PÄDIATRISCHES STAMMZELLTRANSPLANTATIONSPROGRAMM
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PÄDIATRISCHES STAMMZELLTRANSPLANTATIONSPROGRAMM Dr.med. Josef Vormoor, Dr.med. Michael Paulussen, Prof. Dr.med. Heribert Jürgens Das neue KMT-Zentrum Seit 1994 gibt es an der UniversitätsKinderklinik ein pädiatrisches Stammzelltransplantationsprogramm, zunächst für autologe und seit Februar 1999 auch für allogene Knochenmark- und Blutstammzellübertragungen. Hochdosistherapie transplantation mit Blutstammzell- Seit 1994 werden an der Universitätskinderklinik in Münster Kinder mit Hochdosischemotherapie und anschliessender peripherer Blutstammzelltransplantation behandelt. Hierbei wird zunächst eine intensive Chemotherapie (Hochdosistherapie) durchgeführt, um Tumorzellen, die die vorangegangene Chemotherapie noch überlebt haben, endgültig zu vernichten. Diese Hochdosistherapie schädigt gleichzeitig die eigene gesunde Blutbildung. Daher müssen vor der Therapie entnommene eigene Blutstammzellen nach der Hochdosistherapie zurückgegeben werden (autologe Blutstammzelltransplantation). Zur Zeit werden pro Jahr etwa 15 Kinder und Jugendliche mit dieser Therapie behandelt. Hierbei handelt es sich um Patienten mit Ewingsarkomen, Neuroblastomen, Rhabdomyosarkomen, Hirntumoren, Lymphomen und Ovarialtumoren. Ausgewählte Literatur Vormoor, J., Boos, J., Stahnke, K., Jürgens, H., Ritter, J., Creutzig, U. Therapy of childhood acute myelogenous leukemia. Ann. Hematol. 73: 11 – 24, 1996. Paulussen, M., Ahrens, S., Burdach, S., Craft, A., Dockhorn-Dworniczak, B., Dunst, J., Fröhlich, B., Winkelmann, W., Zoubek, A., Jürgens, H.: Primary metastatic Ewing tumor: Survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. Ann. Oncol. 9:275-281, 1998. Fröhlich, B., Ahrens, S., Burdach, S., Klingebiel, T., Ladenstein, R., Paulussen, M., Zoubek, A., Jürgens, H.: Hochdosistherapie bei primär metastasiertem und rezidiviertem Ewing-Sarkom. Klin. Pädiatr. 211: 284 – 290, 1999. Allogene Knochenmark- und BlutstammzellTransplantation Die in Münster behandelten Kinder mit akuten Leukämien mussten in den vergangenen Jahren zur allogenen Knochenmarkoder Stammzelltransplantation in z.T. weit entfernte Kliniken überwiesen werden. Seit der Eröffnung des Knochenmarktransplantationszentrums im Februar 1999 besteht jetzt auch in Münster die Möglichkeit, die Kinder heimatnah zu transplantieren. Ausserdem werden sie in der Transplantation und der Nachsorge durch das ihnen bekannte ärztliche, pflegerische und psychosoziale Team betreut. Seeliger, S., Mohr, M., Kuhn, N., Jürgens, H., Frosch, M., Vormoor, J.: Successful treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia by autologous peripheral stem cell transplantation followed by anti-B cell directed immunotherapy. Eingereicht zur Veröffentlichung. 24 Das neue Knochenmarktransplantationszentrum erlaubt mit seinen Sterileinheiten mit spezieller Luftfilterung eine optimale Abschirmung der Patienten und damit einen hohen Schutz der Patienten vor Infektionen (siehe Abbildung). Im interdisziplinären Knochenmarktransplantationszentrum wurden bisher 20 erwachsene Patienten und Kinder mit malignen Erkrankungen allogen transplantiert. Prof. Jürgens Sprechstunde untersucht Victoria in der Perspektiven - Allogene Minitransplantation bei EwingTumoren Ewing-Tumor-Patienten mit prognostisch ungünstigen Rezidiven haben mit gegenwärtigen Therapieansätzen Überlebenschancen von unter 10%. Bei einer "Minitransplantation" wird durch Blutstammzelltransplantation ein gesundes Spender-Immunsystem übertragen. Dieses Konzept hat bei Leukämiepatienten gute Heilungsraten bei sehr geringer Toxizität gezeigt. Ein "Minitransplantations"-Programm soll für Ewing-Tumor-Patienten angeboten werden, die nach einem Rezidiv erneut in Remission kommen, aber die zur Sicherung der Remission notwendige "konventionelle" toxische Therapie nicht mehr tolerieren, und die einen vollständig passenden Knochenmark- oder Stammzellspender aufweisen. KMT- Autologe Transplantation bei Autoimmunerkrankungen – Eine neue Indikation zur autologen Transplantation besteht für Kinder mit schweren Autoimmunerkrankungen, die auf etablierte Therapien nicht ansprechen. Dies schliesst insbesondere Kinder mit rheumatoider Arthritis und autoimmunhämolytischen Anämien ein. In enger Kooperation mit den pädiatrischen Rheumatologen wird in schweren Einzelfällen die Indikation für eine solche Behandlung gestellt. Dabei wurden sowohl Stammzellen von Familienangehörigen (meist von Geschwistern) als auch von unverwandten Spendern übertragen. Für das nächste Jahr ist ein weiterer Ausbau des allogenen Transplantationsprogramms geplant. Unsere Patientenzimmer (Sterileinheiten) mit Internetanschluß 25 26 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Prof. Dr. med. Joachim Boos, Dr. rer.nat. Claudia Lanvers, Dr. med Hans-Joachim Müller Viele der bösartigen Erkrankungen bei Kindern sind in den letzten 3 Jahrzehnten heilbar geworden. Überwiegend beruht dieser Erfolg auf der Einführung zahlreicher Medikamente in den bundesweiten Klinischen Therapiestudien. Heute erhalten die Kinder empirisch entwickelte Behandlungen mit Kombinationen vieler Zytostatika über Monate bis Jahre. Als wesentliche Probleme sind derzeit zu nennen: 1. Die Behandlungserfolge stagnieren, immer noch sterben ca. 30% der Erkrankten 2. Spätfolgen der intensiven Behandlung treten in den Vordergrund. Der Bereich „Klinische Pharmakologie“ befaßt sich mit Arzneimittelentwicklung, Herstellung, Prüfung, mit der Verteilung im Körper und den damit zusammenhängenden Beziehungen zu Wirkung und Nebenwirkung. Für alle diese Bereiche gilt der banale und doch so wichtigeSatz: Kinder sind nicht einfach kleine Erwachsene 27 systematische klinisch-pharmakologische Untersuchungen bei Kindern weitgehend verzichtet. Viele wichtige Fragen sind daher auch heute noch offen und bekommen vor dem Hintergrund stagnierender, aber hoher Heilungserfolge eine ganz neue Dimension. - Nutzen wir die verfügbaren Medikament nicht optimal? - Könnten wir die Wirkung noch erhöhen oder Nebenwirkungen bei anderer Anwendungsweise vermeiden? - Können wir mit den heutigen Möglichkeiten neue Medikamente systematisch für Kinder nutzbar machen? Guter Laune trotz zahlreicher Infusionen: Oft mehr als 10 Medikamente... Die Antwort auf alle diese Fragen ist Ausgewählte Publikationen ja. Die Erforschung pharmakologischer Fragen speziell bei Kindern ist dabei aber unerläßlich. Lanvers C, Hempel G, Blaschke G, Boos J: Simultaneous determination of all-trans, 13-cis and 9-cis retinoid acid, their 4-oxo metabolites and alltrans retinol in human plasma by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr B, 685:233240; 1996 Boos J, Hohenlöchter B, Schulze-Westhoff P, Schiller M, Zimmermann M, Creutzig U, Ritter J, Jürgens H: Intracellular Retention of Cytosine Arabinoside Triphosphate in Blast Cells from Children with Acute Myelogenous and Lymphoblastic Leukemia. Med Pediat Oncol 26:397-404; 1996 Hempel G, May-Manke A, Krümpelmann S, Hohenlöchter B, Silies H, Strothmann M, Blaschke G, Jürgens H, Boos J: Pharmacokinetics and metabolism of Trofosfamide and its dechloroethylated metabolites. Cancer Chemother Pharmacol, 40:45-50; 1997 Hempel G, Haberland S, Schulze-Westhoff P, Möhling N, Blaschke G, Boos J: Determination of Idarubicin and Idarubicinol in Biological Fluids by Capillary Electrophoresis. J Chromatogr B 698:287292; 1997 Würthwein G, Krümpelmann S, Tillmann B, Real E, Schulze-Westhoff P, Jürgens H, Boos J. Population pharmacokinetic approach to compare oral and i.v. administration of etoposide. Anti-Cancer Drugs 10:807-814, 1999 Freund A, Boos J, Harkin S, Schultze-Mosgau M, Gescher A: Augmentation of Ara-C Cytotoxicity in Leukaemia Cells by Coadministration with Antisignalling Drugs. Eur J Cancer 34:895-901; 1998 Viera Pinheiro JP, Ahlke E, Nowak-Göttl U, Hempel G, Müller HJ, Lümkemann, K, Schrappe M, Rath, B, Fleischhack G, Mann G, Boos J: Pharmakokinetic Während der Einführung der meisten Zytostatika in den 60er und 70er Jahren mit den beeindruckenden Erfolgen wurde auf 28 Wir möchten wissen: Lassen neue Medikamente auch bei den Tumorerkrankung von Kindern eine Wirkung erwarten? Ist die Art der Anwendung in Bezug auf Dosis, Neuroblastom, Wilmstumor, Ewing-Sarkom sind Anzahl der Gaben und Dauer der Behandlung für nur Beispiele für ganz typische Tumore im Kinder optimal? Kindes- und Jugendalter. Medikamente werden Fragen nach Dosis, Verteilung der Medikamente aber überwiegend für Darm-, Brust- und Lunim Körper und den daraus folgenden Effekten gentumore entwickelt. werden als Pharmakokinetik und –dynamik Aus diesem Grund kooperiert die Arbeitsgruppe beschrieben. Ganz mit vielen Institutionen, die zentrale BeobKinder haben an der Zytostatikaentwickachtungsgrößen sind in • andere Tumorerkrankungen lung arbeiten. Molekulare diesem Bereich Mes- • einen wachsenden Organismus und zellbiologische Besungen der Medikamente • komplexe Organentwicklung sonderheiten der Tumorim Blut und Urin während • bessere Heilungsmöglichkeiten zellen und ihre Bedeutung der Behandlung. Ent- • höheres Risiko von Nebenwirkungen für die Auseinandersetzung sprechende Unter- • ein Recht auf sichere Behandlung mit den Medikamenten suchungen werden seit werden erforscht. mehreren Jahren für alle Darüberhinaus werden an Zelllinien von typiwichtigen Substanzen in der schen Kindertumoren Untersuchungen zur Arbeitsgruppe durchgeführt. grundsätzlichen Wirksamkeit durchgeführt. Für mehrere Medikamente Der Patient hat Anspruch auf die wirksamsten können heute Kontrollen der Substanzen. In vitro Untersuchungen sollen die Blutspiegel routinemäßig Auswahl erleichtern. angeboten werden. Es erweist sich, dass sie Helfen die ausgewählten Medikamente den erhebliche Unterschiede Patienten tatsächlich? zwischen den einzelnen Nur wer mit den bekannten TherapiekombinaKindern aufzeigen. tionen keine Heilungschance hat, möchte neue, Die Frage nach der besten Dosierung für weitgehend unbekannte Substanzen Säuglinge und Kleinkinder, die Prüfung der ausprobieren. Möglichkeit, jedem Kind spiegelkontrolliert die Damit für die Behandlung des Einzelnen mögbeste individuelle Dosis zu ermitteln und lichst alle bisherigen Erfahrungen zur Verfügung Beziehungen zu unerwünschten stehen, sollen erste Anwendungen im Rahmen Nebenwirkungen stehen im Mittelpunkt der systematischer Studien erfolgen. Auswertungen. Der formale Aufwand, der in erster Linie dem Schutz des Patienten dient, ist extrem hoch. Lassen sich die wissenschaftlichen Methoden In Zusammenarbeit mit Krankenkassen, Indufür Untersuchungen bei Kindern verbessern? strie, Ethikkommissionen, Elternvertretern, Das Ziel dieses AufJuristen und gabengebietes ist die Kinder brauchen Behörden werden Verringerung der • spezielle Medikamente derartige Belastungen für die • kindgerechte Arzneiformem „ArzneimittelKinder. • altersgerechte Dosierungsempfehlungen prüfungen“ im Medikamente müssen • sichere, geprüfte Therapieangebote „Zentrum für kodas Blut erreichen und • spezielle Sorgfalt in „Medikamentenstudien“ operative Arzwerden so im ganzen neimittelprüfung“ diskutiert, organisiert und Körper verteilt. Die Blutkonzentration stellt daher ausgewertet. die wichtigste Beurteilungsgröße dar. Mit der Weiterentwicklung moderner analytiWir danken für die Unterstützung durch Deutsche Leukämie-Forschungshilfe, scher Verfahren konnten inzwischen für die Deutsche Krebshilfe/Dr. Mildred Scheel Stiftung meisten Substanzen die Bestimmung aus miKooperationsbereite Unternehmen wie ASTA Medica, nimalen Blutmengen ermöglicht werden, die Medac GmbH, Bristol Myers Squibb, Berlin Chemie, meist ohne zusätzliche Belastungen bei soSpeywood Pharmaceuticals, Bayer AG, Pharmacia u.a. wieso erforderlichen Untersuchungen mit aus Verein zur Unterstützung krebskranker Kinder e.V.“ der Fingerbeere entnommen werden können. Viersen Eine weitere Hilfe stellen dabei neue Methoden Initiative „Hilfe für das krebskranke Kind e.V.“ Paderborn und ganz im Vordergrund das Bundesministerium für der Computersimulation dar, die die Anzahl der Forschung und Technologie auf Empfehlung des bei jedem Kind erforderlichen Proben auf ein Wissenschaftsrates . Minimum reduzieren helfen. 29 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE PHARMAKOKINETIK/PHARMAKODYNAMIK UND DRUG MONITORING Prof. Dr. med. Joachim Boos, Dr. rer. medic. Elvira Ahlke, Dr. Hans-Joachim Müller Jede Substanzklasse für die Behandlung bösartiger Erkrankungen ist mit spezifischen Problemen belastet. Platin führt nicht selten zu Schwerhörigkeit, Anthrazykline zu Herzinsuffizienz, andere können Niere und Blase schädigen oder Leukämien hervorrufen. Alle diese Spätfolgen sind Folge der hohe Behandlungsintensität, welche wiederum Voraussetzung für die Heilung der Grundkrankheit ist. Ein zentrales Problem ist dabei die Berechnung der Dosierungen für die Kinder. Die Erfassung der Behandlungsintensität durch Monitoring der genannten Substanzen im Blut oder Urin ist ein erster Schritt zur Optimierung der Therapieschemata. Dabei lassen sich überraschende Beobachtungen treffen: Beispiel1: Vergleichbarkeit der Präparate ? Wirkungen der Substanzen. Sie sind allerdings nicht Ausdruck „guter“ oder „schlechter“ Boos J, Krümpelmann S, Schulze-Westhoff P, Euting Th, Berthold F, Jürgens H: Steady state levels and bone marrow toxicity of etoposide in children and infants: Does etoposide require age dependent dose calculation? J Clin Oncol 13:2954-2960; 1995 Hartmann S, Schäper E, Lamprecht-Dinnesen A, Boos J: Ototoxizität von Cisplatin im Kindesalter. Otorhinolaryngol Nova 5:222-230; 1995 Boos J, Werber G, Ahlke E, Schulze-Westhoff P, Nowak-Göttl U, Verspohl E, Ritter J, Jürgens H: Monitoring of Asparaginase Activity and Asparagine Levels in Children on Different Asparaginase Preparations. Eur J Cancer 32A:1544-50; 1996 Ahlke E, Nowak-Göttl U, Schulze-Westhoff P, Werber G, Börste H, Würthwein G, Jürgens H, Boos J: Dose Reduction of Asparaginase under Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Control during Induction Therapy in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Br J Haematol, 96: 675-681; 1997 1200 1000 units/ l 800 600 400 200 limit of quantification 0 Asp.-medac Crasnitin Erwinase Spiegel der drei Asparaginase-Handelspräparate 3 Tage nach Gabe. Große Unterrschiede..... Medikamente, sondern falscher Dosierungen aufgrund unzureichender Untersuchungen. Für alle Präparate konnte inzwischen ein sinnvolles Anwendungsschema erarbeitet werden, das die pharmakologischen Eigenheiten berücksichtigt. Beispiel 2: welche Dosis in welchem Alter? Nebenstehende Abbildung zeigt ein in die Wirbelsäule einwachsendes Neuroblastom eines Kleinkindes (3J). Neuroblastome sind bösartige Erkrankungen der ersten Lebensjahre teilweise sehr schlechter Prognose. Zusätzlich zur Operation muß mit zahlreichen Chemotherapeutika intensiv behandelt werden. Die Dosis für Säuglinge wird traditionell anders berechnet als für ältere Kinder. Für die ersten Anwendungen erfolgte aus Vorsicht und Angst vor Nebenwirkungen zudem eine In der Zeit der empirischen Entwicklung der Behandlungsprotokolle der akuten lymphatischen Leukämie und der Non-Hodgkin-Lymphome stand bis 1995 das Enzympräparat Crasnitin® der Firma Bayer zur Verfügung. Erwinase® (Speywood) und Asparaginase medac® auf der Basis von Escherichia coli wurden daraufhin vermehrt eingesetzt. Eine inakzeptable Häufung von Blutungs- und Thromboseereignissen in zeitlichem Zusammenhang mit der Umstellung entfachte eine heftige Diskussion um Stellenwert und Risiken der verschiedenen Präparate. Das daraufhin initiierte und inzwischen bundesweit angebotene Drug Monitoring dieser Substanz führte zu überraschenden Ergebnissen. Die in der Abbildung gezeigten extremen Unterschiede korrelieren auch mit 30 weitere Verringerung der Dosis. 31 Die Blutspiegeluntersuchung des Zytostatikums Etoposid (s. Abb.) zeigte, dass die jüngeren Kinder am Ende der Infusion eindeutig niedrigere Substanzmengen im Blut hatten. Die Hauptnebenwirkungen auf das Blutbild war Medikamentendosis für den Einzelnen drängt sich hier auf. Beispiel 4: Ein neues Medikament wird eingeführt Die Erfahrungen mit den alten, bewährten Substanzen zwingen dazu, bei Medikamenten, die heute neu für Kinder zur Verfügung stehen, von vorneherein die heutigen, erheblich besseren Möglichkeiten auszunutzen. Etoposid im Serum (µg/ml) 8 6 4 Für Taxol, Taxotere, Retinsäurederivate und andere neue Medikamente wird daher die Blutspiegelmessung schon während der ersten Anwendungen bei Kindern angeboten. 2 0 < 6 6 - 12 > 12 Lebensalter (Monate) Die Abbildung zeigt den Verlauf eines neuen Medikamentes im Blut während der Tage nach Gabe. Klar sind 2 Gruppen von Kindern zu erkennen, die einen mit schnellerem und die anderen mit langsamerem Abfall. Nur die Bestimmung der Blutspiegel erlaubt eine Aussage, ob Kinder genügend lange einer Wirkung ausgesetzt sind. Blutspiegel bei Kindern von 6, 6-12 und über 12 Monaten bei herkömmlicher Dosierung ebenso geringer ausgeprägt oder blieben ganz aus. In der Folge wurde die Dosisberechnung für ältere Kinder angepaßt, die jetzt geringere Dosierungen bekommen. Weiterhin konnten wir ein entsprechendes Untersuchungsangebot auch für die anderen Medikamente bei dieser typischen Erkrankung des Kleinkindes anbieten. Beispiel 3: Gleiche Dosis, aber ganz unterschiedliche „Behandlungsintensität“ ?: Eine weitere Medikamentengruppe, die Anthrazykline, spielen bei fast allen bösartigen Erkrankungen im Kindesalter eine wichtige Rolle. Leider droht einem kleinen Teil der Behandelten Jahre später ein lebensbedrohliches Herzversagen. Als Risikofaktor gelten vor allem die Spitzenkonzentrationen im Blut. Es können hier nicht alle überraschenden und weiterführenden Ergebnisse der letzten Jahre angesprochen werden. Besonders zu erwähnen ist aber noch die gute Zusammenarbeit mit vielen anderen Kliniken und Instituten in Münster und weltweit. Ohne die Spenden und Unterstützungen von außen und die große Bereitschaft zur MitMassiv vergrößertes Herz Jahre arbeit sowohl des Klinikteams nach „Heilung“ vom Tumor Aus diesem Grunde wurde als auch vor allem der Kinder die Konzentration direkt am und Familien wären diese Ende der Gabe systematisch bei einer Reihe Ergebnisse und künftige Fortschritte auf keinen von Kindern dokumentiert. Fall möglich. Unterschiede um mehr als das 10-fache der Blutspiegel können durchaus über Wirkung und Nebenwirkung mitentscheiden. Die Frage nach einer möglichen Anpassung der 32
