QB Klinische Infektiologie
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QB Klinische Infektiologie Infektiöse Diarrhoen Männlicher 22-jähriger Patient kommt aus Nepal zurück: - hochfieberhafter Infekt (stark belegte Zunge, hat man immer bei 40° Fieber), Febris continua - Enteritis mit wässrigem Durchfall - Sepsis - Rhabdomyolye - Nierenversagen - Leuko- / Thrombopenie - Eosinopenie Zwei Tage nach Aufnahme kommt der Befund von der Mikrobiologie: gramnegative Stäbe in der Blutkultur, nichts im Stuhl, also eine gramnegative Sepsis. Dann bekommt er zusätzlich eine Bradykardie von 43/min. Danach entwickelt er rote Flecken auf der Haut, eine Biopsie ergibt kein Ergebnis. Die Bakterien in der Blutkultur sind Salmonella typhi > das Krankheitsbild nennt man dann Typhus abdominalis. Typhus abdominalis - Paratyphus: - gramnegative Stäbe (S. typhi, S. paratyphi A, B) - Inkubationszeit 10 Tage im Schnitt - Erregerreservoir Mensch - melde- und isolationspflichtig - verbreitet in den Tropen, wird hier wohl häufig übersehen - systemische Infektion, typisch ohne initiale gastrointestinale Beschwerden: 1. Woche: Übelkeit, Kopf- und Gliederschmerzen, leichtes Fieber, Obstipation 2. Woche: zunehmendes Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Benommenheit, Fieberkontinua, Splenomegalie 3. Woche: erbsenbreiartiger Stuhl, Blutungen, Perforation, abnormaler mentaler Status, danach Verbesserung - Komplikationen: Darmblutungen, Perforationen, Peritonitis, nekrotisierende Cholezystitis, toxisches Kreislaufversagen, Myokarditis, Pneumonie, Meningitis - Letalität ohne Antibiotika 15%, mit Antibiotika unter 1% - Diagnostik: Blutkultur in der 1. und 2. Woche, Stuhl und Urin ab der 2. Woche, Knochenmark (Sepsis). Serologie (Widalsche Reaktion) nicht sehr zuverlässig. - Therapie: Chinolon wie Ciprofloxacin / TMP-S für 14 Tage, alternativ Amoxicillin, Ciprofloxacin, Ctrimoxazol für 4-6 Wochen bei Dauerausscheidern. - Prävention: Hände waschen, Behandlung von Trägern, Immunisierung (nicht sehr zuverlässig, nur 40-60%) Enteritis infectiosa: Dimension - 200 Mio. Menschen leiden pro Tag an einer Diarrhoe - Jeder zweite Bundesbürger erkrankt jährlich einmal an einer erregerabhängigen Verdauungsstörung, die meisten werden nicht ärztlich behandelt. - ca. 1-2 Mio. Patienten werden jährlich ärztlich betreut Meldepflichtige übertragbare Krankheiten 1988: - GI-Infektionen 71,1% davon 66,5% Salmonellosen, 30,7% Campylobacter und sowas, weniger als 1% Reisemedizin - Tuberkulose 13,6% - Virushepatitis 9,9% - Meningitis 4,1% - Malaria 0,8% Gastroenteritis infectiosa: Klinik Akuter Beginn, kurze Dauer, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Durchfall. Wenn etwas fehlt, ist es entweder eine Enteritis oder eine Gastritis, keine Gastroenteritis. Diarrhoe: Anamnese - Diarrhoe? - akut / chronisch? - Umgebungsanamnese, Reiseanamnese - Alkohol, Arzneimittel (10 Tage Antibiotika machen nicht selten eine pseudomembranöse Colitis), Nahrungsmittel - „Stuhlvisite“: Dünndarm / Dickdarm? Blut, Schleimbeimengungen? Großvolumige, wässrige Diarrhoe oder kleinvolumig? - Begleitsymptome Formen der infektiösen Darmerkrankung: Nicht-invasiv: - nicht-invasive E. coli - Vibrio cholerae Invasiv: - Rota-Norwalk-Viren → proximaler Dünndarm - Tuberkulose → Dünndarm - Salmonellen → Ileum - Yersinien → Ileum - Shigellen → Dickdarm - invasive E. coli → Dickdarm - Amöben → Dickdarm „Enterotoxische“ Diarrhoe: Merkmale - Kolonisation des Dünndarmes, luminale Lokalisation - kein morphologischer Befund - Enterotoxinbildung - Sekretion von NaCl und Wasser - großvolummige, profuse, wässrige Darrhoe, Fieber fehlt / gering - keine Leukozyten im Stuhl - kurze Inkubationszeit, unauffällige Sigmoidoskopie - Beispiele: Staph. aureus, Clostridium perfringens, Vibrio cholerae Folgen der „enterotoxischen“ Diarrhoe: - Na / H2O-Verlust - K-Verlust - HCO3-Verlust > metabolische Azidose Nahrungsmittelintoxikation: - Ingestion präformierter Toxine Staph. aureus Eierprodukte, Mayonnaise Bacillus cereus Reis - Toxinproduktion nach Kolonisation Clostridium perf. Rindfleisch, Truthahn ... „Enteroinvasive“ Diarrhoe: Merkmale - Kolonisation des Dickdarmes - Invasion und Vermehrung in der Darmwand (sub- / intraepithelial) - Schleimhautentzündung, Ulzeration - kleinvolumige, blutige, mukopurulente Diarrhoe - Leukozyten im Stuhl - krampfartige Bauchschmerzen, Fieber mäßig / stark Therapieziele: - Zufuhr der auslösenden Ursache unterbrechen - Elimination aufgenommener Erreger und Toxine Adsorbentien und Quellstoffe sind wirkungslos oder in ihrer erhofften Wirkung bedeutungslos. Einmalige Gabe eines dünndarmwirksamen Abführmittels (nicht bei Säuglingen, Kleinkindern, alten Patienten) in den ersten beiden Krankheitstagen ist sinnvoll, macht aber keiner, weil es so unsinnig erscheint. - Substitution der Wasser- und Elektrolytverluste Brühe, verdünnte Fruchtsäfte, Cola-Getränke, Schleimsuppen, ORS (orale rehydration solution) - Regelung der gestörten Darmmotilität nur im Ausnahmefall bei unerträglichen Tenesmen ohne Zeichen der Intoxikation, der Dysenterie oder einer pseudomembranösen Kolitis - Maßnahmen gegen Komplikationen Antibiotika bei septischen Komplikationen durch enteroinvasive Erreger Hospitalisation bei: - ausgeprägte Dehydrierung - unstillbares Erbrechen - bedeutsame Grunderkrankung - systemische Toxizität - sehr junger / alter Patient Beurteilung des Flüssigkeitsdefizites: Grad Defizit Zeichen mild <5% Blässe, RR normal mittel 6-9% trockene Schleimhaut, Orthostase, Hautturgor erniedrigt (stehende Falten) stark >10% trockene Schleimhaut, Hypotonie, Tachykardie, marmorierte Haut, kalte Extremitäten, Stupor Mit Coca Cola, Hühnerbrühe, Gatorade oder Orangensaft kommt man nicht weit, da im Vergleich zu den empfohlenen Lösungen nur Glukose enthalten (außer Hühnerbrühe) oder nur Natrium (Hühnerbrühe). Das Hausrezept für die ORL setzt sich so zusammen: Kochsalz 3/4 Teelöffel Backpulver 1 Teelöffel Zucker 4 Esslöffel Orangensaft 1 Tasse Wasser 1 Liter Damit kommt man schon recht nahe an die von der WHO empfohlene ORL. Wenn man das nicht trinken kann, sollte man ins Krankenhaus... Die Vorlesung kann man übrigens unter www.gastro-1.de runterladen, da auf Lehre klicken und vielleicht bisschen suchen. Gynäkologische Infektionen ... als da wären: - Vulvitis - Kolpitis - Zervizitis - Endometritis - Adnexentzündung (pip - pelvic inflammatory disease) - Pelveoperitonitis - Mastitis Die Patientinnen kommen normalerweise wegen Schmerzen, Brennen, Juckreiz. Bei den Laborwerten sieht man eine erhöhte Zahl an Leukozyten, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit und CRP (Creaktives Protein), allerdings meist erst bei den ausgedehnteren Infektionen, weniger bei einer kleinen Mastitis oder Vulvitis. Erregernachweis: - Nativpräparat (mit Sekret aus Vagina oder Cervix) - Färbung: Methylenblau, Gram - Kultur / Anzüchtung - serologischer Nachweis (Antikörper) - molekularbiologischer Nachweis: Hybridisierung (zum Nachweis von HPV), PCR, LCR Bakterielle Vulvitis: Staph. aureus: - Follikulitis Therapie: Cephalosporin, Amoxicillin für 5 Tage - Furunkel / Karbunkel Therapie: Inzision, lokale Antiseptika A-Streptokokken: - Vulvitis - Erysipel - Puerperalsepsis - Therapie: Penicillin G, Amoxicillin, Cephalosporin für 10 Tage Andere Vulvitiden: - Lues - Herpes-Infektion - durch Vulva-Karzinome! Mykosen: - Erreger: meist Candida - Häufigkeit: bis zu 30% - Symptome: bröckeliger Fluor, Juckreiz, Brennen - Nativpräparat: Pilzfäden oder Pilzsprossen - Infektionsrisiko für Kinder unter der Geburt: 50%, deshalb immer behandeln, auch wenns asymptomatisch ist - Therapie: Imidazol-Derivate Trichomonaden: - Erreger: - Symptome: - Nativpräparat: - Therapie: Trichomonas vaginalis, gehört zu STD dünnflüssiger, schaumiger Fluor, Kolpitis, Urethritis bewegliche Flagellaten Metronidazol oral als einmaltherapie, Nifuratel, Clindamycin, Ampicillin Trichomonaden-Infektionen sind heute sehr selten, vielleicht eine im Jahr an der Uniklinik. Sie machen wenig Beschwerden, außer manchmal Brennen beim Wasserlassen. Bei einer solchen Infektion Partner immer mitbehandeln, sonst kommt es zu einer Ping-Pong-Infektion; ständige Reinfektion durch den Partner. Chlamydia trachomatis: - Häufigkeit: 3-13% - Symptome: häufig asymptomatisch, Zervitis - eitriger Fluor, Dysurie, Pollakisurie - Nachweis: PCR / LCR-Diagnostik im Zervix- (oder Urethra-)abstrich - Risiken für Kind: Frühgeburt, vorzeitiger Blasensprung, eitrige Konjunktivitis, Pneumonie - Therapie: Tetracyclin außerhalb der Schwangerschaft während der Schwangerschaft Erythromycin für 10 Tage, Partnerbehandlung - >90% der Infektionen verlaufen asymptomatisch bei Mann und Frau Erkennung nur durch Screening bei asymptomatischen Personen chronischer Verlauf über Jahre die häufigste sexuell übertragene bakterielle Infektion erhebliche Folgeschäden wie EU, Sterilität, Arthritis, insbesondere bei asymptomatischem Verlauf eine der häufigsten bei der Geburt übertragenen Infektionen Übertragung auch durch Petting möglich Präparate: 1. Wahl Doxycyclin oder Tetracycline, 2. Wahl Makrolide Cephalosporine sind unwirksam Bakterielle Vaginose: Erreger: Gardnerella vaginalis und Anaerobier (107 - 108) Häufigkeit: ca. 5-8% Symptome: Fluor, fischartiger Geruch Diagnostik: pH-Wert >4,5 Amintest (Kalilauge 10%), dann wird der Geruch noch stärker Schlüsselzellen (Clue-cells) Therapie: Metronidazol, Tinidazol, Clindamycin, Lactobazillen Bartholinitis: Die Bartholin-Drüsen liegen seitlich der Vagina unter den kleinen Labien. Das Problem ist, dass ein infizierter, gestauter Ausführungsgang schöne Abszesse entwickeln kann. Erreger: Gonokokken, Staph. aureus, E. coli, Anaerobier Endomyometritis: Erreger: Chlamydien, Anaerobier, Streptokokken, Staphylokokken Symptome: Unterbauchschmerzen, Blutungsstörungen, Kantenschmerz Nachweis: bakt. Abstrich, Kultur Therapie: Breitspektrumantibiotikum, z.B. Clavulansäure, Chinolone, Gyrasehemmer Gonorrhoe: Erreger: Häufigkeit: Symptome: Nachweis: Therapie: Risiken: Neisseria gonorrhoeae abnehmend Fluor, Bartholinitis, Zervizitis, Salpingitis gramnegative, intrazelluläre Diplokokken, Kultur Penicillin, Cephalosporine Infertilität, Blennorrhoe (schleimige, eitrige Schleimhautabsonderung) Salpingitis / Adnexitis: Erreger: Chlamydien, Gonokokken, Mykoplasmen, Anaerobier, E. coli Häufigkeit: 10-13 / 1.000 Frauen Pathogenese: Keimaszension Symptome: Unterbauchschmerzen, Fieber, Fluor Nachweis: Laparoskopie mit bakt. Abstrich Therapie: Breitspektrumantibiotikum, chlamydienwirksames AB Herpesinfektionen in der Dermatologie Zur Gruppe der Herpesviren gehören etwa Herpes simplex und Varicella zoster. Die Durchseuchung mit Herpes simplex-Viren ist in der Stadtbevölkerung nach Untersuchungen an Jugendlichen schon über 90%; das heißt allerdings nicht, dass Herpes auch bei jedem zum Ausbruch kommt. Es gibt auch Herpesbläschen an den Fingern, Zehen oder im Glutealbereich, nicht nur an der Lippe. Das ist allerdings nicht der Erstinfekt; dieser ist meistens in der Kindheit im Mund (hieß früher „Mundfäule“, richtiger Name Herpesstomatitis oder Gingivostomatitis herpetica). Beim Erstinfekt sind diese Kinder wirklich krank, es sind nicht nur irgendwelche störenden Bläschen, die in ein paar Tagen wieder abheilen. Nur etwa 1% aller Herpesinfektionen verlaufen klinisch apparent. Dass die Erstinfektion so relativ gefährlich ist, funktioniert so: Die Viren dringen zum ersten Mal in den Körper ein und fangen sich an zu vermehren; sie werden von dendritischen Zellen oder Makrophagen oder sonstwas aufgefangen und präsentiert, worauf sich passende naive T-Zellen anfangen zu vermehren. Nach etwa 8 Tagen, in denen sich die T-Zellen um den Faktor 100.000 vermehrt haben und „ausschwärmen“, haben sich die Viren allerdings auch entsprechend im Körper verteilt und vermehrt. Die virenbefallenen Zellen selber haben primär kein Problem; dann kommen allerdings die T-Zellen und killen alle infizierten Zellen, worauf es zu einer generalisierten Entzündung kommt. Wenn es zu Störungen in der Immunantwort kommt, kann es später ebenfalls zu größeren Ausbrüchen von Herpes simplex führen, wodurch es zu großen atopischen Ekzemen kommen kann. Diese Menschen neigen dazu, IgG-Antikörper zu bilden, was die falsche Reaktion ist. Bis vor etwa 15 Jahren Aciclovir rauskam, starben immer wieder Menschen an Herpes simplex-Infektionen. Bei einem persistierenden Herpes simplex muss man auf jeden Fall stutzig werden. Lokale Behandlungsmaßnahmen bringen überhaupt nichts, da das Virus immer im Nervensystem persistiert und dort niemals Symptome macht (außer bei der Herpesenzephalitis). Beim Fall einer in der 35. Woche Schwangeren hatte sie über 3 Monate hinweg persistierende Herpesbläschen am Fingernagel, die jedesmal operativ entfernt wurden. Dann erst wurde festgestellt, dass sie AIDS hat, d.h. das Kind muss über Kaiserschnitt entbunden werden, um das Übertragungsrisiko so niedrig wie möglich zu halten. Sieht man atypische Herpesbläschen, etwa an der Stirn, muss man an Herpes zoster denken. Dieser bewirkt ganz typischerweise etwa am Rücken scharf begrenzte Bereiche mit Bläschen, die immer nur in einem Innervationssegment sind. Man kann, muss aber nicht, einen normalen Erwachsenen wegen Herpes zoster behandeln. Normalerweise muss man nur aufpassen, dass sich die erodierenden Bläschen nicht superinfizieren und gibt noch etwas gegen den Juckreiz. Außerdem empfiehlt man ihnen einen HIV-Test, da etwa 5% dieser Fälle den HI-Virus bzw. schon eine beginnende Immunschwäche haben werden. Man kann auch schon nach weiteren Zeichen einer fortgeschrittenen Immunschwäche schauen, etwa eine Candidose im Gehirn usw., worauf man ein Virostatikum oral empfehlen sollte... Ein Zoster ist auch immer nur halbseitig. Wenn das Erythem auf beiden Körperhälften ist, sollte man an ein Erysipel denken, das man extrem schnell behandeln muss. Sieht man dagegen etwa im Mund nur auf einer Seite Bläschen, kann man schon von einem Zoster ausgehen. Zoster bei älteren Menschen über 50 ist völlig normal; wenn man Zoster bei einem 30-jährigen sieht, lohnt sich HIV-Test und evtl. Tumorsuche, da sie meist eine Immunsystemschwäche haben. Bei Menschen jenseits des 55.-60. Lebensjahres würde man normalerweise ein orales Virostatikum verordnen, damit keine postzosterische Neuralgie entsteht. Nach dem vierten Tag muss man mit einem Analgetikum behandeln, da dann Virostatika nichts mehr bringen. Auch beim Herpes simplex bringt Zovirax eigentlich gar nichts mehr, wenn man es auf vorhandene Bläschen schmiert, außer dem psychologischen Effekt natürlich. Man sollte die Fieberbläschen mit etwas Austrocknendem, Desinfizierendem behandeln, etwa einfach mit 60%-igem Alkohol. Am besten dauerhaft prophylaktisch behandeln, das geht beim Herpes labialis ganz gut, beim Herpes genitalis dann nicht mehr; da kann man dann auch eine prophylaktische Systemtherapie mit Aciclovir empfehlen. Bei einem nekrotisierenden Herpes Zoster, der zusätzlich beide Seiten befällt (beim segmentalen Herpes zoster), muss man weitersuchen, auch wenn Blutbild und HIV-Test schon normal waren. Dann hat man etwa ein Hodgkin-Lympom übersehen oder sonstwas, aber sowas tritt bei sonst gesunden Menschen eigentlich nie auf. Solche Leute brauchen dann auch intravenös ein Virostatikum. Endokarditis Fallvorstellung: - 62-jähriger Patient - seit ca. 6 Wochen Fieber bis 38,5°C, gelegentlich Schüttelfrost - Gewichtsverlust von 5kg, Appetitlosigkeit - Nachtschweiß - allgemeines Schwächegefühl - leichte Belastungsdyspnoe - leichte Kopf- und Gliederschmerzen - vor 8 Wochen zahnärztliche Behandlung mit Zahnextraktion - chronischer Alkoholkonsum (2-3 Flaschen Bier pro Tag) - Sinustachykardie, HF 110/min - abgeschwächter 1. Herzton - hochfrequentes bandförmiges 3/6 Systolikum p.m. Apex - Splenomegalie - Leukozyten 13.500/µl - erhöhte Entzündungsparameter - Kreatinin 1,3 mg/dl - Gammaglobuline 25% (Zeichen für chronische Entzündung) - Rheumafaktor positiv Protein ++ (0,8g/24h) im Urin Nieren leicht vergrößert, Milz leicht vergrößert im US in der Echokardiographie grenzwertig großer LV mit guter Funktion, mittelgradige Mitralinsuffizienz, V.a. flottierende Vegetationen an der Mitralklappe - in der Blutkultur wird ein Bakterium gefunden, das typischerweise in der Mundhöhle zu finden ist (Folie war zu schnell weg, weiß nicht mehr welches genau) - Diagnose: Endokarditis latürnich Epidemiologie: - ca. 1-6 Neuerkrankungen jährlich auf 100.000 Einwohner - Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen - Altersgipfel 60-70 Jahre In etwa 80% der Fälle entwickelt sich eine Endokarditis auf einer vorgeschädigten Klappe, etwa auf einer bikuspiden Aortenklappe, die immer mit der Zeit degenerieren. Kommt es dann unter einer Aortenklappenendokarditis zur Perforation, kann dies durch den plötzlichen starken Rückfluss zum kardiogenen Schock kommen, der lebensgefährlich ist. Befallen werden - Aortenklappe - Mitralklappe - Aorten- und Mitralklappe - Trikuspidalklappe - Pulmonalklappe 55-60% 25-30% 15% 10-15% fast nie Pathophysiologie: Voraussetzungen für die Entstehung einer Endokarditis: - Vorschädigung des Klappenapparates (in 15-35% nicht nachweisbar) - Bakteriämie Prädisponierende Faktoren: - künstliche Herzklappen - angeborene komplexe und zyanotische Herzfehler - angeborene oder erworbene Herzklappenfehler - früher durchgemachte Endokarditis - intravasale Fremdkörper - Abwehrschwäche Erregerspektrum: - Streptokokken (Viridans-Gruppe) 40-60%, eigentlich harmlose Bewohner der Mundhöhle und des Darms - Staphylokokken 25-40%, meist Staphylokokkus aureus, verläuft schwerer als mit Streptokokken, zerstören Klappenstrukturen schnell - Enterokokken 10%, antibiotisch schlecht zu behandeln - gramnegative Bakterien 5-10%, meist nur bei schwer immunsupprimierten Patienten mit schlechter Prognose - Pilze <5% Klinik: Allgemeinsymptome: - Fieber - Schüttelfrost - Gewichtsverlust - Appetitlosigkeit - Nachtschweiß - Kopfschmerzen - Muskel- und Gelenkschmerzen - Blässe, Anämie Also alles nicht sehr spezifisch... Kardiale Befunde: - Herzgeräusch - Tachykardie - Herzinsuffizienz - Erregungsleitungsstörungen - Embolien in den Koronararterien - Perikarditis, Perikarderguss Weitere Manifestationen (Embolien, Blutungen, Immunkomplexe): - ZNS - Augen - Milz - Nieren - Haut - Extremitäten - mykotische Aneurysmen Verlaufsformen: - Akut - frühe Entwicklung einer schweren Symptomatik mit Fieber, Schüttelfrost und allgemeinem Krankheitsgefühl - rascher und schwerer Verlauf (Tage bis Wochen) - schlechte Prognose - häufig Staphylokokken - Virulenz des Erregers hoch - Patientenresistenz gering - Subakut - langsamerer Verlauf - meist Streptokokken Diagnostik: Duke-Kriterien; Hauptkriterien: 1) positive Blutkulturen - Nachweis typischer Mikroorganismen der infektiösen Endokarditis in 2 verschiedenen Blutkulturen - permanent positive Blutkulturen mit Nachweis von Mikroorganismen, die eine infektiöse Endokarditis verursachen können 2) Nachweis endokardialer Beteiligung - positives Echokardiogramm, definiert als I. frei flottierende Struktur auf der Herzklappe oder in der Umgebung dieser, in einem Regurgitationsjet, oder an implantiertem Material bei Ausschluss einer alternativen anatomische Erklärung, oder II. Abszess, oder III. neu aufgetretene Dehiszenz im Bereich einer künstlichen Herzklappe - neue Regurgitation an einer Herzklappe (Verschlimmerung oder Änderung eines vorbestehenden Herzgeräusches nicht ausreichend) Therapie: Antimikrobielle Therapie: Vor Beginn einer antibiotischen Therapie immer mindestens 3 Blutkulturen abnehmen! Akute Endokarditis einer Nativklappe mit unbekanntem Erreger: - Cefuroxim 3 x 1,5g + Gentamycin 3 x 1-2 mg/kg ... Chirurgische Therapie: - mäßige bis schwerze Herzinsuffizienz wegen akuter Mitral- oder Aorteninsuffizienz (bzw. Prothesendysfunktion) - akute Aorteninsuffizienz mit Tachykardie und frühem Schluss der Mitralklappe - Pilzendokarditis (lässt sich medikamentös schlecht behandeln) - intrakardiale Absezss- oder Fistelbidlung - Ausbildung eines Aorten- oder Sinus valsalva-Aneurysmas - ... Endokarditisprophylaxe: Indikation (Grunderkrankungen): - künstliche Herzklappen, einschließlich Bioprothese und Homografts - stattgehabte bakterielle Endokarditis, auch bei Abwesenheit einer Herzerkrankung - bei den meisten angeborenen Herzfehlbildungen - ... Indikation (Eingriffe): - zahnärztliche Eingriffe, die eine Zahnfleisch- oder Mukosablutung verursachen, einschließlich Reinigungsmethoden - Tonsillektomie / Entfernug adenoider Vegetationen - ... gna. zu schnell. Bei Eingriffen oral, dental, Ösophagus oder Respirationstrakt: - Standard: Amoxicillin 2g p.o. 60 min vor Eingriff - Alternativen: Clindamycin 600mg, Clarithromycin / Azithromycin... ... Chirurgische Bauchinfektionen Von chirurgischen Bauchinfektionen spricht man deshalb, weil in aller Regel eine chirurgische Therapie notwendig wird. Ursachen: - Perforation eines Hohlorgans - infizierte Pankreasnekrosen - postoperative Komplikationen Symptome: - Fieber - Abwehrspannung (wenn der Bauch sich überhaupt nicht eindrücken lässt, ist er gebläht, keine Abwehrspannung) - lokalisierte oder diffuse Schmerzen im Abdomen - Übelkeit und Erbrechen - Stuhlverhalt (Durchfall ist nicht typisch) - Peritonitis lokal oder diffus (akutes / bretthartes Abdomen) - Kreislaufdepression / Schock Welche Hohlorgane perforieren? - Appendix vermiformis - Magen / Bulbus duodeni - Sigma (bei Divertikulitis) dann wirds echt selten: - Gallenblase (wenn sie perforiert, ist häufig schon das Netz draufgezogen und deckt ab) - sonstige Kolonabschnitte (z.B. durch Karzinom) - Dünndarm - Meckel‘sches Divertikel Klinische Diagnostik: - Anamnese - klinische Untersuchung: Druckschmerz, Peritonismus? - Auskultation: Totenstille? Apparative Diagnostik: - Labor: Leukozytose? (meist vorhanden außer bei sehr alten oder immunsupprimierten Menschen) - Sonographie: freie Flüssigkeit? - Röntgen Thorax / Abdomen (LSL = Linksseitenlage): freie Luft? - Gastrografinschluck oder CKE (= Colonkonstrasteinlauf): KM-Austritt? Man darf kein Barium-Kontrastmittel nehmen, da es bei Perforation schwere Entzündungen und Vernarbungen in der Bauchhöhle anrichtet (Kunstfehler). - Computertomographie mit Gastrografin i.v., oral und rektal Ätiologie der Perforationen nach Häufigkeit: - Appendizitis - Ulcus ventriculi et duodeni (Magenkarzinom), häufiger im Duodenum - Sigmadivertikulitis, selten: Divertikulitis Colon ascendens oder C. descendens - Cholecystitis - M. Crohn selten: - Colitis ulcerosa perforiert in der Regel nicht - Kolonkarzinom - toxisches Megacolon - Boerhaave-Syndrom (spontane Ösophagusruptur während explosionsartigem Erbrechen meist bei Alkoholikern) - Perforation eines Meckel-Divertikels - iatrogen: Kolon, Duodenum, Ösophagus (Endoskopie oder Punktion) Lokale Folgen der Perforation: - Abszess bei gedeckter Perforation (das Omentum majus ist mobil und kann Entzündungsherde abdecken; wie genau es sich überhaupt bewegt, ist anscheinend noch nicht erforscht); auch Darmschlingen können sich z.B. auf die Gallenblase legen - Peritonitis bei freier Perforation (Formen: eitrig - gallig - kotig; zunehmend schlechtere Prognose) - Einquadranten / Mehrquadranten-Peritonitis - Tumorzellverschleppung (Prognoseverschlechterung!) Systemische Folgen der Perforation: - Darmwandödem (Volumenmangel! Bis über 10 Liter passen da hin) - Schock - Organversagen (Niere, Lunge, ZNS) durch Minderperfusion - Tod - medizinischer Notfall Therapie: - Schmerzmedikation, aber ohne Verzögerung der ursächlichen Behandlung - Kreislaufstabilisation (Hautfalten oder Exsikkation an Zunge sichtbar) - umgehende Operation - perioperative Antibiose (ggf. bis 3. postop. Tag) Operatives Vorgehen bei Perforation: - Prinzip: Resektion oder Entfernung des perforierten Organs - Spülung - Laparastoma mit Vicrylnetz - ... Organbezogenes Vorgehen bei Perforationen: - Appencizitis: Appendektomie (offen) - Ulcus: Ulcusexzision und Übernähung (Pyloroplastik nach Heineke-Miculicz), bei Magenkarzinom Gastrektomie - Divertikulitis: Sigmaresektion (primäre Anastomose oder Hartmann-OP: Rektumstumpf blind absetzen und nach 6-8 Wochen zurückverlagern) - Cholecystitis: Cholecystektomie (offen oder wenn man sehr schnell operiert auch laparoskopisch) - Kolonkarzinom: onkologische Resektion - toxisches Megakolon: subtotale Kolektomie, endständiges Ileostoma, Rektumblindverschluss - Meckel-Perforation: Resektion - Boerhaave-Syndrom: befundadaptiert (operativ, endoskopisch-interventionell mit Stent) - iatrogen: befundadaptiert (operativ, konservativ, endoskopisch-interventionell) Prognose nach Perforationen: - in der Regel gut bei umgehender Operation - Todesfälle möglich (Risiko erkrankungs- und patientenabhängig) - Todesursachen: - verzögerte medizinische Betreuung - verzögerte Operation - Begleiterkrankungen und Alter - protrahierte kotige Peritonitis mit Nierenversagen, Lungenversagen, Sepsis obendrauf usw. - infizierte Pankreasnekrosen - verlängerter Intensivaufenthalt (Pneumonie, Sepsis, Organversagen) Ätiologie infizierter Pankreasnekrosen: - akute nekrotisierende Pankreatitis (Chlecystolithiasis, Alkohol) - ... Therapie infizierter Pankreasnekrosen: - lokalisiert: interventionelle Absezssdrainage - diffus: operative Ausräumung, Spüldrainagen - ... jetzt wird er schnell bei Folienwechseln Invasive Mykosen Man inhaliert die ganze Zeit Pilzsporen, z.B. Aspergillus oder Candida. Bei über der Hälfte der Menschen könnte man wahrscheinlich bei einem Nasenabstrich Aspergillus nachweisen. Trotzdem erkrankt man nicht; Pilzinfektionen sind typischerweise eine Infektion von Immunsupprimierten oder sonstwie geschwächten Menschen. Risikopatienten: - Transplantationsmedizin - Onkologie - HIV-Infektion - Intensivmedizin - Neonatologie - Chirurgie Pilzpneumonie: durch endemische Mykoseerreger (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum) treten vor allem im Südwesten der USA auf oder auch in anderen Wüstengebieten. Prävalenz invasiver Mykosen bei Autopsie: Mit dem Alter nimmt die Prävallenz vor allem von Infektionen durch Aspergillus spp. stark zu, Candida spp. und die anderen Pilze bleiben in jedem Alter etwa gleichstark prävalent. Candida-Infektionen: - vierthäufigster Erreger nosokomialer Blutbahninfektionen - 15.000 - 30.000 Erkrankte / Jahr (USA) - Mortalität trotz adäquater Therapie hoch: >40% - Candida albicans ging runter (45-50%) - Candida non-albicans-Infektionen sind auf dem Vormarsch: C. glabrata (21%), C. tropicalis (13%), C parapsilosis (12%), C. krusei (2%) - Nachweis des Erregers (Blutkultur) in 40-50% der Autopsie-bestätigten Fälle, Nachweis also sehr schwierig. Dadurch, dass der Erreger bei fast jedem Mensch schon vorliegt, aber meist keine invasive Mykose verursacht, kann man schwer entscheiden, ob schon eine vorliegt oder ob es sich um eine physiologische Besiedelung handelt. Risikofaktoren für invasive Pilzinfektionen: Standardrisiko: Neutropenie <500/µl Blut < 10 Tagen Hochrisiko: - Neutropenie <500/µl von > 10 Tagen - Allogene KMT (= Knochenmarkstransplantation) / PBSCT - frühere systemische Pilzinfektionen - langdauernde Kortikosteroidmedikation Risikofaktoren für invasive Pilzinfektionen: Zusätzliche Faktoren: - Staubexposition (Schimmelpilz) bei Gebäudeabriss - zentralvenöser Katheter (Hefen) - schwere Mukosaschäden - ausgedehnte Kolonisation - Diabetes mellitus - neue Purinanaloga (z.B. Fludarabin), sind stark immunsuppresiv - Desferrioxamin-Therapie (Chelatbildner gegen Eisenintoxikation) - parenterale Ernährung - Breitspektrumantibiotika (z.B. Cephalosporine) - Hämodialyse (Hefen) Klinik invasiver Pilzinfektionen: Die häufigsten Manifestationen der Pilzinfektion sind vor allem die Lunge, das ZNS (gefährlichste Manifestation), die Nasennebenhöhlen, Leber und Haut. Pilze haben allgemein eine hohe Angiotropie, siedeln sich sehr gern in Gefäßen an. Dadurch erhält man dahinter eine Ischämie mit Nekrose und Einschmelzung. Bei Infektionen durch Candida spp. fallen entweder weiße Beläge oder eine atrophische Verlaufsform auf, die schwerer zu therapieren ist. Bei einer Besiedelung des Ösophagus treten meist retrosternale Schmerzen auf. Invasive Aspergillose: Manifestationen: - Lunge - ZNS Symptomatik: - Unspezifisch - Fieber - pleuritische Schmerzen (nur ~15% der Patienten) - Hämoptysen (spuckt Blut, Problem: Wenn die Infektion zentral an den Pulmonalarterien sitzt, muss der Patient sofort in den OP, auch wenn er Thrombos hat.) Konsensusdefinitionen invasiver Mykosen: Dokumentierte invasive Mykose: - Candidiasis: positive Blutkultur + Klinik - invasive Aspergillose: Erregernachweis im Gewebe (Kultur, Histologie) Wahrscheinlich invasive Mykose - Nebeneinander von spez. Patientenfaktoren, klinischen und mikrobiologischen Faktoren, kein Erregernachweis im Gewebe - Aspergillose: positive Kultur aus BAL - ... Möglich invasive Mykose - ... Host-Faktoren: - Neutropenie <500/µl für >10 Tage - Fieber >96h unter Breitspektrumantibiose - T>38°C oder <36°C + immunsuppresive Therapie oder Z.n. invasiver Mykose - GvHD (Graft vs Host Disease), prolongierte Kortikosteroidtherapie Suggestive Bilder in der Lungen-CT zeigen etwa das sog. „Halo-Zeichen“, eine Verdichtung / ein Schleier um ein Infiltrat herum, der wahrscheinlich durch sekundäre Einblutungen hervorgerufen wird. Wenn das „Air-crescent-Zeichen“ auftritt, ist es schon zu Einschmelzungen in der Lunge gekommen. Therapie invasiver Mykosen: - frühe Diagnose - frühe & aggressive antimykotische Therapie - Reduktion der zu Grunde liegenden Immunsuppression Sonst ist die Mortalität 50-100%, je nach Risikogruppe... Antimykotika: Eines der ersten und immer noch effektivsten ist Amphotericin B, bis vor wenigen Jahren unübertroffen. Eine deutliche Verbesserung bei Aspergillosen brachte Fluconazol. Dann kamen 1990 neue Formen des Amphotericin Bs, das sehr schlecht verträglich war: Amphocil und AmBisome und Abelcet. Mit Caspofungin kam eine ganz neue Substanzgruppe vor Kurzem heraus. Gegen Candida hilft im Prinzip jedes Antimykotikum, nur Fluconazol wirkt nicht gegen C. krusei und C. glabrata. Echinocandine wie Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin wirken auch gut gegen Aspergillus, aber nicht gegen Cryptococcus neoformans. Wirkorte der Antimykotika: Zellmembran: - Polyene - Azole - Allylamine (Ergosterol-Synthese-Inhibitoren) Polyene etwa lagern sich an Ergosterin in der Zellmembran der Pilze an und verändern die Membranpermeabilität. Schlecht verträglich sind sie deshalb, weil sie nicht sehr spezifisch sind, das Cholesterin in menschlichen Zellmembranen ist dem Ergosterin zu ähnlich. Daher rührt vor allem die hohe Nephrotoxizität. Azole inhibieren die 14 α-Demethylase, wodurch die Bildung von Ergosterin überhaupt unterbunden wird. Echinocandine hemmen die β1,3-Glucansynthase, die sich in der Zellmembran der wachsenden Enden der AspergillusHyphen befindet und stört damit die Membranbildung. Der Therapieerfolg verschiedener Antimykotika bei invasiven Aspergillosen ist insgesamt nicht sehr groß; je nach Medikament und Studie zwischen 23% und 66%. Allein in Tübingen ist der Antimykotikabedarf 2 Mio. Euro pro Jahr, obwohl eine Einzeltherapie relativ billig ist. Infekte in der Orthopädie ... werden normalerweise operiert, etwa bei entzündeten Hüftgelenksimplantaten o.Ä. Die Ausnahme sind Kinder mit Osteomyelitis oder anderen Knochenentzündungen, die werden nur antibiotisch behandelt. Lernziele: - Was sind häufige orthopädische Infektionen? (7 Fallbeispiele) - Warum entstehen sie? - Wie ist die Diagnostik? - Woraus besteht die Therapie? Relevanz: - Infektionen in der Orthopädie sind sehr selten. - Die meisten Infektionen werden durch ärztliche Eingriffe verursacht. - Infektionen hinterlassen oft schwerwiegende Funktionseinschränkungen (Gelenke zerstört usw.). - Infektionen werden oft chirurgisch behandelt (Wenn die Bakterien einmal an der Endoprothese sind, sind sie nicht mehr an den Blutkreislauf angeschlossen; dann nützt die heftigste Entzündungsreaktion nichts mehr). - Die sachgerechte Therapie von Infektionen ist meist erfolgreich. Infektionen in der Orthopädie: - iatrogen - Operationen (1 / 100) - Arthroskopien (1 / 1.000) - Injektionen (1 / 15.000) - hämatogen - Säuglingsosteomyelitis - Spondylodiszitis - Osteomyelitis und Arthritis Erwachsene - Fortgeleitet - Fußulkus Fallbeispiel 1: Infekt nach Hüftendoprothese: - Große Implantate sind besonders gefährdet. - Spätinfekte sind möglich - Antibiotika oral oder intravenös reichen nicht. - Meist muss das Implantat entfernt werden. - oft wiederholte Operationen bis infektfrei - Wiedereinbau von Implantaten nach ca. 6 Wochen - 1. Eingriff: HTP-Ausbau, Vacusealeinlage (Schwamm mit Schlauch, der ausgeleitet wird und mit Vakuumdrainage verbunden, muss zwei bis drei Mal gewechselt werden) und Gentamycin-Ketten - intraoperativer Abstrich: Staph. epidermidis > Behandlung mit Cotrimoxazol - 2. Eingriff: Vacusealausbau, Gentamycinkettenwechsel, Palacosspacer (Palacos = Knochenzement, Spacer = Platzhalter, Abstandshalter) - Labor bei Entlassung: Leuko 11.300, CRP 1,1 - Wiedereinbau einer Endoprothese nach 6 Wochen geplant Wie kann man Infektionen verhüten? - kurze Operationszeiten - Blutungen verhindern (idealer Nährboden) - Weichteiltrauma minimieren (Nekrosen = Nährboden, Quelle von Infektionen) - Spülung der Operationswunde - optimale Desinfektion (bakterienfrei kriegt mans nie) - Verhaltensregeln im OP Fallbeispiel 2: Infekt nach Hüftendoprothese: - 68 Jahre, männlich - Z.n. Hybrid-HTP (= Schaft zementiert, Pfanne nicht, sondern mit Schrauben) links 01/03, Luxation und Reposition 02/03, Revision bei Hüftgelenksinfekt 06/03 - zunehmender Ruhe- und Belastungsschmerz - Leistendruckschmerz - Bewegungseinschränkung - intraoperativer Abstrich: Staph. capitis (Fluxcloxacillin) und nochwas - Jet-Lavage: Gepulste Spülung mit hohem Druck, ca. 10 Liter Wasser, alle Bereiche der Wunde (inkl. Schaft) werden gereinigt - Vacuseal-Schwamm (wurde ursprünglich zur oberflächlichen Wundbehandlung eingesetzt) Fieberverlauf nach großen OPs: - <39°C konstantes Fieber bis 3. postop-Tag normal - danach Harnwegsinfekt, Pneumonie, zentraler Venenkatheter? - bei Verschluss V.a. Wundinfekt - Verdachtsmomente: Temperaturspitzen abends, kein langsames Absinken des Fiebers nach OP Fallbeispiel 3: Infekt nach Fingergelenksprothese: - 60 Jahre, weiblich - seropositive rheumatoide Arthritis - Z.n. Synovektomie und Implantation von Swansonprothese MCP II-V rechts 10/03 - schmerzhafte Rötung / Schwellung MCP III - infizierte Swansonprothese - Revision (Wunddebridement usw.) - Risikofaktoren beachten, z.B. Immunsuppression (Steroide, Zytostatika) - die meisten postop-Infekte entstehen durch Staph. aureus - Oft ist eine klinische Diagnose der Infektion möglich. - Grundlagen der Infekttherapie beachten: Punktion / Abstrich usw. bevor man Antibiotika gibt Säuglingsosteomyelitis: - Befall meist der Femurmetaphysen - Ausbreitung subperiostal, in Markraum oder Einbruch über Gefäßverbindung in Epiphyse und angrenzendes Gelenk - hauptsächlich Streptokokken, auch Pneumokokken, Meningokokken, Staphylokokken - schwierige klinische Diagnose (die Kinder sagen ja nix) - Antibiotikatherapie Fallbeispiel 4: Spondylodiszitis: - 48 Jahre, männlich - akute Lumboischialgie - Notfall-CT: Befall der Bandscheibe und angrenzende Bereiche der Wirbelkörper, verschmälerter Spinalkanal - ventrales Debridement, dorsale Stabilisierung L4/5 mit Instrumentation und Spongiosaauffüllung aus dem Becken - bei der Entlassung weitgehend normalisierte Entzündungswerte - Bandschreibe und Wirbelkörper sind betroffen - klinisches Bild nicht diagnostisch, Bildgebung nötig - meist Staphylokokkus aureus - an Tb denken - ggf. Punktion von Wirbelkörper und Bandscheibe - Therapie operativ, nur selten konservativ - begleitenden Antibiotikatherapie Fallbeispiel 5: Spondylodiszitis: - 77 Jahre, männlich - Prostata-Ca - Z.n Aortenklappenersatz - Z.n. 3fach-ACVB - pAVK IIa - Diabetes mellitus Typ II - BWK 6-Sinterung - Übernahme aus peripherem Krankenhaus - lokalisierter Schmerz im mittleren BWS-Bereich - Leukozytose, erhöhtes CRP - Behandlung: konservativ wegen schlechtem AZ des Patienten und Begleiterkrankungen - Ruhigstellung und Mobilisation in Orthese - Flucloxacillin und Clindamycin i.v. - Beschwerdefreiheit - Labor: Leuko 10.510, CRP 1,17 Fallbeispiel 6: Hämatogener Infekt beider Schultern: - 61 Jahre, weiblich - rheumatoide Arthritis - Z.n. KTP bds. - Z.n. HTP bds. Z.n. OSG-Endoprothese links Steroidstoßtherapie bei Rheumaschub zunehmende Rötung, Schwellung und schmerzhafte Bewegungseinschränkung Labor: Leuko 14.500, CRP 19,8, sagt nix aus, kann ja auch ein Rheumaschub sein Sanierung mit Jet-Lavage, AB-Einlage usw. Risikofaktoren beachten Diagnose durch andere Erkrankungen erschwert Gelenkoberfläche bei Infekt schnell zerstört Gelenktherapie erst nach Ausheilung der Infektion Brodie-Abszess: - oft gelenksnaher, metaphysärer, abgekapselter Abszess - gute körperliche Abwehrlage und niedrige Keimvirulenz - wenig Beschwerden, gelegentlich Erguss benachbarter Gelenke (sympathischer Erguss) - DD Tumor - Therapie nur bei Beschwerden Sequester: - avitales Knochenfragment - hohe Keimbesiedlung - häufig Folge offener Verletzungen - führt oft zur Fistelbidlung - Antibiotikatherapie wirkungslos - chirurgische Exzision indiziert Fallbeispiel 7: Brusitis praepatellaris: - Bursa präpatellaris und Burs aolecrani häufig betroffen - aseptische Bursitis häufiger als septische - in der Regel muss die bursa operativ entfernt werden - begleitend AB-Therapie bei Erregernachweis Diagnose Infektion: - Schmerz - Schwellung, Rötung, Druckschmerz - Fieberkurve - CRP, Leukos, BSG - Punktion: Aspekt der Flüssigkeit, Leukozytenzählung, Gram-Färbung, Kultur Therapie Infektion: - Ruhigstellung, Kühlung - Antibiotikum oral oder intravenös - chirurgische Revision: Debridement, Spülung, Jet-Lavage, Vacuseal, Antibiotikaketten, Spül-Saug-Drainage Virushepatitis Bedeutung der Virushepatitis B und C: - Chronifizierung (über ein halbes Jahr) der Virusinfektion bei HBV 10%, bei HCV 65-85% - Möglichkeit der Impfung nur bei HBV - Wesentliche Ursache für chronische Lebererkrankungen (Europa 45%, USA 50%, Asien 90%) - in Deutschland 500.000 Menschen mit HBV, 800.000 mit HCV infiziert - Hauptindikation für Durchführung einer Lebertransplantation - effekte Möglichkeiten der Therapie Virusindizierte Hepatitiden B und C: Quellen der Exposition: - Bluttransfusionen vor 1990 - Nadelaustausch (Drogengebrauch) - Nadel- und Schnittverletzungen (berufliche Exposition) Tätowierungen, Piercing sexuelle Übertragung (v.a. HBV) medizinische Eingriffe in Ländern mit niedrigen hygienischen Standards Mutter-Kind und Kind-Kind-Übertragung in Endemiegebieten Natürlicher Verlauf der chronischen Hepatitis B und C: Akute Infektion > Ausheilung oder chronischer Carrier Chronische Hepatitis > Stabilisierung oder Progression ... Hepatozelluläres Karzinom In den letzten Jahren haben sich die Fallzahlen des hepatozellulären Karzinoms etwa verdreifacht, das ist auch in den westlichen Ländern so; und das HCC wird allein durch die Virushepatitiden hervorgerufen. Deshalb ist sehr mehr als sinnvoll, vor jeder medizinischer Tätigkeit eine 3fach-Impfung durchzuführen. Chronische Hepatitis B - wann wird therapiert? - HbsAg positiv (= Virus nachweisbar) - HBV-DNA positiv (= Virus vermehrt sich), VL (= Viruslast) > 105 Kopien / ml - GPT über das 2-fache der oberen Normgrenze erhöht - histologisch entzündliche Aktivität - keine Indikation bei fehlenden Zeichen der Replikation oder Leberentzündung! - Die Träger sind zwar infektiös, aber nur minimal. Bei einer Viruslast von 103 oder weniger darf man in den USA sogar operativ tätig werden (in Deutschland sieht man das noch etwas enger). Chronische Hepatitis B - Ziel der antiviralen Therapie: - Suppression der Virusreplikation - HbeAg-Konversion / -Verlust (wobei es immer mehr Viren gibt, die kein Hbe produzieren), HBV DNA-Verlust, HbsAg-Konversion (Konversion = statt Antigen hat man Antikörper) - Besserung der entzündlichen Aktivität, Normalisierung der Transaminasen / Histologie Behandlung der chronischen Hepatitis B: Gegenwärtig zugelassene Therapien: - Interferon alfa - Lamivudine - Adefovir: 10mg täglich für mindestens 12 Monate, zugelassen seit April 2003 Interferone: ... werden nach ihrem zugehörigen Rezeptor klassifiziert. - Typ 1 (binden an den alpha/beta-Rezeptor) - Typ 2... - ... Pleiotrope Effekte der Interferone: - antivirale Aktivität - antifibrotisch - immunregulatorische Aktivität - proliferative Aktivität - Differenzierung von Muskeln, Fibroblasten, Adipozyten - antiangiogene Aktivität Zellbiologische Wirkung der Interferone: An der Zielzelle: - IFN-induzierte gene: 2,5-0A-Synthetase, p68 Kinase, Mx-Protein, MHC-class I Antigene - Induktion eines antiviralen Status - Inhibition der Zellproliferation - Aktivierung von Immunzellen Die Ansprechrate einer IFN-Therapie bei Hepatitis B sieht ziemlich schlecht aus; Hbs-aG-Verlust bekommt man nur in 6%, eine Konversion immerhin in einem Fünftel der Fälle. Da bringen die Lamivudine und das Adefovir mehr, außerdem haben sie den Vorteil, dass sie nicht gespritzt werden müssen und besser verträglich sind. Lamivudine / Adefovir als Primärtherapie: - HbeAg-negative Hepatitis B - Hepatitis B mit erfolgtem zirrhotischem Umbau (solche Patienten kann man mit Interferon ins Leberversagen bringen) - Hepatitis B bei Immunsupprimierten - Potentielle Reversibilität auch bei einer Leberzirrhose unter Lamivudine! - Problem des Lamivudine: Entwicklung von replikationskompetenten Mutanten (YMDD), die aber noch sensibel Adefovir sind. Hepatitis C: globale Verbreitung: - 170-200 Mio. Träger weltweit - USA 4M - Westeuropa 5M - Osteuropa 10M - Ostasien 60M - Südostasien 30-50M - ... Klinischer Verlauf der HCV-Infektion: - 10-20% akute, symptomatische Hepatitis - 80% chronische HCV-Infektion (wird dann meist zufällig festgestellt, z.B. bei Blutspende oder betriebsmedizinische Kontrolluntersuchung) - davon: 20% asymptomatisch, normale TA, 80% wenig symptomatisch, CPH oder CAH - nach 10-20 Jahren: Zirrhose bei 20-30% - davon: 2-5% pro Jahr hepatozelluläres Karzinom (HCC) Aktuelle Therapie der chronischen Hepaitits C: Kombinationstherapie aus Interferon und Ribavirin. Kein Effekt in 50% der Fälle... Wiederauftreten des Virus nach einer Therapie in 10% der Fälle, Ausheilung in 40%... immerhin. Am besten wirkt die Therapie bei einem Virusgenotyp 2 oder 3, dann liegt die Eliminationsrate bei knapp 80%, bei Genotyp 1 nur ~35%. Die Heilungsrate ist natürlich noch von der Viruslast (weniger Viren = besser), Geschlechte (männlich = schlechter), Gewicht (schwerer = schlechter), Alter (älter = schlechter) usw. abhängig. Das Problem ist, dass leider die meisten Patienten einen Virus des Genotyps 1 mit hoher Viruslast haben. Man kann Interferon pegylieren, um das Molekül größer zu machen (Polyethylenglykol), was die Wirkung nicht verändert, aber die renale Clearance verschlechtert, d.h. der Wirkstoff bleibt länger im Körper und wirkt bei gleicher Dosis stärker. Früher gab man dreimal die Woche das Interferon, der Wirkspiegel fiel halt immer sehr schnell ab, wodurch die Wirkung mies war. Heute kann man einmal die Woche geben und der Spiegel bleibt immer im wirksamen Bereich. Damit erzielt man in der Kombinationstherapie schon Ausheilungsraten von 54%. Ganz neu ist jetzt noch CIFN (Consensus-Interferon), das in Kombination mit Ribavirin wohl über 60% Ausheilungsrate erreicht, ist aber noch nicht gut genug erforscht. Atemwegsinfektionen Aufnahme-Diagnosen bei stationärer Therapie: Infektionskrankheiten: Obere Atemwegsinfektionen 118.317 Ambulant erworbenen Pneumonie 238.659 Die weitaus häufigsten Diagnosen bei den Infektionskrankheiten. ... Dann kommt ein ausführliches Fallbeispiel, aber alles etwas schnell. Zusammenfassung: - ARDS Stadium IV - akutes Nierenversagen (Krea 6,2 mg/dl) - hyperzirkulatorisches Kreislaufversagen - Rhabdomyolyse (CK 3508 U/l, CK-MB 134 U/l) Im Endeffekt waren es Legionellen, das Antigen war im Urin zwar negativ, aber Legionellen-PCR in der 1. BAL positiv. Kulturell wurde Legionella pneumophila Serotyp 2 nachgewiesen. Erkältung: Häufigster Grund für Arztbesuche, Arbeitsunfähigkeit, Abwesenheit von der Schule. Kinder haben durchschnittliche 6-8 Infektionen pro Jahr, Erwachsene 2-3, wahrscheinlich sogar mehr. Das heißt, man hat ständig mit Infektionsquellen zu tun, die Erreger kreisen einfach in der Gesellschaft. Der Pool für die meisten Atemwegsinfektionen ist allein der Mensch, es gibt kein Tierreservoir. Man kann trotzdem nicht jedesmal zu Hause bleiben, sondern geht meistens zur Arbeit oder in die Schule. Die „Erkältung“ ist meisten durch Viren verursacht und wird aerogen und als Schmierinfektion (Hände!) übertragen. Virusvermehrung in Epithelzellen, Inkubationszeit 1-6 Tage. Symptome: Schnupfen, Niesen, Halsbrennen, Schluckschmerz, Hustenreiz, retrosternale Schmerzen, zäher, spärlicher Auswurf, Fieber, Glieder- und Kopfschmerzen. Befunde in der Auskultation: trockene RG (Giemen, Brummen), Labor meist o.B. Therapie: Abschwellen der Schleimhaut, Fieber senken, Gliederschmerzen lindern, Hustenreiz lindern. NSAID-Grippemittel (Paracetamol 500mg/d Maximaldosis. CAVE ASS (Rye-Syndrom, GI-NW) Expektorantien (Nutzen nicht belegt) Komplikationen: Sinusitis bei 0,5-5% aller Erkältungen, Otitis media. Sieht man in der Otoskopie ein klares Sekret ohne Entzündungzeichen, kann man sich die Antibiotika sparen, dann heißt es zuwarten, AB würden nichts bringen und nur die Nebenwirkungen zeigen. Wenn man dagegen eitriges Sekret sieht, sollte man antibiotisch therapieren und weiter diagnostizieren, ob nicht auch die Nebenhöhlen entzündet sind. Obere Atemwegsinfekte (viral > bakteriell): Tonsillitis / Laryngitis / Tracheitis / Sinusitis / Otitis Untere Atemwegsinfekte (bakteriell > viral): Bronchitis / Pneumonie (Community Acquired Pneumonie (CAP) vs. nosokomiale Pneumonie, je nachdem sind andere Erreger relevant) Veraltet: typische versus atypische Pneumonie. Das ist ein Relikt aus der Zeit, als man nur den Rö-Thorax hatte (typisch = Lobärpneumoni, atypisch = fleckförmiges Verschattungsmuster); man versuchte auf den Erreger zu schließen, das ist aber nicht möglich! Die klinischen Aspekte sind bedeutender. Zusammenfassung Diagnostik: - Sputum-Diagnostik ziemlich nutzlos, nur 4/10 Erreger identifiziert, Einfluss auf Therapie <1% - Legionellen- / Pneumokokken-Antigen im Urin (Schnelltests) - bei Fieber / Sepsis: Blutkulturen! - Risikopatient: Bronchiallavage - Punktion bei Pleuraerguss - Serologie / PCR / Gensonde Pneumonie - Zusammenfassung Management: - Röntgen - zur Diagnosesicherung? (immer Erwachsene?) - bakterielle Diagnostik? (abhängig vom Schweregrad, nicht in jedem Fall nötig) - wenn Diagnose sicher: Wichtige Fragen: 1. Objektivierung Ausgangsbefund / Schwere der Erkrankung 2. Risikostratifizierung (Alter, Begleiterkrankungen, Risikofaktoren) 3. ambulante vs. stationäre Therapie (Schwere, Risikofaktoren, Soziales) 4. Entscheidung über die Art der Therapie Malaria in der Reisemedizin Malaria ist zwar weltweit gesehen eine häufige Erkrankung, in Deutschland jedoch selten, da sie nur importiert wird (zwischen 800 bis knapp über 1000 Fälle pro Jahr in Deutschland). Man unterscheidet verschiedene Formen der Malaria: - Malaria tropica (Plasmodium falciparum) - unregelmäßige Fieberschübe - Malaria tertiana (Plasmodium vivax, Plasmodium ovale) - jeden 3. Tag Fieberschübe - Malaria quartana (Plasmodium malariae) - jeden 4. Tag Fieberschübe Leberschizogonie (Tage) Blutschizogonie (Tage) Mittlere Inkubation (Tage, 3 Zyklen) Maximale Infektionsdauer (Jahre) Plasmodium falciparum 5,5 Plasmodium vivax 8 Plasmodium ovale 9 Plasmodium malariae 15 2 2 2 3 11,5 14 15 24 2 4 4 40 Dass Malaria nur in tropischen und subtropischen Gegenden endemisch vorkommt, liegt daran, dass der Überträger (die Stechmücke Anopheles) ein warmes, feuchtes Klima zum Leben benötigt. Entwicklung der Plasmodien (aus dem Pschyrembel): Generationswechsel mit obligatem Wirtswechsel; a) präerythrozytäre u. exoerythrozytäre Schizogonie: durch Mücke inokulierte Sporozoiten dringen in Leberparenchymzellen ein, bilden Hypnozoiten od. wachsen zu Schizonten heran u. zerfallen zu Merozoiten, die in die Blutbahn gelangen. b) erythrozytäre Schizogonie: Merozoiten dringen in Erythrozyten ein, wachsen als Trophozoiten (mit zentraler Vakuole: Ringform) u. dann als Schizonten heran; diese zerfallen in artspezif. Anzahl von Merozoiten; letztere gelangen durch Lyse der Erythrozyten in die Blutbahn u. befallen erneut Erythrozyten; der unterschiedl. Rhythmus des Erythrozytenbefalls bedingt bei den versch. Plasmodienarten einen unterschiedl. Rhythmus der Fieberanfälle. c) Gamogonie: Ein Teil der Merozoiten wächst nicht zu Schizonten, sondern zu geschlechtl. differenzierten Mikro- u. Makrogametozyten heran, deren Weiterentwicklung nur im Darm der Anophelesmücke stattfindet (Befruchtung der Makrogameten durch Mikrogameten, Bildung eines Ookineten, der in die Magenwand einwandert u. zur Oozyste wird). d) Sporogonie: Die Oozysten wachsen unter starker Vermehrung des Parasitenmaterials heran, wobei Reduktionsteilungen erfolgen u. Sporozoiten entstehen; letztere werden frei, wandern in der Hämolymphe zu die Speicheldrüse u. werden beim Stich von Anopheles auf den Menschen übertragen. Das heißt in eigenen Worten: Die Sporozoiten sind in der Speicheldrüse der Stechmücke, gelangen ins Blut des Menschen, wenn sie dort die paar Minuten bis zur Leber überleben (einer langt, der durchkommt), bilden dann einen Hypnozoit in der Leberzelle (nur bei Malaria tertiana-Erregern), der sich zum Leberschizont entwickelt, oder vermehren sich gleich, wobei die Leberzelle zerfällt und weitere Leberzellen befallen werden. Auch die Leberschizonten zerfallen nach einer gewissen Zeit zu Merozoiten zerfallen, die rote Blutkörperchen befallen. In diesen bilden sie Schizonten, die nach einer bestimmten Zeit unter Lyse des Erys wieder zu Merozoiten zerfallen und weitere Erys befallen. Die geschlechtliche Vermehrung durch Mikro- und Makrogameten, die sich dabei ebenfalls in geringer Zahl bilden, findet statt, wenn das Blut befallener Menschen wieder von einer Anophelesmücke gevespert wird. In deren Darm vereinen sie sich und bilden Oozysten, die unter Teilungen wieder zu Sporozoiten ausreifen und in die Speicheldrüse der Mücke wandern. Die Fieberschübe treten immer dann auf, wenn Schizonten in Erys zu Merozoiten rupturieren; dabei werden eine Menge Zytokine ausgeschüttet, die bei leichten Malariaverläufen durchaus die Infektion abwehren können, normalerweise aber in ihrer Überexpression eher schädliche Wirkungen eher schädliche Wirkung haben. Die Pathogenese wird wahrscheinlich durch freiwerdende Stoffwechselprodukte, die hämolytische Anämie und Hypoxie sowie durch Autoimmunreaktionen und Verstopfung von Kapillaren durch Verklumpung von Erythrozyten hervorgerufen. Je nachdem, in welchem Organ diese Verklumpung am stärksten auftritt, kann man auch von „zerebraler Malaria“ o.Ä. sprechen, auch Nierenversagen, ARDS bei „Lungenbefall“ oder andere Manifestationen sind möglich. Klinik: - Inkubation 7 Tage bis 40 Jahre - „Grippe ohne Erkältungszeichen“ - milder Verlauf bei Teilimmunen - gelegentlich rhythmisches Fieber bei Malaria tertiana und quartana - Hämolyse, Splenomegalie, Thrombozytopenie - Komplikationen: Multiorganversagen, Malaria quartana-Nephrose, TSS (tropical superreacted malaria syndrome oder so) - Differentialdiagnose z.B. Leptospirose, Intoxikation, ... Diagnostik: - prinzipiell sind die traditionellen Methoden den modernen Methoden immer noch überlegen - „dicker Tropfen“: Kapillarblut oder Venenblut auf einem Objektträger verrühren, antrocknen lassen, Blutausstrich machen (Parasiten sind etwa 15-60fach angereichert im Vergleich zum normalen Blutausstrich), an Hand der Veränderungen der Erythrozyten die Diagnose stellen. Dauert ungefähr eine Stunde. - normaler Blutausstrich zur Differentialdiagnose verschiedener Plasmodienarten - Serodiagnostik nur zur Bestätigung anamnestischer Hinweise auf Malaria Notfalldiagnostik in der ersten Stunde zum Ausschluss einer Malaria: - Mikrohämatokritanreicherung (QBC) - dicker Tropfen - Hämatokrit / Hämoglobin - Thrombozyten - Haptoglobin - sonografische Milzgröße Eine Serokonversion findet wie bei den meisten Infektionen erst nach etwa 5 Tagen statt, vor dem 6. Tag lassen sich normaelrweise keine Antikörper nachweisen. Bis dahin hat sich die Letalität aber schon verfünffacht im Vergleich zu früherer Diagnose. Resistenz gegen Malariamittel: RI: Man bekommt die Symptome und Parasitämie weg, kommt aber nach ein paar Tagen wieder. RII: Man vermindert die Symptome und Parasitämie nur leicht und kurzzeitig. RIII: Kein Effekt Malaria-Chemotherapeutika: - Artemisinine - Primaquin - Atovaquon-Proguanil - Doxycyclin - Chloroquin - Chinin - Mefloquin - Artemether-Lumefantrin Therapie der komplizierten Malaria tropica: - antiparasitär - Chinin nach QTc - antibakteriell bei begründetem Verdacht - ZVD 0-5cm H2O - keine vorschnelle Anti-DIC-Therapie - Erythrozytenersatz bei Hb <5 -8 g/dl Der Dozent Jürgen Knobloch vom Institut für Tropenmedizin hat mir noch ein kurzes Skript gegeben, das ich hier noch abtippe (jedenfalls die Teile, die oben nicht schon so geschrieben wurden): Epidemiologie: Verbreitung weltweit in über 90 Ländern der Tropen und Subtropen, globale Inzidenz 300-500 Millionen Erkrankungen p.a., Letalität 0,25%, Inzidenz in Deutschland: ca. 1000 Erkrankungen p.a., Letalität 1%. Pathogenese: Gesundheitsstörungen durch Anreicherung infizierter Erythrozyten in Kapillaren und Venolen („Sequestrierung“) und Anämie: Zytokininduktion, verminderter Blutfluss, Hypoxie und Azidose, Sekretion von Stickoxid (NO), hämolytische Anämie. Klinik: 3 Tage bis 52 Jahre nach Infektion typischerweise akut einsetzendes Fieber, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen und Schüttelfrost, bei Komplikationen auch Bewusstseinstrübung, schwere Anämie, Niereninsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Hypoglykämie, Schock, Spontanblutungen, Krampfanfälle, Azidose und Ikterus. Diagnostik: Dicker Tropfen, QBC-Anreicherung, PCR, Quantifizierung der Parasiten pro µl Blut oder in Promille der infizierten Erythrozyten. Therapie: medikamentös und supportiv nach den DTG-Leitlinien (Homepage s.u.) Prophylaxe: Expositionsprophylaxe, notfallmäßige Selbstbehandlung (Stand-by) oder Chemoprophylaxe nach den Empfehlungen der DTG. Literatur: DTG 2003a: Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Malaria: http://leitlinien.net/ DTG 2003b: Empfehlungen zur Malariaprophylaxe: http://www.dtg.mwn.de/ Knobloch J: Malaria. Grundlagen und klinische Praxis. Uni-Med Verlag, Bremen 2003 HIV und AIDS Geschichte: 1980/81 Morbidity and Mortality weekly Report Vol 30 No 21, June 5 CDC 5 junge, ansonsten gesunde homosexuelle Männer (in 3 Hospitälern in Los Angeles, California) erkranken an Pneumocystis-Pneumonie 2 sterben an Pneumozysten alle 5 homosexuell - Spekulation über Zusammenhang 1982 1983 1984 Morbidity and Mortality weekly Report Vol 30 No 25, July 4 Rare cancer seen in 41 homosexuals... Kaposi‘s Sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men. Mysteriöse Erkrankung wird zunächst Gay Related Immune Deficiency (GRID) genannt CDC: „possible Transfusion Acquired Immune Deficiency Syndrome“ ... injection drug user ... heteroxexual woman who had sex with men living with GRID... ... children born to iv drug abusers... GRID renamed to AIDS: Acquired Immune Deficiency Syndrome Luc Montagnier et al Institute Pasteur, Paris: Lymphadenopathy associated virus (LAV) Robert Gallo et al, National Cancer Institute: Human T-Lymphocyte Virus (HTLV-III) AIDS in 33 Ländern CDC: 7699 Tote Rock Hudson Elizabeth Taylor Ryan White, 13 Jahre 1985 1986 1987 1990 1991 1992 1994 1996 1999 2000 Hämophilie A und HIV Schulverweis, Indiana USA Damals wusste man eben noch nicht, wie die Krankheit übertragen wird; deshalb wurden HIV-Infizierte total isoliert. Man wusste ja nicht, ob es nicht durch Blickkontakt auf 5m Entfernung oder wasweißich übertragen werden kann... Das hält teilweise bis heute an; in manche Länder darf man als HIV-Positiver nicht einreisen, geschweige denn dort arbeiten (z.B. USA, Thailand). 1. HIV-Test wird zugelassen Screening wird eingeführt AIDS in 33 Ländern Umbenennung von HTLV in HIV (humane immunodeficiency virus) Einführung des ersten spezifischen Medikamentes AZT alias Zidovudine alias Retrovir USA erlässt Einwanderungs- / Einreisebeschränkung für HIV-Positive Ryan White stirbt mit 19 Jahren Bedeutung der Prophylaxen wird erkannt Cotrimoxazol - PcP / Toxoplasmose Freddy Mercury bestätigt HIV kurz vor seinem Tod erste Kombinationstherapie AZT und ddC (Hivid) „Philadelphia“ erhält den Oscar Clinton: AIDS is a disease with a human face ddc (zidovudine) reduziert mater-fetale Transmission Revolution in der Therapie: Einführung der Proteinase-Inhibitoren Ritonavir (Norvir) und Indinavir (Crixivan) AART - HAART - Mega HAART (highly active antiretroviral therapy - Kombinationstherapie aus mindestens drei Arzneimitteln, darunter immer ein Proteinaseinhibitor). Aber: stringente Einnahmemodalitäten, starke Nebenwirkungen. Hoffnung auf Heilung, mit dem Therapieansatz auf zwei Stellen kann man die Erkrankung nicht nur anhalten, sondern gut zurückdrängen Magic Johnson spielt wieder Jahr der Ernüchterung Viruseradikation auch durch HAART nicht erreichbar, Wirksamkeitsverlust durch Resistenz-Bildung post-HAART-Ära - nur 3 Jahre nach Beginn Chronische Infektionskrankheit Toxizität / Langzeitnebenwirkungen Lipodystrophie / Fettstoffwechselstörungen Pneumozystis carinii-Pneumonie: Symptomatik - klassische Tria: Fieber, trockener Husten und zunehmende Belastungsdyspnoe; dazu deutliche Leistungsminderung, Gewichtsverlust - langsam zunehmende Symptomatik mit Vollbild (Tachypnoe, Zyanose) meist nach 2-3 Wochen (im Gegensatz zu bakteriellen Pneumonien), selten foudroyante Verläufe - Komplikationen: respiratorische Insuffizienz mit Beatmungspflicht, Pneumothorax Therapie: - sofortiger Beginn, Dauer 21 Tage - Heilungsrate 95%, klinische Besserung oft erst nach 5-7 Tagen (initial auch Verschlechterung) - Mittel der 1. Wahl: Cotrimoxazol; ambulant bei leichter PCP, sonst stationär i.v. + Prednison - Reservemittel bei Sulfonamidallergie: oral z.B. Trimethoprim + Dapson, i.v. Pentamidin - ART (anti-retrovirale Therapie) während PCP-Therapie eher pausieren (Interaktionen zwischen den Medikamenten, Enzyminduktoren, so dass andere Medikamente zu schnell abgebaut werden) - Prophylaxe (primär + sekundär): Cotrimoxazol 1. Wahl, bei Allergie Pentamidin-Inhalationen Kaposi-Sarkom: - von Gefäßendothelien ausgehender Tumor - anerkannter wichtiger Kofaktor Humanes Herpesvirus 8; Mangel an Sexualhormon - Übertragung von HHV 8 durch Blut und sexuelle Kontakte (Nachweis in Blut und Sperma) Replikationszyklus des HIV: - Das Virus koppelt über den CD4-Rezeptor an menschliche Zellen an. - Der Zellkern diffundiert über die Membran in die Zelle und die Kernhülle wird aufgelöst (uncoating) - Dadurch wird die virale RNA frei, die über die „mitgelieferte“ reverse Transkriptase in DNA umgewandelt wird. Diese wird in die DNA der Wirtszelle eingebaut. - Dieses „Provirus“ wird translatiert und transkribiert; das entstehende Protein wird von einer Proteinase geschnitten und formt sich zu einem neuen Zellkern mit RNA, reverser Transkriptase und Hülle. - Die Viren-Zellkerne nehmen beim Verlassen der Hülle einen Teil der Zellmembran mit den passenden Rezeptoren mit, um wieder woanders anzudocken. Natürlicher Verlauf: - anfangs 1000 CD4-Zellen/µl Blut - Lymphknotenschwellungen nach 6-8 Jahren - Nach 10 Jahren nur noch 250/µl, dann orale Haarleukoplakie, Candida-Infektionen, Herpes zoster, Tuberkulose, PcP, Kaposi-Sarkom - Nach 13 Jahren noch etwa 50-100 CD4-Zellen/µl. Klinisch Wasting-Syndrom (Gewichtsverlust, Auszehrung), Toxoplasmose, CMV-Infektionen, atypische Mykobakteriosen, Lymphome. - Nach über 15 Jahren praktisch keine CD4-Zellen mehr. Virusreplikation: - wenige Wochen nach der Infektion massive Virusreplikation, hohe Viruslast, möglich akutes HIV-Syndrom, Dissemination des Virus, Besiedelung der lymphoiden Organe - Phase der Ruhe 6-10 Jahre lang; solange man mehr als 200 CD4-Helferzellen pro µl hat, ist man nicht wirklich gefährdet. Sobald man weniger als 200 hat, sollte man mit der Therapie beginnen. Die Patienten werden nicht von anfang an antiretroviral behandelt. - Ab dann lässt sich das HI-Virus auch nachweisen (50 Kopien pro µl Blut), die Viruslast beginnt exponentiell zu steigen, wenn man nicht therapiert. Die CDC-Klassifikation: CD4-Zellzahl Klinische Kategorien >500/µl A1 B1 C1 200-499/µl A2 B2 C2 <200/µl A3 B3 C3 Kategorie C: - AIDS-definierende Erkrankungen: - Pneumocystis carinii-Pneumonie - zerebrale Toxoplasmose - ösophageale Candida-Infektion oder Befall von Bronchien, Trachea oder Lungen - chronische Herpes simplex-Ulzera oder Herpes-Bronchitis, -pneumonie, ... - extrapulmonale Kryptokokken - Kaposi-Sarkome - ... und viele andere, kann man nachschlagen Beratung: Fall 1: Kontakt zu Prostituierten in Deutschland? Fall 2: Kontakt zu Urlaubsbekanntschaft in Thailand? Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung: - ungeschützter Analverkehr 1:150 - aufnehmender Vaginalverkehr 1:250 - eindringender Vaginalverkehr 1:1000 Sofortmaßnahmen III: Bei unklarem HIV-Status der potenziellen Infektionsquelle sollte eine medikamentöse PEP (Postexpositionsprophylaxe) bei einem übertragungsrelevanten Kontakt nur dann erfolgen, wenn die Personengruppe, aus der die Indexperson stammt, eine HIV-Prävalenz von mindestens 10-20% aufweist, nicht bereits bei Verletzung an herumliegender Spritze oder nach Vergewaltigung. HIV-Prävalenz: - Nordamerika 900.000 - Westeuropa 520.000 (Deutschland nur 40.000, also 0,05%) - Osteuropa und Zentralasien 420.000 - Ostasien und Pazifik 530.000 - Karibik 360.000 - Nordafrika und Mittlerer Osten 220.000 - Süd- und Südostasien 5.600.000 - Lateinamerika 1.300.000 - Afrika unterhalb der Sahara 24.500.000 - Australien und Neuseeland 15.000
