Molekulargenetik und Tumortherapie
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Molekulargenetik und Tumortherapie – eine Standortbestimmung Arnold Ganser Abteilung für Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie Medizinische Hochschule Hannover Derzeitige Tumortherapien Chirurgie Entfernung erkennbarer Tumormassen Strahlentherapie Zerstörung des schnell wachsenden Tumorgewebe, incl. Randbereichen Chemotherapie Zerstörung der rasch proliferierenden Zellen im gesamten Körper Hormontherapie Hemmung von Wachstum und Überleben hormonabhängiger Tumorzellen Spezifische Hemmung von Prozessen, („targeted“) Therapie die für Tumorwachstum notwendig sind Molekulare Molekulare Analyse der Krankheit Kern Zelle Chromosomen Nucleotide Base Pairs DNA Switch Gene Protein Hormone Enzyme Rezeptoren Genetik in der Onkologie • Ebene des Tumors: – Jeder Tumor entsteht durch genetische Veränderungen normaler Zellen – Genetische „Ausstattung“ der Tumorzellen beeinflussen Therapieansprechen (Resistenz) – Genetische Veränderungen dienen als Zielstruktur der Tumortherapie • Ebene des Wirts: – Genetische Anlagen prädisponieren zur Tumorentwicklung – Genetische Anlagen beeinflussen Metabolismus der Medikamente (Pharmakogenetik) Bedeutung des menschlichen Genoms für die Entwicklung neuer Medikamente • Zunahme der Zahl der Zielstrukturen von ~ 450 auf > 4000. • Konzentration auf menschliche Rezeptoren und Liganden • Potentiell spezifischere Medikamente • allerdings: – Aufklärung neuer Mechanismen langwierig und teuer – Neue Technologien sehr teuer – Keine Erfolgsgarantie “Molekulare” zielgerichtete (targeted) Therapeutika: Medikamente, die tumorspezifische Signalwege angreifen Vorteile: • Da nur Tumorzellen angegriffen werden, sollten weniger allgemeine Nebenwirkungen auftreten • Weniger Allgemeintoxizität Dauermedikation möglich • Dauermedikation adjuvante Therapie; Prävention; Erhaltungstherapie Mythen über die Bedeutung des genetischen Wissens • Medikamentenentwicklung wird billiger – Technologie ist teuer – Mechanismen noch unvollständig verstanden – Mehr Zielstrukturen = höhere Kosten • Wir können sie zur Entwicklung von “magic bullets” nutzen – Chronische Erkrankungen kompliziert und multifaktoriell – Multiple Gene beteiligt – Umgebung und Verhalten bleiben wichtig Genentech Commercial Products Genentech Founded ‘76 ‘85 ‘87 ‘93 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00 ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 Protropin manufacturing was discontinued at the end of 2002. Nutropin Depot commercialization was discontinued in June 2004. Strong Top-line Growth Performance Total Operating Revenues ($ in millions) • Q1’05 Total Operating Revenues = $1,462 $5.000 Total Product Sales Royalties $4.000 Contract Revenues $4,621 $3,300 $3.000 $2,584 $2,044 $2.000 $1,514 $1,292 $1.000 $0 11 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Chromosomenaberrationen oder Mutationen Einfach, krankheitsspezifisch Multipel, unspezifisch Chronisch- myeloische Leukämie Akute Leukämien Myelodysplastische Syndrome Myeloprolfiferative Erkrank. Maligne Lymphome Lympho- proliferative Erkrank. Mesenchymale Tumoren Epitheliale Tumoren Strategie zur Signal-Inhibition Immuneffektor Zelle Anti-Liganden mAbs Bispezifische Abs Ligand/Toxin- scFv/Toxinkonjugate konjugate LigandGenisteinKonjugate Anti-Rezeptor mAbs Inhibitoren anderer Signalmoleküle Intrazelluläre scFvs Zellkern Tyrosine kinase Inhibitoren (TKIs) Antisense Stadium IV Dickdarmkarzinom • Das Karzinom ist nach außerhalb des Kolons und Rektums metastasiert. • Die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms ist Chemotherapie. Die Operation des Primärtumors ist möglich. • Metastasenchirurgie ist bei ausgewählten Patienten ebenfalls möglich. “Targeted” Therapie: Beispiele Wachstumsfaktor-Inhibitoren: • Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) • Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) EGF Signalweg EGFR & Tumor Tumorart % EGFR-Expression Dickdarm Niere Brust Eierstock Gliome Pankreas Kehlkopf/Rachen Lunge (nicht-kleinzellig) Blase 25-75% 50-90% 15-90% 35-70% 40-50% 30-50% 80-100% 40-80% 30-50% Wirkungsweise der EGFR Inhibitoren EGF/TGFα extrazellulär R R Zellmembran intrazellulär Proliferation Wachstumsfaktoren Chemotherapie/ Strahlensensitivität K K Signalübertragung Zellüberleben (Anti-Apoptose) DNA Angiogenese Metastasen R, epidermal growth factor receptor Wirkungsweise der EGFR Inhibitoren EGF/TGFα R R extrazellulär Antikörper Zellmembran intrazellulär Proliferation Wachstumsfaktoren Chemotherapie/ Strahlensensitivität EGFR-TKI K K EGFR-TKI Signalübertragung Zellüberleben (Anti-Apoptose) DNA Angiogenese Metastasen R, epidermal growth factor receptor Cetuximab + Irinotecan bei Irinotecanrefraktärem metastasierenden Dickdarmtumoren Cunningham NEJM 351:337, 2004 Ansprechrate TTP (mo) 1-JahresÜberleben Diarrhoe Ausschlag I + Cet (N=218) Cetuximab (N=111) 22.9% 4.1 10.8% 1.5 29% 32% 21.2% 9.4% 1.7% 5.2% Neoangiogenese und antiangiogentische Therapie Somatische Mutation kleiner avaskulärer Tumor Tumorsekretion von angiogenetischen Faktoren stimuliert Angiogenese Rasches Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249. Angiogenese-Inhibitoren können Neo-Vaskularisation umkehren IFL + Bevacizumab (Avastin) in MCRC Hurwitz NEJM 350:2335, 2004 IFL + Placebo (N=412) Ansprechrate MDR(mo) PFS(mo) Toxizität - Diarrhoe - Blutung - TE - HTN (gr3) - G.I. perf 34.8% 7.1 6.2 24.7% 2.5% 16.1% 2.3% - IFL + Bevacizumab (N=403) 44.8% 10.4 10.6 32.4% 3.1% 19.3% 11% n=6(1.5%),1 Tod Saltz vs Goldberg vs Douillard vs Hurwitz IFL • FOLFOX FOLFIRI IFL + Bev RR 31% 45% 41% 44.9% TTP(mo) 6.9 8.7 6.7 10.6 MST(mo) 15.0 19.5 17.4 20.3 ECOG 3200 - FOLFOX vs FOLFOX + BEV vs IFL + Bev Price of Success: Bevacizumab • 80 kg Patient; 5mg/kg Dosis; 20 Dosen • $2,140 - $2,750 pro 400mg Flasche $42.800 - $55.000 /Patient Chronisch-myeloische Leukämie: Blutausstrich Hoffbrand AV, Pettit JE, eds. In: Color Atlas of Clinical Hematology. 2nd ed. Mosby-Wolfe; 1994:198. Chromosomenaberration bei CML: Philadelphia-Chromosom t(9;22) Historische Entwicklung der CML Therapie Palliative Therapie kurative Therapie Arsen Milzbestrahlung Busulfan keine Therapie Hydroxyurea Kombinationschemotherapie Knochenmarktransplantation Interferon alpha AraC PEG-IFN Imatinib Dasatinib AMN107 1865 1903 1953 1964 1975 1983 2001 Das Fusionsprotein p210Bcr-Abl ist eine Tyrosinkinase CBL SHC CRKL Faderl S. N Engl J Med. 1999;341:169. Imatinib Mechanism BCR-ABL BCR-ABL Signale für Wachstum und Überleben Adapted from Imatinib / CML Prescribing Guidelines, Novartis Einfluß der Imatinib-Behandlung auf die Überlebenszeit von CML-Patienten – Vergleich mit historischer Kontrolle (Kantarjian et al, Cancer 2003; 98:2636-42) Anteil überlebender Patienten Imatinib Interferon Monate Imatinib Mechanism BCR-ABL or KIT or PDGFRα α BCR-ABL or KIT or PDGFRα α Signale für Wachstum und Überleben Adapted from Imatinib / CML Prescribing Guidelines, Novartis Mutationen im KIT- und im PDGF-Rezeptor bei gastrointestinalen Stromazelltumoren (GIST) KIT PDGFRα α (~92% of GIST) (~30% of KIT-WT) Ligand Binding Ligand Binding Dimerization e9 Dimerization 13% e11 71% Juxtamembrane e13 TK1, ATP Binding TK1, ATP Binding Kinase Insert Kinase Insert TK2, P-transferase e17 4% 4% TK2, P-transferase e12 28% e18 71% Juxtamembrane Mutations: constitutive activation Rubin Cancer Res 61:8118, 2001 Hirota et al. Science 279:577,1998 MAPK, PI3K, STAT5, Jak2, Ras Heinrich et al Science 299:708, 2003 Imatinib-Therapie bei GIST Zu Beginn Nach 4 Wochen Nach 16 Wochen Demetri et al NEJM 347:472, 2002 Imatinib Mesylat bei GIST (Progression free survival) Historischer Vergleich: Medianes Überleben 9-12 Monate! Demetri et al NEJM 347:472, 2002 Szenarios der zielgerichteten Therapie Bester Fall: • Alle Patienten haben die gleiche ursächliche Mutation/Chromosomenaberration. • Alle Patienten sprechen auf die zielgerichtete Therpie an. Beispiel: CML und Imatinib Schlimmster Fall: • Patienten mit bestimmter Erkrankung haben multiple, verschiedene Mutationen/Chromosomenaberrationen (heterogene Erkrankung) • Nur wenige Patienten sprechen auf zielgerichtete Therapie an. Beispiel: Nichtkleinzelliges Brochialkarzinom und Gefitinib Aber: Gefitinib ist eine erfolgreiche Therapie für die 10% Patienten mit aktivierender EGFR-Genmutation. Problemfelder 1 • Molekulare Diagnostik teilweise differenzierter als therapeutische Ansätze (Vielzahl von Subgruppen, aber noch wenige effiziente Therapien) • Diagnostik derzeit nicht voll finanziert • Zielgerichtete Therapie immer kostspieliger bei zunehmender Ressourcenknappheit (Faustregel: > € 5000 pro Monat pro Einzelsubstanz) • Vielzahl neuer Medikamente erfordert neue Methoden zur Durchführung präklinischer und klinischer Studien aber... • Therapie wird individueller – Therapieansprechen höher – Nebenwirkungsrate geringer – Therapie wird ökonomisch effizienter durch molekulare Diagnostik Problemfelder 2 • Molekulare Diagnostik und Therapie liefert uns den „gläsernen“ Patienten: – Rückführen der Krankheitsentstehung auf genetische Veranlagung + exogene Noxen – Therapieansprechen Summation der genetischen Veränderungen im Tumor + Auswahl des molekular-definierten Medikaments + genetischer Voraussetzungen im Patienten (Medikamentenmetabolismus) – Nebenwirkungen der Therapie ebenfalls genetisch festgelegt • Arzt als Vertreter einer „Heilkunst“ wird ersetzt durch angewandten Molekularbiologen aber... • Diagnostik und Therapie werden rationaler • Medizin wird entmythologisiert • Vertrauensverhältnis zwischen Arzt/ Ärztin und aufgeklärtem Patient/ Patientin bleibt notwendige Voraussetzung Entwicklungen • Neudefinition der malignen Erkrankungen als molekular unterschiedliche Entitäten • Es gibt keine “eins für alles” zielgerichtete Therapie • Identifizierung von Subgruppen notwendig, um das Ansprechen auf molekulare Therapien vorherzusagen, z. B. Therapie der chronisch myeloischen Leukämie nur bei bcr-abl Translokation. • Trotzdem: - Ansprechen oft nur partiell und kurzfristig (Ausnahme: u.a. CML) - Dramatisches Ansprechen auch bei bei Fällen ohne die notwendige Mutation (z. B. Bronchial-Ca. ohne EGFR-Mutation) - Krankheitsstillstand wird auch als Therapieerfolg gewertet (chronische Tumorerkrankung)
