Behandlungsstrategien bei viralen
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Behandlungsstrategien bei viralen Atemwegsinfekten Dr. med. Martin Adler, Siegen Facharzt für Allgemeinmedizin, Naturheilverfahren, Homöopathie Lehrbeauftragter der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster für Naturheilverfahren Leiter der Weiterbildung des Zentralverbandes der Ärzte für Naturheilverfahren und Regulationsmedizin e.V. Produktschulung – Stand März 2013 Behandlungsstrategien bei viralen Atemwegsinfekten Inhalte • Pathophysiologie • Therapiestrategien − Allgemeinmaßnahmen − Symptomatische Therapie − Antibiotika − Anti-Infektiva Produktschulung – Stand März 2013 Akute Atemwegsinfektionen - 23% aller AU-Fälle • • • • • Im Verlauf von Epidemien können bis zu 50% aller ärztlichen Konsultationen durch Atemwegsinfektionen bedingt sein. [1] 90-95% aller Fälle werden durch Viren verursacht. [2,3,4,5] 2008 verursachten akute Atemwegsinfekte in Deutschland Krankheitskosten von knapp 3 Milliarden Euro. [6] Über 2,5 Million Arbeitsunfähigkeits-Fälle und über 13 Millionen AU-Tage gingen auf akute Atemwegsinfekte zurück, die durchschnittliche AU-Dauer betrug 6-7 Tage. Somit beruhen 23% aller AU-Fälle auf akuten Atemwegsinfektionen. [6] Daher sollte als ein primäres Therapieziel ein verkürzter Krankheitsverlauf und somit eine schnellere Rückkehr der Patienten in Arbeitsleben bzw. Schule angestrebt werden. Produktschulung – Stand März 2013 Ausbreitungsrichtung der Erreger • Atemwegsinfekte haben ihren Anfang in der Regel im Nasopharynx. Ab jetzt ist der Verlauf abhängig von der Ausbreitungsrichtung der Erreger: [7] • Die Aszendenz der Erreger führt zur akuten Sinusitis. Steigen die Erreger in die tiefen Atemwege ab, entsteht eine akute Bronchitis. Produktschulung – Stand März 2013 Zeitlicher Verlauf einer Atemwegsinfektion Ausgangspunkt ist in der Regel der Nasen-/Rachenraum. Dort entsteht die Rhinopharyngitis, die durch die Anfangssymptome Halsschmerzen, Schnupfen und Husten gekennzeichnet ist: Anteil der Patienten mit Symptomen in % • Fieber Halsschmerzen Schnupfen Husten Krankheitstage Jack M. Gwaltney Jr., MD et al. Antibody Response JAMA, 1967; 202(6):494-500. doi:10.1001/jama.1967.03130190100014 Produktschulung – Stand März 2013 Erregerspektrum • Mit 90-95% stellen Viren mit großem Abstand die wichtigste Erregergruppe für Atemwegsinfekte dar, wie z.B. bei der akuten Tracheobronchitis: [1] • Bei der akuten Sinusitis ist ein primärer bakterieller Erregernachweis ebenfalls nur selten möglich. Produktschulung – Stand März 2013 Entstehung eines viralen Atemweginfektes • Eine Infektion vollzieht sich bezogen auf die Interaktion mit den Epithelzellen in 3 Schritten: 1. Adhäsion – Voraussetzung für die Infektion 2. Internalisierung – Erregervermehrung und Reservoir für Rezidive 3. Parazelluläre Translokation – Ausbreitung der Infektion in die Tiefe des Gewebes Produktschulung – Stand März 2013 Entstehung eines Atemweginfektes Ihr Browser unterstützt dieses Videoformat nicht. Bitte rufen Sie diese Fortbildung mit Firefox oder Google Chrome auf. Produktschulung – Stand März 2013 Therapiestrategien bei viralen Atemwegsinfekten Therapieprinzip Therapieziel Schonung Vermeidung komplizierter Verläufe Allgemeinmaßnahmen Beschwerdelinderung, Krankheitsverkürzung Symptomatische Therapie Beschwerdelinderung Antibiotika Vermeidung komplizierter Verläufe wegen - unerkannter bakterieller Infektion oder - bakterieller Superinfektion Anti-Infektiva Krankheitsverkürzung Produktschulung – Stand März 2013 Evidenz für Allgemeinmaßnahmen? • Viel Trinken: Zu dieser gängigen Empfehlung keine validen Daten. • Dampfinhalation: Cochrane 2013: Kein Nutzen belegt, keine Empfehlung. [8] • Vitamin C: Cochrane 2013: Regelmäßige Einnahme reduziert nicht die Inzidenz von Erkältungskrankheiten, kann aber deren Dauer um 8% (Erwachsene) bis 14% (Kinder) verkürzen. Hochdosiertes Vitamin C zur Behandlung einer Erkältung hat keinen belegten Nutzen [9] • Zink: Bei Dosierung ≥ 75 mg/Tag Verkürzung der Dauer um 1 Tag. Nebenwirkungen: Schlechter Geschmack und Übelkeit. [10] • Echinacea: Cochrane 2006: Präparationen der oberirdischen Anteile von Echinacea purpurea zur frühen Therapie von Erkältungen bei Erwachsenen möglicherweise wirksam. Keine klare Empfehlung wegen uneinheitlicher Daten. [11] Produktschulung – Stand März 2013 Symptomatische Therapie I Husten − Zentral wirksame Antitussiva zur Hemmung des Hustenreflexes: • • • • • Codein S3-LL: Nicht wirksamer als Placebo Dextromethorphan Noscapin S3-LL: Keine adequaten Daten [19] Pentoxyverin Pflanzliche Antitussiva (Spitzwegerich, Thymian, Drosera, Wollblumen) [19] − Expektorantien: Erhöhung des Sekretvolumens (Sekretolytika), Herabsetzung der Viskosität (Mukolytika), senkt die bronchiale Reizung der Hustenrezeptoren: • Ambroxol • Cineol • Guaifenesin S3-LL: kann verwendet werden [19] • Kaliumjodid • Acetylcystein Cochrane 2013: sehr begrenzter Nutzen, aber sicher. Nicht für Kinder unter 2 Jahre [16] • Pflanzliche Expektorantien (Anis, Myrtol, S3-LL: Einige pflanzliche Präparate Pfefferminz, Eukalyptus, Thymian, Efeu, Evidenz für schnellere Linderung [19] Primel, Spitzwegerich, Kombinationen) Produktschulung – Stand März 2013 Symptomatische Therapie II Schnupfen/nasale Kongestion: − Alpha-Sympathomimetika (Xylometazolin, Oxymetazolin, Tramazolin) − NaCl-Lösung Cochrane 2010: Keine Empfehlung wegen unzureichender Daten. [12] − Lokale Corticoide Cochrane 2012: Keine Empfehlung [15] − Paracetamol Cochrane 2013: Wirkung für verstopfte Nase und Schnupfen belegt. [13] Fieber, Kopf-, Hals- und Gliederschmerzen: − Paracetamol Cochrane 2013: Unzureichende Daten. Wirkung nur für verstopfte Nase und Schnupfen belegt. [13] − ASS Nicht für Kinder geeignet − NSAR Cochrane 2013: Geringer Nutzen, gegen Risiken abwägen. [14] Produktschulung – Stand März 2013 Antibiotika? • • Obwohl 9 von 10 Atemwegsinfekten durch Viren ausgelöst werden, werden in über 80% der Fälle Antibiotika verordnet. [20] Hierfür gibt es keine wissenschaftliche Evidenz: Antibiotika bei Erkältungen und akuter purulenter Rhinitis Cochrane 2013: Meta-Analyse von 11 Placebo-kontrollierten Studien: Kein Nutzenbeleg für Einsatz von Antibiotika. [21] Antibiotika bei akuter Sinusitis Cochrane 2008: Metaanalyse aus 59 Studien mit insgesamt 13.660 Patienten: Moderate Evidenz für geringen Nutzen, gegen Nachteile abwägen. 80% der Patienten bessern sich ohne Antibiotika innerhalb von 2 Wochen. [22] Antibiotika bei akuter Bronchitis Cochrane 2010: Meta-Analyse von 15 Studien mit insgesamt 2618 Erwachsenen und Kindern: Benefit bei akuter Bronchitis gering. Unklar, welche Patienten profitieren. Gegen Nachteile (Resistenzen, Kosten) abwägen. [17] Verzögerte Antibiotika-Gabe Cochrane 2013: Auch die verzögerte Gabe von Antibiotika bei ausbleibender rascher Symptombesserung hat keinen belegten Nutzen. [18] Produktschulung – Stand März 2013 Leitlinienempfehlungen zu Antibiotika • S2-LL „ Antibiotikatherapie der Infektionen an Kopf und Hals“ [23] „Eine virale Infektion wird nicht antibiotisch behandelt. Ebenso ist eine leichte akute bakterielle Infektion bei einem immunkompetenten Patienten in der Regel keine Indikation für eine Antibiotikatherapie.“ • S3-LL „ambulant erworbene tiefe Atemwegsinfektionen …“ [24] „Bei Patienten mit akuter Bronchitis ohne chronisch obstruktive Lungenerkrankung sollte symptomatisch ohne antimikrobielle Substanzen behandelt werden (Empfehlungsgrad A). Interventionsstrategien zur Vermeidung unnötiger Antibiotikaverordnungen werden empfohlen.“ • S3-LL „Akuter und chronischer Husten“ [19] „Die Verordnung eines Antibiotikums für die akute virale Bronchitis ist ein häufiger Fehler, der in der Praxis bei der Behandlung des Hustens auftritt. Durch die Verordnung entstehen nicht nur überflüssige Kosten, sondern auch eine Zunahme der Antibiotika-Resistenz.“ Produktschulung – Stand März 2013 Problematik der Antibiotika-Resistenz Die Höhe der verabreichten Tagesdosen von Antibiotika korreliert deutlich mit dem Auftreten bakterieller Resistenzen. [25] Produktschulung – Stand März 2013 Therapie mit Antiviralia • Für die Therapie der Influenza, mit der spätestens 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden sollte, stehen zwei Substanzklassen zur Verfügung: − Der M2-Membranproteinhemmer Amantadin (nur gegen Influenza-A-Viren wirksam) hemmt das virale Membranprotein und damit das Eindringen des Virus in den Zellkern. − Die Neuraminidasehemmer Oseltamivir und Zanamivir (gegen Influenza-A- und Influenza-B-Viren) blockiert die Aktivität der viralen Neuraminidase und damit die Freisetzung neugebildeter Viren. Produktschulung – Stand März 2013 Empfehlungen zu Antiviralia I • S3-LL „ambulant erworbene tiefe Atemwegsinfektionen …“ [24] „Bei Vorliegen einer Influenzainfektion sind antivirale Substanzen nicht generell zu empfehlen, da die Diagnose nur bei einer aktuellen Influenzaepidemie mit ausreichender Sicherheit klinisch zu stellen ist und den nicht unbeträchtlichen Therapiekosten und der Möglichkeit einer Resistenzselektion eine Verkürzung der Krankheitsdauer um höchstens 1,5 Tage gegenübersteht. Bei Hochrisikopatienten und bei schwerem Verlauf kann die Gabe eines geeigneten Virustatikums erwogen werden (Kap. 9) (Empfehlungsgrad D).“ Produktschulung – Stand März 2013 Empfehlungen zu Antiviralia II • Cochrane 2009 [26] „Amantadine and rimantadine should only be used in an emergency when all other measures fail.” • Cochrane 2012 [27] “We found a high risk of publication and reporting biases in the trial programme of oseltamivir. Sub-population analyses of the influenza infected population in the oseltamivir trial programme are not possible because the two arms are noncomparable due to oseltamivir's apparent interference with antibody production. The evidence supports a direct oseltamivir mechanism of action on symptoms but we are unable to draw conclusions about its effect on complications or transmission. We expect full clinical study reports containing study protocol, reporting analysis plan, statistical analysis plan and individual patient data to clarify outstanding issues. These full clinical study reports are at present unavailable to us.” Produktschulung – Stand März 2013 Stellenwert der Phytotherapie I Nur von wenigen pflanzlichen Zubereitungen sind antivirale Effekte bekannt: • Thymiankraut (Thymus vulgaris) Antivirale Aktivität gegenüber HSV-1, HSV-2 und Acyclovir-resistenten Viren in-vitro nachgewiesen. [28] • Lebensbaumtriebspitzen (Thuja occidentalis) Polysaccharide aus Thuja hemmen die Replikation von HIV-1 in vitro. [29] • Propolis Inhibiert in vitro die Aktivität von Influenza Virus A/Hong Kong (H3N2), Acyclovir-resistenten HSV-1, Adenovirus Typ 1, VSV und Poliovirus. [30, 31] Produktschulung – Stand März 2013 Stellenwert der Phytotherapie II DEGAM-Leitlinie Nr 11: Husten, 2008: Zur Wirksamkeit von Phytotherapeutika gibt es in kleinen Studien vereinzelt positive Resultate. [32] Für Myrtol wurde ein günstiger Effekt in Hinblick auf Symptomlinderung und Genesungsdauer bei akuter Bronchitis beschrieben (TIb/ A (Matthys et al. 2000)), er wird aber aufgrund methodischer Mängel der Studie angezweifelt (Arzneitelegramm 2000). Weitere pflanzliche Präparate, wie zum Beispiel Thymian oder Efeu, scheinen auch sekretolytisch zu wirken, ihre Wirkung ist allerdings noch nicht durch klinische Studien ausreichend belegt. Zusammenfassend ist einzuschätzen, dass Meta-Analysen zum Effekt der Phytopharmaka erforderlich sind, um sichere Therapieempfehlungen geben zu können. [32] Produktschulung – Stand März 2013 Pelargonium sidoides • Seit Jahrhunderten verwenden die Medizinmänner der südafrikanischen Zulu-Stämme Dekokte aus Pelargonium sidoides zur Behandlung von Magen- und Darminfektionen. Ende des 19. Jahrhunderts reiste der tuberkulosekranke englische Major Charles H. Stevens nach Südafrika und wurde dort durch diese traditionelle Volksmedizin geheilt. Produktschulung – Stand März 2013 Der Extrakt EPs 7630 • • • Die Arzneimittelforschung hat aus den Pelargonium-sidoides-Wurzeln einen den Anforderungen der rationalen Phytotherapie genügenden pflanzlichen Extrakt mit der Bezeichnung EPs 7630 entwickelt. Dieser enthält als charakteristische Stoffgruppen Polyphenole, Proteide, Purine, Mineralstoffe, Saccharide und 7-Hydroxycumarinderivate: In Deutschland ist EPs 7630 zugelassen zur Behandlung der akuten Bronchitis bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr. Produktschulung – Stand März 2013 Das pharmakologische Wirkprofil • Für EPs 7630 konnten folgende Wirkmechanismen nachgewiesen werden: Antivirale und zytoprotektive Eigenschaften: • Hemmung der wichtigsten Erkältungsviren • Modulation der Synthese von Interferonen, proinflammatorischen Zytokinen und Defensinen • Antioxidative Eigenschaften • Hemmung der Neuraminidase und der Leukozytenelastase Antibakterielle Eigenschaften • Hemmung der Adhäsion an lebenden Epithelzellen der Atemwegsschleimhaut • Hemmung der Internalisierung in Epithelzellen der Atemwegsschleimhaut • Stimulation von Phagozytose, Chemotaxis • Steigerung der Adhäsion an abgeschilferten Epithelzellen der Atemwegsschleimhaut Sekretomotorische Eigenschaften • Stimulation der Schlagfrequenz des respiratorischen Flimmerepithels Hemmung von „Sickness Behaviour“ (Krankheitsverhalten) Produktschulung – Stand März 2013 Antivirale Eigenschaften • • • EPs 7630 ist in der Lage, die Vermehrung der wichtigsten Erkältungsviren direkt zu hemmen. In humanen Zellkulturen konnten Michaelis et al. [33] zeigen, dass EPs 7630 die Vermehrung der saisonalen Influenza-AVirusstämme H1N1 und H3N2 sowie die des Respiratory Syncytial Virus (RSV) komplett unterdrücken kann. Auch der Virustiter von CoxsackieViren (Cox), Parainfluenzaviren und der humanen Coronaviren (HCo) wurden deutlich verringert. [33] Einfluss von EPs 7630 (Konzentration: 3–100 μg/ml) auf infektiöse Virustiter n. d. = not detectable (keine Viren mehr nachweisbar); Mock: Kontrollansatz (Inkubation ohne EPs 7630®) Produktschulung – Stand März 2013 Antibakterielle Eigenschaften • • Die direkte bakteriostatische Wirkung von EPs 7630 liegt deutlich unter der klassischer Antibiotika. [34] Bedeutsamer sind die indirekten antibakteriellen Wirkungen.[35] So wird durch EPs 7630 einer Adhäsion von Bakterien an gesunden Schleimhautzellen und damit einem Schlüsselmechanismus bei der Pathogenese von bakteriellen Infektionen bzw. Superinfektionen der Atemwege entgegenwirkt: Produktschulung – Stand März 2013 Sekretomotorische Eigenschaften • Die Wiederherstellung bzw. die Förderung der mucoziliären Clearance ist ein entscheidender Faktor in der Abwehr von Atemwegsinfektionen. EPs 7630 fördert diesen Mechanismus. [36] Produktschulung – Stand März 2013 Wirkmechanismen von EPs 7630 Die Wirkmechanismen von EPs 7630 greifen in jedes Stadium von Atemwegsinfektionen ein Produktschulung – Stand März 2013 Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit • • Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von EPs 7630 bei der Therapie von Atemwegsinfekten wurde bei mehr als 10.000 Erwachsene und Kinder ab 1 Jahr in klinischen Studien untersucht. Seit 2005 wurden 3 randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien mit EPs 7630 zur akuten Bronchitis mit fast 750 Erwachsenen [37, 38, 39] und mit fast 820 Kindern und Jugendlichen [40, 41, 42] durchgeführt. Cochrane 2013 [43] : − Effektive Linderung der Beschwerden bei Bronchitis (Kinder u. Erwachsene), Sinusitis (Erwachsene) und Erkältung (Erwachsene) − Das Risiko für Fortbestehen von Beschwerden nach 1 Woche wurde gegenüber Placebo gesenkt um • 34% (Erwachsene mit akuter Bronchitis) • 18% (Kinder mit akuter Bronchitis) • 57% (Erwachsene mit akuter Sinusitis) − keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse Produktschulung – Stand März 2013 Zusammenfassung • • • • Verkürzung der Krankheitsdauer ist wichtiges Therapieziel bei viralen Atemswegserkrankungen Antibiotika sind bei der großen Mehrzahl der Patienten nicht indiziert und ohne Nutzen Für viele häufig eingesetzte Therapien gibt es keine Evidenz, z. B. − Echinacea − Vitamin C − Dampfinhalation − Antitussiva − NaCl-Nasenspülung Verkürzung der Krankheitsdauer ist nachgewiesen für: − Zink bei Dosierung ≥ 75 mg/Tag − EPs 7630 Produktschulung – Stand März 2013 Literaturverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Marre R, Mertens Th et al.: Klinische Infektiologie, Urban & Fischer 2006; 296–297. DGPI Handbuch 2003. Greenberg SB (2002) Respiratory viral infections in adults.Curr Opin Pulm Med 8:201–208 Monto AS (2002) Epidemiology of viral respiratory infections.Am J Med 112:4S–12S Schmidt AC,Couch RB,Galasso GJ et al.(2001) Current research on respiratory viral infections: third international symposium. Antivir Res 50:157–196 Gesundheitsberichterstattung des Bundes. www.gbe-bund.de. 23.10.2013 Hampl W, Mertens T: Virale Atemwegsinfektionen bei Erwachsenen, Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2003; 46: 488–498. Singh M, Singh M:Heated, humidified air for the common cold. 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