Lektinol - apotheke-online

Lektinol
®
Die onkologische
Mistel-Lektin-Therapie
Wirkstoff: Mistelextrakt
Wissenschaftliche Broschüre
Inhalt
Seite
1.
2.
Einleitung
Die Mistel in der Krebstherapie
gestern und heute
2.1
2.2
2.3
2.4
3.
4
Seite
6.
Klinische Studien mit Lektinol nach GCP
Verbesserung der Lebensqualität bei Brustkrebspatienten
25
6.1 Dosisfindungsstudie
6.2 Phase III-Studie
25
28
7.
Klinische Anwendung
31
7.1 Wirkung auf Lebensqualität und Verträglichkeit
7.2 Wirkung auf zelluläre Immunparameter
7.3 Wirkung auf Zytokine
31
37
39
8.
9.
Neue Wege in der Misteltherapie
40
Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung von Lektinol®
41
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
41
42
42
42
42
6
Mistelextrakte zur unterstützenden Tumortherapie
Die Verbesserung der Lebensqualität
Die immunmodulierende Wirkung
Verbesserte Verträglichkeit klassischer
onkologischer Therapien
2.5 Zytotoxische Wirkungen der Mistel
7
8
10
Mistellektine als Wirkstoffe der Mistel
12
3.1 Die Identifizierung der Wirkstoffe
3.2 Die Pharmazeutik von Lektinol®
12
14
11
11
4.
Pharmakologie
5.
Toxikologie
24
5.1 Akute Toxizität
5.2 Subchronische/chronische Toxizität
5.3 Mutagenität
24
24
24
5.4 In-vitro-Konzerogenität
24
®
16
4.1 Pharmakologische Wirkungen von Lektinol® und
Mistellektinen
16
4.2 Lektinol®-induzierte Botenstoffe und Immunreaktionen 20
10.
11.
12.
Vortestung
Dosierung
Applikation von Lektinol®
Dauer der Behandlung
Weitere Hinweise zur Anwendung
Zusammenfassung
43
Literatur- und Studienverzeichnis
44
Kurzübersicht Lektinol®
52
1. Einleitung
Stressfaktoren für das Immunsystem
im Verlauf einer Krebserkrankung
Größeres Gesundheitsbewusstsein, vermehrte Vorsorge und verbesserte diagnostische
Möglichkeiten erleichtern und beschleunigen die Diagnosestellung "Krebs". Die große
Herausforderung besteht dann in der Erstellung eines individuellen, für den Patienten akzeptablen Therapiekonzeptes, das sich oft über einen größeren zeitlichen Rahmen erstreckt und
nicht zuletzt auch den Aspekt "Lebensqualität" miteinbeziehen muss.
Viele Patienten wünschen sich nicht nur eine Behandlung der Tumorerkrankung an sich,
sondern möchten darüber hinaus den Körper beim Genesungsprozess aktiv unterstützen.
Dieser Wunsch wird besonders während und im Anschluss an klassische Verfahren wie
Operation, Chemotherapie und Bestrahlung geäussert, wenn die Schwächung des
Allgemeinbefindens und damit auch der Lebensqualität als besonders gravierend erlebt wird.
Tumor
Mistelpräparate haben in der Krebsbehandlung dabei eine besondere Stellung, die sich in
den letzten Jahren deutlich verändert hat. Die Erkenntnisse zu den Wirkkomponenten der
Mistel und jüngste Forschungsergebnisse zu deren klinischer Wirksamkeit und Verträglich-
Mikrometastasen
Diagnose
Operation
Begleitmedikation
keit haben sowohl bei Patienten als auch bei behandelnden Ärzten zu einem veränderten
Bewusstsein beigetragen.
Im Rahmen eines ganzheitlichen Therapiekonzeptes ist die Behandlung mit Mistelpräparaten
nun weder ultima ratio noch alternative Therapie. Sie ist eine additive Therapie, die den
Patienten in allen Phasen der Erkrankung unterstützt und auch als Dauertherapie flexibel
eingesetzt werden kann.
(Narkose, Steroide,
Schmerzmittel)
Die Misteltherapie wird nicht nur der Notwendigkeit gerecht, die Behandlung ärztlicherseits umfassender gestalten zu können. Sie entspricht auch dem Bedürfnis des
Patienten, zusätzlich selbst etwas für die Genesung zu tun. Da die Injektionen auch zuhause
selbstständig durchgeführt werden können, ist eine aktive Beteiligung des Patienten an der
Therapie möglich.
4
5
2. Die Mistel in der
Krebstherapie
gestern und heute
Inhaltsstoffe der Mistel konnten strukturell aufgeklärt und bezüglich ihrer Wirkung charakterisiert werden. Dabei spielen die Mistellektine eine zentrale Rolle [37]. Diese sind allerdings
relativ instabil und können nur durch eine entsprechende Galenik (Hilfsstoffe) und Lagerung
bei 2-8°C stabil gehalten werden.
Mit Lektinol® liegt ein Mistelpräparat vor, das hinsichtlich einer konstanten Lektinaktivität
optimiert wurde. Dadurch ist es möglich, den Patienten "definierte" Wirkstoffmengen zu
Die Mistel findet seit der Antike therapeutischen Einsatz in
verabreichen. Dies ist nicht nur eine wesentliche Voraussetzung für optimale Therapie-
verschiedensten Zubereitungen und Indikationen. Schon
ergebnisse, sondern auch eine unverzichtbare Anforderung für die Überprüfung eines
von Hippokrates wurde sie zur Behandlung von Milz- und
Präparates in klinischen Studien. Die Wirksamkeit von Lektinol® wurde in mehreren Studien
Leberleiden empfohlen. Weitere Anwendungen bei Herz-
belegt [25, 98, 115], so dass dem Arzt mit Lektinol® ein schulmedizinisches Präparat mit be-
Kreislauferkrankungen, Zyklusstörungen und Anfallsleiden
legter Wirksamkeit und definierter Wirkstoffmenge an die Hand gegeben werden kann.
wurden u.a. von Hildegard von Bingen, Paracelsus und
Hufeland beschrieben. Dabei wurde nicht selten tatsächliche Heilkraft mit Mystik und Magie vermischt.
Im Gegensatz dazu steht die Misteltherapie nach Rudolf Steiner. Er verstand im Rahmen der
von ihm begründeten Anthroposophie die botanischen Eigenheiten der Mistel (immergrüner
Halbschmarotzer, Blüte im Herbst, Früchte im Winter, kugeliges Wachstum) als Ausdruck
Heute werden Mistelextrakte vorwiegend zur unterstützenden Behandlung bei Krebserkran-
gestaltbildender Kräfte, deren Zufuhr bei Krebspatienten zur Heilung führen kann. Die anthro-
kungen eingesetzt. Bei MADAUS beschäftigte man sich bereits in den 30er Jahren intensiv
posophische Misteltherapie wurde von seinen Schülern auf geisteswissenschaftlicher Basis
mit der Mistel und ihren Extrakten. Schon damals stand das Bemühen, die Wirkstoffe der
umgesetzt und ausgebaut. Entsprechend weitgehend sind hier die Therapieempfehlungen:
Mistel zu charakterisieren und ihre Menge exakt zu definieren, im Vordergrund. Aus dieser
beim Mammakarzinom ist z.B. ein Präparat von der Apfelmistel einzusetzen, weil der Apfel
Zeit stammen auch die ersten experimentellen Untersuchungen zur Pharmakologie der
das Symbol der Weiblichkeit ist. Metallzusätze (z.B. Quecksilber) sollen die Wirkung der
Mistelextrakte [54].
Mistel verstärken.
Plenosol®, ein Vorläufer des heutigen Lektinol®, wurde bereits 1938 in die Therapie einge-
2.1 Mistelextrakte zur unterstützenden Tumortherapie
führt. Seither wurden die Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapie stark
erweitert.
In der traditionellen Heilkunde werden Mistelextrakte zur Behandlung maligner Tumoren bei
fast allen Tumorarten und Erkrankungsstadien eingesetzt. Als Wirkungen einer
Zum Zeitpunkt der Entwicklung der ersten Mistelpräparate zur Tumortherapie standen die
Mistelbehandlung werden eine Aktivierung des Immunsystems, eine Verbesserung der
heute unverzichtbaren Methoden zur Entwicklung und Überprüfung moderner Therapien
Lebensqualität der Patienten, die Verbesserung der Verträglichkeit klassischer onkologischer
noch nicht zur Verfügung. Die Mistelextrakte wurden ursprünglich intuitiv gemäß den
Therapieverfahren und eine Verlängerung der Überlebenszeit genannt. Die Breite des Wirk-
Grundsätzen einer Erfahrungsmedizin verabreicht.
und Anwendungsspektrums mag erstaunen; das Immunsystem spielt eine Schlüsselrolle bei
Auf der Basis fortschreitender analytischer Möglichkeiten und eines immensen Erkenntnis-
6
der Regulierung vieler physiologischer und pathologischer Vorgänge.
gewinns in der Immunologie und Onkologie entwickelte sich eine intensive Grundlagen-
Die Effekte der Misteltherapie sind pharmakologisch gut belegt, und einige dieser Wirkungen
forschung zur Wirkung und klinischen Anwendung von Mistelpräparaten. Zahlreiche
können heute auch klinisch als gesichert angesehen werden.
7
2.2 Die Verbesserung der Lebensqualität
Eine solche Therapie soll den Patienten im Leben halten, Neben- und Nachwirkungen der
klassischen Therapien mindern und die Abwehr der Patienten steigern. Sie kann von den
Patienten als Mittel verstanden werden, den Krankheitsverlauf aktiv zu beinflussen, indem
gesundheitsfördernde Faktoren im Sinne des salutogenetischen Ansatzes (s. Abb. 2) unterstützt werden.
Bei der Frage nach weiteren unterstützenden Therapien wird die Misteltherapie am
häufigsten angesprochen, oftmals geht die Initiative dabei vom Patienten aus.
Im Vordergrund steht dabei die Verbesserung der Lebensqualität.
Die Diagnose einer Tumorerkrankung verändert das Leben der betroffenen Menschen auf
radikale Weise. Patienten erleben diese Krankheit fast ausnahmslos als lebensbedrohlich.
Wahrnehmung, Wertgefüge und Lebensziele nehmen plötzlich eine andere Gestalt an – mit
weitreichenden Konsequenzen für Befinden und Lebensqualität.
Tumorpatienten schildern häufig ein Gefühl der ohnmächtigen Hilflosigkeit gegenüber ihrer
Erkrankung. Das Gefühl der Hilflosigkeit wird verstärkt durch ein "anderes" Verständnis der
Abb. 2
Quelle: Klinik für Tumorbiologie, Freiburg im Breisgau
Krebskrankheit. Patienten erleben Krebs nicht als die eigentliche Erkrankung, sondern lediglich als Symptom einer Erkrankung, für deren Entstehung sie nicht selten die eigene, vermeintlich falsche Lebensweise verantwortlich machen [76]. Zudem verstehen sie Krebs als
einen chronischen Prozess und verbinden damit das Bedürfnis nach einer dauerhaften
Therapie.
Die onkologische Therapie ist bisher primär auf die Reduktion der Tumormasse ausgerichtet. Der Aspekt der Förderung von Gesundung und Lebensqualität spielt derzeit fast
ausschließlich während der Rehabilitationsphase eine Rolle. Angesichts der oft begrenzten
kurativen Aussichten wird der Stellenwert einer unterstützenden Tumortherapie deutlich.
8
9
2.3 Die immunmodulierende Wirkung
Neben dem Schutz des Organismus vor Infektionen besteht eine Hauptaufgabe des Immunsystems darin, maligne Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Mistellektinnormierte
®
2.4 Verbesserte Verträglichkeit
klassischer onkologischer Therapien
Zur Verminderung der Nebenwirkungen klassischer Therapieverfahren durch Mistelpräparate
Produkte wie Lektinol können in diese sehr komplexe Reaktionskette stimulierend ein-
liegen viele Berichte vor. Patienten erklären, dass sie die konventionellen onkologischen
greifen. Aufgrund der kaskadenförmigen Ausbreitung kann schon die Bindung an eine
Therapien – Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie – mit Misteltherapie besser
einzige Immunzelle (s. Abb. 3) zu einer vielfachen Wirkung gegen Tumorzellen führen.
vertragen als ohne.
Dabei handelt es sich nicht nur um einzelne, subjektive Empfindungen der Patienten. Diese
Wirkungen sind inzwischen in doppelblinden, kontrollierten Studien mit phytotherapeutischen Mistelextrakten nachgewiesen worden [41, 42, 57, 98, 115].
2.5 Zytotoxische Wirkungen der Mistel
In vitro und tierexperimentell lassen sich darüber hinaus direkte zytotoxische Eigenschaften
von Mistelextrakten nachweisen [67, 70, 111]. Auch diese Wirkung wird durch die Mistellektine, die Hauptwirkstoffgruppe der Mistel, ausgelöst. Bestätigung findet diese These in
einer klinischen Phase I/II Studie an 30 Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom
der Stadien pTa und pT1 und dem Grading G1 bis G2. Hier konnte durch die Instillation von
einem auf Mistellektin eingestellten Mistelextrakt nach transurethraler Resektion die
Rezidivrate auf ca. 30% gesenkt werden. Dies entspricht der Erfolgsrate der BCG-Standardtherapie, wobei die Misteltherapie ohne Nebenwirkungen blieb und im Gegensatz zu BCG gut
vertragen wurde [26]. Dies muss jedoch in weiteren klinischen Studien überprüft werden.
Abb.3
Viele Karzinompatienten haben eine veränderte Immunreaktion im Sinne eines
Immundefizits [15]. Therapeutische Maßnahmen wie Operation, Chemotherapie oder
Radiatio, aber auch psychischer Stress schwächen das Immunsystem zusätzlich [28, 78].
Für die Elimination residualer Tumorzellen nach derartigen therapeutischen Maßnahmen ist
bei diesen Patienten die rasche Erholung des Immunsystems von besonderer Bedeutung.
Die Korrelation zwischen einer reduzierten Immunfunktion und einem erhöhten Krebsrisiko
ist unstrittig [15]. Eine wesentliche Rolle bei der Elimination maligner Zellen spielen die
natürlichen Killerzellen [69, 88]. Eine intensive Forschung seit Mitte der 70er Jahre hat
wichtige Erkenntnisse geliefert, wie und über welche Inhaltsstoffe der Mistel die immunmodulierenden Wirkungen vermittelt werden [61].
10
11
3. Mistellektine als
Wirkstoffe der Mistel
Mistellektin ist ein Ribosomen Inhibierendes Protein (RIP)
3.1 Die Identifizierung der Wirkstoffe
Die Mistel gehört zu den am besten untersuchten Arzneipflanzen. Heute kennt man eine
Abb. 4: Mistellektin als Hauptwirkkomponente in Lektinol
Reihe von Inhaltsstoffen, von denen einige eine pharmakologische Wirkung haben. Nahezu
alle pharmakologisch aktiven Stoffe wurden in der Historie einmal hinsichtlich ihrer Wirkung
bei Krebserkrankungen diskutiert. In den letzten Jahren wurden jedoch in aufwändigen
Die drei Mistellektine unterscheiden sich in ihrer Affinität zu bestimmten Kohlenhydratstrukturen, ihr Molekulargewicht liegt zwischen 55.000 und 63.000 D [62, 105].
Nachweisverfahren die Mistellektine als die für die Krebstherapie relevanten Wirkstoffe
Mit der B-Untereinheit binden die Mistellektine an Zelloberflächen, wobei sie sich durch ihre
identifiziert.
Spezifität für bestimmte Bindungsstellen unterscheiden. So besitzt ML I eine Spezifität für
Lektinol® ist ein wässriger Gesamtextrakt aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern aus
der Pappelmistel. Er zeigt in zahlreichen pharmakologischen Modellen sehr ähnliche
Wirkungen wie reines Mistellektin. Bei einer Inaktivierung der Mistellektine zeigt der
D-Galaktose, ML II für D-Galaktose und N-Azetyl-D-Galaktosamin, die Lektinaktivität von
ML III wiederum ist spezifisch für N-Azetyl-D-Galaktosamin. Diese Strukturen können
vermehrt auf den Oberflächen von Tumorzellen dargestellt werden.
Mistelextrakt aus Lektinol® keine Wirkung mehr, was auf die Mistellektine als Haupt-
Einmal an eine Zelloberfläche gebunden, können die Lektine den programmierten, physiolo-
wirkkomponente im Gesamtextrakt hindeutet [50]. Für eine pharmakologische Wirkung sind
gischen Zelltod (Apoptose) induzieren. Die A-Untereinheit verursacht dabei eine enzyma-
nur äußerst geringe Lektindosen notwendig.
tische Inaktivierung der Ribosomen und damit der Proteinbiosynthese. Von der Zelle ver-
Mistellektine sind Glykoproteine, von denen drei Typen (ML I, ML II und ML III) existieren,
die von einem gemeinsamen Gen kodiert werden. Ihr Name leitet sich von lateinisch
"legere – wählen, auswählen" her und beschreibt die Fähigkeit dieser Makromoleküle,
bleiben apoptotische Vesikel, die einen Stimulus für die Aktivierung und Vermehrung von
immunkompetenten Zellen darstellen können.
Im gleichen Zuge kommt es zu einer Freisetzung von Zytokinen.
spezifische Zuckerstrukturen auf Zelloberflächen zu erkennen und zu binden.
Die Lektine vereinen demnach zwei Wirkprinzipien, die sie für eine onkologische Therapie
Die Mistellektine gehören zu den Ribosomen-inaktivierenden Proteinen und bestehen aus
interessant machen:
jeweils zwei Untereinheiten (A + B). Untereinheit A trägt eine rRNS-N-Glykosidase-Aktivität
Immunmodulation und
und inaktiviert enzymatisch die Proteinbiosynthese an 28S-Ribosomen. Die höhermole-
Zytotoxizität
kulare Untereinheit B besitzt die für Lektine typischen, kohlenhydratspezifischen Bindungseigenschaften. Beide Untereinheiten der Mistellektine sind durch eine temperaturempfindliche Disulfidbrücke miteinander verknüpft (Abb. 4).
12
13
3.2 Die Pharmazeutik von Lektinol®
Zur Sicherung einer chargenübergreifenden, konstanten Wirkstoffaktivität erfolgt neben einer
standardisierten Herstellung eine Normierung. Unter einer Normierung versteht man eine
Einstellung auf eine chargenunabhängige, konstante Mistellektin-Aktivität, die über die bei
vielen Mistelpräparaten verwendete Standardisierung des Herstellungsprozesses hinausgeht. Durch diesen zusätzlichen Schritt werden die natürlichen Schwankungen der
Lektingehalte ausgeglichen. Die in jeder Ampulle Lektinol® enthaltene Lektinmenge entspricht der Aktivität von 15 ng einer Mistellektin I-Referenzsubstanz.
In wässrigen Systemen gelöste Proteine und Glykoproteine sind gewöhnlich nicht
lagerungsstabil [19]. Dies gilt besonders für Mistellektine, die einer Vielzahl von
Zersetzungsreaktionen unterliegen. Bei höheren Temperaturen beschleunigt sich die
Aktivitätsabnahme. Kurzfristige Unterbrechungen der Kühlkette wie z. B. beim Transport von
der Apotheke nach Hause können bei Umgebungstemperaturen bis 25°C toleriert werden.
Längerfristige Erwärmungen sollten vermieden werden, bei Lufttemperaturen über 25°C sind
Maßnahmen zur Kühlung erforderlich (z. B. handelsübliche Kühl-Akkus). Aus diesem Grund
Dreidimensionales Strukturmodell des Protein-Gerüstes eines rekombinanten Mistellektin I.
Die B-Kette (grün dargestellt) bindet an die Glykokalix (verschiedene Zucker-Ketten) von Zellen, die rot / blau / grau dargestellte A-Kette
hemmt enzymatisch die Proteinsynthese an Ribosomen. Gelb dargestellt sind SH-Gruppen bzw. Disulfid-Verknüpfungen.
Pfeile geben Bereiche mit Faltblattstruktur wieder, Zylinder geben Bereiche mit α-Helices wieder.
Die hohe Neigung des Moleküls, an Oberflächen (auch Glas und Kunststoffe) zu binden sowie die Wärmeempfindlichkeit der
dreidimensionalen Struktur des Proteins macht besondere Schutzmaßnahmen bei Herstellung und Transport des Arzneimittels nötig.
Lagerung im Kühlschrank (bei 2 - 8 °C) empfohlen. Versehentliche Lagerungen bei niedri-
Mit freundlicher Genehmigung der VISCUM AG, Bergisch Gladbach.
die thermische Belastung der Mistellektine beim Verschweißen der Ampulle zu minimieren,
Lektine, die eigentlichen Wirkstoffe der Mistel, sind sehr wärmeempfindliche Moleküle mit
geren Temperaturen bis –18°C sind bis zu zwei Wochen ohne Qualitätsverlust möglich. Um
wird Lektinol® in hinreichend große Ampullen abgefüllt.
einer ausgeprägten Tendenz, sich an Oberflächen (z.B. Ampullenwänden oder in Spritzen)
Die Adsorption der Lektine an Glas- oder Kunststoffoberflächen führt ohne Verwendung von
festzusetzen. Um eine gleichbleibende und reproduzierbare Aktivität und Stabilität der
stabilisierenden Hilfsstoffen gleichfalls zu einer Abnahme der Wirkstoffaktivität [88]. MADAUS
Mistellektine im Fertigprodukt sicherzustellen, müssen sowohl während der pharmazeu-
hat mit Lektinol® eine stabile Injektionslösung geschaffen, in der die Adsorption minimiert
tischen Herstellung als auch während der Lagerung besondere Schutzmaßnahmen ergriffen
wird.
werden. Diese umfassen ein spezielles Herstellungsverfahren sowie Lagerung und Transport
in der Kühlkette.
Eine konstante Wirkstoffaktivität über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren ist für
®
Salze und Puffersubstanzen stellen Osmolalität und pH-Wert auf physiologische Werte ein.
Ein spezielles Herstellungsverfahren garantiert, dass Lektinol® frei von Endotoxinen
ist. Lektinol® ist eine stabile, isotonische, isohydrische und pyrogenfreie Injektionslösung mit
Lektinol gewährleistet.
reproduzierbaren Wirkstoffaktivitäten.
Lektinol® enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil einen wässrigen Auszug (1:1,1-1,5)
Der konstante Wirkstoffgehalt von Lektinol® ermöglicht, unmittelbar nach einer einmaligen
aus unverholzten Zweigen und Blättern der Pappelmistel, die sich durch einen hohen
Vortestung auf eine eventuelle Überempfindlichkeit, die Gabe der therapeutischen Dosis von
Lektingehalt auszeichnet.
Anfang an. Eine initiale Dosissteigerung im Sinne einer Dosisfindung am Patienten ist somit
Die Bestimmung des Lektingehaltes im Gesamtextrakt wird mittels eines speziell angepas-
14
wird Lektinol® in ununterbrochener Kühlkette gelagert und transportiert sowie zur
nicht mehr notwendig, wodurch die Anwendung wesentlich vereinfacht wird.
sten Lektinassays (ELLA) vorgenommen, wobei als Messprinzip die Bindung der Mistellektine
Dosisvergleiche zwischen verschiedenen Mistelextrakten sind schwierig und nicht ohne
an galaktosidhaltige Strukturen von Glykoproteinen genutzt wird [109].
Kenntnis der eingesetzten Bestimmungsmethode und Referenzsubstanz möglich.
15
Unter der Aktivität der im Extrakt enthaltenen Mistellektine versteht man deren Fähigkeit, an
Ein weiterer Nachweis für die Lektine als Wirkstoffe der Mistel ist die Tatsache, dass sich die
bestimmte Zelloberflächen-Strukturen zu binden. Dieses Bindungsvermögen wird bestimmt
pharmakologischen Wirkungen des in Lektinol enthaltenen wässrigen Gesamtextraktes der
im Vergleich zu einer Referenzsubstanz mit einer definierten Menge Mistellektin. Zur
Pappelmistel auch mit reinem Mistellektin reproduzieren lassen. Darüber hinaus ermöglicht
Bestimmung der Lektinaktivität von Mistelextrakten werden Referenzsubstanzen unter-
das Hautmodell Skin2-Bioassay den Nachweis der von Charge zu Charge konstanten immun-
schiedlicher Herstellung und Reinheit verwendet. Da die tatsächlichen Lektinaktivitäten
biologischen Aktivität von Lektinol® [50].
immer auf die jeweilige Referenzsubstanz bezogen werden, weichen die Dosierungsempfehlungen je nach eingesetztem Mistelpräparat voneinander ab.
In vivo wurde beobachtet, dass Anzahl bzw. Aktivität von
● tumorassoziierten, aktiven Makrophagen [111],
● unreifen Thymozyten [6, 111]
4. Pharmakologie
● peripheren, zytotoxischen Lymphozyten [6]
● T-Helfer-Lymphozyten [6]
4.1
®
Pharmakologische Wirkungen von Lektinol und
Mistellektinen
4.1.1 Immunmodulierende Effekte
gesteigert werden.
Im peripheren Blut von Mäusen konnte gezeigt werden, dass nach der Behandlung mit
Mistellektin I die Anzahl der Leukozyten, der Monozyten (die den Aktivierungsmarker
Die ersten pharmakologischen Untersuchungen zur immunaktivierenden Wirkung von
MAC-3 exprimieren), sowie der aktivierten Lymphozyten, die die α-Untereinheit des
Lektinol® wurden in vitro an humanen Keratinozyten und Fibroblasten der Haut durchge-
Interleukin-2-Rezeptors (CD25) ausbilden, ansteigen [8]. Eine Stimulation der Neutropoese
führt [50]. Das Immunsystem der Haut ist pharmakologisch besonders interessant, weil
mit Lektinol® konnte auch bei Mäusen gezeigt werden, die vorher mit Cyclophosphamid
epidermale Zellen bei der Initiierung der Immunabwehr gegen Tumorzellen beteiligt sein
behandelt worden waren [110].
können und Lektinol® subkutan appliziert wird [12, 34].
Zusammengefasst bestätigen die In-vivo-Ergebnisse die In-vitro-Untersuchungen bezügÜber lokale, gewebsständige Immunzellen kann durch Auswanderung sowie über Boten-
lich einer Modulation des Immunsystems durch Mistellektine oder auf Mistellektin
stoffe eine Kaskadenreaktion des Immunsystems eingeleitet werden, die über Blut- und
normierte Mistelextrakte, auch im Falle einer Immunsuppression und Leukopenie, wie sie
Lymphsystem in jede Region des Körpers getragen wird.
z.B. unter einer Chemotherapie auftritt.
In vitro konnte dabei im Einzelnen nachgewiesen werden:
● Freisetzung der Zytokine IL-1, IL-6, IL-10, TNF-α und INF-γ [35, 36, 84, 97]
4.1.2 Zytotoxische Effekte
Zytotoxische Eigenschaften von Lektinol® wurden sowohl in vitro als auch in Tiermodellen
● Erhöhung der Expression von Aktivierungsmarkern auf Immunzellen [49]
geprüft. In zahlreichen In-Vitro-Versuchen induzierte Lektinol® konzentrationsabhängig den
● Steigerung der Aktivität natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) gegenüber
programmierten Zelltod (Apoptose) bei der menschlichen Leukämiezellinie MOLT-4 und
Krebszellen [3, 38]
reduzierte die Zahl der Kolonien menschlicher Krebszellen [10, 85]. Darüber hinaus ermöglicht der MOLT-4-Test den Nachweis der von Charge zu Charge konstanten zytotoxischen
Bei Zusatz von Mistellektin-Antikörpern unterbleibt die Freisetzung der Zytokine, d.h. für die
Aktivitat von Lektinol®.
immunmodulierende Wirkung des Mistelextraktes stellen die Mistellektine die Hauptwirkkomponente dar [50].
16
17
4.1.3 Antitumorale und antimetastatische Wirkungen
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei einer Reihe von experimentellen Tumoren
in vivo eine antitumorale Wirkung für Mistellektin bzw. Lektinol® gezeigt wurde. Während
In vitro wurde an ca. 70 menschlichen Tumorzelllinien sowie Xenografts eine anti-
diese Effekte bei systemischer Gabe auch bei niedriger Dosierung beobachtet wurden, waren
proliferative Aktivität von Lektinol® nachgewiesen [30]. In derselben Versuchsanordnung
hierfür bei lokaler Applikation im Tumorbereich deutlich höhere Dosierungen nötig.
wurde für Lektinol® ein im Vergleich zu dem Standardzytostatikum Adriamycin erheblich
höheres zytotoxisches Potential gemessen [30].
Als mögliche Erklärung werden zwei verschiedene Wirkmechanismen diskutiert: einerseits
eine bei systemischer Gabe und Niedrigdosierung auftretende, primär über Immunstimu-
In vivo waren bei lokaler Applikation folgende Wirkungen nachweisbar:
lation laufende Wirkung auf einzelne Tumorzellen, andererseits die direkte zytotoxische
Bei Mäusen mit Harnblasentumoren bewirkte Lektinol® bei intravesikaler Applikation eine
Wirkung des Mistellektins bei lokaler Hochdosistherapie mit anschließender Apoptose bzw.
Regression der Tumoren, reduzierte die Zahl der Metastasen und erhöhte die Überlebens-
Tumornekrose am Primärtumor (s. Abb. 5).
rate [67].
Lektinol®: Dosisabhängigkeit der Wirkungsweise
Als weiteres Beispiel für eine lokale Applikation konnte durch eine intraperitoneale Therapie
mit rekombinantem Mistellektin bei Mäusen nach intraperitonealer Injektion von menschlichen SoTü3-Ovarialkrebszellen die Überlebenszeit erhöht werden. Da es sich hierbei um
immundefiziente SCID-Mäuse handelte, kann von einer direkten zytotoxischen Wirkung des
Mistellektins ausgegangen werden [96].
Die antitumorale Wirkung von Lektinol®, intraperitoneal oder subkutan verabreicht,
konnte auch für die drei subkutan wachsenden, murinen Tumoren Renca Nierenzell-Ca,
C8 Colon-Ca und F9-Hoden-Ca gezeigt werden [13].
In einem weiteren Versuch wurden Mäusen murine Melanomzellen injiziert, die sich vorzugsweise in der Lunge als Metastasen absiedeln. Hier hemmte die systemische Gabe von
Lektinol® i.v. die Absiedelung von Melanomzellen in der Lunge. Gleichzeitig ließ sich eine
signifikante Aktivierung von immunkompetenten Zellen durch Lektinol® nachweisen [111].
Bei Ratten mit Hirntumoren (Gliomen) konnte durch die Behandlung mit Mistellektin I s. c.
oder lokal das Tumorvolumen statistisch signifikant reduziert werden [56]. Darüber hinaus
wurde bei Mäusen die antimetastatische Aktivität von subkutan appliziertem Mistellektin I
auf intravenös injizierte Sarkomzellen (L-1 bzw. RAW 117-H 10) nachgewiesen [7].
Abb. 5
An Kaninchen wurde ex vivo beobachtet, dass Mistellektin I die zytotoxische Wirkung von
peripheren, natürlichen Killerzellen gegenüber K-562-Tumorzellen erhöht. Zudem stieg in
diesem Modell die Anzahl von großen, granulären Lymphozyten (LGL) im peripheren Blut an
[37]. LGL-Zellen sind das morphologische Korrelat der natürlichen Killerzellen. Ihnen wird
eine wesentliche Rolle bei der Elimination von Metastasen zugeschrieben [88].
18
19
4.2 Lektinol®-induzierte Botenstoffe und
Immunreaktionen
Der Komplex aus IL-6 und sIL-6R hat ähnliche Eigenschaften (Homologie) wie Interleukin-12
Für zahlreiche zelluläre Bestandteile und Botenstoffe im Immunsystem sind Wirkungen nach-
In klinischen Studien wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Interleukin-6 in der Therapie
gewiesen, die den Verlauf einer Krebserkrankung günstig beeinflussen können. Bisher
von Neoplasien untersucht [1, 112].
konnten aber nur in wenigen Fällen Möglichkeiten der therapeutischen Anwendung daraus
Interleukin-6 greift auch stimulatorisch an der Achse Hypothalamus–Hirnanhangdrüse–
entwickelt werden. Das Immunsystem ist ein sehr komplexes System. Deswegen sind in
Nebennierenrinde (HPA-Achse) an [100].
vitro oder in vivo beobachtete Effekte einzelner Komponenten im Organismus des Patienten
[106], das in präklinischen Untersuchungen ebenfalls antitumorale Aktivität aufwies [16].
oftmals nicht reproduzierbar oder wegen nicht tolerierbarer Nebenwirkungen therapeutisch
α
Tumornekrosefaktor-α
nicht nutzbar.
Für TNF-α wurden in präklinischen und klinischen Studien antitumorale [99] und
Interleukin-1
hämatologische Wirkungen [72] gesichert.
Interleukin-1 (IL-1) zeigt antitumorale Wirkungen [1, 22]. Direkte antiproliferative Wirkungen
Abhängig vom Zelltyp kann der Tumornekrosefaktor direkt zytotoxisch auf Krebszellen
von IL-1 gegen menschliche Tumorzelllinien bzw. murine Tumoren [81], die Aktivierung von
wirken oder als potentes immunmodulierendes Molekül den funktionellen Aktivierungs-
Immunzellen [43] und die Induktion von sekundären Zytokinen mit immunstimulierendem
zustand von immunologisch relevanten Zellen (T-, B-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen
oder antitumoralem Potential [86] wurden in vitro und in vivo nachgewiesen. IL-1 schützt die
und Granulozyten) steigern.
Neubildung von Blutzellen (Hämatopoese) vor Schäden, die durch Bestrahlung und/oder
Die antitumorale Wirkung von TNF-α wird u.a. auch indirekt über eine Schädigung des
Chemotherapeutika induziert werden [79, 108].
vaskulären Endothels von Tumoren ausgelöst [2].
Außerdem induziert IL-1 die Freisetzung von β-Endorphin in vitro und in vivo
Interferon-γγ
[27, 80] und kann dadurch schmerzlindernd wirken und die Lebensqualität verbessern
[94, 40].
IFN-γ wird hauptsächlich von T-Lymphozyten und NK-Zellen gebildet und aktiviert Monozyten
und Makrophagen, die bei der Immunabwehr gegen Krebszellen eine Rolle spielen können
Interleukin-6
[29].
Interleukin-6 wirkt als Differenzierungsfaktor für zytotoxische T-Lymphozyten [104].
Die klinische Behandlung mit Interferon-γ führte zu einer Tumorregression bei metastasie-
IL-6 induziert die Freisetzung von Antikörpern aus B-Lymphozyten [107], stimuliert die
rendem Nierenzellkarzinom [83].
Aktivität von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) [60] und verbessert die Bildung von menschlichen LAK-Zellen [32].
Die Gabe von IFN-γ in Kombination mit TNF-α führte bei ca. 90 % der behandelten Patienten
mit Melanomen oder Sarkomen zu einem Therapieerfolg [59]. Im Urin von Patienten mit
Außerdem regt Interleukin-6 die Vermehrung hämatopoetischer Zellen an [44] und erhöht
Blasenkarzinom nach Behandlung mit Bacillus-Calmette-Guérin wurden erhöhte Konzen-
synergistisch mit Interferon-γ die Expression von karzinoembryonalem Antigen CEA und
trationen von IFN-γ und anderen Zytokinen (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) gefunden [45].
Histokompatibilitäts-Antigenen auf menschlichen, kolorektalen Tumorzellen in vitro [23].
Dadurch wird die Erkennung der Tumorzellen bei der antikörperabhängigen und/oder zellver-
Interleukin-2-Rezeptor/Interleukin-2
mittelten Immuntherapie unterstützt.
Interleukin-2-Rezeptoren kommen nicht nur auf Lymphozyten, sondern auch auf unreifen
Antitumorale Wirkungen von Interleukin-6 wurden in umfangreichen präklinischen In-vivo-
Thymozyten oder Monozyten vor [102]. Die Stimulation des Interleukin-2-Rezeptors führt zur
Untersuchungen nachgewiesen [11, 51, 73, 74, 87, 103]. So zeigt IL-6 zusammen mit dem
Aktivierung und Vermehrung von zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen [33, 77].
löslichen Interleukin-6-Rezeptor (sIL-6R [63] sich ergänzende antimetastatische und anti20
tumorale Wirkungen.
21
Bei der Interleukin-2-Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinomen stiegen die
Konzentrationen der α-Untereinheit des löslichen Interleukin-2-Rezeptors (sIL-2Ra) im
Plasma auf mehr als das Zehnfache an [46]. Während der Therapie korrelierte dessen
Plasmakonzentration auf diesem hohen Niveau mit der Expression des Aktivierungsmarkers
auf der Oberfläche von T-Lymphozyten [46].
Zusammenfassung:
Lektinol® induziert die Freisetzung von Zytokinen (Interleukin-1, Interleukin-6,
Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α) aus Immunzellen. Die Zytokine hemmen
entweder direkt das Wachstum von malignen Zellen oder stimulieren innerhalb
des komplexen Netzwerks des Immunsystems die zytotoxische Aktivität von
Interleukin-2 wird bei der Behandlung von metastasierenden Nierenzellkarzinomen und
NK-Zellen [77]. Weiterhin werden T-Lymphozyten und Monozyten, die an der
Melanomen mit Metastasen eingesetzt [24]. Ausserdem wurde eine beeindruckende
Immunabwehr von Krebserkrankungen beteiligt sind, durch Lektinol® aktiviert.
Reduktion der Bildung von Lungenmetastasen beobachtet [82].
Haupt-Histokompatibilitäts-Antigen HLA-DR
Die molekulare Struktur HLA-DR auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden
Immunozyten ist Teil eines Haupt-Histokompatibilitäts-Antigens der Klasse II, das auch
für die Aktivierung und klonale Vermehrung von Tumorantigen-spezifischen CD4+-HelferT-Lymphozyten notwendig ist.
Die Interleukin-2-Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom ging mit einem Anstieg
peripherer Lymphozyten einher, die den Aktivierungsmarker HLA-DR auf der Oberfläche
ausgebildet hatten [47].
Es stellte sich heraus, dass Patienten, die den Aktivierungsmarker HLA-DR bereits vor bzw.
während der Therapie (in geringerer Menge) ausbildeten, als ”Responder” reagierten [46].
Der Aktivierungsstatus von Lymphozyten spielt eine übergeordnete Rolle bei der Immuntherapie von malignen Erkrankungen.
Aktivierung von natürlichen Killerzellen
Die Untersuchungen zur Pharmakologie bestätigen die Mistellektine als die
Hauptwirkkomponente von Mistelextrakten für die onkologische Indikation.
Während der Gesamtextrakt im gleichen Maße wie isolierte Lektine die genannten Wirkungen reproduzierbar auslöst, sind bei lektinbefreiten Extrakten
solche Effekte nicht zu beobachten.
Die Freisetzung von Zytokinen begründet zusammen mit der Aktivierung
der für die Tumorabwehr relevanten Immunzellen den positiven Effekt der
Mistellektine auf den Krankheitsverlauf.
Die über die Freisetzung von Interleukin-1 vermittelte mögliche Stimulation von
β-Endorphinen zeigt Verbindungen zur Verbesserung der Befindlichkeit von
Tumorpatienten.
Die Stimulation der Leukopoese durch Mistellektine bietet u.a. eine Erklärung
für die bessere Verträglichkeit von Chemo- und Strahlentherapie.
Die hier dargestellten Wirkungen der Mistellektine in einem niedrigen Dosisbereich beruhen wahrscheinlich auf der immunmodulierenden Wirkung der
5-8% der Lymphozyten im peripheren Blutbild sind große, granulierte Lymphozyten (large
Lektine. Für eine Korrelation dieser Wirkungen mit Verbesserungen von
granular lymphocytes = LGL-Zellen). Sie bilden das morphologische Korrelat zu den
Symptomen, die die Lebensqualität des Patienten einschränken, gibt es
NK-Zellen und zeichnen sich molekularbiologisch durch eine CD16- und CD56-Expression
erste Hinweise [98]. Die genauen Mechanismen werden aber noch diskutiert
aus. Aber auch von ungranulierten Lymphozyten ohne CD3-Marker scheint eine
und untersucht.
NK-Zellaktivität auszugehen.
Den NK-Zellen wird eine wesentliche Rolle bei der Elimination maligner Zellen zugesprochen. In vitro lysieren sie ohne vorherige Sensibilisierung autologe Tumorzellen.
Bei einer Reihe von Tumoren wurden erniedrigte NK-Zellaktivitäten gemessen. Zudem
scheint die Prognose etwa beim kolorektalen Karzinom mit der NK-Zellaktivität korreliert
zu sein [15].
22
23
5. Toxikologie
In der traditionellen Heilkunde haben sich Mistelpräparate als sicher und gut verträglich
erwiesen. Die nachfolgenden Untersuchungen zur akuten, subchronischen und chronischen
Toxizität, Mutagenität bzw. Kanzerogenität, die mit Mistelprimärextrakt (MPE)*, dem
6. Klinische Studien mit
Lektinol® nach GCP*
Verbesserung der Lebensqualität bei Brustkrebspatienten
Ausgangsprodukt für Lektinol®, durchgeführt wurden, bestätigen dies.
* wässriger Auszug [1:1,1-1,5] aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern
6.1 Dosisfindungsstudie
5.1 Akute Toxizität
An 272 Patientinnen mit Brustkrebs unter adjuvanter Chemotherapie wurden die
Wirksamkeit bezüglich der Lebensqualität und die Verträglichkeit der Mistel-
Die akute Toxizität von MPE ist, gemessen an der therapeutischen Tagesdosis beim
therapie mit Lektinol® untersucht [98, 113]. Dabei wurden drei Dosierungen gegen Plazebo
Menschen, äußerst gering. Nach einmaliger intravenöser Zufuhr von 25 mg/kg KG zeigten
geprüft: 5, 15 und 35 ng Mistellektin / 0,5 ml Injektionslösung jeweils zweimal pro Woche
Ratten beiderlei Geschlechts keine spezifischen Intoxikationen, 100 mg/kg KG wirkten
über eine Therapiedauer von 15 Wochen. Im Gegensatz zu früheren kontrollierten Studien zur
letal [66].
Wirksamkeit von Mistelextrakten, die nach heutigen Maßstäben ausgeprägte methodische
5.2 Subchronische/chronische Toxizität
Mängel aufweisen, wurde erstmals im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten,
Ratten und Hunde beiderlei Geschlechts wurden mit intravenösen Dosen bis max. 5,0 bzw.
die Wirksamkeit eines auf Mistellektin normierten Mistelextraktes nach Good Clinical
0,6 mg MPE/kg KG täglich über 4 Wochen bzw. 6 Monate behandelt. Die Laborwerte sowie
Practice (GCP) bezüglich einer klinisch relevanten Zielgröße (Verbesserung der Lebens-
die pathoanatomischen Befunde gaben keine Hinweise auf spezifische Organtoxizität
qualität) untersucht.
[18, 21, 65].
5.3 Mutagenität
plazebo-kontrollierten und multizentrischen Studie an einem größeren Patientenkollektiv
Zielparameter für die Lebensqualität waren Scores aus zwei international anerkannten
Fragebögen, der Spitzer-Skala und dem GLQ-8. Während der Patient in der Spitzer-Skala
seine Einschätzung der gegenwärtigen allgemeinen Lebensqualität dokumentiert (Abb. 7),
In-Vitro-Untersuchungen an Bakterien, Säugerzellen und humanen Lymphozyten ergaben
werden im GLQ-8 acht verschiedene Einzelkriterien abgefragt (Abb. 6). Dabei wurden in der
keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von MPE [17, 20, 64, 70].
mittleren Dosierung (2 x 15 ng Mistellektin, entsprechend 2 x 1 Ampulle Lektinol® pro Woche)
5.4 In-vitro-Kanzerogenität
folgende Effekte beobachtet: Die globale Einschätzung der Lebensqualität (Spitzer-Skala)
MPE führte in vitro zu keiner malignen Transformation von Säugerzellen [14].
schnittlich 16 Skalenpunkte (Abb. 8) im Vergleich zur Plazebogruppe.
Fazit:
Bezüglich der Einzelparameter (GLQ-8) wurde im Vergleich zur Plazebogruppe eine staLektinol® wurde nach neuestem wissenschaftlichen Kenntnisstand auf toxikologische Wirkungen geprüft. Bei der empfindlichsten Tierart Hund ergab sich eine
nebenwirkungsfreie Dosis von 0,6 mg/kg i.v., was einem Vielfachen der subkutanen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (ca. Faktor 1200).
Lektinol® besitzt kein mutagenes bzw. primär kanzerogenes Potential.
verbesserte sich unter der Therapie mit 15 ng ML/Injektion statistisch signifikant um durch-
tistisch signifikante Verbesserung bei Müdigkeit, sexuellem Interesse und dem Gedanken
an eine weitere Chemotherapie durch die Behandlung mit Lektinol® (15 ng ML/Injektion)
erreicht. Für weitere Parameter (Appetit bzw. Geschmack, Gefühl von Übelkeit oder
Erbrechen, Gefühl von Angst oder Depression) ergab sich durch die Lektinol®-Behandlung ein
deutlich positiver Trend (Abb. 9).
* GCP = Good Clinical Practice
24
25
26
Abb. 6
Abb. 8
Abb. 7
Abb. 9
27
Über 75% der Patienten mit einer Krebserkrankung leiden an krankheitsspezifischer
FACT-G total score
stark beeinträchtigt – Zahlen, die die Verringerung dieser Müdigkeit zu einem wichtigen Ziel
score point
einer symptomorientierten Therapie machen.
Der als weniger belastend empfundene "Gedanke daran, Therapie zu haben” kann die
FACT-G total score
65
65
60
60
◆ ◆ ✖ ◆
55
◆
✖
score point
Müdigkeit. Mehr als 33% geben an, dass die Müdigkeit ihre täglichen Routineaktivitäten
50
Compliance der Patienten erhöhen und so dem behandelnden Arzt dabei helfen, gemeinsam
mit dem Patienten Entscheidungen über Fortsetzung oder Wiederholung einer belastenden
Auch bei den Immunparametern wurden die besten Effekte in der mittleren Dosierung beo-
1
2
3
4
CMF cycle
FU1 FU2
0
▲
●
●
22
24
● ▲ ◆
20
Schwellungen an der Injektionsstelle führten in keinem Fall zu einem Abbruch der Therapie.
●
●
22
1
2
3
4
CMF cycle
FU1 FU2
0
20
19
19
▲
18
▲ ● ● ●
◆
17
score point
score point
Insgesamt 352 Patientinnen erhielten Lektinol® (15 ng Mistellektin / 0,5 ml Injektionslösung,
16
2 Ampullen pro Woche) oder Placebo während 4 bis 6 CMF-Zyklen und einer Follow-up
Zielparameter).
1
2
3
4
CMF cycle
FU1 FU2
0
GLQ-5 und GLQ-3) sowie die Spitzer-Skala als sekundäre Zielgrößen mitgeführt.
16
16
ringradigen Reaktionen an den Injektionsstellen, gut vertragen.
▲
p < 0.001
15
14
◆
✖
13
Abb. 10
●
1
2
3
4
5
CMF cycle
6
FU1 FU2
●
●
◆
●
●
●
◆
✖
15
14
12
0
0.05
●
✖ ◆
13
12
● p < 0.01
p<
● ◆ ● ●
score point
17
score point
17
fikant gegenüber Placebo (p < 0,0001) (Abb. 10 + 11). Lektinol® wurde, abgesehen von ge-
FU1 FU2
Functional well-being
Zusätzlich wurden analog zur Dosisfindungsstudie der GLQ-8 Fragebogen (unterteilt in
p < 0.0001
6
17
18
✖
◆
3
4
5
CMF cycle
● ▲ ●
●
Functional well-being
der 8-wöchigen Follow-up Phase zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität.
2
18
18
Lektinol® führte bei den Patientinnen sowohl während der Chemotherapie als auch während
● ◆
▲ ◆
15
0
FACT-G Fragebogens (physical, emotional and functional well-being) verwendet (primärer
●
16
15
Phase von 8 Wochen. Als Messinstrument für die Lebensqualität wurden 3 Subskalen des
▲
Emotional well-being
20
In einer nach GCP ausgeführten Phase III-Studie wurde die Verbesserung der Lebensqualität
28
1
Emotional well-being
darüber hinaus bestätigt [115].
FU1 FU2
18
0
(Abb. 10 + 11) an Patientinnen mit Brustkrebs während der adjuvanten Chemotherapie und
6
20
18
6.2. Verbesserung der Lebensqualität durch
Lektinol® (Phase III-Studie)
3
4
5
CMF cycle
Physical well-being
score point
score point
Bestätigt wurde die gute Verträglichkeit von Lektinol®: Vorübergehende Rötungen und
2
26
24
Zellen sowie die Erhöhung des Verhältnisses CD4+/CD8+.
Die Unterschiede waren bei allen verwendeten Skalen zu allen Messzeitpunkten hoch signi-
1
Physical well-being
26
von CD4+-(T-Helfer-) Zellen, die Verminderung der CD8+-(T-Suppressor und zytotoxische T-)
✖
45
0
bachtet. Signifikante Unterschiede gegenüber Plazebo wurden gemessen für die Erhöhung
◆
50
45
Standardtherapie zu treffen.
◆ ● ✖ ◆ ✖
55
✖
1
2
3
4
CMF cycle
Lektinol®
(N = 167)
FU1 FU2
Plazebo
(N = 164)
0
1
2
3
4
5
CMF cycle
Lektinol®
(N = 101)
6
FU1 FU2
Plazebo
(N = 102)
29
270
240
240
210
▲
180
● ▲ ▲
▲
150
●
score point
score point
GLQ-8 (sum of 8 LASA* scales)
270
120
Die o. g. Studienergebnisse bestätigten die insgesamt positiven Erfahrungen der Krebs▲
180
1
2
3
4
CMF cycle
FU1 FU2
7.1 Wirkung auf Lebensqualität und Verträglichkeit
0
GLQ-5 (sum of items 1, 5, 6, 7, 8)**
180
160
160
▲
120
● ▲ ●
▲ ●
100
score point
180
140
1
6
FU1 FU2
auf Angstempfinden unter einer Chemotherapie [41]. In diese Untersuchung wurden
▲
140
Heiny untersuchte die Einflüsse eines Mistelextraktes auf Blutbild, Lebensqualität und
46 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die eine palliative Chemotherapie
durchliefen, aufgenommen. Nach Randomisierung erhielt eine Gruppe zusätzlich das
Präparat vor und während der Chemotherapie sowie im Intervall zwischen den sechs Zyklen.
▲
120
Zur Auswertung kamen die Daten von 21 Patientinnen in der Verumgruppe und 19 Patientinnen in der Kontrollgruppe. Für die Bewertung der Befindlichkeit wurden standardisierte
80
80
Selbst- und Fremdbeurteilungstests eingesetzt. Die Auswertung der Zielkriterien ergab
60
60
1
2
3
4
CMF cycle
FU1 FU2
0
1
2
3
4
5
CMF cycle
6
FU1 FU2
signifikant höhere Leukozytenwerte nach der 4. Chemotherapie (p < 0,001). Auch die
Lebensqualitätsparameter sowie die Angstbelastung zeigten in der Verumgruppe signifikant
Spitzer’s uniscale
40
bessere Werte als in der Kontrollgruppe.
40
Der Verlauf der mittleren Leukozytenzahlen in Verum- und Kontrollgruppe vor Chemotherapie
30
sowie nach dem 2., 4. und 6. Chemotherapiezyklus wird in Abb. 12 dargestellt.
25
Die Veränderung der Befindlichkeit wurde mittels eines standardisierten Fragebogens zur
20
20
Selbst- und Fremdbeurteilung vor Beginn der Chemotherapie sowie nach dem 6. Zyklus der
15
15
▲ ▲
● ▲
30
▲
25
0
Abb. 11
1
2
3
4
CMF cycle
Lektinol®
(N = 167)
score point
35
35
score point
3
4
5
CMF cycle
GLQ-5 (sum of items 1, 5, 6, 7, 8)**
▲
Spitzer’s uniscale
p < 0.001
● p < 0.01
▲ p < 0.05
2
100
0
p < 0.0001
patienten, die mit Mistelextrakten behandelt werden.
150
90
0
score point
▲
210
120
90
✖
◆
7. Klinische Anwendung
GLQ-8 (sum of 8 LASA* scales)
▲
FU1 FU2
Plazebo®
(N = 164)
Chemotherapie erhoben (Abb. 13, zitiert nach [41]). Unter Mistelbehandlung sinken die
0
1
2
3
4
5
CMF cycle
Lektinol®
(N = 101)
6
FU1 FU2
Leukozytenzahlen weniger stark und die Befindlichkeit wird signifikant besser beurteilt
als unter Plazebo (p < 0,01).
Plazebo
(N = 102)
* LASA = linear analogue self-assessment ** siehe Abbildung 6
30
31
Mukositiden sind eine nicht seltene Nebenwirkung einer 5-FU/Folinsäure haltigen
Chemotherapie. Die Abheilungsdauer dieser äußerst schmerzhaften und komplikationsreichen Entzündungen wurde in einer randomisierten Studie bei Patienten mit kolorektalem
Karzinom durch eine zusätzliche Mistellektintherapie signifikant verkürzt. Ebenso zeigte sich
in dieser Studie, dass in der Mistellektingruppe die Zahl der hämatologischen Nebenwirkungen im Vergleich zu Plazebo deutlich geringer war [42].
Dauer der zytostasebedingten Mukositis (n=79 Patienten)
Tage mit einem Mukositis-Score > 6
Plazebo + 600 mg/m2 FU+ 200 mg/m2 Folinsäure
2
16,8 ± 1,8
2
Misteltherapie + 600 mg/m FU+ 200 mg/m Folinsäure 12,3 ± 2,7
Abb. 12
Hämatologische Nebenwirkungen (n= 79 Patienten)
Leukopenie
Thrombopenie
Plazebo + 600 mg/m2 FU+ 200 mg/m2 Folinsäure
38,7%
12,9%
Misteltherapie + 600 mg/m2 FU+ 200 mg/m2 Folinsäure
32,1%
10,7%
In einer weiteren Studie wurde ein normierter Mistelextrakt auf seine immunmodulierende
Wirkung bei 35 Gliom-Patienten untersucht. Alle Patienten erhielten nach Operation Dexamethason und Strahlentherapie. Die Hälfte der Patienten wurde mit einer Misteltherapie über
drei Monate behandelt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe lagen die Werte für die CD3+-,
CD4+-, CD25+- und HLA-DR+-Zellen in der Therapiegruppe signifikant höher.
In beiden Therapiearmen wurde die Lebensqualität mittels des Fragebogens nach Spitzer
erhoben. Initial und nach dreimonatiger Behandlung zeigten sich keine Unterschiede
zwischen Verum und Kontrollgruppe, jedoch fiel die Bewertung der Lebensqualität drei
Monate nach Absetzen der Mistelbehandlung in der Verum-Gruppe signifikant besser
aus [57].
In einer zweiten Studie wurde über einen Zeitraum von 50 Monaten die Überlebenszeit und
die Rezidivrate untersucht. Die stratifizierte Analyse ergab für die Gruppe der Grad III- und
Abb. 13
IV-Gliome eine statistisch signifikant verlängerte Überlebenszeit von 20,1 ± 3,5 Monaten
unter Misteltherapie gegenüber 9,9 ± 2,1 in der Plazebogruppe sowie eine tendenzielle
Verlängerung der rezidivfreien Intervalle von 17,4 ± 8,2 Monaten (Misteltherapie) gegenüber 10,5 ± 3,9 (Plazebo). Die Bestätigung dieser Daten in einer prospektiven, randomisierten Studie nach GCP steht noch aus [58].
32
33
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lektinol® wurde darüber hinaus in einer
prospektiven Kohortenstudie mit 884 Patienten untersucht. Alle Patienten erhielten Lektinol®
als unterstützende Behandlung verschiedenster maligner Tumore. Die häufigsten Tumore
waren Mammakarzinome (36%), andere gynäkologische Karzinome (20,5%), Kolonkarzinome (17,3%) sowie urologische Karzinome (7,9%) und Bronchialkarzinome (7,4%).
Die Lebensqualität wurde mittels FLZ-Fragebogen vor sowie ein und drei Monate nach
Therapiebeginn erhoben. Zu denselben Zeitpunkten erfolgte eine Erhebung der unerwünschten Ereignisse. Arzt und Patient bewerteten getrennt den Therapieerfolg sowie die
Verträglichkeit der Behandlung. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die
Lebensqualität in den abgefragten Dimensionen Familienleben, Freunde/Bekannte, Wohnsituation, Partnerschaft, Freizeitgestaltung, Einkommen, Leben insgesamt, Beruf/Arbeit und
Gesundheit über den Behandlungszeitraum verbesserte.
Während erwartungsgemäß kaum Veränderungen bei der Wohnsituation auftraten, war ein
deutlicher Anstieg der Zufriedenheit mit der Gesundheit feststellbar. Mittelbar wirkte sich
Abb. 14
dies auch auf Familie, Freizeit und Beruf aus. Analysiert man einzelne Bereiche der Gesundheit, verbesserte sich die Bewertung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Entspannungsfähigkeit und Angstfreiheit am deutlichsten (siehe Abb 14 + 15 ).
Abb. 15
Die Bewertungen von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lektinol® fallen bei Arzt und
Patient übereinstimmend positiv aus. 80% der Patienten und 77% der Ärzte bewerten den
Therapieerfolg als sehr gut oder gut (Abb. 16). Die Bewertungen der Verträglichkeit lagen
sogar noch höher: 92% der Patienten und 94% der Ärzte stuften das Präparat als gut oder
34
35
7.2 Wirkung auf zelluläre Immunparameter
sehr gut verträglich ein (Abb. 17). Es wurden 93 unerwünschte Ereignisse bei 77 von
884 Patienten unabhängig von einem Kausalzusammenhang mit Lektinol® dokumentiert.
Davon konnte bei 29 Patienten (3,3%) der behandelnde Arzt einen Zusammenhang mit
Der erste Nachweis einer Immunstimulation bei Tumorpatienten durch einen Mistelextrakt
Lektinol® nicht ausschließen. Bei den 48 dokumentierten schwerwiegenden unerwünschten
gelang Hajto und Lanzrein 1986 [39]. Allerdings war der Mistellektingehalt des in dieser
Ereignissen wurde in keinem Fall ein Zusammenhang mit Lektinol® gesehen [31].
Studie verwendeten Extrakts nicht exakt definiert. In weiteren Untersuchungen wurde die
Wirkung von ML I in drei Dosisstufen verglichen [37].
Hajto et al. kamen zu der Feststellung, dass Immunreaktionen auch bei klinischer Anwendung von Mistelextrakten ein relevantes Ausmaß erreichen. Dies setzt jedoch die Gabe von
definierten Mistellektindosen voraus, denn bei hoher Dosierung verschwanden die Effekte
wieder. Die Autoren schlossen daraus, dass nur die Verabreichung einer Dosierung in einem
bestimmten Bereich bei Tumorpatienten als optimal angesehen werden kann.
Beuth et al. untersuchten den Einfluss von verschiedenen ML I-Dosen auf das zelluläre
Immunsystem von 20 Patientinnen mit Mammakarzinom [9]. Vorausgegangen waren Dosisfindungen für eine optimale immunmodulierende Wirkung am Mausmodell [8]. Regelmäßige
subkutane Injektionen (2 x pro Woche, 5 Wochen lang) bewirkten eine signifikante Steigerung
der Zellzahl lymphozytärer Subpopulationen im peripheren Blut (T-Helfer-Lymphozyten,
NK-Zellen, CD25-positive Lymphozyten; siehe Tab.1). Die vergleichende Analyse von Zellzahlen und Aktivierungsmarkern zeigte auch hier eine Dosisabhängigkeit der immunstimulierenden Wirkung.
ML I stand. (0,5 ng/kg)
Vor Behandlung Nach Behandlung
Abb. 16
Lymphozyten
Gesamt
T-Zellen
B-Zellen
T-Helferzellen
zytotox. T-Zellen
NK-Zellen
CD25+
HLA-DR+
ML I stand. (1 ng/kg)
Vor Behandlung Nach Behandlung
1.160
870
130
540
(±
(±
(±
(±
300)
190)
80)
60)
1.550
980
170
720
(±
(±
(±
(±
600)
170)
70)
80)*
1.120
800
130
480
(±
(±
(±
(±
630)
180)
100)
80)
1.630
1.160
180
750
(±
(±
(±
(±
850)
170)
130)
50)*
420
210
130
180
(±
(±
(±
(±
80)
40)
100)
70)
520
350
350
200
(±
(±
(±
(±
100)
70)
80)*
60)
340
150
2200
90
(±
(±
(±
(±
160)
70)
100)
40)
360
290
420
130
(±
(±
(±
(±
130)
80)*
70)*
10)
NK-Zellen = natürliche Killerzellen; CD25 = Interleukin-2-Rezeptor;
* = p < 0,05 = statistisch signifikant im Vergleich zum Wert vor Behandlung.
Tab.1: Mittelwerte und Standardabweichungen (± SD) von Zellzahlen und Aktivierungsmarkern lymphatischer Zellen (IL-2-Rezeptor; HLA-DR-Antigene) pro µl Blut vor bzw. nach
fünfwöchiger Therapie mit einem auf ML I normierten wässrigen Mistelextrakt (Äquivalenzdosen 0,5 und 1,0 ng ML I/kg Körpergewicht [KG] subkutan, zweimal pro Woche von je
Abb. 17
36
10 Mammakarzinom-Patientinnen) [9].
37
Auch für die immunologischen Wirkungen von Lektinol® konnte eine Abhängigkeit von der
über dem Basiswert erhöht. Anstiege in der Zellzahl waren unter der Therapie mit Lektinol®
Dosierung nachgewiesen werden.
auch bei den Monozyten und anderen Lymphozyten-Subpopulationen (CD3+, CD8+, CD3+CD4+,
In einer offenen, kontrolIierten klinischen Prüfung wurde an einem Kollektiv von 47 Patienten
CD3+CD8+) zu beobachten.
mit verschiedenen malignen Erkrankungen die Wirkung von Lektinol® auf relevante Zellen
Umfangreiche hämatologische und biochemische Laborkontrollen bestätigten die gute
des Immunsystems in einer Dosierung von 0,5, 2,5 und 12,5 µl/kg Körpergewicht (ent-
systemische Verträglichkeit der Langzeittherapie mit Lektinol® bei allen Patienten. Lokale
sprechend 1 und 5 und 25 ng Mistellektin pro kg Körpergewicht) 2-mal wöchentlich über-
Reaktionen an der Injektionsstelle waren geringgradig ausgeprägt und reversibel.
prüft. Die Therapiedauer betrug 4 Wochen.
An den Tagen 0, 1, 2 und 28 der Behandlung erfolgten Blutabnahmen zur quantitativen und
qualitativen Analyse immunologischer Parameter. Als primärer Zielparameter wurden
CD3+HLA-DR+-Zellen gewählt, da die Expression dieser Oberflächenmolekülstrukturen mit
der Aktivität der T-Zellen korreliert. Weitere Zielvariablen waren die ebenfalls für die Abwehr
von Tumorzellen bedeutsamen LGL-Zellen (large granular lymphocytes) sowie CD19+-Zellen
Die Studie belegt eine rasche und anhaltende Verbesserung des zellulären Immunstatus von
Tumorpatienten durch Lektinol® sowie die gute Verträglichkeit der Therapie [25].
In einer anderen vergleichenden Studie wurden die Auswirkungen von reinem Mistellektin-I
(ML I) und einem auf ML I standardisierten Mistelextrakt auf das zelluläre und humorale Immunsysten von 40 Patientinnen mit Mammakarzinom vergleichend untersucht [5].
(B-Lymphozyten). Vergleicht man die Werte von Tag 0 und Tag 28, so kam es innerhalb
Sowohl das reine Mistellektin als auch der standardisierte Mistelextrakt bewirkten eine
der drei Behandlungsgruppen unter der Applikation der mittleren Dosierung zu einer
statistisch signifikante Steigerung der Zellzahlen von Lymphozyten-Subpopulationen, die für
signifikanten Steigerung der Zahl der CD3+HLA-DR+-Zellen, der LGL-Zellen, der CD19+-Zellen
die Tumorabwehr als wesentlich betrachtet werden. Die Ergebnisse wurden durch eine
sowie der Aktivität von NK-Zellen.
Untersuchung an 50 Patientinnen mit Mammakarzinom, die zweimal pro Woche subkutane
Das Ergebnis dieser Studie belegt die immunologische Wirksamkeit von Lektinol® bei
Injektionen von ML I in gleichbleibender Dosierung über 4 Wochen bekamen, bestätigt [4].
Tumorpatienten.
7.3 Wirkung auf Zytokine
Primäre Aufmerksamkeit früherer klinischer Studien galt der immunmodulierenden Wirkung
Hajto et al. wiesen bei Tumorpatienten nach systemischer Applikation von ML I die erhöhte
der Lektine. Die NK-Zellen sind neben den T-Lymphozyten und der antikörpervermittelten
Freisetzung von Zytokinen nach [35]. In vitro wurde zusätzlich eine Freisetzung von IL-1
Immunreaktion maßgeblich für die Abwehr maligner Zellen [15]. 1986 konnten Hajto und
durch mononukleäre Zellen beobachtet. Die wichtigste Wirkung von IL-1 ist die Stimulierung
Lanzrein [39] nachweisen, dass es nach einmaliger i.v.-Gabe von im Mittel 0,36 mg/kg KG
von T-Helfer-Zellen zur Produktion und Freisetzung von IL-2 und zur Expression von IL-2-
(Körpergewicht) standardisiertem Mistelextrakt bei 20 Patientinnen mit Mammakarzinom zu
Rezeptoren.
einem signifikanten Anstieg der NK-Zellen und der Zahl der "Large Granular" Lymphozyten
(LGL) kam.
Nach subkutaner Applikation von Mistellektin I bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigte
sich im Vergleich zu unbehandelten Patientinnen ex vivo eine erhöhte Mitogen (Concana-
Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden in einer weiteren Untersuchung von
valin A)-induzierte Freisetzung der Zytokine Interleukin-2, TNF-α und IFN-γ [40].
Hajto bestätigt [37].
Auch unter der Langzeittherapie mit Lektinol® ist die Immunmodulation in Form einer signifikanten Vermehrung der NK-Zellen belegt: 12 nicht-selektierte Karzinompatienten erhielten
über 48 Wochen zweimal wöchentlich je 15 ng Mistellektin in 0,5 ml Lösung subkutan. Unter
der Therapie stieg die Anzahl der NK-Zellen innerhalb von 6 Wochen um 33% und lag zu allen
Messzeitpunkten (bis zur 48. Woche) über dem Basiswert vor Behandlungsbeginn. Auch
6 Wochen nach Therapieende war die Anzahl der NK-Zellen mit 11% noch deutlich gegen38
39
8. Neue Wege in der
Misteltherapie
Adjuvante Therapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mit
normiertem Mistelextrakt
Mistelextrakte werden bei Tumorpatienten vorwiegend subkutan zur Verbesserung des
Immunstatus und der Lebensqualität eingesetzt. Aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften
der Mistellektine war anzunehmen, dass Mistelextrakte auch direkt antitumoral wirken,
9.Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung
von Lektinol®
Sämtliche Untersuchungen zur Dosis-Wirkungs-Beziehung von Mistelpräparaten weisen
darauf hin, dass eine positive Immunantwort nur innerhalb eines bestimmtem Dosisbereiches zu erzielen ist.
wenn diese in ausreichender Konzentration an den Tumor gelangen. Es war daher nahelie-
Die Dosierungsempfehlung für Lektinol® berücksichtigt darüber hinaus klinische Studien-
gend, dies bei Patienten mit Harnblasenkarzinom zu prüfen, da hier eine lokale Therapie mit
daten im Hinblick auf eine Verbesserung der Lebensqualität [98, 113, 115].
definierten Konzentrationen möglich ist.
9.1 Vortestung
In einer ersten klinischen Studie der Phase I/II erhielten Patienten mit oberflächlichem
Harnblasenkarzinom intravesikal einen auf Mistellektin eingestellten wässrigen Mistelextrakt
Bei Lektinol® entfällt die bei anderen Mistelpräparaten übliche initiale Phase der
[26]. Etwa vier Wochen nach der transurethralen Resektion wurde jedem Patienten 6 Mal in
Dosissteigerung i. S. einer Dosisfindung am Patienten. Stattdessen ist lediglich einmal zu
wöchentlichen Intervallen 50 ml Extrakt instilliert und zwei Stunden in der Blase belassen.
Beginn der Behandlung eine allergische Disposition gegenüber Mistelextraken durch Testung
Die Mistellektin-Konzentrationen reichten von 10 ng/ml bis 5000 ng/ml. Jeweils drei
auszuschließen. Dazu werden 0,1 ml einer 1:100 verdünnten Lektinol®-Lösung intrakutan
Patienten einer Gruppe erhielten eine Dosis, die in der folgenden Gruppe verdoppelt wurde.
appliziert.
Das klinische Follow-up umfasste zystoskopische und zytologische Untersuchungen sowie
Durchführung der Testung:
Biopsien. Die intravesikale Mistelextrakt-Therapie wurde unabhängig von der Konzentration
sehr gut vertragen. Kein Patient hatte lokale oder systemische Nebenwirkungen nach WHO
1
Klassifizierung 1– 4. Während des 12-monatigen Beobachtungszeitraums entwickelten 33 %
der Patienten mit pTa G2- und pT1 G2-Tumoren ein Rezidiv. Diese Inzidenz entsprach der
Häufigkeit in einer lokalen historischen Kontrollgruppe, die aus adjuvant mit BCG behandelten Patienten gleicher Stadien und Gradings bestand.
Stadium/Grading
Rezidive nach Mistelextrakt
Rezidive nach BCG
Ta G2
3/14
2/5
T1 G2
5/10
3/13
Ta G2 + T1 G2
8/24 ( 33 %)
5/18 ( 28 %)
0,1 ml Lektinol® mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) auf
10 ml verdünnen
2
0,1 ml der Verdünnung intrakutan applizieren
3
Ergebnis nach 30 Minuten ablesen:
● keine Hautrötung oder Rötung unter 2 cm Durchmesser:
Behandlung beginnen
● Hautrötung über 2 cm Durchmesser:
keine Behandlung, Testung ggf. in 2 bis 4 Wochen wiederholen
Aus den Ergebnissen dieser Studie ist zu schließen, dass der auf Mistellektin eingestellte
Mistelextrakt eine gut verträgliche alternative Therapie zum Goldstandard BCG sein könnte.
Das optimale intravesikale Behandlungsschema ist in weiteren Studien zu eruieren.
40
41
9.2 Dosierung
Pro Injektion sollten 0,5 ml (1 Ampulle) gegeben werden (siehe Abschnitt 9.3, Applikation von
Lektinol®). Empfohlen werden zwei Applikationen pro Woche im Abstand von drei bis vier
Tagen (z.B. Montag und Donnerstag bzw. Dienstag und Freitag).
10. Zusammenfassung
Lektinol® ist ein auf naturwissenschaftlicher Basis entwickelter, auf Mistellektine
normierter Mistelextrakt. Die Charakterisierung der Mistellektine, die normierte und stabile
9.3 Applikation von Lektinol®
Zubereitungsform und die Applizierbarkeit konstanter Wirkstoffmengen waren wichtige
Zur subkutanen Behandlung wird Lektinol® unter die Bauchhaut, in den Oberschenkel oder
dem reproduzierbare Ergebnisse in klinischen Studien erst möglich geworden sind.
Meilensteine in der Entwicklung einer pharmazeutischen Qualität für ein Mistelpräparat, mit
Oberarm injiziert.
Für die Applikation haben sich Tuberkulinspritzen bewährt.
Die therapeutische Zielsetzung konzentrierte sich in der Vergangenheit auf die für Lektinol®
gezeigte immunstimulierende Wirkung. Aus den zahlreichen bekannten Stressfaktoren für
Die intravenöse Injektion oder Infusion in 250 ml physiologischer Natriumchloridlösung ist
das Immunsystem im Laufe einer Krebserkrankung wurde die Indikation für eine Integration
vom Arzt vorzunehmen.
der Misteltherapie in eine langfristige, kontinuierliche therapeutische Führung der
9.4 Dauer der Behandlung
Krebspatienten abgeleitet.
Die Wiederherstellung von Lebensqualität und Leistungsfähigkeit sowie die Linderung von
Die Behandlungsdauer sollte mindestens drei Monate betragen und kann nach Bedarf über
Jahre fortgeführt werden. Dabei hat sich folgendes Therapieschema bewährt:
Behandlungszyklen von drei Monaten mit jeweils einem Monat Pause. Eine erneute
Vortestung ist bei Fortführung der Behandlung nicht notwendig. Bei schlechter subjektiver
oder objektiver Befindlichkeit des Patienten kann die Behandlung ohne Pause fortgeführt
werden.
9.5 Weitere Hinweise zur Anwendung
Lektinol® wird zur Anwendung bei allen soliden Tumoren empfohlen. Geringe
Erfahrungen liegen bei malignen Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems sowie bei
immunogenen Tumoren vor. Aus diesem Grund sollte die Anwendung bei diesen Tumoren
unter engmaschiger Kontrolle im Rahmen der üblichen Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Bei Kindern unter 12 Jahren und Schwangeren bestehen noch keine
Neben- und Nachwirkungen der klassischen Standardbehandlungen waren und sind für
Verordner und Anwender mindestens ebenso wichtige Therapieziele. Zu diesen Zielparametern liegen nun neue aussagekräftige Daten aus klinischen Studien vor, die unter
Einhaltung strengster internationaler Qualitätsstandards (GCP – Good Clinical Practice)
durchgeführt wurden [98, 115]. Für den verordnenden Arzt bedeutet dies eine Bestätigung
seiner klinischen Erfahrungen mit Lektinol® und eine größere Therapiesicherheit.
Für die Fähigkeit eines intakten Immunsystems, einzelne maligne entartete Zellen zu
eliminieren, sind verschiedene Mechanismen beschrieben worden, die durch die Misteltherapie mit Lektinol® beeinflussbar sind (s. Kap. 4 und 7). Ob sich aus diesen Beobachtungen ein Einfluss auf die Prognose einer Krebserkrankung, etwa Metastasierungsrate
oder Überlebenszeit ableiten lässt, kann nur in weiteren klinischen Studien mit entsprechend
langen Beobachtungszeiträumen geprüft werden.
Erfahrungen.
42
43
11. Literatur- und
Studienverzeichnis
1. Aulitzky WE, Schuler M, Peschel C, Huber C (1994) Interleukins.
Clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 48: 667-677
16. Brunda MJ, Gately MK (1994) Antitumor activity of interleukin-12. Clin Immunol
Immunopathol 71: 253-255
17. Clare CB (1991) Study to determine the ability of PS76A0 to induce mutation in
four histidine-requiring strains of Salmonella typhimurium and two tryptophanrequiring strains of Escherichia cell. Hazleton Microtest Report 03.09.1991. Data on file
2. Baillie CT, Winslet MC, Bradley NJ (1995) Tumour vasculature – a potential therapeutic
target. Br J Cancer 72: 257-267
18. Clay H (1992) PS76A0:
28 day intravenous administration subchronic toxicity study in the rat. Hazleton
UK Report 02.04.1992. Data on file
3. Baxevanis CN , Voutsas IF, Soler MH, et al. (1998) Mistletoe lectin-I induced effects on
human cytotoxic lymphocytes. I. Synergism with IL-2 in the induction of enhanced LAK
cytotoxicity. Immunopharmacol Immunotoxicol 20: 355-72
19. Cleland JL, Powell MF, Shire SJ (1993) The development of stable protein formulations:
A close look at protein aggregation, deamidation and oxidation.
Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 10: 307-377
4. Beuth J, Ko HL, Tunggal L, Gabius HJ, Steuer M, Uhlenbruck G, Pulverer G (1993)
Das Lektin der Mistel in der adjuvanten Therapie bei Mammakarzinom – erste klinische
Erfahrungen. Med Welt 44: 217-220
20. Clements J (1991) Study to determine the ability of PS76A0 to induce mutations to
6-thioguanine resistance in mouse Iymphoma L5178Y cells using a fluctuation assay.
Hazleton Microtest Report 20.09.1991. Data on file
5. Beuth J, Ko HL, Tunggal L, Geisel J, Pulverer G (1993) Vergleichende Untersuchungen
zur immunaktiven Wirkung von Galaktosid-spezifischem Mistellektin.
Arzneim-Forsch/Drug Res 43: 166-169
21. Corney SJ, Braun L, Szich A, Weber K (1998) 26-week intravenous toxicity study with
PS76-WI023 in the dog. RCC Report 10.02.1998. Data on file
6. Beuth J, Ko HL, Tunggal L, Geisel, J, Jeljaszewics J, Steuer MK, Pulverer G (1994)
Mistellektin als Immunmodulator in der Onkologie. Z Allg Med 70: 159-164
7. Beuth J, Ko HL, Gabius HJ, Pulverer G (1991) Influence of treatment with the
immunomodulatory effective dose of the ß-galactoside-specific lectin from
mistletoe on tumor colonization in BALB/c-mice for two experimental model systems.
In Vivo 5: 29-32
22. Curti BD, Smith JW (1995) Interleukin-1 in the treatment of cancer.
Pharmac Ther 65: 291-302
23. Dansky-Ullmann C, Salgaller M, Adams S, Schlom J, Greiner JW (1995) Synergistic
effects of IL-6 and IFN-γ on carcinoembryonic antigen (CEA) and HLA expression by
human colorectal carcinoma cells: Role of endogenous IFN-b. Cytokine 7: 118-129
24. Dillman RO (1994) The clinical experience with IL-2 in cancer therapy.
Cancer Biother 9: 183-209
8. Beuth J, Ko HL, Tunggal L, Buss G, Jeljaszewics J, Steuer MK, Pulverer G (1994)
Immunaktive Wirkung von Mistellektin-1 in Abhängigkeit von der Dosierung.
Arzneim-Forsch/Drug Res 44: 1255-1258
25. Dohmen W, Breier M, Mengs U (2004) Cellular immunomodulation and safety of
standardized aqueous mistletoe extract PS76A2 in tumor patients treated for
48 weeks. Anticancer Research 24: 1231: 1238
9. Beuth J, Stoffel B, Ko HL, Buss G, Tunggal L, Pulverer G (1995) Immunaktive Wirkung
verschiedener Mistellektin-1-Dosierungen in Mammakarzinom-Patienten.
Arzneim-Forsch/Drug Res 45: 505-507
26. Elsässer-Beile U, Leiber C, Wolf Ph, Lucht M, Mengs U, Wetterauer U, (2005)
Adjuvant intravesical treatment of superficial bladder cancer with a standardized
mistletoe extract. The Journal of Urology: Vol. 174, 76-79
10. Binder C und Wörmann B (1996) Apoptose – Regulator der Gewebehomöostase.
Onkologe 2: 82-86
11. Borden EC, Chin P (1994) Interleukin-6: A cytokine with potential diagnostic and
therapeutic roles. J Lab Clin Med 123: 824-829
12. Bos JD, Kapsenberg ML (1993) The skin immune system:
Progress in cutaneous biology. Immunology Today 14: 75-78
13. Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH (2000) Anticancer activity of an aqueous
mistletoe extract (AME) in murine tumor models. Anticancer Research (in press, 2001)
14. Brauninger M (1992) In vitro transformation assay of PS76A0 using Syrian golden
hamster cells. Hazleton Washington Report 20.11.1992. Data on file
44
15. Brittenden J, Heys SD, Ross J, Eremin O (1996) Natural killer cells and cancer.
Cancer 7 (77): 1226-1243
27. Fagarasan MO, Arora PK, Axelrod J (1991) Interleukin-1 potentiation of ß-endorphin
secretion and the dynamics of interleukin-1 internalization in pituitary cells.
Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiat 15: 551-560
28. Faist E (1996) Der Einfluß der ausgedehnten operativen Intervention auf die
zellvermittelte Immunantwort. Urologe [B] 35: 195-206
29. Fidler IJ (1994) Therapy of cancer metastasis by systemic activation of macrophages.
Adv Pharmacol 30: 271-326
30. Fiebig (1998) Preclinical evaluation of aqueous mistletoe extract (AME) in human tumor
xenografts in vitro. Bericht Oncotest GmbH 14.10.1998. Data on file
45
31. Finelli A, Limberg R, Scheithe K (1998) Mistel-Lektin bei Patienten mit
Tumorerkrankungen. Sonderheft Medizin im Bild 1:1-8
32. Gallagher G, Stimson WH, Findlay J, Al-Azzawi F (1990) Interleukin-6 enhances the
induction of human lymphokine-activate killer cells. Cancer Immunol Immunother 31:
49-52
33. Gaulton GN, Williamson P (1994) Interleukin-2 and the interleukin-2 receptor complex.
Chem Immunol 59: 91-114
34. Grabbe S, Beissert S, Schwarz T, Granstein RD (1995) Dendritic cells as initiators of
tumor immune responses: A possible strategy for tumor immunotherapy?
Immunol Today 16: 117-121
35. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ (1990) Increased secretion of tumor
necrosis factor α, interleukin-1 and interleukin-6 by human mononuclear cells
exposed to ß-galactoside-specific lectin from clinically applied mistletoe extract.
Cancer Res 50: 3322-3326
36. Hajto T, Hostanska K (1989) Immunmodulierende Effekte der Misteltherapie.
Therapeutikon 3: 361-368
37. Hajto T, Hostanska K, Gabius HJ (1989) Modulatory potency of the ß-galactosidespecific lectin from mistletoe extract (Iscador) on the host defense system in vivo in
rabbits and patients. Cancer Res 49: 4803-4808
38. Hajto T, Hostanska K, Weber K, Zinke H, Fischer J, Lentzen H, Saller R (1998) Effect of
recombinant lectin Viscum album agglutinin on the secretion of interleukin-12 in
cultured human peripheral blood mononuclear cells and on NK-cell-mediated
cytotoxicity of rat splenocytes in vitro and in vivo. Nat Immune 16: 34-46
39. Hajto T, Lanzrein C (1986) Natural killer and antibody dependent cell-mediated
cytotoxicity activities and large granular Iymphocyte frequences in Viscum albumtreated breast cancer patients. Oncology 43: 93-97
40. Heiny B-M, Beuth J (1994) Mistletoe extract standardized for the galactoside-specific
lectin (ML-1) induces ß-endorphin release and immunopotentiation in breast cancer
patients. Anticancer Res 14: 1339-1342
41. Heiny B-M (1991) Additive Therapie mit standardisiertem Mistelextrakt reduziert die
Leukopenie und verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem
Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema). Krebsmedizin 12:
334-344
42. Heiny B-M, Albrecht V, Beuth J (1998) Lebensqualitätsstabilisierung durch
Mistellektin-1 normierten Extrakt beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom.
Onkologe 4: 35-39
43. Herman J, Dinarello CA, Kew MC, Rabson AR (1985) The role of interleukin-1 (IL-1) in
tumor NK cell interactions: Correction of defective NK cell activity in cancer patients
by treating target cells with IL-1. J Immunol 135: 2882-2886
44. Ikebuchi K, Wong GG, Clark SC, Ihle JN, Hirai Y, Ogawa M (1987) Interleukin-6
enhancement of interleukin-3-dependent proliferation of multipotential hemopoietic
progenitors. Proc Natl Acad Sci USA 84: 9035-9039
46
45. Jackson AM, Alexandrov AB, Prescott S, James K (1995) Production of urinary tumour
necrosis factors and soluble tumour necrosis factor receptors in bladder cancer
patients after Bacille- Calmette-Guerin immunotherapy.
Cancer Immunol Immunother 40: 119-124
46. Janssen RAJ, Mulder NH, The TH, de Leij L (1994) The immunobiological effects of
interleukin-2 in vivo. Cancer Immunol Immunother 39: 207-216
47. Janssen RAJ, Buter J, Straatsma E, Heijn AA, Sleijfer DT, de Vries EGE, Mulder NH,
The TH, de Leij L (1993) HLA-DR-expressing CD8bright cells are only temporarily
present in the circulation during subcutaneous recombinant interleukin-2 therapy in
renal cell carcinoma patients. Cancer Immunol Immunother 36: 198-204
48. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D (1993) In vitro effects of mistletoe extracts and
mistletoe lectins. Cytotoxicity towards tumor celIs due to the induction of programmed
celI death (apoptosis). Arzneim-Forsch/Drug Res 43: 1221-1227
49. Joller PW (1995) Einfluss von Lektinol, Mistellektin-I, Mistel-Primärextrakt und
Hilfsstoffen auf die Oberflächen- und Aktivierungsmarker menschlicher Lymphozyten.
ANAWA Laboratorien AG Report
50. Joller PW, Menrad JM, Schwarz T, Pfüller U, Parnham MJ, Weyhenmeyer R, Lentzen H
(1996) Stimulation of cytokine production via a special standardized mistletoe
preparation in an in vitro human skin bioassay. Arzneim-Forsch/Drug Res 46: 649-653
51. Katz A, Shulman LM, Porgador A, Revel M, Feldman M, Eisenbach L (1993) Abrogation
of B16 melanoma metastases by long-term low-dose interleukin-6 therapy.
J Immunother 13: 98-109
52. Kayser K, Gabius HJ, Gabius S, Hagemeyer O (1992) Analysis of tumor necrosis factor
α-specific, lactose-specific and mistletoe lectin-specific binding sites in human lung
carcinomas by labelled ligands. Virchows Arch A Pathol
Anat 421: 345-349
53. Kiene H (1989) Klinische Studien zur Misteltherapie karzinomatöser Erkrankungen.
Therapeutikon 3: 347-353
54. Koch FE (1938) Experimentelle Untersuchungen über entzündungs- und
nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album. Zeitschr Ges Exp Med 1:1-7
55. Kleijnen J, Knipschild D (1994) Mistletoe treatment for cancer.
Review of controlled trials in humans. Phytomed 1, 255-260
56. Lenartz D, Andermahr J, Plum G, Menzel J, Beuth J (1998) Efficiency of treatment with
galactoside-specific lectin from mistletoe against rat glioma. Anticancer Res 18:
1011-1014
57. Lenartz D, Stoffel B, Menzel J, Beuth J (1996) Immunoprotective activity of the
galactoside-specific lectin from mistletoe after tumor destructive therapy in glioma
patients. Anticancer Res 16: 3799-3802
58. Lenartz D, Dott U, Menzel J, Schierholz JM, Beuth J (2000) Survival of glioma patients
after complementary treatment with galactoside-specific lectin from mistletoe.
Anticancer Res 20: 2073-2076
47
59. Lienard D, Ewalenko P, Delmotte JJ, Renard N, Lejeune FL (1992) High dose
recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon-gamma and
melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma.
J Clin Oncol 10: 52-60
74. Mullen CA, Coale MM, Levy AT, Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Brandt S,
Blaese RM (1992) Fibrosarcoma cells transduced with the IL-6 gene exhibit reduced
tumorigenicity, increased immunogenicity, and decreased metastatic potential.
Cancer Res 52: 6020-6024
60. Luger TA, Krutmann J, Kirnbauer R, Urbanski A, Schwarz T, Klappacher G, Köck A,
Mischke M, Malejczyk J, Schauer E, May LT, Sehgal PV (1989) IFN-ß2/IL-6 augments
the activity of human natural killer cells. J Immunol 143: 1206-1209
75. Musielski H, Rüger K (1996) Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Mistellektin I
und Mistellektin II und/oder Mistellektin III in Mistelextrakten unter Verwendung
monoklonaler Antikörper, die spezifisch mit Mistellektin reagieren.
In: Scheer, Becker, Berg, ed: Grundlagen der Misteltherapie Hippokrates Verlag
Stuttgart
61. Luther P, Theise H, Chatterjee B, Karduck D, Uhlenbruck G (1979) The lectin from
Viscum album L.-Isolation, characterisation, properties and structure.
Int J Biochem 11: 429-435
62. Luther P, Becker H (1987) Die Mistel: Botanik, Lektine, medizinische Anwendung.
Springer, Berlin Heidelberg, New York
77. Naume B, Espevik T (1994) Immunoregulatory effects of cytokines on natural killer
cells. Scand J Immunol 40: 128-134
63. Mackiewicz A, Wiznerowicz M, Roeb E, Karczewska, Nowak J, Heinrich P, Rose-John S
(1995) Soluble interleukin-6 receptor is biologically active in vivo. Cytokine 7: 142-149
78. Neises M, Nebe T, Schiller A, Ditz, Wischnik A, Melchert F (1995)
Krankheitsbewältigung/Lebensqualität und immunologische Parameter bei
Patientinnen mit Mammakarzinom und benignen Tumoren.
Gynäkol Geburtshilf Rundsch 35:166-171
64. McEnaney S (1991) Study to evaluate the chromosome damaging potential of PS76A0
by its effects on cultured human Iymphocytes using an in vitro cytogenetics assay.
Hazleton Microtest Report 03.09.1991. Data on file
65. Mengs U (1992) PS76A0: 28 day intravenous administration subchronic toxicity study
in rats (gross pathology and histology). Madaus Report 18.05.1992. Data on file
66. Mengs U (1993) PS96-WI023 - Acute intravenous toxicity in rats. Madaus Report
27.04.1993. Data on file
67. Mengs U, Schwarz T, Bulitta A, Weber K (2000) Antitumoral effects of an intravesically
applied aqueous mistletoe extract on urinary bladder carcinoma MB49 in mice.
Anticancer Res 20: 3565-3568
68. Mengs U, Clare CB, Poiley JA (1996) Genotoxicity testing of an aqueous mistletoe
extract in vitro. Arzneim-Forsch/Drug Res 47: 316-319
69. Mickel RA, Kessler DJ, Taylor JMG, Lichtenstein A (1988) Natural killer cell cytotoxicity
in the peripheral blood, cervical Iymphnodes and tumor of head and neck cancers
patients. Cancer Res 48: 5017-5022
70. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H (1997) Effects of mistletoe
lectin I on human blood cell lines and peripheral blood cells. Cytotoxicity, apoptosis
and induction of cytokines. Arzneim-Forsch/Drug Res 47: 1145-1151
71. Morant R, Jungi WF, Koehli C, Senn HJ (1991) Warum benützen Tumorpatienten
Alternativmedizin? Schweiz Med Wschr 121:1029-1034
72. Muc-Wierzgon M et al. (1996) Tumor necrosis factor in advanced gastrointestinal
neoplasms. A clinical trial with a focus on hematological effects.
Haematology 27: 85-92
73. Mule JJ, Custer MC, Travis WD, Rosenberg SA (1992) Cellular mechanisms of the
antitumor activity of recombinant IL-6 in mice. J Immunol 148: 2622-2629
48
76. Nagel G A (1998) Unkonventionelle Mittel in der Krebstherapie. Karger Basel: 7-19
79. Neta R, Douches S, Oppenheim JJ (1986) Interleukin-1 is a radioprotector.
J Immunol 136: 2483-2485
80. Olson GA, Olson RD, Kastin AJ (1994) Endogenous opiates:
1993. Peptides 15: 1513-1556
81. Onozaki K, Matsushima K, Aggarwal BB, Oppenheim JJ (1985) Human interleukin-1 is
a cytocidal factor for several tumor cell lines. J Immunol 135: 3962-3968
82. Oppenheim MH und Lotze MT (1994) Interleukin-2: Solid-tumor therapy.
Oncology 51: 154-169
83. Otto F, Mackensen A, Mertelsmann R, Engelhardt R (1995) Complete response of
metastatic renal cell carcinoma to low-dose interferon-γ treatment.
Cancer Immunol Immunther 40: 115-118
84. Paul-Klausch B und Schwarz T (1995) Testing influence of additives (polyvidone and
edetic acid) on induction of release of cytokines and of interleukin 2 receptors
respectively from human, peripheral, mononuclear cells of healthy blood donors by
Lektinol in vitro. Madaus Report. Data on file
85. Paul-Klausch B und Schwarz T (1995) Prüfung des Einflusses von Hilfsstoffen
(Polyvidon bzw. Natriumedetat) auf die zytotoxische Wirkung von Lektinol® auf
MOLT-4-Zellen. Madaus Report. Data on file
86. Philip R, Epstein LB (1986) Tumor necrosis factor as immunomodulator and mediator
of monocyte cytotoxicity induced by itself, gamma-interferon and interleukin-1.
Nature 323: 86-89
87. Porgador A, Tzehoval E, Katz A, Vadai E, Revel M, Feldmann M, Eisenbach L (1992)
Interleukin-6 gene transfection into Lewis lung carcinoma tumor cells suppresses the
malignant phenotype and confers immunotherapeutic competence against parental
metastatic cells. Cancer Res 52: 3679-3686
49
88. Pross H, Lotzova E (1993) Role of natural killer cells in cancer. Nat Immun 12:
279-292
89. Rheins LA, Edwards SM, Miao O, Donnelly TA (1994) Skin2TM:
An in vitro model to assess cutaneous immunotoxicity. Toxic In Vitro 8: 1007-1014
90. Ribereau-Gayon G, Jung M-L, Beck J-P (1989) Die Proteine, Alkaloide und
Polysaccharide der Mistel (Viscum album L.). Therapeutikon 3: 22-26
91. Ribereau-Gayon G, Dumont S, Muller C, Jung ML, Poindron P, Anton R (1996)
Mistletoe
lectins I, II, and III induce the production of cytokines by cultured human monocytes.
Cancer Letters 109: 33-38
92. Salo M (1992) Effects of anaesthesia and surgery on the immune response.
Acta Anaesthesiol Scan 36: 201-220
104. Takai Y, Wong GG, Clark SC, Burakoff SJ, Herrmann SH (1988) B cell stimulatory
factor-2 is involved in the differentiation of cytotoxic T-lymphocytes.
J Immunol 140: 508-512
105. Teuscher E (1994) Viscum. In: Hänsel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (Hrsg)
Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis 6. 5. Aufl. Springer, Berlin,
Heidelberg, New York: 1160-1183
106. Trinchieri G, Scott P (1994) The role of interleukin-12 in the immune response,
disease and therapy. Immunol Today 15: 460-463
107. Van Snick J (1990) Interleukin-6: An overview. Ann Rev Immunol 8: 253-278
93. Schaaf J, Krieg H, Lauk C (1996) Die natürliche Killerzellenaktivität als wichtiger
Parameter bei Immuntherapien mit Biomodulatoren. Z Onkol 28: 82-86
108. Veltri S, Smith II J (1996) Interleukin 1 trials in cancer patients:
A review of the toxicity, antitumor and hematopoietic effects. Stem Cells 14, 164-176
94. Schäfer M, Carter L, Stein C (1994) Interleukin-1- and corticotropin releasing
factor-induced release of β-endorphin from immune cells and inhibition of
inflammatory pain. Regul Pept 54: 255-256
109. Wang O, Larsen P, Bog-Hansen TC (1986) A new quantitative and highly specific
assay for lectin-binding activity. In: Bog-Hansen TC, van Driessche F (eds) Lectins.
Biology Biochemistry and Clinical Biochemistry, Vol V, W. de Gruyter, Berlin New York:
637-644.
95. Schilcher H (1987) Die Mistel in Pharmazie und Medizin. Schriftenreihe der
Bundesapothekenkammer zur wiss. Fortbildung. Gelbe Reihe Bd. XV
96. Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U (2000) Recombinant mistletoe lectin (rML) is
sucessful in treating human ovarian cancer cells transplanted into severe combined
immunodeficient (SCID) mice Cancer Letters 150: 171-175
97. Schwarz T, Paul-Klausch B (1995) Influence of mistletoe lectin I, II and III on induction
of release of cytokines and of interleukin 2 receptors respectively from human,
peripheral, mononuclear cells of healthy blood donors in vitro. Madaus Report.
Data on file
98. Semiglasov VF, Slepula VV, Dudov A, Lehmacher W, Mengs U (2004) The standardised
mistletoe extract PS76 A2 improves Qol in patients with breast cancer receiving
adjuvant CMF chemotherapy: A randomised, placebo-controlled, double-blind,
multicenter clinical trial. Anticancer Research 24: 1293-1302
99. Sidhu RS, Bollon AP (1993) Tumor necrosis factor activities and cancer therapy –
a perspective. Pharmacol Ther 57: 79-128
100. Späth-Schwalbe E, Born J, Schrezenmeier H, Bornstein SR, Stromeyer P, Drechsler S,
Fehm H-L, Porzsolt F (1994) Interleukin-6 stimulates the hypothalamus-pituitaryadrenocortical axis in man. J Clin Endocrinol Metab 79: 1212-1214
101. Stange R (1989) Tumorhemmende Wirkungen der Mistel im Tierversuch.
Therapeutikon 3: 340-346
102. Stankova J, Dupuis G, Gagnon N, Thivierge M, Turcotte S, Rola-Pleszczynsji M (1993)
Priming of human monocytes with leukotriene B4 enhances their sensitivity in IL-2driven tumor necrosis factor-alpha production. J Immunol 150: 4041-4051
50
103. Sun WH, Kreisle A, Philips AW, Ershler WB (1992)
In vivo and in vitro characteristics of interleukin-6-transfected B16 melanoma cells.
Cancer Res 52: 5412-5415
110. Weber K, Mengs U, Schwarz T, Becker H, Lentzen H (1996) Stimulation of neutropoiesis by a special standardized mistletoe preparation after cyclophosphamide
chemotherapy in mice. Arzneim-Forsch/Drug Res 46: 1174-1178
111. Weber K, Mengs U, Schwarz T, Hajto T, Hostanska K, Allen TR, Weyhenmeyer R,
Lentzen H (1998) Effects of a standardized mistletoe preparation on metastatic B16
melanoma colonization in murine lungs. Arzneim-Forsch/Drug Res 48: 479-502
112. Weiss GR, Margolin KA, Sznol M, Atkins MB, Oleksowicz L, Isaacs R, Sosman JA,
Doroshow JH, Trehu EG, Dutcher JP, Fisher RI (1995) A phase II study of the
continuous intravenous infusion of interleukin-6 for metastatic renal cell carcinoma.
J Immunother 18: 52-56
113. Wetzel D, Schäfer M (2000) Results of a randomised placebo-controlled multicentre
study with PS 76 A2 (standardised mistletoe preparation) in patients with breast
cancer receiving adjuvant chemotherapy.
Phytomedicine (Suppl. II), 34 (Abstract SL-66)
114. Witthohn K, Wächter W, Lentzen H (1997)
Chemische Standardisierung von Mistelextraktzubereitungen als Voraussetzung für
den Nachweis der Wirksamkeit.
In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytopharmaka II Steinkopf, Darmstadt: 185-195
115. Semiglazov V.F, Stepula V.V, Dudov A, Schnitker J, Mengs U (2006) Quality of life is
improved in breast cancer patients by standadised Mistletoe extract PS76A2 during
chemotherapy an follow-up: a randomised, placebo-controlled, double-blind,
multicentre clinical trail. Anticancer Research 26: in press
51
12. Kurzübersicht
des Arzneimittels
Lektinol®
Effektivitätsprofil
Klinische Studien nach GCP
● signifikante Verbesserung der QoL während
● Chemotherapie
● Follow-up
● signifikante Verbesserung des Immunstatus
● gute lokale und systemische Verträglichkeit
● erste Hinweise auf antitumorale Wirkung beim oberflächlichem Harnblasenkarzinom
Wirkstoff
Mistelextrakt
Anwendungsgebiet
Verträglichkeit und Sicherheit
● eine exzellente Patienten-Compliance aufgrund der hervorragenden Verträglichkeit
ist vorhanden
Zur Palliativtherapie (unterstützenden Behandlung) im Sinne einer unspezifischen
Reiztherapie bei malignen Tumoren.
Dosierungsschema
Intrakutane Vortestung mit 0,1 ml 1 : 100 verdünntem Lektinol®.
2 x / Woche; pro Injektion sollten 0,5 ml (1 Ampulle) gegeben werden
Dauer
3 Monate, wenn erforderlich über Jahre
Erstattung
Mistelpräparate auf Mistellektin normiert in der palliativen Therapie von malignen
Tumoren zur Verbesserung der Lebensqualität
Wichtiges zu pharmakologischen und
toxikologischen Eigenschaften / Pharmakokinetik / Bioverfügbarkeit
● Lektin-normierter Extrakt aus der Pappelmistel
● Immunmodulation
● Freisetzung von Zytokinen
● Steigerung der NK-Zellen-Aktivität gegenüber Krebszellen
● Steigerung von Aktivierungsmarken auf Monozyten und T-Zellen
● Erhöhung der Anzahl von Immunzellen
● Freisetzung von β-Endorphin
● in vitro und tierexperimentell nachgewiesene zytotoxische Wirkung von
Mistelextrakten
● geringe akute Toxizität: nach einmaliger intravenöser Zufuhr von 25 mg/kg zeigten
Ratten beiderlei Geschlechts keine spezifischen Intoxikationen
● In-Vitro-Untersuchungen an Bakterien, Säugerzellen und humanen Lymphozyten
ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes und kanzerogenes Potential von Lektinol®
52
53
Lektinol® MADAUS Injektionslösung. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil:
1 Ampulle mit 0,5 ml Injektionslösung enthält: Wässrigen Auszug [1 : 1,1-1,5] aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern 0,02 - 0,07 mg normiert auf 15 ng aktives Mistellektin,
bestimmt als Mistellektin I. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumedetat, Povidon
K < 18, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Palliativtherapie (unterstützende Behandlung) im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren.
Gegenanzeigen: Eiweißüberempfindlichkeit, chronisch-progrediente Infektionen (z.B. Tbc)
und bekannte Überempfindlichkeit gegen Mistelzubereitungen. Während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte Lektinol® nicht angewendet werden. Da keine ausreichenden
Untersuchungen mit Lektinol® bei Kindern vorliegen, sollte das Präparat bei Patienten unter
12 Jahren nicht eingesetzt werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und
Warnhinweise: Nicht in entzündete Hautareale (Venenentzündungen) oder in Bestrahlungsfelder injizieren. Bei Tumorerkrankungen des hämatologischen und lymphatischen Systems
sowie bei immunogenen Tumoren (z.B. Nierenzellkarzinom, malignes Melanom) sollte eine
Anwendung nur nach ärztlicher Empfehlung und unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da
hierzu noch keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen. Nebenwirkungen: Bei subkutaner Injektion kann sehr häufig eine vorübergehende Rötung und Schwellung an der
Injektionsstelle auftreten. Sehr selten können Schüttelfrost, hohes Fieber, Kopfschmerzen,
pektanginöse Beschwerden, orthostatische Kreislaufstörungen und allergische Reaktionen
54
auftreten. MADAUS GmbH, 51101 Köln. www.madaus.de. Stand: September 2005.
55
Lektinol®-Infoline
0 800 – 100 92 77
227 492
MADAUS GmbH
51101 Köln
Telefon: 0221/8998-0
Fax: 0221/8998-711
www.madaus.de