell based immuntherapy • Keystone Symposium „The Potent New Anti-Tumor Immunotherapies, Banff, Alberta, Kanada am 28.03. – 02.04.2007: Adoptive Immunotherapy using Melan-A-Specific T Cell • Universitätsklinikum Heidelberg 14th International Symposium on Recent Advances in Stem Cell Transplantation, Heidelberg am 26.04.2007: Regulatory Function of Human Antigenspecific TCR#$+ CD4/CD8 Double Negative T Cells • Martin Luther Universität Halle-Wittenberg, Symposium “Tumor Immunology meets Oncology III am 11.05. – 12.05.2007: Isolation and characterization of antigen-specific CD3+ TCR#$+ CD4/CD8 double negative regulatory T cell • Laborsymposium der Abteilung Hämatologie und Internistische Universitätsklinikum Regensburg, am 22.06.2007: T-Zell-Immunologie Onkologie Dr. Christian Blank • Neuroimmunologie Meeting Seeon, 2.-4.02.2007. The Search for the HP Phenotype. • SFB Meeting, München 05.02.07. Inhibition of PD-1/PD-L1 Interaction to Improve AntiTumor Immune Responses. • DGHO Jahreskongress, Basel 05.-09.10.2007. Immunresponses via Coregulatory Mechanisms. Suppression of Anti-Tumor • International Advisory Board Meeting, Amsterdam, 07.11.2007. Suppression of AntiTumor Immune Responses via PD-L1/PD-1 Interaction. • UMC Utrecht, 11.12.2007. PD-L1/PD-1 Interaction as a Mechanism of Tumor Escape Ingrid Schön / Birgitt Lehmke • Hospizverein Schwandorf; Thema: Begleitung Sterbender – Umgang mit Grenzen; Schwandorf 13.01.2007 und 19.05.2007 • Psychosozialer Arbeitskreis der Universitätsklinik Rgbg. ; Thema: „Trauma“ 11.09.2007 • Onkologisches Forum; Thema: Genussvoll schlafen und entspannen in Belastungssituationen, Regensburg 14.11.2007 • Abendliche Fragestunde zu Krebserkrankungen, Bayerische Krebsgesellschaft: Krebs – warum gerade ich? Erklärungsversuche aus medizinischer und psychologischer Sicht (in Zusammenarbeit mit Dr. med. Fembacher, KKH Kehlheim) , Regensburg 24.04. 2007 • KMT-Treffen für Patienten und deren Angehörige. KMT- Die Situation danach, als Paar oder Familie, 14.07.2007 • Onkologisches Forum, Den Krebs „bewältigen“ – psychologische Hilfen für den Umgang mit einer chronischen Erkrankung, Regensburg 24.04.2007 • Klinik für neurologische Rehabilitation Regensburg; Thema: „Die Situation von onkologischen Patienten - aus therapeutischer Sicht“ 10.08.2007 Dr. Marion Böger • 20. Regensburger Onkologie Forum, 14.11.2007: • Abendliche Fragestunde zu Krebserkrankungen, Bayerische Krebsgesellschaft, 23.10.2007: Papa hat Krebs - Krebs in der Familie • POEF (Psychoonkologischer Erfahrungsaustausch), 22.02.2007: Die Kindersprechstunde - Wenn Eltern an Krebs erkranken ist plötzlich alles ganz anders..." 005 Krebs in der Familie Publikationen Altmannsberger P, Holler E, Andreesen R, Krause SW. 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Bereits während der Zeit des Klinikaufenthaltes wird der häusliche Hilfsbedarf gemeinsam mit dem Patienten und dessen Angehörigen ermittelt. Bei Entlassung steht das Team der Brückenpflege den Patienten, seinen Angehörigen, den Hausärzten und den Pflegediensten vor Ort in der Organisation und Koordination der pflegerischen und ärztlichen Versorgung zur Seite und sorgt dafür, dass alle für die Familie notwendigen Hilfen und Helfer miteinander vernetzt werden. Was leistet die Brückenpflege? • • • • • • Planung und sorgfältige Vorbereitung der Entlassung Beratung und Schulung von Patienten und Angehörigen vor Entlassung Kontaktaufnahme und Informationsübermittlung zu niedergelassenen Kollegen (Haus- und Fachärzten) Problemberatung, Verlaufskontrolle und Beurteilungskonstanz im ambulanten Bereich Organisation ambulanter Pflegemaßnahmen Gemeinsam mit dem KMT-Hintergrunddienst besteht eine 24-stündige Telefonbereitschaft. Auch die Versorgung mit Medikamenten aus der klinikeigenen Apotheke wird im Rahmen der integrierten Versorgung von der Brückenpflege übernommen. Die Brückenpflegekräfte kümmern sich um die Rezepte und liefern ggf. Medikamente direkt zu den Patienten nach Hause. Im Jahr 2006 wurden von den Mitarbeitern der Brückenpflege insgesamt 119 Hausbesuche durchgeführt. Durch 76 dieser Besuche konnte eine ambulante Vorstellung der Patienten im Klinikum ersetzt werden. In der Ambulanz fanden >800 Patientenkontakte statt, wobei die Brückenpfleger sowohl die Versorgung der Hickman-Katheter selbstständig übernahmen als auch Vorgespräche vor der allogenen Transplantation und Gespräche über Verhalten und Ernährung zuhause geführt haben. Der mit der Unterstützung der Leukämiehilfe finanzierte Smart (siehe Bild) war dabei auf 6000 km geschätztes Transportmittel. Positive Rückmeldungen von Patienten und Angehörigen haben gezeigt, dass ihnen die gezielte Information und Betreuung durch die Brückenpflege Sicherheit und Entlastung in einer schwierigen Lebenssituation bereitet. Für die Pflegekräfte selbst ist ein interessantes und vielschichtiges Aufgabenfeld entstanden, das Spaß an der Arbeit bringt und immer wieder auch Kreativität verlangt. Anerkennung fand die erfolgreiche Arbeit der Brückenpflege auch durch die AOK Bayern. Der Abschluss eines Vertrages zur Integrierten Versorgung ermöglichte es den Ärzten des Transplantationsteams ein Modellprojekt zur frühen ambulanten Versorgung von stammzelltransplantierten Patienten zu schaffen. Ein Fortschritt in der Versorgung dieser Patienten, der ohne den spendenfinanzierten Aufbau der Brückenpflege durch die Leukämiehilfe Ostbayern e.V. nicht möglich gewesen wäre. Matthias Scheck, Angelika Scheck, Tobias Rettich Unterstützt durch: Psychoonkologischer Dienst Hilfe bei der Verarbeitung einer onkologischen Erkrankung Die Diagnose einer malignen Erkrankung und die nachfolgenden diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen bedeuten für die Betroffenen ein erhebliches Maß an physischen, psychischen und auch sozialem Stress. Sätze wie „Ich habe den Boden unter den Füßen verloren, warum passiert das ausgerechnet mir?“ sind oftmals die ersten Sätze der Patienten, nachdem sie ihre Diagnose erfahren haben. Als professionelle Ansprechpartnerinnen bieten die beiden Mitarbeiterinnen des Psychoonkologischen Dienstes, Frau Dipl. Psych. Ingrid Schön und Frau Dipl. Psych. Birgitt Lehmke, Patienten der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie psychologische Unterstützung an. Damit möchten sie mit Betroffenen in dieser zunächst als hoffnungslos erscheinenden Situation Möglichkeiten zu erarbeiten, wie sie dem Gefühl der Hilflosigkeit und Ohnmacht begegnen können. Die meisten Patienten verfügen über ein sehr breites Spektrum von Verarbeitungsstrategien, die auch Prozesse der Abwehr und der Verdrängung mit einbeziehen. Diese den Patienten bewusst zu machen und daraus Handlungsstrategien zu entwickeln, ist ein entscheidender Bestandteil von psychologischer Krisenintervention. Solche Verarbeitungsstrategien dienen der psychischen Regulierung von erlebten Belastungen mit dem Ziel, Stresserleben zu reduzieren, Dysfunktionalität zu vermeiden, die seelische Balance wieder herzustellen und dadurch notwendige Anpassungsprozesse zu ermöglichen. Es handelt es sich dabei um komplexe Prozessabläufe, die in den Dimensionen der Kognition (Denken), der Emotion (Gefühl) und des Verhaltens ablaufen. In der Regel erfolgen mehrere Verarbeitungsprozesse gleichzeitig, die je nach aktueller Belastungssituation im somatischen Verlauf der Erkrankung variieren können. Die psychoonkologische Ambulanz am Klinikum Regensburg Die psychosoziale Betreuung der Patienten wurde zunächst von der Klinikseelsorge, dem Sozialdienst der Gesamtklinik sowie vom Psychologen im Liaisondienst getragen. Für die Kriseninterventionen und zusätzliche psychotherapeutische Betreuung stand ein niedergelassener psychologischer Psychotherapeut zur Verfügung. Seit Januar 2001 wurde zunächst mit Förderung durch die Deutsche José Carreras Leukämiestiftung und die Leukämiehilfe Ostbayern ein eigener psychoonkologischer Dienst etabliert. Seit Oktober 2001 wird jeder Patient der hämatologischen Intensivstation (Station 21) und der überwiegende Teil der Patienten auf Station 20 von einer der beiden Mitarbeiterinnen des psychoonkologischen Dienstes psychologisch begleitet. Es ist somit möglich, den Patienten sowie deren Angehörigen ein niederschwelliges Angebot an psychosozialer Hilfestellung und ggf. Interventionsmöglichkeiten zu unterbreiten. Durch den kontinuierlichen stationsübergreifenden Kontakt zu den Patienten und ihren Angehörigen ist eine Begleitung über den gesamten Behandlungsverlauf möglich, was von den Patienten und Angehörigen als stabilisierend erlebt wird. Außerdem fungieren die beiden Mitarbeiterinnen des Psychoonkologischen Dienstes als Bindeglied zwischen Ärzten, Pflegenden, Physiotherapeuten, Patienten und Angehörigen, um alle am Genesungsprozess Mitwirkenden zu integrieren. Die psychosoziale Belastung wird von den betroffenen Patienten häufig nicht spontan geäußert oder von den behandelnden Ärzten und Pflegekräften nicht immer erkannt. Um gezielte Unterstützungsmaßnahmen anbieten zu können, wurde ein möglichst spezifisches Screeninginstrument etabliert. Wer profitiert von einer psychoonkologischen Betreuung? Nach Einrichtung eines eigenen computergestützten Dokumentationssystems wird seit Januar 2006 eine prospektive Untersuchung zur Erfassung des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs mittels des Hornheider-ScreeningInstruments durchgeführt. Insgesamt wurden während des Untersuchungszeitraums 115 Patienten untersucht. 94 % der erfassten Patienten waren auswertbar, der Bedarf an psychologischer Unterstützung betrug bei Männern und Frauen 34 bzw. 50%. Die Untersuchung wird mit einem erweiterten Fragebogen zur besseren Erfassung des sozialen Umfeldes 2007 fortgeführt. (Weiterhin wurde 2006 ein Antrag an die Deutsche Krebshilfe für das Förderschwerpunktprogramm psychosoziale Onkologie gestellt. Schwerpunkt soll die Weiterentwicklung geeigneter Interventions- und Nachsorgekonzepte für allogen transplantierte Patienten sein). Was leistet der psychoonkologische Dienst? ! ! ! ! ! ! ! ! ! Information (u.a. Literatur, Broschüren, Internetadressen) Kontinuierliche psychologische Begleitung während des gesamten Behandlungsverlaufs Unterstützung bei der Krankheitsverarbeitung Bindeglied zwischen Ärzten, Pflegenden, Patienten und Angehörigen Entwicklung von Strategien zum Umgang mit der Angst Vermittlung von konkreten Tipps zur Bewältigung der alltäglichen Belastungen Gespräche in akuten Krisensituationen Entspannungsübungen Ambulante Vor- und Nachsorgegespräche für allogen transplantierte Patienten Unterstützt durch: Veranstaltungen im Jahr 2007 • Zwei KMT-Treffen - Treffen für allogen transplantierte Patienten und deren Angehörigen (durchschnittlich 45 Personen) Regensburg Uniklinikum 14.07.2007 und 09.11.2007 • Gedenkfeier für die Angehörigen der im Jahr 2006 verstorbenen Patientinnen und Patienten unserer Abteilung Regensburg, Uniklinikum 30.02.2007 Die Mitarbeiter des Psychoonkologischen Dienstes Ingrid Schön Tel.: 0941/944-5525 E-mail: ingrid.schoen@ klinik.uni-regensburg.de Birgitt Lehmke Tel.: 0941/944-5562 E-mail: birgitt.lehmke@ klinik.uni-regensburg.de Kindersprechstunde Wenn ein Elternteil an Krebs erkrankt, ist das ganze Familiensystem betroffen. Durch ihre feinen “Antennen” nehmen Kinder diese belastende Situation besonders intensiv wahr. Es ist sehr wichtig, die Kinder von Anfang an in den Krankheitsprozess mit einzubeziehen und offen mit ihnen über Diagnosen und Behandlungsmöglichkeiten zu sprechen. Dabei sind es immer wieder die gleichen Fragen, die sich betroffene Familien stellen. Wie sage ich es meinen Kindern? Wie viel Wahrheit vertragen meine Kinder? Was verstehen meine Kinder? Dr. med Marion Böger Tel: 0941/944-5563 [email protected] Die Kindersprechstunde ist ein Angebot für Eltern, Kinder und Jugendliche: Für die Kinder: Durch die Erkrankung der Eltern sind in der Regel auch die Kinder sehr belastet. Wir wollen herausfinden, welche Ängste und Fragen sie beschäftigen und welche Art der Unterstützung für sie im Moment hilfreich ist. Altersgerecht versuchen wir, Fragen der Kinder über die Erkrankung und Behandlung ihrer Eltern zu beantworten. Für die Eltern: Wir möchten gemeinsam erarbeiten, welche Unsicherheiten die Eltern im Umgang mit ihren Kindern beschäftigen. Bei Bedarf geben wir Hilfestellung, wie Sie z. B. mit Ihren Kindern ins Gespräch kommen, wie Sie über die Erkrankung und die damit verbundenen Ängste und Sorgen sprechen, und wie Sie mit Ihren Kindern den Alltag unter den belastenden Lebensumständen gestalten können. Case Management in der Hämatologie/Onkologie Planung und Sicherung medizinischer Dienstleistungen Case Management oder Unterstützungsmanagement, zunächst als Erweiterung der Einzelfallhilfe in den USA entwickelt, ist zu einer methodischen Neuorientierung in der Sozialen Arbeit und im Gesundheitswesen geworden. Systemische und ökosoziale Perspektiven kommen in dieser Konzeption grundlegend zum Ausdruck. Case Management soll Fachkräfte im Sozial- und Gesundheitswesen befähigen, unter komplexen Bedingungen Hilfemöglichkeiten abzustimmen und die vorhandenen institutionellen Ressourcen im Gemeinwesen oder Arbeitsfeld koordinierend heranzuziehen. Aufgabe ist es, ein zielgerichtetes System von Zusammenarbeit zu organisieren, zu kontrollieren und auszuwerten, das am konkreten Unterstützungsbedarf der einzelnen Person ausgerichtet ist und an deren Herstellung die betroffene Person konkret Mitarbeiter wird. Nicht die Qualitäten als Berater/-in allein sind gefragt, sondern die als Moderatoren mit Letztverantwortung, die im Prozess der Hilfe die Bedürfnisse der Patienten einschätzen, die die Planung und Sicherung der Bereitstellung medizinischer und sozialer Dienstleistungen koordinieren, die Prioritäten setzen und ggf. zukünftig Standards erarbeiten bzw. festlegen und für ihre Einhaltung sorgen. Case Management auf der onkologischen Normalstation In unserer Abteilung wurde im September 2006 die Stelle eines Case Managers auf Station 20 eingerichtet mit dem Ziel, die Steuerung der Leistungskette zu optimieren. So soll ein übergreifender Diagnostik- und Therapieplan erarbeitet werden, in dem die verschiedenen Schritte von vor-stationärer und stationärer Diagnostik integriert sind zur Kosteneinsparung und Vermeidung von Mehrfachuntersuchungen. Probleme ergeben sich vor allem daraus, dass zur wirkungsvollen Umsetzung von Fallsteuerungen zusätzliche Kapazitäten freigestellt werden müssen, dass die verschiedenen Systeme z.B. stationärer und ambulanter Therapie noch immer nicht ausreichend verknüpft sind und sich für den Betroffenen Schwierigkeiten ergeben, sobald verschiedene Kotensträger beteiligt sind. Aktuell wird das Case Management von Michaela Kurth zu 75% und Ulrike Baker zu 25% betreut. Zu ihrem Tätigkeitsbereich gehört neben der Bettenplanung und Terminvergabe die Entgegennahme von Anfragen externer Stellen zwecks Patientenaufnahme, über die nach Rücksprache mit dem zuständigen Oberarzt entschieden wird. Ferner soll Case Management für eine optimale Bettenauslastung und einen „reibungsloseren“ Krankenhausaufenthalt sorgen. Etwas unglücklich sind die Mitarbeiter über die aus dem Amerikanischen übernommene Bezeichnung „Case Manager“, mit der die Patienten in der Regel nur wenig anfangen können. Sie sehen sich selbst eher als „Kundenbetreuer“, Vermittler und Koordinator. Was leistet das Case Management? Bereits am Vortag der geplanten stationären Aufnahme wird zusammen mit den Stationsärzten für jeden Patienten die zunächst benötigte Diagnostik wie spezielle Labordiagnostik und apparative Untersuchungen festgelegt, um bereits den Aufnahmetag optimal nutzen zu können. Ein weiteres Aufgabengebiet umfasst die Mitarbeit an der Implementierung und Umsetzung von klinischen Behandlungspfaden (STOPs). Dieses gestaltet sich aber aktuell noch als schwierig, da die Patienten der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie in der Regel durch sehr komplexe Krankheitsbilder gekennzeichnet sind und es nicht die typische Leitlinie wie beispielsweise nach einer Appendektomie gibt. Nicht alle Patienten werden zu „CM - Patienten“. Während des Aufnahmegespräches, das in der Regel vom Case - Manager durchgeführt wird, gilt es, wenn möglich in enger Interaktion zwischen CM und Patient, den individuellen Versorgungsbedarf zu ermitteln. Lässt sich bereits zu diesem Zeitpunkt ein poststationärer Versorgungsengpass oder auch ein Bedarf an Anschlußheilbehandlung oder ähnlichem erkennen, kann unmittelbar der Sozialdienst informiert und rechtzeitig eine entsprechende Entlassungsplanung durchgeführt werden. Auf diese Weise sollen Zukunftsängste des Patienten („Wie soll es nach meinem Krankenhausaufenthalt weitergehen?“) zumindest teilweise genommen werden. Case Management ist sicher zum Teil eine Reaktion auf finanzielle Engpässe in der Gesundheitsversorgung. Durch die Anwendung werden im Laufe der Zeit positive Ergebnisse sowohl für die Patienten als auch für das Krankenhaus und die Kostenträger erwartet. Vorrangiges Ziel aber bleibt es, die Zufriedenheit der Patienten zu steigern. Sekretariat für Klinische Studien Klinische Studien In klinischen Studien werden neue therapeutische und diagnostische Methoden daraufhin getestet, ob sie mit Gewinn für die Patientenversorgung eingesetzt werden können. Hinweise darauf, welche neuen Verfahren und Medikamente wertvoll sein könnten, ergeben sich zunächst aus Laborexperimenten und Tierversuchen. Im nächsten Schritt werden dann Phase I Studien und Phase II Studien an wenigen Patienten durchgeführt, um erste Erkenntnisse zur Dosierung und Wirksamkeit zu gewinnen. Der definitive Nutzen wird dann in großen Phase III Studien untersucht, in denen die neue Methode mit der bisherigen Standardtherapie verglichen wird. In der Onkologie besteht die besondere Situation, dass ein großer Teil der Ideen für bessere Therapien nicht direkt aus dem Labor kommt, sondern bewährte Medikamente bei neuen Diagnosen (z.B. anderen Krebsarten) oder in neuen Kombinationen erprobt werden. Mit solchen „Therapieoptimierungsstudien“ werden nach und nach die Behandlungsmöglichkeiten für viele Erkrankungen verbessert. Seit den Anfängen der Universitätsklinik werden in der Hämatologie/Onkologie solche klinische Studien durchgeführt. Studiensekretariat Wenn viele solche Studien parallel in einer Abteilung laufen, ist es natürlich für die einzelnen Ärzte schwer, den Überblick über alle diese Projekte zu behalten. Um die Abläufe bei der Studiendurchführung und -dokumentation zu verbessern, wurde im Jahr 1999 ein eigenes Studiensekretariat eingerichtet. Dort werden zentral alle organisatorischen Aspekte bearbeitet, die für Betreuung und Dokumentation von Phase II bis Phase IV Studien gemäß ICH-GCP notwendig sind: Was leistet das Studiensekretariat? ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Einreichungen bei der Ethikkommission Behördenmeldungen Kontakte zu studienführenden Firmen, CROs, Studienzentralen Kontakte zu kooperierenden Kliniken und niedergelassenen Ärzten Archivierung aller erforderlichen Unterlagen Bereitstellung aller notwendigen Informationen für die betreuenden Studienärzte (seit 2005 für die meisten Studien auch im Intranet verfügbar) Zentrale Beratung der Prüfärzte zu allen formalen Aspekten der Studiendurchführung Randomisierung und Meldung von Patienten Aufbereitung und den Versand von Laborproben Lagerung, Ausgabe und Rücknahme von Prüfpräparaten SAE-Meldungen Dokumentation der Studienpatienten aus den Behandlungsunterlagen "Query Solutions" und Betreuung von Monitorbesuchen Vorbereitung und Auswertung abteilungseigener Studien Hilfestellung für die Datensammlung medizinischer Doktoranden Inzwischen werden im Studiensekretariat über 60 klinische Studien zentral betreut. Die Qualität der Studiendurchführung und der Dokumentation ist dadurch in unserer Abteilung schon seit einiger Zeit auf einem Niveau, wie es für Studien nach den Richtlinien des ICH-GCP und dem neuen AMG gefordert wird. Die Mitarbeiter des Studiensekretariats Prof. Dr. Stefan Krause Leiter Studiensekretariat Dr. Anna Berand Gertraud Pawlik Study Nurse Heike Kassubek Medizinische Dokumentarin Sabine Glas Study Nurse Palliativmedizinischer Dienst Die Diagnose einer nicht mehr heilbaren, fortschreitenden Erkrankung bedeutet eine starke psychische Belastung für die Erkrankten und die Menschen, die ihnen nahe stehen. Angst vor Schmerzen, Atemnot, Übelkeit und anderen Beschwerden beherrschen die neue Lebenssituation. Dem gegenüber steht der Wunsch nach bestmöglicher Lebensqualität für alle Beteiligten in der noch gemeinsam verbleibenden Zeit. Die meisten Menschen möchten diese Zeit in ihrer vertrauten Umgebung verbringen und haben den Wunsch, auch zu Hause zu sterben. Wir vom Palliativteam DIE BRÜCKE der Abt. Hämatologie/Internistische Onkologie möchten Ihnen beistehen und helfen diese Ziele zu erreichen. Steht einer Entlassung von der Klinik ins häusliche Umfeld aus ärztlicher Sicht nichts mehr im Wege, bereiten wir diesen Schritt gemeinsam mit Ihnen, Ihren Angehörigen oder vertrauten Personen und der Sozialberatung der Klinik vor. Zu Hause oder im Pflegeheim stehen wir Ihnen, Ihren Angehörigen, den Hausärzten und Pflegediensten vor Ort in einer 24-Stunden-Rufbereitschaft zur Seite und sorgen dafür, dass alle notwendigen Hilfen und Helfer miteinander vernetzt sind. Wer sind wir? • • • Krankenschwestern und Krankenpfleger Eine Sozialpädagogin Ein Arzt Alle MitarbeiterInnen haben onkologische Berufserfahrung und eine Fortbildung in Palliative Care Wen beraten und begleiten wir? • • • • Patienten und Patientinnen Angehörige und Freunde Behandelnde Ärzte und Ärztinnen Ambulante Pflegedienste Wo beraten und begleiten wir? • • • In Ihrem Zuhause Im Alten- und Pflegeheim Im Raum Regensburg bis ca. 30 km Wann beraten und begleiten wir? • • Wenn alle heilenden Maßnahmen erschöpft sind, die Krankheit rasch fortschreitet und Sie die letzte Lebenszeit in Ihrem gewohnten Umfeld verbringen möchten. Wenn das Fachwissen von Palliative Care erforderlich ist. So erreichen Sie uns: Klinikum der Universität Regensburg Franz Josef Strauß Allee 11 93047 Regensburg Bauteil B 2, 1. UG, neben Strahlentherapie Tel. 0941 / 944 5566 Fax 0941 / 944 5553 Bürozeiten: Mo – Fr: 08.00 – 19.00 Uhr Susanne Strobel Dipl. Sozialpädagogin (FH) Psychoonkologin (DKH) Tel: 0941 / 5 99 97 83 Außerhalb der Bürozeiten sind wir telefonisch über unsere 24-Stunden-Rufbereitschaft zu erreichen Thomas Mayer, Tanja Kreuzpaintner, Susanne Teubler, Andrea Justh, Dr. Jochen Pfirstinger Durch die Unterstützung der Firma Auto Schindlbeck in Regensburg ist das Team der palliativen Brückenpflege mobil Leukämielauf Im Oktober 2007 fand der Regensburger Leukämielauf bereits zum 9. Mal statt. Mit Tausenden von Läufern und vielen tausend Gästen hat sich dieses Fest in alle den Jahren nun zu einer außergewöhnlichen Großveranstaltung in der Region Oberpfalz entwickelt. Der Leukämielauf im Jahr 2007 wurde auch in diesem Jahr perfekt von der Leukämiehilfe Ostbayern e.V. in Zusamenarbeit mit dem LLC Marathon Regensburg e.V. und dem Bayer. Roten Kreuz organisiert. Die Laufstrecke führte auch in diesem Jahr die Läufer durch wunderschöne Grünbereiche der historischen Regensburger Altstadt. Daneben war für die gesamte Familie ein Tag voller Spaß und Unterhaltung geboten. Die Kleinsten konnten sich im Spielebus und in der Hüpfburg vergnügen. Für die etwas Älteren gab es als Attraktion ein Riesentrampolin. Die Eltern konnten sich währenddessen bei Kaffee und Kuchen oder auch herzhaften Snacks und einem kühlen Bier erholen. Nebenbei erklang mitreißende Live-Musik der Big Band des Albrecht-Altdorfer-Gymnasiums. Die finanziellen Einnahmen des Regensburger Leukämielaufes in den letzten Jahren leisten einen nicht wegzudenkenden Beitrag für die Leukämiehilfe Ostbayern, so z.B. ffür die Etablierung des Palliativmedizinisches Dienstes an der Abteilung für Hämatologie & Internistische Onkologie. 9. Wissenschaftliches Programm und Forschungsförderung Arbeitsgruppe Privatdozent Dr. Michael Rehli www.ag-rehli.de Die Arbeitsgruppe von Privatdozent Dr. Michael Rehli bearbeitet zwei Schwerpunktthemen. Auf der einen Seite beschäftigt sie sich mit der grundlegenden Frage, welche Mechanismen die Differenzierung von Blutmonozyten kontrollieren und wie mit der Differenzierung verbundene Veränderungen auf der Ebene der Genexpression reguliert werden. Einen zweiten Schwerpunkt der Arbeitsgruppe stellt die Erforschung der epigenetischen Genregulation durch DNA-Methylierung dar. Dabei konnten bisher wichtige methodische Fortschritte erzielt und publiziert werden. Der Arbeitsgruppe gehören neben PD Dr. Rehli drei Postdoctoral-Fellows, fünf naturwissenschaftliche Doktoranden, zwei medizinisch technische-Assistentinnen sowie 1 Diplomand an. Regulation und Funktion Toll-ähnlicher Rezeptoren bei der Differenzierung und Aktivierung mononukleärer Phagozyten verantwortlich: beteiligt: Kollaboration: Förderung: PD Dr. Michael Rehli Monika Lichtinger, Lucia Schwarzfischer Constanze Bonifer (Leeds, UK), Marina Freudenberg (MPI, Freiburg) DFG Für die natürliche Immunität, an der Zellen des mononukleären Phagozytensystems (MPS) maßgeblich beteiligt sind, scheint die Familie der Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) eine besondere Bedeutung zu haben. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle für Mikroben-induzierte Signaltransduktion in Insekten, Pflanzen und Säugetieren. Dieses Forschungsprojekt beschäftigt sich mit funktionellen Aspekten, vor allem aber mit Regulationsmechanismen dieser interessanten Rezeptorfamilie in mononukleären Phagozyten. TLR2, TLR3 und TLR4 werden z.T. spezifisch, differenzierungs- oder aktivierungsabhängig in Zellen der myeloischen Reihe exprimiert. Wir möchten für die Expression in mononukleären Phagozyten wichtige genregulatorische Elemente definieren und untersuchen, ob genetische Unterschiede ihre Regulation und Funktion beeinflussen könnten. Herstellung und Charakterisierung von transgenen Mäusen die Toll-like Rezeptoren der Maus unter der Kontrolle humaner genregulatorischer Sequenzen exprimieren verantwortlich: beteiligt: Förderung: PD Dr. Michael Rehli, Prof. Dr. Werner Falk (Med I) Dr. Michael Aigner DFG Rezeptoren der Toll-like Familie sind maßgeblich an der durch mikrobielle Strukturen ausgelösten Immunantwort beteiligt - ihre Regulierung könnte für den Ablauf von Infektionen bis hin zu septischen Komplikationen bedeutsam sein. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Promotoren der Gene für TLR2, TLR3 und TLR4 spezies-spezifische Elemente enthalten. Wir nehmen an, dass diese Elemente ursächlich für eine unterschiedliche Regulierung dieser Rezeptoren in Maus und Mensch und mitverantwortlich für beobachtbare, unterschiedliche Immunantworten in beiden Spezies sind. Um diese Hypothese zu untersuchen, möchten wir, ausgehend von TLR-defizienten Mäusen, transgene Tiere herstellen, die den jeweiligen Rezeptor der Maus unter der Kontrolle der entsprechenden humanen genregulatorischen Sequenzen exprimieren. Wir möchten damit das TLR-Expressionsmuster dieser Mäuse dem humanen System angleichen und erwarten, dass sich diese Tiere in TLR-abhängigen Infektionsmodellen dem Menschen ähnlicher verhalten. Solche transgenen Mäuse könnten hervorragend als Modell verwendet werden, um grundlagen- oder anwendungsorientierte Fragestellungen der Infektionsimmunologie zu bearbeiten. Einfluß des epigenotischen Codes auf die Differenzierung mononukleärer Phagozyten verantwortlich: beteiligt: Förderung: PD Dr. Michael Rehli Maja Klug, Elmar Schilling, DFG In den letzten Jahren gab es einige konzeptionelle und methodische Fortschritte auf dem Gebiet der Genregulation. Es wird immer klarer, dass die regulierte Expression von Genen auf mehreren verschieden Ebenen gleichzeitig kontrolliert wird, wobei die einzelnen Ebenen der Regulierung miteinander kooperieren. Verpackungsgrad und dreidimensionale Struktur der DNA im Chromatin stellen eine erste Regulationsebene dar die während zellulärer Differenzierung dynamisch verändert werden kann. Die lokale Chromatinstruktur wird maßgeblich durch epigenetische Mechanismen (Modifikation von Histonen, CpG-DNA-Methylierung) gesteuert. „Markierungen“ der DNA (5-Methylrest am Cytosin) oder von Histonen (Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, Ubiqitinierung) bilden Andockstellen für Proteine oder Proteinkomplexe, die Chromatin umstrukturieren oder die Transkription direkt beeinflussen. In diesem Projekt möchten wir genomweit und anhand einzelner Gene (TLR, CCL13), epigenetische Veränderungen und ihre Bedeutung während der hämatopoetischen bzw. myeloischen Differenzierung untersuchen. Wir haben ein neuartiges Verfahren zur Analyse der CpG-DNA-Methylierung entwickelt und möchten es in Kombination mit anderen Methoden (z.B. ChIP-Assay) für eine genaue Analyse von differenzierungsabhängigen, epigenetischen Veränderungen einsetzen. Die geplanten Untersuchungen sind bezüglich der CpG-DNA-Methylierung bis jetzt nicht systematisch möglich gewesen und werden uns einen einzigartigen Überblick über epigenetische Regulierung der Differenzierung gewähren. Aus dem Vergleich der Modifikation von Histonen, der induzierten Bindung von Transkriptionsfaktoren oder der CpG-Methylierung erhoffen wir uns wertvolle Erkenntnisse über molekulare Mechanismen der Differenzierung. Genomweiter Nachweis von Genen mit fehlregulierter DNA-Methylierung verantwortlich: beteiligt: Förderung: PD Dr. Michael Rehli Claudia Gebhard, Elmar Schilling, Dr. Thu-Hang Pham beantragt Die Methylierung der Base Cytosin in genomischer DNA ist ein wichtiger epigenetischer Mechanismus zur Kontrolle der transkriptionellen Aktivität menschlicher Zellen. Methylierte Cytosine in regulatorischen Regionen eines Gens vermitteln häufig seine Inaktivierung und agieren somit als "An"- bzw. "Aus"-Schalter. Dieses Phänomen sorgt für eine individuelle und geregelte Übersetzung der Erbinformation. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass DNA-Methylierungsmuster in Krebszellen spezifisch ausgebildet werden, das heißt verschiedene Tumortypen bilden jeweils charakteristische DNA-Methylierungsmuster aus. Die Umkehrung normaler DNA-Methylierungsmuster die bei der der Tumorentstehung beobachtet wird, kann dabei zur abnormalen Repression (oder Aktivierung) von Genen führen und Tumorwachstum initiieren und fördern. Um die Bedeutung dieser krankheitsabhängigen Veränderungen optimal einschätzen zu können müssen zunächst relevante ‚Markergene’ (oder Biomarker) identifiziert werden. Sind die unterschiedlich methylierten Cytosine einer Krankheit erst bekannt, ermöglichen sie einerseits eine frühe Diagnose, andererseits auch eine molekulare Klassifikation einer Krankheit. Daneben könnte es möglich sein das Ansprechen eines Patienten auf eine bestimmte Behandlung vorherzusagen. Die Ermittlung solcher Markergene setzt wiederum voraus, dass man Methoden zur Hand hat, die Veränderungen von DNA-Methylierungsmustern im gesamten menschlichen Genom detektieren können. Bislang stützen sich die meisten Studien auf eine relativ kleine Gruppe von Genen, von denen in den meisten Fällen unklar ist, ob sie überhaupt relevante Markergene darstellen. In diesem Projekt entwickeln wir neuartige Technologieplattformen die zum unvoreingenommenen, globalen Nachweis der genomischen CpG-Methylierung oder auch zum sensitiven Einzelgennachweis eingesetzt werden können. Die Weiterentwicklung und Anwendung dieser Technologien soll die rasche Identifizierung krankheitsrelevanter Methylierungsmarker ermöglichen und zur Entwicklung diagnostischer und pharmakodiagnostischer Produkte nutzbar sein. Charakterisierung von reifungsassoziierten, makrophagenspezifisch exprimierten Genen und Analyse ihrer Expressionsregulierung verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. Stefan Krause, PD Dr. Michael Rehli Thu-Hang Pham DFG Die Reifung von Blutmonozyten zu Makrophagen ist ein bislang wenig verstandener, einzigartiger Prozess, der sich im Allgemeinen ohne Zellteilung vollzieht und mit einer Vielzahl phänotypischer und funktioneller Veränderungen einhergeht. Wir versuchen diesen Reifungsprozess durch die molekulare Charakterisierung von Modellgenen (CHI3L1, CHIT1) besser zu verstehen, die streng reifungsassoziiert in humanen Makrophagen exprimiert werden. Die von uns bereits durchgeführten, detaillierten molekularbiologischen Untersuchungen der proximalen Promotoren dieser beiden Gene wurden inzwischen auf weitere, möglicherweise regulatorische Bereiche der beiden benachbarten Loci ausgedehnt. Wir möchten in diesem Projekt mit Hilfe moderner molekularbiologischer Methoden die Ereignisse und mögliche regulatorische Mechanismen (z.B. Veränderungen der Chromatinstruktur, Rolle und Interaktion proximaler und distaler regulatorischer Elemente, epigenetische Veränderungen) im zeitlichen Verlauf weiter analysieren, die letztendlich zur geregelten Expression der beiden Genloci während der Reifung von Makrophagen führen. Wir hoffen durch die Untersuchung dieser Modellgene genregulatorische Mechanismen von allgemeiner Bedeutung für die Reifung von mononukleären Phagozyten aufdecken zu können. Transkriptionelle Regulierung der alternativen Makrophagenaktivierung verantwortlich: beteiligt: Kollaboration: Förderung: PD Dr. Michael Rehli Carol El Chartouni, Sabine Pape Prof. Michael Lohoff (Marburg), Prof. Reshma Taneja (New York) DFG Die Differenzierung von Makrophagen wird maßgeblich durch das umgebende Zytokin- und Wachstumsfaktormilieu bestimmt. Alternativ oder klassisch aktivierte Makrophagen stellen dabei zwei stark TH2- bzw. TH1-polarisierte Zelltypen dar, die sich in ihren Funktionsspektren deutlich unterscheiden. Während die klassisch TH1-polarisierten Makrophagen bereits ausgiebig charakterisiert sind, ist über die Biologie alternativ aktivierter Makrophagen, die bevorzugt bei TH2-Immunantworten und in vielen Tumoren vorkommen, weitaus weniger bekannt. Wir haben Genexpressionsprofile von Interleukin (IL-)4-induzierten, alternativ aktivierten Makrophagen generiert und dabei eine Reihe von Transkriptionsfaktoren identifiziert, die im Rahmen der IL-4 Behandlung zum Teil sehr stark reguliert werden. Im beantragten Projekt wollen wir nun die Rolle der identifizierten Transkriptionsfaktoren näher charakterisieren und ihre Bedeutung bei der Entwicklung alternativ aktivierter bzw. tumorassoziierter Makrophagen klären. Durch eine Kombination verschiedener molekularbiologischer Ansätze soll hierbei das regulatorische Netzwerk entschlüsselt werden, welches alternativ aktivierte Makrophagen kennzeichnet und funktionell charakterisiert. Molekulare Grundlagen der reproduktiven Arbeitsteilung und Kastendifferenzierung bei basalen Termiten verantwortlich: beteiligt: Förderung: PD Dr. Judith Korb (NWF III), PD Dr. Michael Rehli Tobias Weil DFG Soziale Insekten (Ameisen, einige Bienen und Wespen und Termiten) sind bedeutende Modellorganismen der Evolutionsbiologie. Wie es zur Ausprägung der morphologisch oft stark differenzierten Kasten von Geschechtstieren, Arbeiter/innen und in manchen Arten auch Soldaten kommt, ist wenig verstanden. Dabei gehören soziale Insekten sicher zu den eindrucksvollsten Beispielen phänotypischer Plastizität, der Ausprägung unterschiedlicher Phänotype bei gleichem genetischen Hintergrund. Die substantiellen physiologischen und morphologischen Unterschiede zwischen den Kasten müssen Unterschiede in der Genexpression widerspiegeln. Dieses Projekt versucht an einer basal stehenden Termitenart die Mechanismen und molekularen Grundlagen der reproduktiven Arbeitsteilung und Kastendifferenzierung auf der Ebene differenziell exprimierter Gene zu untersuchen. Diese Untersuchungen sollen Studien zu sozialen Hymenopteren komplementieren, die sich hinsichtlich ihrer Entwicklung völlig von Termiten (Hymenopteren: vollkommene Entwicklung; Termiten: unvollkommene Entwicklung) unterscheiden. So sollen über auftretende Gemeinsamkeiten und Unterschiede Rückschlüsse auf allgemein gültige Prinzipien und Besonderheiten eines Systems gewonnen werden. Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Marina Kreutz Die Arbeitsgruppe von Marina Kreutz beschäftigt sich mit zwei Themenkomplexen. Ein Schwerpunkt sind Untersuchungen zur regulatorischen Funktion des 1!,25Dihydroxyvitamin D3 für den Differenzierungsprozeß von dendritrischen Zellen und seine Rolle bei der Entstehung der „Graft versus host Erkrankung“. Ein weiterer Schwerpunkt sind Analysen zur Modulation verschiedener Immunzellen durch Tumormetabolite wie z.B. Milchsäure/Laktat. Der Arbeitsgruppe gehören neben Prof. Dr. M. Kreutz ein Postdoc, 2 naturwissenschaftliche Doktoranden, 2 medizinische Doktoranden und 3 medizinisch-technische Assistentinnen an. Modulation der Differenzierung und Aktivierung dendritischer Zellen durch das Tumormilieu - Untersuchungen in einem dreidimensionalen Tumorsphäroid Kokultur Modell verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. Marina Kreutz, Prof. Dr. Andreas Mackensen Alexandra Müller (MTA), Kathrin Dietl (naturwiss.Doktorandin) DFG KR1418/6-4 Im Rahmen des Projektes werden dendritische Zellen (DC) mit Tumorzellen in einem dreidimensionalen Tumorsphäroid untersucht. Ziel der Untersuchungen ist es, Unterschiede zwischen „normalen“ und tumorassoziierten DC zu charakterisieren und Faktoren zu definieren, die tumorassoziierte DC in ihrer Aktivität und Differenzierung beeinflussen. In den bisherigen Untersuchungen fanden wir in Melanomsphäroiden eine deutliche Suppression der DC Differenzierung, wobei keiner der bisher identifizierten Faktoren wie z.B. IL-6, IL-10 oder VEGF für diesen Effekt verantwortlich war. Es zeigte sich, dass Tumorsphäroide große Mengen an Milchsäure sezernieren und wir konnten Milchsäure als einen wichtigen Faktor identifizieren, der sowohl die Differenzierung als auch die Aktivierung von DC inhibiert. Im kommenden Antragszeitraum soll der Mechanismus der Milchsäurevermittelten Suppression auf DC, sowie der Einfluß auf verschiedene T-Zell Populationen (CD4+, CD8+, regulatorische T-Zellen) untersucht werden. Sollte sich Milchsäure als wichtiger Mediator des „Immunescape“ bei DC und T-Zellen bestätigen, so wäre eine Inhibition der Milchsäure Produktion als therapeutische Option denkbar. Die Rolle von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 für die Entwicklung der akuten „Graft versus Host Erkrankung“ (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation verantwortlich: beteiligt: Förderung: Jahre Prof. Dr. Marina Kreutz Alice Peuker (MTA) Wilhelm Sander Stiftung : BATVb/2, 30.000 Euro Sachmittel für 2 Bestimmte Polymorphismen des Vitamin D Rezeptors (VDR) korrelieren mit dem Auftreten einer akuten GvHD und im Tiermodell verhindern 1,25(OH)2D3 Analoga die akute GvHD. Wir konnten zeigen, dass der Serumspiegel von 1,25(OH)2D3 in der aplastischen Phase der Knochenmarkstransplantation signifikant abfällt und sich erst nach Rekonstitution der Spender-Hämatopoese wieder normalisiert. Dies deutet daraufhin, dass die extrarenale Produktion von 1,25(OH)2D3, z.B in Monozyten, von Bedeutung für das Aufrechterhalten des Serumspiegels sein kann. Sehr niedrige Serumspiegel fanden sich vor allem bei Patienten mit höhergradiger GvHD. Da eine extrarenale Synthese von 1,25(OH)2D3 auch in der Haut und im Darm beschrieben wurde, beides Zielorgane der akuten GvHD, vermuten wir einen Zusammenhang zwischen (verminderter) lokaler Synthese und dem Auftreten einer akuten GvHD. Ziel dieses Projektes ist es (1) die Expression der 1!-Hydroxylase in Darm und Haut während einer akuten GvHD immunhistochemisch zu dokumentieren und (2) die Regulation dieses Enzyms durch Medikamente, z.B. CsA, in vitro zu analysieren, (3) zu untersuchen ob Polymorphismen der 1!-Hydroxylase mit dem Auftreten einer GvHD korrelieren, (4) die Modulation der T-Zellaktivierung, insbesondere regulatorischer T-Zellen, durch 1,25(OH)2D3 zu untersuchen. Macrophage 25-Hydroxyvitamin D3 Vitamin D3 Metabolism Immune cells 1!,25-Dihydroxyvitamin D3 T cell, Treg Immune cell modulation Dendritic cell Tumor- Metabolism Argininemetabolism (iNOS, Arginase) NO, Ornithine Glykolysis Lactate Tryptophanmetabolism (IDO) Kynurenine, Hydroxyanthranilic acid Analyse und pharmakologische Modulation des Tumormikromilieus: Effekte auf die Aktivierung /Differenzierung von myeloiden Zellen im Tumor verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. Marina Kreutz Michael Kastenberger (naturwiss.Doktorand), Dr. Eva Gottfried (wiss. Mitarbeiterin) Reform C Projekt : 2x BATIIa/2, für 3 Jahre Tumorzellen modulieren über sezernierte Metaboliten die zellulären Komponenten des Tumorstromas, v. a. Immun- und Endothelzellen. Die Inhibition bestimmter Stoffwechsel-wege des Tumors stellt daher einen wichtigen Ansatz zur Therapie immunogener Tumore dar. Eine Elimination des Tumors ist hierdurch direkt und/oder durch eine Aktivierung des Immunsystems möglich. Im Rahmen dieses Projektes werden wir i) mit den Zentralprojekten eine metabolische Charakterisierung („metabolic fingerprinting“) verschiedener Tumorsphäroide (und Primärtumore) durchführen, ii) den Einfluss der verschiedenen Metabolite allein, oder in den tatsächlich im Tumor vorliegenden Kombinationen, auf die Aktivierung/Differenzierung humaner Monozyten untersuchen. Immunsuppressive Metabolite werden im MCTSKokulturmodell gezielt inhibiert, um zu klären, ob dadurch eine Reaktivierung der Immunzellaktivität möglich ist, iii) durch genetische Manipulation (z.B. LDH Überexpression, dadurch hohe Laktat Sekretion bzw. LDH Suppression durch siRNA) werden Mauszelllinien generiert, die sowohl in vitro als auch später in vivo im Mausmodell auf ihre immunsuppressive Wirkung getestet werden. Arbeitsgruppe Prof. Dr. Ernst Holler: Klinische und experimentelle allogene Stammzelltransplantation 1) Klinisches Programm: Mitarbeiter: Prof. Dr. E. Holler, Dr. J. Hahn, PD M. Edinger, A. Mayrhofer (Fremdspenderkoordination und Sekretariat), E. Högner Im Jahr 2007 wurden insgesamt 45 allogene Erst- und 6 Retransplantationen durchgeführt, bei 25 Transplantationen erfolgte die Spende durch freiwillige unverwandte Spender aus nationalen und internationalen Dateien. Zur adoptiven Immuntherapie nach allogener Stammzelltransplantation wurden zusätzlich bei 20 Patienten Spender-Lymphozyten-Transfusionen, unter anderem auch mit regulatorischen T Zellen im Rahmen einer Phase I Studie (siehe Arbeitsgruppe PD Dr. Edinger, Dr. Hoffmann) durchgeführt. Diese Zahl an Transplantationen konnte nur durch die Fortführung zweier wesentlicher Projekte zur Optimierung der Versorgung der allogenen Stammzelltransplantation in der Region erreicht werden: So wurden Patienten im Rahmen des Integrierten Versorgungsprojekts zur Betreuung transplantierter Patienten mit Hilfe der Brückenpflege (Projekt AOK Dienstleistungszentrum – Klinikum der Universität Regensburg) betreut, darüber hinaus erlaubte der weitere Ausbau der gemeinsam von Uniklinikum und den Mitarbeitern der Klinik versorgten „Intermediate Care Station“ für stammzelltranslantierte Patienten auf jetzt 7 Betten an der Asklepios-Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie in Bad Abbach eine Optimierung der Nutzung der Transplantationsbetten am Klinikum. 2) Drittmittelgeförderte Projekte: Twining Projekt zum Aufbau der allogenen Stammzelltransplantation am Institut Fundeni, Bukarest, Rumänien verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. E. Holler Dr. J. Hahn, A. Mayrhofer, W. Laut, B. Matzinger Deutsche Jose Carreras Leukämie Stiftung eV, Personalmittel: 1 BAT IIa, 1 BATVI % Das Kooperationsprojekt zum Aufbau der allogenen Stammzelltransplantation am Institut Fundeni in Bukarest, Rumänien, wurde 2007 fortgeführt und intensiviert. Im Rahmen von 3 Site Visits durch Prof. Holler sowie Mitarbeiter der Physiotherapie und Pflege wurden in Bukarest gemeinsame Programme zur Optimierung der Patientenversorgung erarbeitet. Als neues Instrument der Patientenbetreuung und Kommunikation wurde 2007 mit Hilfe der DV-med des Klinikums die 2-wöchige Videokonferenz zwischen den Mitarbeitern der Klinik in Bukarest und Prof Holler in Regensburg eingeführt, bei denen regelmäßig alle in Bukarest allogen transplantierten Patienten vorgestellt und Fragen zur Diagnostik und Therapie besprochen werden. Zusätzlich wurden mehrere Hospitationsaufenthalte, unter anderem von Pflegekräften aus Bukarest auf der Transplantationsstation des Klinikums, organisiert und durchgeführt. EU-Projekte: Marie Curie Action: Research Training Network „Transnet“, MRTN-CT-2004512253 verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. G. Eissner, Prof. Dr. E. Holler Dr. A. Kesikli, N. Hahn European Commission, FP6 program, Personalmittel: 1 BAT IIa/2 Dieses Trainings.Network mit dem Ziel des Austausches junger und fortgeschrittener Wissenschaftler dient der Optimierung von Methoden zur Erforschung der GvHD und assoziierter Komplikationen. Regensburger Beiträge sind einerseits die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren zur Analyse von Aktivierung und Schädigung des Endothels als primäre Targetstruktur allogener Immunreaktionen; hierzu gehört die Analyse der durch Patientenseren induzierten Endothelzellapoptose sowie die direkte Messung des Endothelschadens durch die Messung zirkulierender (apoptotischer) Endothelzellen. Im Rahmen des durch Dr. A. Kesikli etablierten Forschungsprogramms wird unter adnerem untersucht, wie die Aktivierung verschiedener Rezeptoren des innaten Immunsystems, speziell der Toll-Like und der NOD-like Rezeptoren, am Endothel die allogene Reaktion von CD8-Lymphozyten gegen das Endothel moduliert. Specific Targeted Project LSHB-CT-2007-037703: „Stemdiagnostics“ verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. E. Holler H. Bremm, Prof. Dr. G. Eissner, C. Winter European Commission, FP 6 program, Personalmittel: 1 BAT Va Diese multizentrische, unter der Führung von Prof. Dr. A.M. Dickinson, University of Newcastle upon Tyne koordinierte Projekt dient der Entwicklung und klinischen Erprobung neuer Verfahren zur Vorhersage der akuten und chronischen GvHD sowie zur Vorhersage des Ansprechens auf die jeweilige immunsuppressive Therapie der GvHD.In einem Verbund von 5 europäischen Transplantationszentren werden an vor und zu definierten Verlaufszeitpunkten unter allogener Transplantation gesammelten klinischen Proben mittels SNP-Analytik, Transcriptomics aus peripheren Blutlymphozyten sowie Proteomic-Analysen von Urinproben diese Fragen anlaysiert. Spezieller Regensburger Beitrag ist die propektive Evaluierung der Bedeutung von NOD2/CARD15 SNPs, die Etablierung und Suche nach neuen SNPs aus relevanten Adaptorproteinen des Inflammasoms (wie z.B der NALP Gene) sowie die funktionelle Analyse der GvHD-Pathophysiologie bei Patienten mit und ohne NOD2/CARD15 Mutationen. Parallel dazu wird die vom Konsortium seit 1996 aufgebaute DN A-Bank von Spender – und Empfängerproben sowie die dazu gehörige klinische Datenbank (derzeit 1000 Patienten) genutzt, um mit Hilfe biomathematischer Modelle neue kombinierte Risikoscores aus genetischen und klinischen Faktoren zu entwickeln, die dann wiederum prospektiv vom Konsortium getestet werden. Ziel ist eine auf diesen Faktoren und Scores aufbauende individualisierte GvHD-Prophylaxe und Therapie. Analyse der Pathophysiologie und Immunologie der intestinalen GvHD unter besonderer Berücksichtigung des Einflusses von NOD2/CARD15 Mutationen verantwortlich: beteiligt: Förderung: Prof. Dr. E. Holler, Prof. Dr. G. Rogler (Innere Medizin I, jetzt Klinik für Gastroenterologie, Universität Zürich), PD Dr. F. Bataille (Institut für Pathologie) Dr. J. Brenmoehl, Dipl. Biol. K. Menzel, A. Wolf Wilhelm-Sander Stiftung, Personalmittel: 1 BAT IIa, 1 BATVc Aufbauend auf unseren Analysen der prognostischen Bedeutung von Mutationen im Bereich des NOD2/CARD15 Gens werden in diesem Projekt retrospektiv und prospektiv Biopsien von Patienten mit intestinaler GvHD immunhistologisch sowie über m-RNA Analyse auf NOD2/CARD15 abhängige Veränderungen im zellulären Infiltrat sowie Veränderungen wichtiger für die intestinale Integrität bedeutsamer Moleküle (tight junction Proteine, Defensine) sowie die Translokation von Bakterien untersucht. In der Tat ließ eine erste 2007 durchgeführte Analyse Unterschiede im zellulären Infiltrat in Abhängigkeit von NOD2/CARD15 Mutationen erkennen: Patienten mit Mutationen weisen auch in der multivariaten Anaylse eine reduzierte Infiltration an Neutrophilen und offensichtlich GvHD-protektiven CD4-Helferzellen auf. Man muss von einer Dysregulation protektiver und die intestinale Inflammation begrenzender Mechanismen ausgehen, die möglichen involvierten Effektorpopulationen werden derzeit aktiv untersucht. Identifizierung und Expansion von Antigen-spezifischen T-Zellen für den adoptiven T-Zell-Transfer bei Patienten mit hämatologischen Malignomen verantwortlich: beteiligt: Förderung: Dr. M. Grube S. Moritz (MTA) Deutsche Krebshilfe, Personalmittel: 1 BAT Vb 15.000 Euro /Jahr Sachmittel Im Rahmen des Projektes werden bei Patienten mit hämatologischen Malignomen Tumor-spezifische T-Zellen identifiziert, charakterisiert und in vitro expandiert. Antigen-spezifische T-Zellen werden, neben der Bestimmung der intrazytoplasmatischen Interferon-gamma Produktion (FACS), u.a. durch die Analyse der Genexpression von Interferon-gamma mRNA mit Hilfe der RT-PCR nachgewiesen. Die Expansion Antigen-spezifischer T-Zellen erfolgt unter Verwendung von autologen, CD40-Ligand aktivierten B-Zellen, die alternativ zu dentritischen Zellen als Antigen-präsentierende Zellen (APC) eingesetzt werden. Toleranzinduktion und Prävention von Graft-versus-Host Erkrankung durch in vitro Modulation von antigen-präsentierenden Zellen mit immunmodulatorischen Substanzen oder alloreaktiven NK-Zellen verantwortlich: beteiligt: Förderung: Dr. U. Schulz, Prof. Dr. E. Holler H. Brand, M. Köhler, Prof. Dr. M. Kreutz, Deutsche Krebshilfe, Personalmittel: 1 BAT IIa, 1 BAT Vc Die immunmodulatorischen Eigenschaften von Interleukin 10 sowie der Induktion von Hämoxygenase I durch Cobalt-Protoporphyrin IX und von Vit D3 sollen sowohl hinsichtlich der Toleranzinduktion in antigen-präsentierenden Zellen (APCs) als auch der Aktivierung oder Inhibierung von Natürlichen Killerzellen (NK) untersucht werden. Insbesondere soll auch ermittelt werden, welchen Einfluss diese Substanzen auf die direkte NK-APC Interaktion haben. Eine Verstärkung der lytischen Aktivität der NK Zellen gegenüber APCs könnte hier z.B einen synergistischen Effekt bei der Toleranzinduktion haben. Sobald in in vitro Zytotoxizitätsund Alloreaktionsexperimenten ein optimales tolerogenes Protokoll identifiziert ist, soll es an einem bei uns etablierten Modell der human GvHD, dem Skin Explant Assay, im Hinblick auf eine spätere klinische Anwendung evaluiert werden Max-Eder-Nachswuchsforschergruppe Die aufgelisteten Projekte werden gefördert von: Deutschen Krebshilfe: 425.000 Euro über 3 Jahre und 1 BAT Vb Stelle European Research Fellowship: 64000 Euro über 2 Jahre) ReForM B Lungenfunktionsveränderungen bei der experimentellen pulmonalen Graftversus-Host Erkrankung verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt Miklos, Dipl. Biol., Gunnar Müller, MTA Pulmonale Komplikationen sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SZT) stellen ein bisher ungelöstes Problem dar. Insbesondere die Frage, inwiefern die Lunge wirklich Zielorgan der akuten Graftversus-Host Erkrankung (aGVHD) ist und welche Lungenfunktionsveränderungen im experimentellen Modell mit einer Lungen-GVHD assoziiert sind, soll hier geklärt werden. Chemokin- und Chemokinrezeptor Expressionsprofile in Zielorganen der akuten Graft-versus-Host Erkrankung verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt Dr. Abdellatif Bouazzaoui, Dipl. Biol., Elena Spacenko, MTA Zielorgane der akuten Graft-versus-Host Erkrankung (aGVHD) sind der Darm, die Haut, die Leber und wahrscheinlich auch die Lunge. Anhand einer detaillierten Expressionsanalyse von Chemokinen und Chemokinrezeptoren soll versucht werden, Zielorgan-spezifische Mechanismen der Donor-Effektor-Zell-Rekrutierung herauszufinden. Breitspektrum-Chemokin-Inhibition in der allogenen Stammzelltransplantation verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt Sandra Miklos, Dipl. Biol., Gunnar Müller, MTA Vorarbeiten unserer Gruppe zeigten, daß einzelne Chemokin – Chemokinrezeptor Interaktionen bei der Ausbildung des Idiopathischen Pneumonie Syndroms eine wichtige Rolle spielen, aber nicht unbedingt die GVHD anderer Zielorgane beeinflussen. Durch Breitspektrum-Chemokin-Inhibition soll versucht werden, simultan mehrere Chemokin-Chemokinrezeptor-Paare zu blockieren und der Einfluß auf die aGVHD und das Idiopathische Pneumonie Syndrom untersucht werden. Untersuchungen zur Rolle von Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) Polymorphismen für die allogene Stammzelltransplantation verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt, Prof. Dr. Ernst Holler Ya-Yi Chang, Master of Science, Elena Spacenko, MTA Aufgrund seiner proinflammatorischen Eigenschaften stellt MIF ein potentielles Effektorzytokin in der Pathophysiologie dar. Der MIF -173 G/C Polymorphismus ist mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen assoziiert worden. In dieser retrospektiven Analyse soll untersucht werden, inwiefern ein Zusammenhang zwischen -173 G/C und dem Outcome nach allogener Stammzelltransplantation besteht. Macrophage Migration Inhibitory Factor als neues Target in der Therapie der akuten Graft versus Host Erkrankung verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt Ya-Yi Chang, Master of Science, Sandra Miklos, Dipl. Biol., Dr. Abdellatif Bouazzaoui, Dipl. Biol., Gunnar Müller, MTA, Elena Spacenko, MTA Aufgrund seiner proinflammatorischen Eigenschaften stellt MIF ein potentielles Effektorzytokin in der Pathophysiologie dar. Hier wird der Einfluß einer in vivo Neutralisierung von MIF durch die Gabe neutralisierender Antikörper auf die aGVHD und den Graft-versus-Leukämie Effekt getestet. Mechanismen der alloreaktiven Schädigung des Lungenepithels verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt Tatiana Obermeier, cand. med. Vorarbeiten unserer Gruppe konnten zeigen, daß in vivo FasL und TNF eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung des Idiopathischen Pneumonie Syndroms zukommt. Limitierend jedoch in den in vivo Transplantationsexperimenten war die fehlende Trennung von systemischer Graft-versus-Host Erkrankung und Lungenepithelschädigung. In den jetzigen Experimenten wird die Rolle von TNF, FasL und Perforin/Granzym B bei der alloantigen-spezifischen Schädigung des Lungenepithels untersucht und getestet. Lungenkomplikationen nach allogener Stammzelltransplantation: Untersuchungen am Regensburger Kollektiv verantwortlich: beteiligt: Dr. Gerhard Hildebrandt, Prof. Dr. Ernst Holler Robert Rabanus, cand. med. In einer retrospektiven Analyse des Regensburger Patientenkollektivs sollen die Häufigkeit von pulmonalen Komplikationen sowie deren Risikofaktoren untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Bedeutung der systematischen Lungenfunktionskontrolle nach allo-SZT. Arbeitsgruppe „Immunregulation“ PD Dr. med. Matthias Edinger & Dr. rer. nat. Petra Hoffmann Die Arbeitsgruppe von Drs. Edinger und Hoffmann beschäftigt sich mit zellulären Immunregulationsmechanismen nach allogener Stammzelltransplantation. In tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen des Spenders selbst keine Graft-versus-Host-Erkrankung hervorrufen, diese Transplantationskomplikation aber verhindern können. Derzeit werden die zugrundeliegenden Mechanismen analysiert sowie neue Methoden zur Charakterisierung, Isolierung und Expansion humaner regulatorischer T-Zellen entwickelt. Diese Vorarbeiten führten zur Initiierung einer ersten klinischen Studie, in der die protektive Wirkung von regulatorischen Spender-T-Zellen zum Schutz vor GvHD untersucht wird. Der Arbeitsgruppe gehörten 2007 neben den Gruppenleitern drei Biologiedoktorandinnen und zwei MedizindoktorandInnen an sowie vier medizinisch-technische AssistentInnen. Dr. Petra Hoffmann PD Dr. Matthias Edinger Dipl. biol. Julia Albrecht, Dipl. biol. Tina Böld, Dipl. biol. Kristina Doser, Cand. med. Biserka Biseshka, Cand. med. Peter Hamerlik, Rüdiger Eder, MTA, Annabell Schuster, MTA, Jasmin Stahl, MTA, Eva Typlt, MTA Forschungsprojekte: Immunregulation durch adoptiven Transfer regulatorischer T-Zellen im xenogenen GVHD-Modell Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: humaner CD4+CD25+ Dr. Matthias Edinger & Dr. Petra Hoffmann Dipl. biol. Tina Böld, Rüdiger Eder, Jasmin Stahl Deutsche Forschungsgemeinschaft Für den Therapieerfolg der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien sind neben der hochdosierten Radio/Chemotherapie vor allem Spender-T-Zellen verantwortlich. Diese zeigen nicht nur die gewünschte antitumorale Wirkung (Graft-versus-Leukämie-Effekt, GVL), sondern sind auch Hauptverursacher der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). In tierexperimentellen Studien konnten wir nachweisen, dass CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen (Treg) des Spenders zum Schutz vor GVHD eingesetzt werden können, ohne dass die GVL-Aktivität alloreaktiver T-Zellen supprimiert wird. Im Rahmen dieses Projektes soll die Wirksamkeit humaner Treg-Zellen zur Suppression von GVH-Reaktionen in vivo untersucht werden. Dafür wird ein Tiermodell angewandt, das eine effiziente Rekonstitution der humanen Lymphopoese in immundefizienten Mäusen erlaubt und die Untersuchung von Immunregulationsmechnismen nach xenogener Transplantation ermöglicht. Charakterisierung, Isolierung und Expansion humaner regulatorischer T-Zellen Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: Dr. Matthias Edinger & Dr. Petra Hoffmann Rüdiger Eder, Dipl. biol. Kristina Doser Wilhelm-Sander Stiftung Ziel des Projekts ist die detaillierte Charakterisierung humaner regulatorischer TZellen und die Etablierung von in vitro Expansionsmethoden. Durch die Aufklärung der suppressiven Wirkung regulatorischer T-Zellen sowie ihre erfolgreiche Expansion sollen die Voraussetzungen geschaffen werden für den klinischen Einsatz regulatorischer T-Zellen zur Prävention und/oder Behandlung der GVHD nach allogener Stammzelltransplantation. Sequentielle Donor-Lymphozytentransfusion von CD4+CD25+ T-Zellen und unmanipulierten Donor-Lymphozyten nach allogener Stammzelltransplantation Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationspartner: Förderung: Prof. Dr. Ernst Holler, Dr. Matthias Edinger Dr. Petra Hoffmann, Rüdiger Eder, Jasmin Stahl Dr. Evelyn Orso, Institut für Klin. Chemie & Laboratoriumsmedizin Miltenyi Biotec GmbH Klinische Phase I Studie zum adoptiven Transfer humaner CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen des Spenders nach allogener Stammzelltransplantation. Einfluss regulatorischer T-Zellen auf die Infektabwehr nach allogener Stammzelltransplantation Verantwortlich: Dr. Petra Hoffmann, Dr. Bernd Echtenacher Mitarbeiter: Dr. Matthias Edinger, Dipl. Biol. Julia Albrecht, Annabell Schuster Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft In tierexperimentellen Studien konnten wir zeigen, dass adoptiv transferierte CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen des Spenders die Auslösung einer Graft-versusHost-Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) verhindern können. Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, ob die immunsuppressiven Eigenschaften regulatorischer T-Zellen die Infektabwehr nach allogener SZT beeinflussen. Hierfür werden klinisch relevante Modelle opportunistischer Infektionen im murinen Transplantationsmodell analysiert. Einfluss des Tumormikromilieus auf die immunsuppressive Effektorfunktion regulatorischer T-Zellen. Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationspartner: Förderung: Dr. Petra Hoffmann Eva Typlt Prof. Dr. M. Kreutz, Prof. Dr. P. Oefner Reform C Eine Akkumulation regulatorischer T-Zellen (Treg) wurde für verschiedene Tumorentitäten beschrieben. Aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften könnten solche Treg-Zellen zur Minderung der Tumorimmunogenität beitragen. Im Rahmen dieses Projektes wird der Einfluss des Tumormilieus und -metabolismus auf die Funktion und Migration regulatorischer T-Zellen untersucht. Der Einfluss des 'Pattern Recognition' Rezeptors TLR5 auf die GVHErkrankung und den protektiven Effekt von CD4+CD25+ regulatorischen T Zellen nach allogener Knochenmarktransplantation Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: Dr. Petra Hoffmann, Prof. Dr. Ernst Holler Dr. Matthias Edinger, Eva Typlt, Annabell Schuster Deutsche Forschungsgemeinschaft Intestinale Entzündungsreaktionen sind für die Pathophysiologie der Graft-versusHost Erkrankung (GVHD) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) von entscheidender Bedeutung. Kürzlich konnten wir eine signifikante Assoziation zwischen dem Auftreten sog. 'single nucleotide' Polymorphismen (SNPs) in den 'Pattern Recognition' Rezeptor (PRR) Genen NOD2/CARD15 und TLR5 und der Transplantations-bedingten Mortalität von KMT Patienten nachweisen. In tierexperimentellen Studien konnten wir außerdem zeigen, dass adoptiv transferierte CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen (Treg) des Spenders die Auslösung einer GVHD verhindern können. Gleichzeitig weisen mehrere kürzlich erschienene Publikationen auf eine Modulation der Treg-Zellfunktion durch PRRs. Im Rahmen dieses Projekts soll unter Einsatz experimenteller Tiermodelle die Rolle von TLR5 in der GVHD sowie sein Einfluss auf Treg-Zellen untersucht werden. Arbeitsgruppe Prof. Dr. Andreas Mackensen: Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Andreas Mackensen beschäftigt sich mit der Analyse immunologischer Mechanismen bei der Krebsabstoßung und der Entwicklung neuartiger immunologischer Strategien zur Bekämpfung von Krebserkrankungen sowie mit der Isolierung und Charakterisierung humaner regulatorischer TLymphozyten sowie deren Rolle bei der Kontrolle von tumor-spezifischen Immunantworten gegen maligne Erkrankungen. Der Arbeitsgruppe gehören neben Prof. Mackensen und Dr. Christian Blank 3 Postdoctoral-Fellows, 5 naturwissenschaftliche Doktoranden, 6 medizinisch-technische Assistenten/innen, 4 medizinische Doktoranden an. Besonders Highlight 2007 war die Ausrichtung des 4. Internationalen Zelltherapie-Symposiums vom 22.-23. März 2007 in Regensburg mit über 350 Teilnehmern aus der ganzen Welt. Induktion und Expansion tumorspezifischer zytotoxischer T-Zellen für einen adoptiven Transfer in der Tumorimmuntherapie Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Prof. Andreas Mackensen Annegret Rehm, Sandra Vogl, Monika Laumer Prof. J. Schneck, Dr. M. Oelke, Baltimore, Prof. Dr. M. Fleck, Med. I ReForM-C „Zell-vermittelte Regulation von Toleranz und mmunität“, 45.000 & / Jahr (incl. 1 BAT Vb) Artifizielle antigenpräsentierende Zellen (aAPC), die aus an Magnetbeads immobilisierten peptidbeladenen HLA-A2-Immunglobulin-Molekülen und anti-CD28 monoklonalen Antikörpern bestehen, sollen zur Induktion und Expansion peripherer CD8+ T-Zellen verwendet. Die in vitro induzierten T-Zellen werden phänotypisch (Oberflächenantigene, Peptid-MHC-Tetramere, T-Zellrezeptor-Analysen) und funktionell [Zytotoxizität, Proliferation, Zytokin-Sekretion (Elispot, Zytokin-SekretionsAssay)] charakterisiert. Vergleichend werden in vitro generierte dendritische Zellen (DC) mit Peptiden beladen und zur Stimulation eingesetzt. Schwerpunkte des Projektes sind Untersuchungen zum aktivierungs-induzierten Zelltod durch aAPC und die Expression von Homingrezeptoren sowie die Migration der durch aAPC stimulierten T-Zellen. Ziel dieses Ansatzes ist, eine künstliche APC zu entwickeln, die es ermöglicht für jeden Tumorpatienten mit entsprechendem HLA-Typ effektiv und in ausreichender Menge antigenspezifische CD8+ T-Zellen für einen adoptiven T-ZellTransfer zu generieren. Bei erfolgreicher Umsetzung könnte diese Methode die Grundlage für eine Vielzahl von klinischen Ansätzen zur adoptiven Immuntherapie sowohl von Tumorerkrankungen als auch von viralen Infektionen sein. artificial Antigen Presenting Complex (aAPC) HLA-A2 binding peptide HLA-A2-Ig M. Oelke et al. Nature Med. 9: 619-624, 2003 Immunregulatorische Funktion humaner CD3+CD4-/CD8- doppeltnegativer TZellen: in-vitro Charakterisierung und mögliche klinische Bedeutung bei Autoimmunerkrankungen und in der Transplantationsimmunologie Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Simon Völkl, Dr. Karin Fischer, Prof. Andreas Mackensen, Regina Gary, Jana Berger Prof. Li Zhang, Toronto; Prof. M. Nishimura, Chicago; PD Dr. S. Ehl, Universitätskinderklinik Freiburg DFG (MA 1351/5-1, MA1351/5-2), 70.000 & / Jahr (incl. 1 BAT IIa) Das Projekt befasst sich mit einer im humanen System noch weitgehend unbekannten Population regulatorischer T (Treg) Zellen, den T-Zell-Rezeptor (TCR)!"'+ CD3+CD4-CD8- doppeltnegativen (DN) T-Zellen. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Treg Zellen Peptid-MHC (pMHC)-Komplexe von antigenpräsentierenden Zellen (APC) aquirieren und auf der eigenen Zelloberfläche präsentieren können. Die Treg Zellen können anschließend mit Hilfe der aquirierten pMHC-Komplexe aktivierte antigen (Ag)-spezifische CD8+ T-Zellen über Fasvermittelte Apoptose spezifisch eliminieren. Im Vergleich zu anderen Treg-Zellen ist diese Form der Suppression Ag-spezifisch. In kürzlich publizierten Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass humane TCR!"'+ DN T-Zellen in einer sehr niedrigen Frequenz im peripheren Blut nachweisbar sind und ähnlich wie die murinen DN TZellen pMHC-Komplexe aquirieren können, die sie funktionell zur Suppression Agspezifischer CD8+ T-Zellen verwenden. In dem Projekt soll der Mechanismus der pMHC-Aufnahme durch DN T-Zellen, der die Grundlage für die regulatorische Funktion der DN T-Zellen darstellt, untersucht werden. Den zweiten Schwerpunkt des Projektes bildet die Analyse der Effektormechanismen von DN T-Zellen. Vieles deutet daraufhin, dass DN T-Zellen prinzipiell über zwei verschiedene Effektormoleküle agieren können: zum Einen über die aquirierten pMHC Moleküle zur Vermittlung von Suppression, zum Anderen über den TCR zur Ausübung einer klassischen T-Zell-vermittelten Zytotoxizität. Um diese duale Funktion zu entschlüsseln, sollen humane DN T-Zell-Klone mit bekannter TCR Spezifität aus dem peripheren Blut isoliert und charakterisiert, sowie deren Funktion mit CD8+ CTL mit gleicher Ag-Spezifität verglichen werden. Schließlich soll die Präsenz und Rolle humaner Ag-spezifischer DN T-Zellen in der allogenen Transplantation bzw. bei überschießenden Immunreaktionen (z.B. EBV-Infektion) untersucht werden. Langfristiges Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer adoptiven Immuntherapie mit DN Treg-Zellen zur Behandlung bzw. Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Transplantation. Therapeutic Cellular Vaccines Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Prof. Andreas Mackensen Monika Laumer, Sandra Vogl, Annegret Rehm, Isabell Haas Prof. F. Belardelli, Rom, Prof. Miles Prince, Melbourne, Prof. J. Bartholeyns, IDM Paris EU Projekt No. 503583, 100.000 &/ Jahr (incl. 1 BAT IIa, 1 BATVb) Das Ziel einer therapeutischen Tumor-Vakzine ist die Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen maligne Erkrankungen. Langfristig soll dieser immuntherapeutische Ansatz in der adjuvanten Situation ein Wiederauftreten der Tumorerkrankung verhindern. Die Technologie basiert auf der in vitro Generierung von dendritischen Zellen (DC) aus peripheren Blutmonozyten. Diese DC werden anschließend mit spezifischen Tumorantigenen beladen und als Impfstoff eingesetzt. Ziel dieses EU-Projektes ist eine systematische Evaluation des zellulären Impfstoffes mit DC im Hinblick auf Reproduzierbarkeit, Machbarkeit und immunologische und klinische Effektivität. Dabei sollen folgende Teilprojekte untersucht werden: Differenzierung und Reifung von DC, Tumor-Antigen Selektion, Beladung, Zelldosis, Ort der Applikation und Immumonitoring. Als Tumormodell dient das ProstataKarzinom. Im 2. Teil des Projektes soll eine Phase-II-Multicenter-Studie beim Prostata-Ca initiiert werden. Die Kollaboration von 4 akademischen Zentren (Deutschland, Australien, Österreichm Italien) und von 2 Biotechnologie-Firmen (Frankreich, Italien) ist für die Entwicklung und Validierung einer neuen Vakzine-Technologie mit DC von entscheidender Bedeutung. Systemic evaluation of cellcell-based cancer vaccines (EU Project FP6, 2004-2006) Monocytes optimal DC preparation Immunomonitoring Dendritic cells PATIENT optimal Ag optimal Ag loading Tumor antigen optimal application route Immune Escape Mechanismen bei akuter myeloischer Leukämie Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Dr. M. Aigner, Prof. A. Mackensen Monika Laumer, Alexandra Kolbeck Prof. Dr. B. Seliger, Halle, Dr. E. Obermann, Pathologie Deutsche José Carreras Leukämie Stiftung (DJCLS R 06/15), 79.600 & / Jahr (incl. 1 BAT IIa/2, 1 BAT Vb) Trotz großer Forschritte in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämien (AML) liegt die 5-Jahresüberlebensrate nur bei 20-40%. Neben einer intensiven zytostatischen Therapie gehört die allogene Knochenmarktransplantation (KMT) bei Patienten mit einer Hochrisiko-AML bzw. AML-Rezidiv zur Standardtherapie. Die Graft-versus-Leukämie (GvL) Reaktion ist das zentrale therapeutische Prinzip der allogenen KMT und wird überwiegend durch die Spender-T-Lymphozyten vermittelt. Im Vergleich zur chronisch myeloischen Leukämie (CML) kommt es jedoch häufig bei der AML zu Resistenzentwicklungen gegenüber dem GvL-Effekt, die möglicherweise auf Immune Escape Mechanismen beruhen. Diese sind bei der AML bisher jedoch nur unzureichend charakterisiert. Ziel des vorliegenden Antrages ist die sorgfältige Charakterisierung möglicher Immune Escape Mechanismen, die eine Erkennung bzw. Lyse der Blasten durch spezifische T-Zellen verhindern. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass in einem Teil der untersuchten primären AML-Blasten der direkte Inhibitor von Granzyme B, Proteinase Inhibitor 9 (PI-9), der Ligand für den Koinhibitor der B7-Familie, Programmed Death Receptor Ligand-1 (PD-L1), bzw. die Indolamin2,3-Dioxygenase (IDO) entweder konstitutiv oder nach IFN#-Stimulation exprimiert wird, so dass eine effektive T-Zellantwort gegen die AML-Blasten inhibiert bzw. diese vor der Granzyme B-vermittelten Lyse durch T-Zellen geschützt sind. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten soll aus einer bereits etablierten umfangreichen LeukämieZellbank (200 AML-Proben) insbesondere bei AML-Patienten, bei denen Blasten zu verschiedenen Phasen der Erkrankung (Erstdiagnose, Rezidiv, bzw. Rezidiv nach allogener KMT) asserviert wurden, Untersuchungen sowohl zu den o.g. Immune Escape Mechanismen als auch zu Defekten in der Expression von Adhäsions-, Kostimulations-, und MHC-Molekülen, der Sekretion immunsupprimierder Zytokine, bzw. der Hochregulation antiapoptotischer Moleküle durchgeführt werden. Diese Untersuchungen können wesentlich zum Verständnis beitragen, warum bei der AML die Rezidivraten nach allogener KMT im Vergleich zur CML so hoch sind. Die hier gewonnenen Erkenntnisse könnten langfristig in neue immuntherapeutische Ansätze bei der AML integriert werden. CD8+ CTL secretion of immunosuppressive cytokines (IL-10, TGF!) defects in TCR signal transduction TCR Peptid MHC I reduction or loss of MHC molecules MHC transport to the surface defects in MHCpeptide-assembly (tapasin, calnexin, peptide transport calreticulin,ß2m) defects in peptide transport (TAP1/2) peptides gene RNA protein tumor cell defects of antigen processing (LMP2, LMP7, MECL1, PA28) proteasome Antigen-spezifische Elimination von primären CD4+ und CD8+ T-Zellen durch Apoptose-induzierende artifizielle antigenpräsentierende Zellen in vitro Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Prof. D. M. Fleck, Prof. A. Mackensen C. Schütz Prof.J. Schneck, Baltimore, Dr. M. Oelke, Baltimore DFG (KFO146, Teilprojekt 5), 70.000 & / Jahr (incl. 1 BAT IIa u. 1 BATVb) T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankungen können derzeit lediglich mit unspezifischen Immunsuppressiva behandelt werden, die bei Patienten zu schweren Nebenwirkungen führen können. Wünschenswert wäre dagegen die selektive Ausschaltung pathogenetisch relevanter Antigen (Ag)-spezifischer T-Zellen. Aufbauend auf entsprechenden Vorarbeiten sollen artifizielle Killer-Antigenpräsentierende Zellen (KaAPC) hergestellt und funktionell charakterisiert werden. Verschiedene KaAPC werden hierbei durch Beladung von magnetischen „Beads“ mit HLA-A2- oder HLA-DRB1*0401 Molekülen in Kombination mit Apoptoseinduzierenden Antikörpern (anti-CD95, anti-Death Receptor 5) sowie verschiedenen kostimulierenden Signalen (u.a. anti-CD28) generiert. In Kokulturexperimenten soll die Ag-spezifische Elimination von CD4+- und CD8+ T-Zellen durch diese KaAPC in vitro analysiert werden. Durch Modifikation der Beladung der KaAPC mit verschiedenen kostimulierenden und Apoptose-induzierenden Signalen soll ein minimaler und ein optimaler KaAPC-Phänotyp definiert werden. In weiterführenden Untersuchungen sollen die als optimal charakterisierten KaAPC in vitro zur Elimination pathogenetisch relevanter CD4+- und CD8+ T-Zellen von HLADRB1*0401+ bzw. HLA-A2+ Patienten eingesetzt werden. Durch diese Versuche sollen die Voraussetzungen für eine potenzielle Verwendung der KaAPC zur Depletion autoreaktiver T-Zellen ex vivo sowie durch Verwendung biodegradierbarer Konstrukte in vivo geschaffen werden. Die immunsuppressive Wirkung von Tumormetaboliten auf humane TLymphozyten Verantwortlich: Mitarbeiter: Kollaborationen: Förderung: Prof. A. Mackensen, Dr. S. Hoves, Dr. K. Fischer K. Singer Prof. M. Kreutz, H/O; Prof. P. Oefner, Funktionelle Genomik; Dr. Walter, Urologie ReForM-C „Der Tumormetabolismus als Modulator des Tumorstromas: Analyse der Mechanismen und pharmakologische Intervention“, 45.000 & / Jahr (incl. 1 BAT Vb) Aus der Literatur ist bekannt, dass Tumoren sowohl durch klassische Immune Escape Mechanismen als auch durch ihren spezifischen Stoffwechsel eine funktionelle Beeinträchtigung der tumorinfiltrierenden T-Lymphozyten (TIL) erreichen können (1). In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Milchsäure im Tumormilieu die stimulierenden Eigenschaften von antigenpräsentierenden Zellen (APC) supprimiert (5). In dem vorliegenden Projekt wird sowohl die inhibitorische Wirkung der Kompetition um Aminosäuren als auch der Freisetzung von Tumormetaboliten (v.a. Milchsäure, aber auch Katabolite des Aminosäurestoffwechsels) auf humane T-Zellen untersucht. Dabei sollen nicht isoliert einzelne, sondern das Zusammenspiel aller wichtigen Stoffwechsel-wege untersucht werden. Dafür wird zunächst das Metabolom aktivierter T-Zellen massenspektrometrisch auf Änderungen sowohl in der Konzentration als auch im Fluss von Metaboliten charakterisiert, um jene Stoffwechselwege zu erfassen, die bei Aktivierung beschritten werden. In der Folge wird in einem in vivo nahen Kokulturmodell mit Tumorsphäroiden ein suppressives Milieu für die T-Zellen generiert. Durch den Einsatz verschiedener Stoffwechselinhibitoren soll versucht werden, die T-Zellfunktion wieder herzustellen. Anschließend werden Phänotyp und Funktion von TIL aus Melanompatienten ex vivo im Hinblick auf eine metabolische Suppression analysiert. Langfristiges Ziel ist die therapeutische Aufhebung einer möglichen metabolischen T-Zellinhibition im Tumormikromilieu und die Verbesserung der antitumoralen Immunantwort bei Melanompatienten im Rahmen einer zellulären Immuntherapie. Arbeitsgruppe Dr. med. Christian Blank Molekulare Charakterisierung homöostatisch proliferierender CD8+ T Zellen Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: Dr. Christian Blank Kerstin Schuster, Christine Luginger DFG Periphere T Zellen proliferieren nach Transfer in einen lymphopenischen Empfänger unabhängig von Fremdantigenpräsentation oder Selbstantigen-MHC Komplexen, was als Homöostatische Proliferation (HP) bezeichnet wird. Homöostatisch proliferierende T Zellen zeigen einen Phänotyp ähnlich den von Gedächtniszellen und erlangen die Fähigkeit zur Lyse. Ein Transfer von tumorinfiltrierenden T Zellen (TIL) in lymphopenische Melanom-Patienten führte zu ausgeprägter klonaler Expansion der peptid-spezifischen T Zellen, verbunden mit vielversprechenden klinischen Ergebnissen. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass homöostatisch proliferierende tumorspezifische CD8+ T Zellen naiven oder antigenaktivierten CD8+ T Zellen bei der Tumorabstoßung überlegen sind. Eine Charakterisierung diese T Zellphänotyps könnte daher die Effizienz von adoptiven Zelltherapien (ACT) deutlich steigern. Hierzu hatten wir ein ein Mausmodell entwickelt, bei dem homöostatisch proliferierende T Zellen eindeutig von antigenaktivierten CD8+ T Zellen abgegrenzt werden können. Mittels GeneArray Technik konnten wir verschieden Kandidatengene identifizieren, deren funktionelle Relevanz bei der Vermittlung von HP aktuell untersucht wird. Die Rolle von PD-L1 bei der negativen Regulation tumorspezifischer CD8+ T Zellen - Implikationen für adoptive T Zelltransfer-therapien Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: Dr. Christian Blank Joachim Schweimer Christine Luginger, Lisa Borkner, Kerstin Schuster, Lukas Kremmler Deutsche Krebshilfe Die Liganden für programmed death receptor (PD-1), PD-L1 und PD-L2 können T Zellen negativ hinsichtlich Proliferation, Zytokinproduktion und Lyse regulieren. In Vorexperimenten konnten wir zeigen, dass eine Interaktion zwischen PD-L1 auf Tumoren und PD-1 auf tumorspezifischen CD8+ T Zellen die Funktion letzterer negativ regulieren kann, was zu insuffizienter Tumorabstoßung in vivo führt. Wir konnten zeigen, dass die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen ein generalisiertes Phänomen ist, und dass die Oberflächenexpression von PD-L1 nach IFN-# Stimulation noch erhöht wird. Dieses Expressionsmuster konnten wir auch für humane Melanomzelllinien reproduzieren. Neuere Daten weisen auf einen weiteren Rezeptor für PD-L1/L2 auf T Zellen hin, der möglicherweise kostimulatorische Signale vermitteln kann. Ein Teilprojekt stellt daher die mögliche Identifikation des zweiten Rezeptors für PD-L1 dar. In einem anderen Teilprojekt gehen wir der Frage nach den Zeitpunkten einer relevanten T Zellinhibition via PD-1 nach. Ähnlich zu anderen Gruppen konnten wir zeigen, das die PD-L1-/PD-1 Interaktion bei der sogenannten Exhaustion von CD8+ T Zellen nach repetitiver Antigenstimulation eine wichtige Rolle spielt. Aktuell untersuchen wir den Einfluß von PD-1 auf Activation-induced Death (AID) und Senescence bei T Zellen. Hierbei gehen wir auch der Frage einer möglichen Clusterung von PD-1 mit dem T Zellrezeptor während der Aktivierung von T Zellen nach. Hierzu wurden immunflureszenzmikroskopische Darstellungen der relevanten Moleküle etabliert, die nun in PD-1 gendefizienten, Wildtyp und PD-1 transgenen CD8+ T Zellen untersucht werden. Ziel dieser Projekte soll sein, die z.T. divergenten Ergebnisse bzgl. der Blockade einer PD-L1/PD-1 Interaktion anhand verschiedener Expressionsmuster verständliche zu machen. Das Verständnis über die Signalmechanismen ist essentiell vor einer möglichen Anwendung eines anti-PD-L1 blockierenden Antikörpers im Humansystem. Immunmodulatorische Funktion von PD-L1: Hemmung Oberflächenexpression des korrespondierenden Rezeptors PD-1 tumorspezifischen T Zellen als möglicher klinischer Therapieansatz Verantwortlich: Mitarbeiter: Förderung: der auf Dr. Christian Blank Lisa Borkner, Kerstin Schuster Wilhelm Sander-Stiftung Das klinische Ansprechen Therapien mit tumorspezifischen T Zellen ist trotz Nachweis eines Einwanderns dieser Immunzellen in das Tumorgewebe noch begrenzt. Dies beruht vor allem auf einer Unterdrückung der tumorspezifischen Immunzellen durch den Tumor via sog. inhibitorischer Moleküle. Eines der potentesten Moleküle scheint der kürzlich identifizierte Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Molekül zu sein. Wir und andere Gruppen konnten zeigen, dass PD-L1 häufig auf Tumoroberflächen zu finden ist und durch die Interaktion mit seinem Rezeptor, Programmed death receptor-1 (PD-1), tumorspezifische Immunzellen unterdrückt. Andere Gruppen konnten aber zeigen, dass PD-L1 auch kostimulatorische Eigenschaften vermitteln kann. Da PD-L1 aber auch eine Rolle bei der Vermittlung peripherer Toleranz zugewiesen wird, könnte eine undifferenzierte Blockade mittels monoklonalem Antikörper mit der Intention der Effizienzsteigerung einer ACT zu unerwünschten Autoimmunphänomenen führen. Daher streben wir die Expressionshemmung von PD-1 auf Tumorantigen-spezifischen (TAA) Immunzellen mittels inhibitorischer RNA (siRNA) an, um so diese resistent gegen die Inhibition durch die Tumorzellen zu machen. Mit diesen neuen Ansätzen könnte die Effizienz von Immuntherapien gegen Tumoren im Patienten gesteigert werden. Negative Regulation von CD4+ und CD8+ T Zellen via PD-L1/ PD-1 Interaktion Verantwortlich: Dr. Christian Blank Mitarbeiter: Christine Luginger, Joachim Schweimer Förderung: Prä-SFB Die Transplantatabstoßung wird neben verschiedenen Mechanismen, vornehmlich durch die zelluläre Immunantwort, und hier dominierend durch T Zellen vermittelt. Für die Aktivierung von T Zellen ist neben dem Signal 1 (die Interaktion des T Zellrezeptors mit dem Antigen-MHC Komplex) das Signal 2 (die Interaktion von B7family Molekülen mit den entsprechenden Rezeptoren auf der T Zelloberfläche) unerlässlich. In den letzten Jahren wurden neben B7-1 und B7-2 als Liganden von CD28 und CTLA-4 weitere Moleküle identifiziert, die beim Signal 2 kostimulatorisch wirken können, wie z.B. OX40L als Ligand für OX40, B7RP-1 als Ligand für ICOS oder 4-1BBL als Ligand für 4-1BB. Neben den kostimulatorischen Molekülen wurden auch koinhibitorische Interaktionen, wie z.B. B7-H4 mit Rezeptor X, HVEM mit BTLA oder PD-L1 mit PD-1 identifiziert. Letztere scheint besonders attraktiv, da via PD-1 eine bereits ablaufende Immunreaktion moduliert werden kann. Klinische Relevanz dürfte diese Immunmodulation bei Autoimmunerkrankungen, der Tumorimmunologie, chronischen Infektionen und allogenen Transplantationen erlangen (1-4). Allerdings ist trotz intensiver Forschung bis dato noch nicht klar, ob PD-L1 ein rein inhibitorisches Molekül für T Zellen ist, da in den oben erwähnten Tiermodellen auch vereinzelt kostimulatorische Eigenschaften von PD-L1 beobachtet wurden. Hier scheint der Aktivierungsstatus der T Zelle, die Antigendichte, der Grad an Expression von PD-L1 und anderen B7-family Molekülen zusätzliche eine Rolle zu spielen. Im geplanten Projekt soll daher der Stellenwert einer Interaktion von PD-L1 mit dessen Rezeptor PD-1 auf T Zellen bezüglich unterschiedlicher Szenarien untersucht werden und mögliche weitere Rezeptoren die die Immunantwort modulieren können identifiziert werden. Die genaue Charakterisierung der inhibitorische Signale von PDL1 auf T Zellen könnte eine effektive Umsetzung der Modulation von Abstoßungsreaktionen nach Transplantation via PD-L1/PD-1 Blockade ermöglichen.
