Berufskrankheit bei medizinischem Personal in Deutschland
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INSTITUT FÜR HYGIENE SEMMELWEIS UNIVERSITÄT BUDAPEST - UNGARN Berufskrankheit bei medizinischem Personal in Deutschland erstellt von Dr. Peter Adolf Maria Weinsheimer praktischer Arzt Tutor: = Prof. Dr. Sandor Nagylucskay Budapest, 2003 Inhaltsverzeichnis Seite l:Einleitung l 2: Ziel der Untersuchung 3 3: Literaturhintergrund 4 3.1: Stand der Forschung und Wissenschaft in Bezug auf das HBV 7 3.1.1: Das Hepatitis-B-Virus 7 3.1.1.1: Die Entdeckung von HBV 8 3.1.1.1.1: Zeittafel über wichtige Forschungsergebnisse 9 3.1.1.2: Die wichtigsten Informationen zum HBV 11 3.1.1.3: HBV eine meldepflichtige Infektionskrankheit 13 3.1.1.4: Das HBV elektronenoptisch und immunserologisch 3.1.2: Gefährlichkeit und Auswirkungen des HBV 23 27 3.1.2.1: Klinik der HBV-Infektion 27 3.1.2.2: Übertragung von HBV 28 3.1.2.3: Nachweis von HBV 31 3.1.2.4: Abschätzung der Infektiosität von Hepatitis-B-Virusträgern 34 3.1.2.5: HBV Mutanten 37 3.1.3: Wie groß ist die Infektionsgefahr für den Menschen und insbesondere das medizinische Personal 38 1 3.1.3.1: Maßnahmen zur Vermeidung einer HBV-Infektion 41 3.1.3.2: Indikation einer prä- und postexpositionell erfolgenden Hepatitis-B-Impfung 3.1.3.3: Epidemiologie des HB-Virus 4: Materialien und Methoden, Untersuchte Personen 47 51 53 4.1: Materialien und Methoden 53 4.2: Untersuchte Personen 54 5: Ergebnisse 55 5.1: HBV-Marker bei medizinischen Personal und bei der normalen Bevölkerung in Budapest 55 5.1.1: Untersuchungen an 3943 Personen 55 5.2: HBsAG positive Personen 56 5.3: HBsAG positive Personen in den verschieden 57 medizinischen Abteilungen 5.4: Zusammenfassung der Versuchsstudie 58 5.5: Die Wirksamkeit gentechnologisch hergestellter Impfstoffe gegen Hepatitis-B in einem Versuch an 50 Probanden in Deutschland 58 5.6: Zusammenfassung der Versuchsstudie 59 5.7: Resultate 61 6: Besprechung der Arbeit 63 7: Danksagung 66 8: Quellen und Bibliographie 67 8.1: Quellen 67 8.1.1: Tabellen 67 8.1.2: Abbildungen 72 8.2: Bibliographie nach Alphabet 82 2 1: Einleitung Zwischen Berufskrankheits, die Hepatitis ist nach wie vor eine der weltweit häufigsten Infektionskrankheiten und dies trotz Screening von Blutspendern und Schutzimpfung. Die WHO schätzt, daß von der gesamten Weltbevölkerung rund zwei Milliarden Menschen schon eine HB-Virus-Infektion erlitten haben. Bei 350 Millionen besteht eine chronische Infektion, welche mit einem fortschreitenden Leberschaden "Hepatitis verbunden ist. Die ab 1980 infectiosa" weltweit zu oder den am chronisch persistierenden Virushepatitis (1962-1979 "Virushepatitis") häufigsten gehört beobachteten Infektionskrankheiten. Nach der Jahresstatistik des Statistischen Bundesamtes geht man in der Bundesrepublik von etwa 100.000 Neuinfektionen pro Jahr aus. In der heute gültigen Nomenklatur werden neben den Hepatitiden, die Virusinfektionen Virushepatitis, als Begleiterkrankung auftreten, welche 5 entdeckt Formen und verschiedener der primären charakterisiert sind, unterschieden. Diese sind Hepatitis-A (HC), Hepatitis-D (HA), (HD) und Hepatitis-B Hepatitis-E (HB), (HE). Hepatitis-C Die Forschung zeigt, daß bald mit weiteren Formen zu rechnen ist. In Europa infizieren sich jährlich eine Millionen Menschen mit dem Hepatitis-B-Virus. Dabei muß in Deutschland von einigen zehn Tausend Betroffenen Erkrankung Infektionsfällen bedeutet auch Erkrankungsform dramatisch dies den oder neben für einer Übergang einen individuelle Einschränkungen ausgegangen den in werden. akuten oft eine Einzelnen schweren Dies erhebliche und birgt den chronische Virusträgerstatus. Folgen, Für einen hat soziale großen gesamtwirtschaftlichen Schaden. Das Robert Koch Institut (RKI), Berlin, das mit infektiösen und nichtinfektiösen Krankheiten, Gentechnik und Epidemiologie betraut 3 ist, gibt in seinem aktuelle Daten "Epidemiologisches Bulletin" wöchentlich und Infektionskrankheiten Informationen bekannt. Diese zu sind meldepflichtigen nach Hepatitis-A, Hepatitis-B und übrige Formen aufgeschlüsselt. Bei der HB verzeichnen, Auswertungen ist seit der für Herbst sich das I. 1994 auch ein 1995 Quartal leichter fortsetzte. 1996 im Anstieg Nach zu den "Epidemiologisches Bulletin" des RKI ergab sich für HB, daß sich der seit Herbst 1994 zu beobachtende leichte Anstieg nicht weiter fortzusetzen scheint. Auch im II. Quartal 1996 setzte sich laut "Epidemiologisches Bulletin", RKI, ein Rückgang bei HA um fast 30% niedriger als im Vorjahr 1995 fort. Eine ähnlich niedrige Morbidität wurde letztmalig im Jahre 1990 beobachtet. Die Virushepatitis gehört zu der am weitesten verbreiteten Infektionskrankheit mit hoher Mortalität und Morbidität, die es auszurotten gilt. Die WHO schätzt, daß rund zwei Milliarden Menschen weltweit infiziert sind. Nur durch eine konsequente Einhaltung der Meldepflicht ist es für die Gesundheitsämter möglich Infektionsquellen und Übertragungswege zu beseitigen. Die Dunkelziffer der Virushepatitis wird trotzdem sehr hoch bleiben. Zu den wirksamsten und sicherlich wichtigsten präventiven Maßnahmen die uns zur Zeit zur Verfügung stehen gehören die Schutzimpfungen. Es sei daran erinnert, daß es bis heute keine spezifische Therapie zur Behandlung der Virushepatitis gibt. Gefährlichkeit und Auswirkungen des HBV Weltweit schätzt man eine HBsAg-Trägerschaft von über 300 Mio. Menschen, von denen jährlich etwa 250.000 an einer HepatitisB-virusassoziierter akuter und sterben. 4 chronischer Lebererkrankung 2: Ziel der Untersuchung HBV ist eine anerkannte Berufskrankheit bei medizinischem Personal in Deutschland. Diese Arbeit über das Hepatitis-BVirus soll helfen. Gefahren einer Infektion zu vermeiden. Da diese ist Hochrisikogruppe bedarf sie einer eines erhöhten besonderen Exposition ausgesetzt Schutzes. In einer Kollaborationsarbeit mit der Semmelweis Universität Budapest wurden 3943 Ärzte und Universitätskliniken HBV-Markern Schwestern sowie untersucht. norm. Die von Krankenhäusern Personen Seren in wurden Budapest aus und nach aseptisch abgenommenem Blut gewonnen und bei angemessener Temperatur im Kühlschrank aufbewahrt. Untersucht wurden die Seren mit dem ELISA-Test und der Immunelektrophorese. Mit steigendem Lebensalter und in Abhängigkeit von dem Risiko einer Infektion steigt der Anteil einem weiteren Verträglichkeit der Personen Versuch von die wurde zwei HBsAG die positiv sind. Immunogenität Hepatitis-B Impfstoffen In und dazu überprüft. Insgesamt wurden 50 Probanden im Alter zwischen 18 und 71 Jahren im Abstand von 1,5 und 6 Monaten intramuskulär mit den Kandidatvakzinen geimpft. Nach der dritten Impfung stiegen die Seroprotektionsraten für Anti-HBs auf 100%, also der Prozentsatz an Probanden mit protektiven Antikörpertitern. Dazu werden der Stand der Forschung und Wissenschaft in Bezug auf Hepatitis-B-Viren Informationen zum dargestellt, Hepatitis-B-Virus die gegeben, wichtigsten Gefährlichkeit und Auswirkungen des HBV behandelt und die Infektionsgefahr für den Menschen, erläutert. Der insbesondere Anhang soll des meine medizinischen Arbeit Personals ergänzen und insbesondere durch meine Anmerkungen und Abbildungen dem Leser eine Orientierung und Verdeutlichung Wissenschaft geben. 5 des Standes der 3: Literaturhintergrund Hepatitis B Am häufigsten erfolgt die Übertragung perkutan mit kontaminiertem Blut oder nicht ausreichend virusinaktivierten Blutprodukten. Blut ist die Hauptinfektionsquelle, obwohl das HB-Virus in fast allen Körpersekreten nachgewiesen worden ist (10). Die Wahrscheinlichkeit der HB-Infektion steigt mit der Dauer und Häufigkeit Körperflüssigkeiten, der der Körperflüssigkeiten und Exposition HBV-Prävalenz der Art der gegenüber in diesen Inokulation. Die Grundsätze der Krankenhaushygiene sind bei der Betreuung aller Patienten mit größter Sorgfalt zu beachten, besonders auch deshalb, weil der aktuelle Infektionsstatus eines Patienten oft noch nicht bekannt ist. Es besteht dringender Bedarf für den Schutz des Behandlerteams und des Patienten durch passive und aktive Maßnahmen. Bei Kontakt- und Tröpfcheninfektion, auf dem Blutwege, Eintrittspforten auf dem muss Mundwege der und Infektionsweg über für sonstige Hepatitis-B unterbrochen werden (10). Die Kenntnis sich das einer überstandenen Personal unterzieht, besondere regelmäßigen hygienische Hepatitis erfordert, serologischen Maßnahmen dass Kontrollen trifft und das Tragen von chirurgischen Gummihandschuhen vorschreibt. Ein aktueller HB-Impfschutz für Personal und Patienten ist im Rahmen der Infektionsprävention unverzichtbar und muss dokumentiert sein. Deswegen wird auch von der STIKO eine HBImpfung für Risikogruppen und deren Kontaktpersonen empfohlen. Für HB ist seit 1982 Impfstoff verfügbar. Die Impfung hat sich als hochwirksam erwiesen, denn sie führte zu einem drastischen Rückgang bei berufsbedingter medizinischem HB-Virusinfektionen, Personal noch erhebliche obwohl selbst Immunitätslücken bestehen (10). Es steht heutzutage ein Impfstoff zur Verfügung der bereits 6 nach einer Injektion einen aktuellen HB-Schutz erzeugt. Somit ist insbesondere Prävention bei möglich. Eine Auslandsreisen eine Boosterung zum ist verbesserte Aufbau eines langanhaltenden Schutzes nötig. Die aktive Immunisierung ist somit eine sichere und gut verträgliche Impfung gegen Hepatitis-B. Grundsätzlich bleibt festzuhalten, dass eine konsequente Impfung aller Risikogruppen, insbesondere der Berufe die einer Gefährdung ausgesetzt sind, zu empfehlen ist. Eine spezifische Therapie zur Versuche Behandlung zur der HB Behandlung Chemotherapeutika und steht nicht wurden Interferon zur mit Verfügung. virostatischen unternommen. Bei 25-40% konnte eine klinische Besserung erzielt werden. An die Meldepflicht der Virushepatitis muss wiederholt und eindringlich erinnert werden, da das Bundes-Seuchengesetz seit 1981 unter Parag. 3 zur Verhütung und Bekämpfung übertragbarer Krankheiten beim Nichtbefolgung Menschen der die Meldepflicht Meldung durch vorschreibt. die Ärzte hat Die somit großen Einfluss auf die in einem Berichtsjahr veröffentlichte Gesamtzahl. Das kann sich natürlich auf die Beteiligung der verschiedenen Hepatitsformen auswirken. Dieser unerwünschte Effekt Gesundheitsämter Übertragungswege macht es unmöglich, der für die öffentlichen Infektionsquellen Hepatitisfälle zu beseitigen. und Es sei darauf hingewiesen, dass der Mensch das einzige Virusreservoir ist. Die Hepatitis stellt eine Krankheit mit hoher Mortalität und Morbidität dar, die es gilt weltweit auszurotten. Personal, das mehrfacher Dunkelziffer der besonders Sicht liegt Meldepflicht verlaufenden einen infektionsgefährdet besonderen hauptursächlich und der Infektion bei Schutz wegen einem wesentlich ist, muss aus erfahren. Die der Nichtbefolgung Großteil asymptomatisch höher. Ein nicht zu vernachlässigender Anteil der Infizierten wird zum chronischen Virusträger, die somit eine 7 ständige Infektionsquelle darstellen. Die Infektionsepidemiologie Bedeutung für die Bekämpfung der sie z.B. für die Früherkennung hat entscheidende Infektionskrankheiten, wie und Bewertung von Risiken unverzichtbar ist. Zu den wirksamsten und wichtigsten präventiven Maßnahmen die uns zur Zeit zur Verfügung stehen gehören sicherlich die Schutzimpfungen. Die obersten Landesgesundheitsbehörden können zum Schütze der Gesundheit Impfungen öffentlich empfehlen. (Die erste Schutzimpfung erfolgte vor 200 Jahren durch den englischen Arzt Edward Jenner (1749-1823) am 14.Mai 1796 mit Kuhpockenlymphe beim Menschen.) Die aktive Immunisierung gegen Hepatitis-B ist eine sichere und verträgliche Impfung, die sich sehr gut als präventivmedizinische Maßnahme eignet. Dies ist auch eine grundlegende Forderung der STIKO in Deutschland. Alle volkswirtschaftlichen Aspekte, die Kosten-Nutzen-Rechnung wie auch die ethischen Gesichtspunkte insbesondere bei den tödlich verlaufenden Hepatitiserkrankungen sprechen für eine konsequente Impfung. 8 3.1: Stand der Forschung und Wissenschaft in Bezug auf das HBV 3.1.1: Das Hepatitis-B-Virus Die Virus-B-Hepatitis ist auch unter dem synonomischen Namen Serum-H, Inokulations-Hepatitis und Transfusions-Hepatitis bekannt. In Europa infizieren sich jährlich eine Million Menschen mit dem Hepatitis-B-Virus. Dabei muß allein in Deutschland von einigen zehn Tausend Infektionsfällen ausgegangen werden. Für den Betroffenen bedeutet dies neben einer akuten oft schweren Erkrankung auch Erkrankungsform dramatische den oder Übergang einen individuelle Einschränkungen für den in eine chronische Virusträgerstatus. Folgen, Einzelnen Dies erhebliche und birgt hat soziale einen großen gesamtwirtschaftlichen Schaden. Durch die Entwicklung gentechnologischer eines Grundlage Hepatitis-B-Impfstoffes wurde die Basis für auf eine sinnvolle Strategie zur Prophylaxe der Erkrankung geschaffen. Die WHO fordert, daß sich im Säuglingsalter eine Impfung etablieren muß. Solange hier keine generelle Regelung gefunden ist muß vorrangiges Ziel sein, Hochrisikobereiche für eine Hepatitis Infektion zu erkennen und die Betroffenen durch eine konsequente Impfung zu schützen. Ziel ist es die Gefahr in allen Bereichen zu erkennen und ihr mit preventiven Impfprogramme Maßnahmen bilden die Prophylaxe. 9 entgegenzutreten. Basis für eine Effektive Hepatitis-B- 3.1.1.1: Die Entdeckung von HBV Blumberg und Mitarbeiter Blutuntersuchungen über entdeckten 1963 bei Lipoproteinpolymorphismen das Australia (Au)-Antigen, heute als Hepatitis-B-surface-Antigen bezeichnet, bei einem gesunden Australier. Die Erforschung der Virushepatitis erfolgte in der Anfangszeit ausschließlich Erkrankten über und genaueste Gesunden. statistische Desweiteren Erhebungen durch von Versuche an Freiwilligen, denen das Virus übertragen wurde. Der Zusammenhang von Australian-Antigen und der Serumhepatitis wurde 1968 durch Prince und Mitarbeiter festgestellt. Später gelang mit Hilfe der Immunelektronenmikroskopie der Nachweis im Stuhl nach der Übertragung auf einen Freiwilligen. 22% der im Gesundheitsamt Hepatitiden Oslo, sind Schweden, 1954 wahrscheinlich gemeldeten Fälle an Inokulationshepatitiden (Serumhepatitiden). 1956 wurden 57 Patienten untersucht, die im Zeitraum 1953-1956 Rochester General Patienten hatten mit der Hospital, davon Diagnose England, eine Plasmatransfusion erhalten. Serumhepatitis, die Zwei darauf Hepatitis entlassen Hepatitis Drittel aus wurden. infolge aller dem 7 einer hatten eine war, daß zurückzuführen verunreinigte Injektionsnadeln verwendet wurden. Das restliche Drittel kam durch Bluttransfusionen zustande. In Buffalo (USA) wurden 119 Patienten im Jahre 1964 mit einer Serumhepatitis untersucht. Fast 60% hatten sich bei Injektionen bei Ärzten, Zahnärzten oder bei anderen Gelegenheiten die Serumhepatitis zugezogen. Seit Juli 1982 Bundesrepublik ist auch Deutschland Plasma chronischer aktiven Immunisierung der Ungarn zugelassene, HBsAg-Träger gefährdeter 10 in und in der aus dem Impfstoff zur erstmals gewonnene Personengruppen gegen das Hepatitis-B-Virus, insbesondere zur Schutzimpfung von medizinischem Personal, Dialysepatienten und Patienten, denen häufig Blut bzw. Blutprodukte transfundiert werden, sowie von Personen mit häufig wechselden Sexualpartnern und Drogenabhängigen gegen Hepatitis-B eingesetzt worden (46). Die Weltgesundheitsorganisation WHO weist schon 1953 darauf hin, daß es auch bei Zahnbehandlungen zu Infektionen kommen kann. 3.1.1.1.1: Zeittafel über wichtige Forschungsergebnisse 1885 Nach heutigem Wissen wird erstmals über eine "klassische" Hepatitis-B-Epidemie berichtet 1953 Die Weltgesundheitsorganisation WHO weist darauf hin, daß es auch während Zahnbehandlungen zu Infektionen kommen kann 1954 22% der im Gesundheitsamt Oslo gemeldeten Fälle von Hepatitiden sind wahrscheinlich Inokulationshepatitiden 1956 57 Patienten wurden untersucht, die im Zeitraum 1953-1956 mit der Diagnose Hepatitis aus dem Rochester General Hospital, England, entlassen wurden. Sieben davon hatten eine Hepatitis infolge einer Plasmatransfusion erhalten. Zwei Drittel hatten eine Serumhepatitis, die darauf zurückzuführen war, daß verunreinigte Injektionsnadeln verwendet wurden. Das restliche Drittel kam durch Bluttransfusionen zustande 11 1964 In Schweden kam es zu einer starken Krankheitshäufung an Hepatitiden, die wohl darauf zurückzuführen war, daß Skiläufer bei einem Orientierungslauf ein gemeinsames Handtuch benutzt hatten 1964 InBuffalo (USA) wurden 119 an einer Serumhepatitis Erkrankte untersucht. Fast 60% hatten sich nach Injektionen bei Ärzten, Zahnärzten oder bei anderen Gelegenheiten die Serumhepatitis zugezogen 1968 Durch Prince und Mitarbeiter konnte der Zusammenhang von Australian-Antigen und der Serumhepatitis festgestellt werden 1982 Es gibt einen Impfstoff gegen Hepatitis-B, die Hepatitis-B-Vakzine Seit diesem Zeitpunkt wird von der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO), Deutschland, immer verstärkter die Empfehlung gegeben sich impfen zu lassen. Sogar in den Impfkalender für Säuglinge, Kinder und Jugendliche Hepatitis-B-Impfung aufgenommen worden. 1986 Freigabe von gentechnologisch in Hefezellen hergestelltem Impfstoff 12 ist die 3.1.1.2: Die wichtigsten Informationen zum HBV Epidemische Ausbrüche von Gelbsucht wurden bereits im frühen 17. Jahrhundert offensichtlich beschrieben. wohl meist um Dabei handelte es sich Hepatitis-A-Erkrankungen. Über eine nach unserem heutigen Wissen "klassische" Hepatitis-BEpidemie 1.350 wird Bremer erstmals Werft- 1885 und aus Deutschland Hafenarbeitern, berichtet: die gegen von Pocken geimpft worden waren, erkrankten 191 zwei bis sechs Monate später an einer Gelbsucht. Alle hatten die gleichen Vakzine erhalten. Von den Arbeitern, die mit anderen Vakzinen geimpft worden waren, erkrankte keiner. Aber erst in den 70er Jahren unseres Jahrhunderts gelang durch die Einführung der ätiologischen Diagnostik die endgültige Differenzierung zwischen Hepatitis-A und der Hepatitis-B. Nachdem in den letzten 15 Jahren die Verbesserung der sozioökologischen und hygienischen Verhältnisse vor allem in Nordund Mitteleuropa sowie in weiten Teilen Nordamerikas zu einem Rückgang der Hepatitis Virushepatitiden, die A keinen Marker aufwiesen, in den geführt hatte, rückten dieser beiden serologischen Mittelpunkt des die wissenschaftlichen Interesses. Versuche, auch diese heterogene Gruppe der Non A-, Non B-Hepatitiden zu differenzieren, blieben lange Zeit vergeblich, auch wenn epidemiologische und klinische Aspekte beim Menschen und im Tierversuch auf mindestens zwei weitere Viren hinwiesen. Erst vor kurzem gelang die Differenzierung der Erreger Hepatitis-C, Hepatitis-D, der nur zusammen mit dem Hepatitis-B-Virus auftritt (59), und der Hepatitis-E. Das klinische vielfältig, Erkrankten Auftreten wird als eines Bild der jedoch durch Virushepatitiden mehr den durch Virustyp chronischen 13 die zwar Reaktionsweisen geprägt. Verlaufs ist ist Lediglich auf sehr des das bestimmte Hepatitisviren begrenzt. Eine nosologische Zuordnung ist deshalb nicht möglich. Um so wichtiger ist die Erkenntnis der Epidemiologie. Einerseits führt sie oft frühzeitig zu einer Verdachtsdiagnose auf Grund des Andererseits Wissens um erlauben spezifischer Risikogruppen sie auch den in Form Vorsorgemaßnahmen und Endemiegebiete. gezielten einer Einsatz aktiven und passiven Schutzimpfung sowie Erkennung von Virusträgern (82). Nach vorsichtigen Schätzungen infizieren sich in Deutschland jährlich etwa 50.000 Menschen mit dem Hepatitis-B-Virus (4). Bei etwa 10% der Infizierten entwickelt sich eine persistierende Infektion, die im weiteren Verlauf zu schweren Lebererkrankungen bis hin zur Leberzirrhose oder zu einem Leberkarzinom führen kann. Etwa 4500 Menschen sterben jährlich in Deutschland an einer Hepatitis-B-Erkrankung (5). Infektionen im Verhinderung der verträglicher Deutschland gefährdeter Kindesalter werden HBV-Infektion Impfstoff zur propagierte häufig steht ein Verfügung. selektive Bevölkerungsgruppen hatte persistent. Zur effektiver, gut Die bisher Impfung keinen in besonders erkennbaren Einfluß auf die epidemiologische Situation. Man schätzt, daß in Deutschland über 70% der akut Hepatitis-B-Infizierten durch gezielte Impfempfehlungen nicht erreicht werden. Die WHO hatte vorgeschlagen, daß bis zum Jahre 1997 in allen Ländern die HBImpfung in den Impfkalender aufgenommen werden soll. Länder, die eine mit Deutschland vergleichbare epidemiologische Ausgangslage haben und diese WHO-Empfehlung bereits umgesetzt haben, sind die USA, Kanada und Frankreich. In Ländern mit höherer HB-Inzidenz, wie z.B. Italien und Spanien, ist die HBImpfung etablierter gewünschten Teil der epidemiologischen Basisimmunisierung. Effekt der Um den Hepatitis-B- Schutzimpfung möglichst bald zu erreichen, wurde die Impfung der Kinder und Jugendlichen in den Kalender der empfohlenen Impfungen aufgenommen. 14 Nach heutigem Wissen ist eine Auffrischimpfung frühestens 10 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung angezeigt. Mit der Aufnahme der HB-Impfung in den Impfkalender folgt Deutschland den Empfehlungen der WHO und dem Beispiel anderer Länder. Es ist zu erwarten, daß bald Kombinationsimpfstoffe zur Verfügung stehen werden, so daß sich die Zahl der für die Basisimmunisierung verringern wird im Kindesalter (58). erforderlichen Serologische Vor- bzw. Injektionen Nachtestungen sind nicht erforderlich. Unabhängig von der Aufnahme der HB-Impfung für Kinder und Jugendliche in den Impfkalender müssen die Anstrengungen zur Durchführung der Impfung von Erwachsenen mit erkennbarem Infektionsrisiko fortgesetzt und verstärkt werden (10). 3.1.1.3: HBV eine meldepflichtige Infektionskrankheit Die Virushepatitis (1962-1979 "Hepatitis infectiosa" ab 1980 "Virushepatitis") gehört weltweit zu den am häufigsten beobachteten Infektionskrankheiten (2). Nach der Jahresstatistik des Statistischen Bundesamtes waren in Deutschland für 1995 insgesamt 16.759 Erkrankungsfälle an Virushepatitis gemeldet worden. Die Zahl der tatsächlich neu Infizierten liegt jedoch um ein mehrfaches höher. Man geht in der Bundesrepublik von etwa 100.000 Neuinfektionen pro Jahr aus. In der heute gültigen Nomenklatur 15 werden neben den Hepatitiden, die Virusinfektionen Virushepatitis als Begleiterkrankung auftreten, , welche 5 verschiedener Formen entdeckt und der primären charakterisiert sind, unterschieden. Diese sind (HC), Hepatitis-D zeigt, Hepatitis-A daß Patienten, bald bei vorläufige (HD) mit und Hepatitis-B Hepatitis-E weiteren denen ausgeschlossen (HA), eine wurde, des (HE). Hepatitis-C Die Formen zu rechnen Hepatitis A, B, lassen Benennung (HB), die C, Forschung ist. D, Bei und Forschungsergebnisse klonierten E die Hepatitiserregers als "Hepatitis-G-Virus" zu (25,26). Das Robert Koch Institut (RKI), Berlin, das mit infektiösen und nichtinfektiösen Krankheiten, Gentechnik und Epidemiologie betraut ist, gibt wöchentlich seinem aktuelle meldepflichtigen nach in "Epidemiologisches Daten und Informationen Infektionskrankheiten Hepatitis-A, Hepatitis-B Bulletin" bekannt. und Diese übrige zu sind Formen aufgeschlüsselt. Nach der Jahresstatistik des Statistischen Bundesamtes 1995 hat sich die Situation der HA bisher nicht verbessert, obwohl bereits seit Ende 1992 die Empfehlung der Schutzimpfung auf Kontaktpersonen von besonders infektionsgefährdeten Personengruppen erweitert wurde (Abb.1), (22). Es ergab sich eine Zunahme um 19% gegenüber dem Vorjahr 1994. Bei der HB verzeichnen, ist seit der Herbst sich 1994 auch ein 1995 leichter Anstieg fortsetzte zu (Abb.2), (Epidemiologisches Bulletin 48/1995). Hier wurde die Impfempfehlung durch die STIKO für Säuglinge und Jugendliche (ab 13.Lebensjahr) erweitert. Ein meßbarer Erfolg wird sich nicht sofort einstellen. Die von der STIKO 16 empfohlene HB-Schutzimpfung wird erst im Verlauf mehrerer Jahre zu einer spürbaren Senkung der Gesamtmorbidität führen. Nach den Auswertungen für das I. Quartal 1996 im "Epidemiologisches Bulletin" des RKI ergab sich bei der HA gegenüber dem Vergleichsquartal des Vorjahres ein deutlicher Rückgang um 19%. Eine weitere Verbesserung der Situation ist nicht ableitbar. Für HB ist festzustellen, daß sich der seit Herbst 1994 zu beobachtende leichte Anstieg nicht weiter fortzusetzen scheint (27). Auch im II. Quartal 1996 setzte sich laut "Epidemiologisches Bulletin", RKI, ein Rückgang bei HA um fast 30% niedriger als im Vorjahr 1995 fort. Eine ähnlich niedrige Morbidität wurde letztmalig im Jahre 1990 beobachtet. Bei HB ist eine nur sehr leichte Veränderung verzeichnen. Hepatitis Für gegenüber die unter aufgeführten Bundesländern dem der Rubrik Fälle vorliegenden Vorjahresquartalswert "übrige werden nach Informationen Formen" den mehr aus als zu der 9 90% Infektionen mit dem HC-Virus gemeldet (Abb3), (31). Hier ist sogar eine Zunahme seit 1990 zu verzeichnen. Gegenwärtig ist noch nicht genau feststellbar, ob es sich um einen Trend Meldezahlen Inzidenz. der Morbiditätsentwicklung repräsentieren Es ist eine derzeit Mischung mit Infektionsgefahr zu rechnen, Blutprodukte und das Screening einem da die aus handelt. Prävalenz Rückgang Die und der HC- Inaktivierung der der Blutspender entscheidend verbessert worden sind. Es gibt noch keine Anhaltspunkte zu einem nicht parenteralen HC-Übertragungsmechanismus. Der Bereich der Minimal- bzw. Maximalschätzung der HC-Infizierten in Deutschland liegt zwischen 160 000 und 650 000 Personen. Unter der Annahme, daß das derzeitige Infektionsrisiko bei 0,5% der kommenden Jahrgänge liegt, würde das zu rund 5000 Neuinfektionen jährlich führen. 17 Die Wahrscheinlichkeit, daß die Infektion beim Patienten eine chronische Hepatitis verursacht, liegt bei 60%. Dies könnte durch eine Vorsorgeuntersuchung, die einen Hepatitis-C-Test beinhaltet, vermieden werden (30). Die angeführten Infektionskrankheiten Statistiken dienen der meldepflichtiger aktuellen Information. Sie enthalten die bis zum Ende des angegebenen Berichtzeitraums vorliegenden Meldungen. Es handelt sich um vorläufige Daten, die unter dem Vorbehalt späterer Korrekturen veröffentlicht werden. Die bereinigte Statistik wird jährlich vom Statistischen Bundesamt, Wiesbaden, veröffentlicht. Zu weiteren Formen: Hepatitis A Die Übertragung der HA erfolgt auf direktem fäkal-oralem Weg durch Kontakt mit den Ausscheidungen Infizierter oder indirekt durch fäkal kontaminierte Lebensmittel. Die daraus resultierenden allgemeinhygienischen Maßnahmen müssen genau beachtet werden. Dazu gehört neben dem Tragen von Einmalhandschuhen Desinfektion der und Hände. Schutzkleidung Alle Gegenstände die gründliche die kontaminiert sind, müssen entweder desinfiziert oder als infektiöser Abfall entsorgt werden. Korrekte Kennzeichnung von Laborproben ist ebenso wichtig. Zur Immunprophylaxe Immunisierung Therapie nicht von zur der HA größter ist die Bedeutung, Verfügung steht passive da eine (Abb.4), und aktive spezifische (56). Die HA verläuft nur in seltenen Fällen fulminant und protrahiert, sie ist meist harmloser Natur und führt nie zu einer chronischen Lebererkrankung. Unter den bisher bekannten Virushepatitiden ist die HA sicher die harmloseste Form (56). 18 Die Erkrankung Malaria in fordert Deutschland, aber obwohl genausoviele es eine Todesopfer wirksame wie wie auch perkutan mit verträgliche Impfung gibt (Tab.1), (76, 90). Hepatitis C Am häufigsten erfolgt die Übertragung kontaminiertem Blut oder nicht ausreichend virusinaktivierten Blutprodukten. Nur selten erfolgt die Transmission sexuell oder perinatal. Patienten mit akutem und chronischem HBV oder HCV sind in getrennten Dialyseeinheiten zu behandeln (28). Ein Impfstoff zur passiven oder aktiven Immunisierung und auch eine spezifische Therapie stehen derzeit nicht zur Verfügung. Vorsorgeuntersuchungen sind wichtiges Indiz für den Nachweis der Hepatitisinfektion. sinnvollerweise beinhalten. unbemerkt auch Bei und 75 wird Diese den % sollten aber Hepatitis-C-Test der Infizierten somit auch zeitgemäß bei bleibt statistisch und Risikogruppen die Infektion nicht erfasst. Häufig treten erst nach 10 bis 15 Jahren ernsthafte Probleme auf. Durch Früherkennung kann diesem Auftreten wesentlich Einhalt geboten werden (6). Hepatitis D HD wird ähnlich wie HB oder als Superinfektion übertragen. Die Immunprophylaxe entspricht der von HB. Es wird eine passive wie auch aktive Immunisierung mit HB-Impfstoff empfohlen, denn eine Immunität gegen HB-Virusinfektionen vermittelt auch einen Schutz gegen HD-Virusinfektionen. Hepatitis E Das HE-Virus wird auf fäkal-oralem Weg übertragen. Eine Immunprophylaxe der HE oder eine spezifische Therapie stehen derzeit nicht zur Verfügung. 19 Hepatitis G Die rasch allgemeine Verfügbarkeit von spezifisch serodiagnostischen Nachweisverfahren wird in bedeutendem Maße dazu beitragen, die ätiologische Rolle bei ungeklärten Hepatitisviruserkrankungen zu beurteilen. An die Meldepflicht der Virushepatitis muß wiederholt und eindringlich erinnert werden, da das Bundes-Seuchengesetz seit 1981 unter Parag. 3 zur Verhütung und Bekämpfung übertragbarer Krankheiten beim Menschen die Meldung vorschreibt. Für die statistische Erfassung ist Voraussetzung, daß die Erkrankung gemeldet wurde. Voraussetzung für die Meldung ist jedoch, daß die Erkrankung erkannt worden ist. Es ist aber durchaus möglich, modernen daß subtilen die Virushepatitis, Methoden eines welche nur mit wissenschaftlichen Laboratoriums festgestellt werden kann, vom behandelnden Arzt nicht erkannt und somit auch nicht gemeldet wurde (74). Die Erkrankung übrige sowie Formen der sind zu Tod an Hepatitis melden. Aufgrund A, Hepatitis der B und Neufassung des Bundesseuchengesetzes sind seit 1981 Daten zur Häufigkeit der Hepatitis verfügbar, die eine bessere Beurteilung der Hepatitismorbidität bei allen Formen zuläßt. Wegen der nicht korrekten Einhaltung der Meldepflicht wird nur ein Teil der Hepatitis-B-Infektionen erfasst. Die errechnete Neuerkrankungsrate von 6-8 Fällen pro 100.000 Einwohner weist zwischen den einzelnen Bundesländern große Unterschiede auf. In den Alten Bundesländern war die Inzidenz deutlich höher als in den Neuen Bundesländern (75, 90). 20 Parag. 4 BSeuchG "(1) Zur Meldung ist verpflichtet 1. der behandelnde Arzt oder sonst hinzugezogene Arzt, im Fall des Parag. 3 Abs. 5 auch der Tierarzt 2. jede sonstige mit der Behandlung oder der Pflege des Betroffenen berufsmäßig beschäftigte Person 3. die hinzugezogene Hebamme 4. auf Seeschiffen der Kapitän 5. die Leiter von Pflegeanstalten, Justizvollzugsanstalten, Heimen, Lagern, Sammelunterkünften und ähnlichen Einrichtungen" Die Meldung ist dem für den Aufenthalt Betroffenen zuständigen Gesundheitsamt unverzüglich, spätestens innerhalb 24 Stunden nach erlangter Kenntnis zu erstatten. Über die meldepflichtigen Erkrankungen werden Erhebungen als Bundesstatistik durchgeführt. Personen die an Virushepatitis erkrankt oder dessen verdächtig sind, unterliegen einem Beschäftigungsverbot. Ordnungswidrig Meldepflicht handelt der DM vorsätzlich Virushepatitis Ordnungswidrigkeit fünfzigtausend wer kann mit geahndet oder nicht einer werden. fahrlässig nachkommt. Geldbuße Die der Die bis zu Nichtbefolgung der Meldepflicht durch die Ärzte hat somit großen Einfluss auf die in einem sich Berichtsjahr natürlich auf veröffentlichte die Gesamtzahl. Beteiligung der Das kann verschiedenen Hepatitisformen auswirken. Dieser unerwünschte Gesundheitsämter Übertragungswege Effekt macht es unmöglich, der für die öffentlichen Infektionsquellen Hepatitisfälle zu beseitigen. und Es sei darauf hingewiesen, daß der Mensch das einzige Virusreservoir ist (11). Da die Hepatitis stellt eine Krankheit mit hoher Mortalität und Morbidität Personal, das dar, die besonders es gilt weltweit infektionsgefährdet auszurotten. ist, mehrfacher Sicht einen besonderen Schutz erfahren. 21 muß aus Die Dunkelziffer liegt Nichtbefolgung der asymptomatisch verlaufenden hauptursächlich Meldepflicht und der Infektion wegen bei einem wesentlich der Großteil höher. Ein nicht zu vernachlässigender Anteil der Infizierten wird zum chronischen Virusträger, die Infektionsquelle darstellen. Die entscheidende Bedeutung für somit eine ständige Infektionsepidemiologie die Bekämpfung hat der Infektionskrankheiten, wie sie z.B. für die Früherkennung und Bewertung von Risiken unverzichtbar ist. Zu den wirksamsten und wichtigsten präventiven Maßnahmen die uns zur Zeit zur Verfügung stehen gehören sicherlich die Schutzimpfungen. Die obersten Landesgesundheitsbehörden können zum Schutze der Gesundheit Impfungen öffentlich empfehlen. (Die erste Schutzimpfung erfolgte vor 200 Jahren durch den englischen Arzt Edward Jenner (1749-1823) am 14.Mai 1796 mit Kuhpockenlymphe beim Menschen.) (29). Seit 1974 wird ein Rückgang der HB beschrieben (Abb.5), (22). Die Einführung der Schutzimpfung hatte keinen epidemiologischen Effekt zur Folge, denn der Rückgang setzte schon vorher ein. Mitverantwortlich war wohl eher die Zurückhaltung der Ärzte bei ihrer Erfüllung der Meldepflicht zu der sie verpflichtet sind. Die Schutzimpfung hat jedoch nicht versagt. Es ist ein Abnahme der HB bei medizinischem Personal festzustellen. Erst die lückenlose Durchimpfung wird nach Meinung der WHO Hepatitis-B-Inzidenz nach einiger erkennen Zeit lassen. einen Eine Rückgang der vollständige Durchimpfung ist selbst bei Risikogruppen noch nicht gelungen. Dennoch sind alle Anstrengungen gerechtfertigt um mit Hilfe der Schutzimpfung die Virushepatitis zu bekämpfen. Die gezielte Impfung der durch die STIKO definierten besonders infektionsgefährdeten Gruppen ist nach wie vor von besonderer 22 Bedeutung. Impfungen gehören zu Maßnahmen, die uns in der den wichtigsten Medizin zur präventiven Verfügung stehen (Tab.2), (27, 39). In der Bundesrepublik besteht keine Impfpflicht. Impfungen von besonderer Bedeutung für die Gesundheit der Bevölkerung können aber entsprechend Parag. 14 Abs. 3 des Bundesseuchengesetzes empfohlen werden. Mit der weltweiten Einführung der Schutzimpfung trat die Bekämpfung der Virushepatitis in ein neues Stadium. Das Bundesseuchengesetz schreibt vor: "Wer durch eine Impfung, die gesetzlich vorgeschrieben oder aufgrund dieses Gesetzes angeordnet oder von einer zuständigen Behörde öffentlich empfohlen und in ihrem Bereich vorgenommen oder aufgrund der Verordnungen zur Ausführung Gesundheitsvorschriften durchgeführt Impfschaden erlitten hat, und wirtschaftlichen der erhält Folgen worden wegen des Internationalen ist, einen der gesundheitlichen Impfschadens auf Antrag Versorgung in entsprechender Anwendung." Wenn also durch Anordnungen oder Empfehlungen des Gesetzgebers Empfehlungen festgelegt werden, bestünde Gelegenheit für Geschädigte Entschädigungen geltend zu machen. Krankenkassen eine fordern, kostenlose daß die Gesundheitsämter Hepatitis-B-Impfung des durchführen. Landes Kostenlos wird derzeit nur gegen Diphterie, Keuchhusten, Kinderlähmung, Masern, Röteln und Tetanus geimpft, (7). Die aktive Immunisierung gegen Hepatitis-B ist eine sichere und verträgliche Impfung, präventivmedizinische Maßnahme die sich eignet. Dies sehr ist gut als auch eine grundlegende Forderung der STIKO in Deutschland. Alle volkswirtschaftlichen Rechnung wie auch die bei den tödlich Aspekte, die Kosten-Nutzen- ethischen Gesichtspunkte verlaufenden für eine konsequente Impfung. 23 insbesondere Hepatitiserkrankungen sprechen Die HB bleibt eben Infektionskrankheit, gilt.Existierende müssen daher eine immer die es und nicht beherrschte unbedingt Impfstrategien verbessert noch gegen die intensiviert einzudämmen Virushepatitis werden. Es ist möglich Informationen über das Internet aus dem Robert Koch Institut zu erhalten. Im World Wide Web ist die Homepage des RKI unter neuesten 1.Juli der Adresse http://www.rki.de. Pressemitteilungen, 1994 erschienen, "Aktuelles" sind Verbindungen zu Spätherbst 1996 Bulletins, sowie sowie sind weitere anderen werden der alle finden. anderen gespeichert. Unter Teile sind des Die die der Informationen WWW-Servern auch zu seit Rubrik erhältlich. möglich. Ab Epidemiologischen Infektionsepidemiologischen Forschung (InfFo) des RKI, zugänglich gemacht (32). Zusammenfassend kann festgehalten werden: Die Virushepatitis gehört zu der am weitesten verbreiteten Infektionskrankheit mit hoher Mortalität und Morbidität, die es auszurotten gilt. Die WHO schätzt, daß rund zwei Milliarden Menschen weltweit infiziert sind. Nur durch eine konsequente Einhaltung der Meldepflicht ist es für die Gesundheitsämter möglich Infektionsquellen und Übertragungswege zu beseitigen. Die Dunkelziffer der Virushepatitis wird trotzdem sehr hoch bleiben. Zu den wirksamsten und sicherlich wichtigsten präventiven Maßnahmen die uns zur Zeit zur Verfügung stehen gehören die Schutzimpfungen. Es sei daran erinnert, daß es bis heute keine spezifische Therapie Virushepatitis gibt. 24 zur Behandlung der 3.1.1.4: Das HBV elektronenoptisch und immunserologisch Das Hepatitis-B-Virus ist Verursacher einer systemischen Erkrankung des Menschen, bei der eine Entzündung der Leber mit Ikterus Haupterscheinungen sind. Epidemiologische Forschungen kristallisierten heraus. Die die Hepatitis-B Übertragungsform Namensgebung. Die (Synonym war Ausbreitung der Serumhepatitis) ausschlaggebend Serumhepatitis häufigsten parenteral durch kontaminierte Geräte für die erfolgt am oder durch Transfusionen. Das Hepatitis-B-Virus (HBV) gehört zu den Hepadnaviren und vermehrt sich fast ausschließlich in Leberzellen. Es besitzt Durchmesser eine von doppelstrangiges, äußerst 42 nm. komplexe Das zirkuläres, HBV Struktur ist komplexes ein mit einem unvollständig DNS-Virus mit einer sie einen dicken Hülle. I. Elektronenoptisch lassen sich drei verschiedene Partikelformen unterscheiden (69): a) Runde Dane-Partikel Nach dessen Entdecker Dane benannt, besitzen Durchmesser von etwa 42 nm und sind in ihrer Struktur sehr virusähnlich. Von einem Mantel umgeben ist das Core oder Nukleokaspid mit einer Größe von 28 nm. In dem Mantel ist das HBs-Antigen enthalten. Doppelstrang-DNS, die Das HBV einsträngig hat in eine einem zirkuläre Teilabschnitt verläuft und durch eine DNS-Polymerease verbunden ist. b u. c) Die filamentös-tubulären und sphärischen Formen. Die sphärischen Formen haben nur einen Durchmesser von 22 nm 25 und sind somit relativ klein im Vergleich zu den filamentöstubulären Formen, aufweisen können. virale, die und bestehen. In Mantelpartikel, aus der Durchmesser von etwa Die filamentös-tubulären Formen inkomplette enthalten einen Lipiden die keine Kohlehydraten Zusammensetzung nm sind wohl Nukleinsäuren und entsprechen 200 Proteinen sie dem HBs- Antigen. II.Immunserologisch sind drei Virusantigene nachweisbar (Anm.2): a) Hepatitis-B-Surface-Antigen (HBsAg) Wie schon erwähnt, früher Australia-Antigen genannt, besteht es aus zwei Glykoproteinen und mehreren Polypeptiden, die ein Molekulargewicht zwischen 22 000 - 68 000 aufweisen. Serologische Analysen ließen die Schlußfolgerung zu, daß die Subtypen des HBsAg ein gruppenspezifisches, gemeinsames Antigen a und sich ausschließende Subterminanten d oder y und w oder r tragen. Die wichtigsten Serotypen heißen dann: adw, adr, ayw und ayr. Das HBsAg ist Bestandteil der sphärischen wie tubulären Partikel. Die Antikörper, die gegen HBs gebildet werden, haben schützende Funktion. b) Hepatitis-Core-Antigen (HBcAg) Das Molekulargewicht des Polypeptids beträgt 18 000. Nachweisbar ist es in den Kernen von Hepatozyten und im Core des HBV. c) Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) Das Molekulargewicht dieses 26 aus mehreren Polypeptiden bestehenden Antigenkomplexes beträgt 19 000 - 65 000. Funktion und Ursprung sind nicht genau bekannt. Mit der Infektiosität und der aktiven Virusvermehrung korreliert der Nachweis von HBeAg. Gegenüber äußeren Einflüssen ist das Virus sehr stabil und nur für Schimpansen und den Menschen, also den Primaten, pathogen. Zwischen dem Typ-B-Virus Kreuzimmunität. und Unterschiede Typ-A-Virus zwischen besteht Hepatitis keine A und Hepatitis B werden tabellarisch im Folgenden besprochen (87). Hepatitis A Hepatitis B Virus RNS, 27 nm DNS, 42 nm (Dane), 22nm (sphärisch und filamentös) AustralianAntigen nein ja Inkubation 10-50 Tage 60-180 Tage Infektionsweg oral parenteral VirusausScheidung ja nein/ausnahmsweise Kontaktfälle ja nein/ausnahmsweise enger Kontakt, Trinkwasser, Nahrungsmittel medizinische Intervention Herbst/Winter ganzes Jahr Jugendliche alle Altersstufen nein ja Gammaglobuline (Anti-A) Hyperimmunserum (Anti-B) Hauptfaktor bei Übertragung zeitliche Häufung Altersdisposition (54) chronische Form Prophylaxe Durch 27 Ursächlich verantwortlich immunologische Vorgänge, für die die sog. Hepatitis sind Immunelimination. Das zeitliche und örtliche Ausmaß der Immunantwort im Zusammenhang mit dem Ausmaß verantwortlich der Virusreplikation dafür, ob die und -infektion Infektion sind asymptomatisch, gesundes Trägerstadium, fulminant verlaufende Infektion, als akute oder chronische Hepatitis verläuft mit eventuellen Spätfolgen. Übertragungsvehikel ist für das Virus das Blut und dort auch durch genügend (Antigene,Antikörper)nachweisbar. Laborparameter Klinische Symptome zeigen sich aber nur bei 10-30% der Infizierten, bei allen anderen ist der Verlauf asymptomatisch. Bei immunkomprimierten Personen chronifiziert die Infektion häufiger als bei anderen Virusträgern. Bei Infektionen während der Geburt oder innerhalb der ersten Lebensjahre kommt es nur selten zu einem akuten Verlauf, aber in über der Hälfte der Fälle zu einem chronischen Verlauf. Verläuft die HBV-Infektion unkompliziert, wird das Virusgenom nicht in das Genom der Viruszelle integriert. Ist der Verlauf jedoch über viele Jahre hinweg chronisch, so ist die Integration häufig zu finden. Bei infizierten Personen mutiert das HBV häufig. Die Zusammenhänge sind aber nur teilweise Erfassungssystem, bekannt. welches Inzidenz/Verteilung der Auch gibt genaue viralen es noch Angaben Hepatitisarten kein über macht. In Deutschland ist jeder Fall einer akuten viralen Hepatitis der Gesundheitsbehörde beschränkt. In zu melden. Deutschland Die Meldecompliance wurden zwischen 1981 ist aber und 1991 zwischen 3000 und 8000 Fälle pro Jahr gemeldet(41). Es kam aber immer wieder Deutschlands und europäischer Länder. Drogenbenutzer, zu periodischen gegenüber Größte Schwankungen Statistiken Risikogruppe Auslandreisen und für sexuelle innerhalb verschiedener HBV sind i.v. Kontakte. Das Infektionsrisiko bei beruflichen Kontakten liegt bei bis zu 10% der gemeldeten Fälle mit akuter Hepatitis-B. 28 3.1.2: Gefährlichkeit und Auswirkungen des HBV 3.1.2.1: Klinik der Hepatitis-B-Infektion Weltweit schätzt man eine HBsAg-Trägerschaft von über 300 Mio. Menschen (64), von denen jährlich Hepatitis-B-virusassoziierter etwa 250.000 akuter und an einer chronischer Lebererkrankung sterben. HBsAg tritt bei der Bevölkerung in Teilen Europas, Australien Wahrscheinlichkeit von und 0,1 % Nordamerika auf. In mit einer Südostasien und Zentralafrika ist die Wahrscheinlichkeit bei bis zu 15 %. In Deutschland rechnet man mit 35 Hepatitis-B-Infektionen pro 100.000 Einwohner (35). Das Erkrankungsrisiko ist bei Ärzten, Zahnärzten, ärztlichen Hilfspersonen, erhalten, Patienten die Prostituierten, häufig Blutprodukte Drogenabhängigen und oder Blut Personen mit häufig wechselnden Geschlechtspartnern 100fach höher. Die Virushepatitis ist in ihrem klinischen Spektrum sehr unterschiedlich und kann bis zu einer Chronifizierung führen. Aufgrund molekularbiologischer Charakterisierung können und heute immunologischer fünf verschiedene Hepatitisviren des Typ A bis E eindeutig klassifiziert werden. Eine inapparente akute Hepatitis ist die mildeste Form und wird als anikterische Transaminasenanstieg unspezifische Form kennzeichnet grippeähnliche und wie Erbrechen, Fieber, Übelkeit bei dem anikterischen Verlauf bezeichnet. diese. Die Nur ein Prodromi gastrointestinale - Symptome und Appetitlosigkeit können bestehen. Kommt es zu einem ikterischen Verlauf so geht normalerweise ein Prodromalstadium voraus. In der Phase der hepatischen Organmanifestation kommt es zum erneuten Urinverfärbung und Fieberanstieg, Verstärkung 29 der hellfarbigen Stuhl, Beschwerden. Häufige Begleitsymptome sind Pruritus und flüchtige Exantheme. Nach Einsetzen des Ikterus bessert sich die klinische Symptomatik. Manchmal liegt eine Hepatosplenomegalie vor. Der Ikterus bildet sich nach ein bis vier Wochen zurück ( Abb. 6). Ist der Krankheitsverlauf fulminant liegt schon nach wenigen Tagen ein progredienter Ikterus vor. Es kommt zu einem Abfall der Transaminasen, Gerinnungsfaktoren und der Syntheseparameter der Leber. Das Lebervolumen nimmt ab, Beginn einer Enzephalopathie, Fötor hepaticus können sich später in einem Koma und starken Hämorrhagien manifestieren. Bei der Differenzialdiagnose müssen neben den einzelnen Hepatitisviren auch andere Virusinfektionen berücksichtigt werden. Die Häufigkeit der Chronifizierung der Hepatitis-B ist bei über 90% gegeben, wenn die Infektion perinatal verläuft, bei bis zu 50% im Kleinkindalter und bei bis zu 10% im Erwachsenenalter. Bei chronischem Verlauf der Hepatitis besteht das Risiko der Leberzirrhose oder daß sich ein primäres hepatozelluläres Karzinom entwickelt (Abb.11). 3.1.2.2: Übertragung von HBV Die meisten Ergebnisse wurden durch Übertragungsversuche Freiwilligen erzielt. Hepatitisviren konnte resistenter menschenpathogenen Hepatitisviren Es Viren. bei gezeigt sind Aber korrekter als werden, die dennoch Anwendung von an daß meisten können Hitze die und Strahlensterilisation sehr gut inaktiviert werden. Wichtig ist für die Praxis, daß das Virus in organischem Material eingebettet ist und somit bei nur kurzen Erhitzungen bei einer Temperatur von Desinfektionsmittel 100 Grad können noch (10%ige) infektiös Formaldehydlösungen (1%ige) Hypochloridlösung empfohlen werden. 30 ist. Als und Mikroorganismen Viren, der sind licht- sämtliche und Organismen, einschließlich elektronenmikroskopischen Bereiche (=Keime). Auf den nachfolgenden Wegen können sie in den Körper eindringen. I. Kontaktinfektion 1. Direkter Kontakt mit Blut, Speichel, Nasenrachensekret, Körpersekret, Urin, Kot, infizierte Wunden, Wundsekret 2. Indirekter Kontakt 2.1. Schmierinfektion durch Berührung kontaminierter Instrumente, Griffe, Fläche, Handtücher 2.2. Infektion durch infiziertes Wasser, auch durch das in Wassersystemen gespeicherte 2.3.Infektionen durch infizierte Nahrungsmittel II. Luftinfektion 1. Tröpfcheninfektion durch 1.1. Husten, Sprechen, Niesen, in die Luft geschleuderte, mit Mikroorganismen besetzte Tröpfchen 1.2. die von Geräten erzeugten und vernebelten, mit Mikroorganismen besetzten feinsten Tröpfchen aus Wasser und Speichel 2. Staubinfektion durch mit Mikroorganismen besetzten aufgewirbelten Staub III. Indirekte Infektion Durch Zwischenwirte (Fliegen, Mücken, Ratten, usw.). 31 Der Infektionsweg für Hepatitis-B-Virus ist: - Kontakt und Tröpfcheninfektion - auf dem Blutwege durch Kontamination mit Blut von Wunden, Haut und Schleimhautverletzungen, oft winzigster Art - auf dem Mundwege durch Kontaktinfektion mit Speichel und Nasenrachensekreten - über sonstige Eintrittspforten wie Augenbindehaut, Scheidenschleimhaut Voraussetzung dazu ist immer eine Verletzung oder Entzündung. Das Hepatitis-B-Virus wird aber meistens parenteral bei medizinischen Eingriffen übertragen. Organ- bzw. Blutbestandteile von infizierten Menschen, deren Infektion aber nicht bekannt war, sind Hauptverursacher. Die Mengen, die zur Übertragung des Erregers nötig sind, sind nur sehr klein. Blutreste in der Größenordnung von 0,0001 ml an gebrauchten Nadeln oder an z.B. Rasierapparaten reichen aus. 0,5 ml Speichel eines Erkrankten sind schon infektiös. Die Übertragung kann auch über Samenflüssigkeit, Scheidensekret, Menstruationsblut und Schweiß erfolgen. Neben diesen Übertragungswegen wird heute auch angenommen, daß es ebenso durch den Stuhl oder pharyngal weitergegeben wird. In der Bundesrepublik Deutschland ist eine Hepatitis-B durch Bundesseuchengesetz Inkubationszeit von meldepflichtig. 60-180 Tagen ist Wegen über der die langen Pathogenese wenig bekannt. Das HBcAg/HBeAg des Hepatits-B-Virus ist eine wichtige immunologische Zielstruktur . CD4+ und CD8+ Lymphozyten werden durch Peptide des HBcAg/HBeAg aktiviert und sind durch ihre Effektorfunktion (Zytotoxidität, Lymphokinproduktion) an der Viruselimination beteiligt. Diese Effektorzellen findet 32 man im Verlauf der akuten Virusinfektion zum Zeitpunkt der Elimination von HBeAg und HBsAg. Bei chronisch infizierten Zellen sind diese nur selten zu finden. Durch den Einsatz von Peptiden des HBcAg/HBeAg war es möglich, definieren. immundominante Man HBcAg/HBeAg konnte zeigen, aktivierten Zellpopulation handelt, Th1-Subpopulation Epitope CD4+ die und daß auf es dem HBc/HBeAg sich bei Lymphozyten heterogen Lymphokine ist, der um die den zu durch eine T- nämlich die Th2 Subpopulation durch symptomlosen produzieren (57). Die Dunkelziffer der Infizierten Krankheitsverlauf ist sehr hoch. 3.1.2.3: Nachweis von HBV Gesichert ist die Virusreplikation in der Leber. Nachweisbar ist mit der Immunfluoreszenz das HBsAg im Zytoplasma und das HBcAg in den Kernen der Hepatozyten. Über die umfangreichsten diagnostischen Möglichkeiten verfügt man heute bei HepatitisB. Als empfindlichster Marker der Virusreplikation gilt heute der direkte Nachweis der HBV-DNA. Aufbau und Struktur des kompletten Virus sind bekannt, ebenso das DNA-Genom und die Genabschnitte, die die unterschiedlichen Hepatitis-B- Antigenstrukturen kodieren. Nach 6-12 Wochen ist das HBsAg im Blut nachweisbar. Symptome können Nach dem Auftreten der ersten klinischen mehrere Wochen vergehen bis die HBs- Antigenämie durchlaufen ist. Wenn die Antigenämie länger als 16 Wochen dauert, ist das Risiko hoch, daß der Infizierte zum Dauerträger des Virus wird. Später erscheinen die Polymereaseaktivität Konzentration sinkt bis zum im Blut Dane-Partikel, nachweisbar ist Einsetzen in der 33 der sind, die mit als Hilfe HBsAg. Inkubationszeit Krankheit rapide ab. hoch der Die und Ähnlich verläuft die HBe-Antigenämie. Bei HBcAg setzt die Immunantwort auch vor dem Auftreten von klinischen Symptomen ein. Zuerst als IgM-Anti-HBc und dann als IgG-Anti-HBc-Antikörper. Letztere können noch ein bis zwei Jahre nach einer Hepatitis-B nachgewiesen werden. Auch Anti-HBe-Antikörper entwickeln sich gleichzeitig. Das serologische Profil dieser Antigenstrukturen bzw. der dazugehörige Antikörper ist sehr typisch und erlaubt, zwischen akuter, chronischer und abgelaufener Hepatitis zu differenzieren. Man erhält auch Hinweise auf die Art einer eventuell vorliegenden chronischen Infektion. Ganz anders ist der Verlauf bei der Bildung von Antikörpern gegen HBs. Spiegel Diese schon am treten häufig Sinken ist. erst auf, wenn Anti-HBs-Titer der HBsAg- schützen noch jahrelang vor einer Reinfektion. Wie bei der Hepatitis-A sind die meisten Hepatitiden-B klinisch stumm. Kommt es dennoch zu klinischen Symptomen, ist der Verlauf schwerer als beim Typ A. Neben der Hepatitis-B Manifestationen wie Glomerulonephritis kommt es Vaskulitis, und zu extrahepatischen Polyarthritis Serumkrankheit, die nodosa, wahrscheinlich durch zirkulierende Immunkomplexe verursacht werden. Auch wenn schwere Leberschäden davongetragen werden können, heilt bei fast 90% die Hepatitis spontan ab. Bei gut 5% ist ein Übergang in eine chronisch persistierende oder chronisch aggressive Hepatitis festzustellen. Immer ist dann das HBsAg, in hoher Konzentration das Anti-HBc und teilweise auch das HBeAg vorhanden (Abb.9 und Abb.10). Die biochemische und klinische Diagnose läßt Rückschlüsse darauf ziehen, ob eine Hepatitis-B vorliegt oder eine andere virale Hepatitis. Untersuchungen. Antigene und Hepatitis-B Hier der oder Enzymimmunoessay Hämagglutination, Anders ist läßt sich Antikörper ein das genau der ob Komplementbindungsreaktion (RAI), wie viralen eine Trägertum Radioimmunoessay 34 immunologischen anhand feststellen, chronisches (ELISA), bei akute vorliegt. passive auch die Immunofluoreszenz sind brauchbar für den Nachweis von HBsAg, IgM/IgG-Anti-HBc und der Anti-HBs-Antikörper. Der Nachweis von HBeAg und Anti-HBe ist nur speziellen Laboratorien vorbehalten. Weil HBc nicht im Blut zirkuliert, eignet es sich nur mäßig für die Diagnostik, sollte aber immer mehr Beachtung finden (42). Hepatitis-B-Nachweis Die Feststellung mehrerer serologischer Marker gibt Aussage über die Prognose und den Grad der Infektiosität I. Erregernachweis - elektronenmikroskopischer Nachweis von Dane-Partikeln im Serum - Nukleinsäurenachweis von HBV-DNa mit PCR bzw. Hybridisierungsmethoden Infektiosität zum Ausschluß chronischer bzw. Virusträger. Bestätigung Auch für der die Verlaufskontrolle bei antiviralen Therapien geeignet. - der direkte Antigenachweis von a) HBsAg über ELISA und RIA nachweisbar. HBsAg ist Marker einer akuten Hepatitis aber kein Infektiositätsmarker oder zur Differenzierung von akuter und chronischer Hepatitis geeignet b) HBeAg über ELISA oder RIA nachweisbar ist Marker der Virusreplikation II. Antikörpernachweis - Anti-HBs tritt zeigt, Wochen daß oder der Monate Patient nach die 35 der akuten Krankheit Erkrankung überwindet und auf, eine lebenslange Immunität entwickelt. Anti-HBs ist auch Marker nach der Immunprophylaxe. - Anti-HBc ist ein guter Durchseuchungsmarker, der viele Jahre manchmal lebenslang persistiert - Anti-Hbc-IgM ist Marker der frühen akuten Infektion, sinkt aber schon nach einem halben bis zwei Jahren auf niedrige bis nicht mehr nachweisbare Werte ab. - Anti-HBe wird nach Verschwinden von HBeAg gebildet und ist noch zwei bis fünf Jahre danach nachweisbar Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HBc-IgM und Anti-HBe können durch ELISA und RIA nachgewiesen werden (12). Klinisch ist bei den Patienten, wenn eine chronische Hepatitis vorliegt, oft eine Polyarthritiden, Panarteriiti extrahepatitische Polyathralgien, nodosa, Glomerulonephritis Manifestation manchmal Kryoglobulinämie festzustellen. Eine eine wie die Vaskulitis, oder Exaberation eine kann bei einer Zweitinfektion mit einem anderen hepatotropen Virus HCV oder HDV hervorgerufen werden. Die spontane Eliminationsrate liegt bei 10-15% pro Jahr im natürlichen Verlauf der Infektion (36). 36 3.1.2.4: Abschätzung der Infektiosität von HepatitisB-Virusträgern Für die Infektionskrankheit Infektionsquellen, Erkennung von ist es wichtig, Erregerreservoirs, chronischen die Ausbreitungswege, Virusträgern, Infektiosität, Aufdeckung von Infektketten zu erforschen und entsprechende Gegenmaßnahmen einzuleiten. Der diagnostische Nachweis von HBV-Viruspartikeln ist schon möglich, leider lässt sich die Infektiosität des HBV-Trägers noch nicht genau beurteilen. Auch ist noch nicht klar festgelegt, wie das Infektionsrisiko, welches vom HBV-Träger ausgeht, einzudämmen ist. Die Verlaufsformen der Hepatitis-B-Infektion sind sehr unterschiedlich. Den Infektionen ist die Eigenschaft gemein, im infizierten Wirt eine stark ausgeprägte Virämie auszulösen. Dabei Serum können Viruspartikelzahlen erreicht werden. Es von kommt bis zu zu 10 einer hoch 10/ml begleitenden Antigenämie, bei der das Hüllenprotein (Hepatitis-B-SurfaceAntigen, HbsAg), wie auch des viralen core Proteins (HBeAG), bei der diese beiden nicht infektiösen Virusprodukte in einer Quantität von 10-10 000 ug Virusprotein/ml vorliegen können. Auch tritt eine Immuntoleranz der viralen Antigene HBsAg und HBeAg Gegen auf. HBcAg werden viele Antikörper (Anti-HBc) gebildet. Die Verlaufsformen sind sehr unterschiedlich. Es kann zu einer ausheilenden HBV-Infektion, persistierenden HBV-Infektion, hochvirämischen Infektion, chronischen Hepatitis als auch zum gesunden HBsAg-Trägertum führen (Abb.7, Abb.8). Indirekte Parameter der Virämie sind HBsAg, HBeAg und HBV-DNS. Die HBV-DNS kann durch Polymereasekettenreaktion Hybridisierung (Polymerase nachgewiesen werden. 37 als chain auch durch reaction, die PCR) HBV - Infektiosität des Blutes Infektiositätsgrad Beurteilung der Infektiosität Befundspektrum I. Nachgewiesen HBsAg pos., Anti-HBc pos. u. stark pos. HBV-DNA größer 30pg/ml entsprechend gößer 10 hoch 7 Vironen/ml II. III: IV. Ob in HBsAg pos.,Anti-HBc pos. stark pos. HbeAg pos. Fraglich HBsAg pos.,Anti-HBc pos. geringer Grad HBeAg neg., Anti-HBe pos. der Infektiosi. oder neg. Sicher nicht HBsAg neg., Anti-HBc pos., infektiös Anti-HBs pos. medizinischen vornehmen wird Wahrscheinlich dürfen ist unterschiedlich Berufen noch HBV-Träger nicht beurteilt. invasive einheitlich Der Patient Eingriffe festgelegt sollte und darüber aufgeklärt werden und Operationen, die für den Arzt mit einer größeren Verletzungsgefahr verbunden sind, sollten nicht von ihm durchgeführt werden. Dies bedeutet eine starke berufliche Einschränkung für alle Chirurgen, Zahnärzte und alle operativ tätigen oder Ärzte. In operativ Tätigkeitsverbote Virämie Kliniken tätigem werden Personal, ausgesprochen. vorliegen. Ein zunehmend die Jedoch negatives Betriebsärzten HBV-Träger sollte Ergebnis eine bei sind, hohe einem Hybridisierungstest reicht nach Auffassung der Kommission für Virussicherheit der Gesellschaft für Virologie aus, um eine hohe Virämie beim Untersuchungszeitpunkt auszuschließen (37). 38 3.1.2.5: HBV-Mutanten HBV-Mutanten wurden bei zahlreichen Patienten mit chronischer bzw. akuter Hepatitis identifiziert. In allen viralen Genen wurden Mutationen nachgewiesen. Diese Mutationen akkumulieren im Verlauf einer Infektion und können den HBV-Wildtyp sogar ersetzen. Dann kann es zu einem einem "diagnostic escape" "vaccine escape" und oder zu kommen. Klinische Studien lassen vermuten, daß diese Mutationen einen fulminanteren Verlauf der Hepatitis-Bhervorrufen (36). Eine Korrelation zwischen dem klinischen Verlauf und von einzelnen Mutationen ist noch nicht möglich. 39 3.1.3: Wie groß ist die Infektionsgefahr für den Menschen und insbesondere das medizinische Personal Die Hepatitis Viren sind nur für den Menschen bzw. Primaten pathogen. Tiere sind weder für Versuche, epidemiologischen Ausbreitung, noch auf anderen bei der Gebieten in der Hepatitisforschung interessant (72). Es kann davon ausgegangen werden, daß 0,1 bis 1% der gesunden Menschen Träger Virusträger des Virus Polytransfundierte, sind. sind, Personengruppen, sind die medizinisches Hämodialysepatienten (65), häufiger Personal, Heiminsassen, Prostituierte und Drogenabhängige. Allen diesen Gruppen ist es gemeinsam, daß sie eventuell mit infizierten Materialien und Gegenständen in Kontakt kommen (66). Da die Ausscheidung in der Regel nicht über den Stuhl erfolgt, kann eine Schmierinfektion ausgeschlossen werden, und somit gibt es auch keine Altersdisposition. Auch liegt keine jahreszeitlich bedingte Häufung vor. Tatsache ist jedoch, desto schlechter die hygienischen Verhältnisse in einem Land sind, desto größer ist auch der Durchseuchungsgrad. In Westeuropa, wie auch in Ungarn, kann mit einer Durchseuchung von 4-17% gerechnet werden (40). Bei den Neuerkrankungen von Hepatitis entfallen ca. 35-40% auf Hepatitis B, 45% auf Hepatitis A und etwa 15% auf Hepatitis C, D und E. Zahnärzte Innerhalb die der gefährdete ärztlichen Gruppe Berufe (80)Mit sind vorrangig zunehmendem Alter steigt die Gefahr, sich mit Hepatitis B zu infizieren (50). Auch besteht nach verschiedenen Berichten die Möglichkeit der Übertragung von Assistenzpersonal Hepatitis konnte B bisher auf den kein über Patienten. demjenigen Für der Normalbevölkerung liegendes Gefährdungspotential festgestellt werden (47). 40 Im Bereich eines Gesundheitsdienstes wurde die folgende Statistik erhoben: Prävalenz von Anti-HBs bei Zahnärzten, Ärzten und freiwilligen Blutspendern. 41 Da keine spezifische Hepatitis-Therapie existiert, ist der Prophylaxe größte Bedeutung zuzurechnen.Wichtigstes Ziel ist genaues Einhalten von Hygienevorschriften, genaue Kontrolle und Selektion von Blutspenden, sowie die passive und aktive Immunisierung (48). Wichtig ist die Elimination von Infektionsquellen in der Praxis. Kontaminationsquellen sind der Patient, der Arzt bzw. die Helferin, und kontaminiertes Instrumentarium und Geräte. Die Maßnahmen zur Verhütung und Bekämpfung von Hepatitis-BInfektionen in der Behandlungsteams und Praxis der dienen Patienten dem und Schutz des bestehen aus prophylaktischen, passiven und aktiven Maßnahmen. Sie sollen Schutz geben Folgeschäden ambulanten vor oder Schäden, dem Tod Behandlungen festzustellen, ob ein die oft verbunden besteht Patient, der auch sind. mit schweren Insbesondere kaum eine in ärztliche bei Möglichkeit Behandlung kommt, in der Inkubationsphase einer Krankheit, also der Phase zwischen Ansteckung und Ausbruch der Erkrankung ist, oder ob er Keimträger sein kann (63). Die Patienten wissen es zum Teil selber nicht oder täglichen Arbeit verschweigen kommt es dem Arzt. Während der das Krankenpflegepersonal häufig mit Blut in Kontakt, und aus diesem Grunde ist es einem hohen Risiko ist der Hepatitis-B-Infektion während Verletzungen der täglichen möglich, wobei ausgesetzt. Routinearbeit in der Regel Eine und Infektion durch viele von dieser Vorkommnisse nicht gemeldet werden (85). Darum ist die strikte Durchführung der Hygienemaßnahmen unerläßlich. Das ist sicher nicht einfach und oft recht umständlich, dennoch kann eine einzige Lücke das ganze Hygienesystem wirkungslos machen. Aus sittlicher und rechtlicher Verantwortung ist jeder Arzt und jede Helferin verpflichtet, alle gewissenhafteste durchzuführen (84). 42 Hygienemaßnahmen auf das 3.1.3.1: Maßnahmen zur Vermeindung einer HBV-Infektion a) Hygienische Maßnahmen zur Prophylaxe von Hepatitis-B Die Verhütung Sektor. von Vorsicht Instrumenten und Verletzungen im im mit Umgang beruflichen scharfen Injektionsnadeln. Jede und privaten und spitzen Verletzung ist eine Eintrittspforte (53). Die Schutzkleidung für den Körper sollte der Einmalkittel sein, steril für große chirurgische Eingriffe und unsteril bei der Behandlung Schwesterntracht von mit hochinfektiösen weißer Schürze ist Patienten. nicht Die erlaubt. Die Schutzkleidung muß in den Behandlungsräumen getragen werden und muß für das Verlassen der Praxis abgelegt werden. Nach Möglichkeit sollte Straßenkleidung wöchentlich achten, gehalten daß die aufbewahrt gewechselt die wird, Kleidung werden werden. Temperatur damit getrennt und Beim von mindestens Waschen 95°C ausgeschlossen von ist zweimal darauf mindestens werden der 15 kann, zu Minuten daß nicht alle Viren abgetötet wurden. Man darf nicht vergessen, daß dies nicht ausreicht um Sporen Wäschedesinfektionsmittel abzutöten. zugegeben Wenn werden, spezielle kann der Waschvorgang auch bei 60°C durchgeführt werden. Der Kopf und das Gesicht sollen vor Kontamination geschützt werden. Nasenund Mundschutz, sowie die Schutzbrille bzw. Brille, bieten Protektion vor dem Eindringen von HB-Viren in die Schleimhaut von Auge, Nase und Mund. Das Tragen von unsterilen Einmalhandschuhen aus Vinyl oder Latex ist zu empfehlen, um eine Kontamination Speichel auch die und der Sekreten Hand zu durch Blut, verhindern. Zugleich Haut vor Allergisierung durch 43 Eiter, infektiösem schützen sie Desinfektionsmittel. Einmalhandschuhe sollten auch nur einmal getragen werden. Sterilisation, Thermodesinfektion und Handdesinfektionsmittel sind Mitverursacher von Mikroporositäten. Bei Latexhandschuhen sind fast 15% sofort undicht, fast 30% nach dreißig Minuten. Bei Vinylhandschuhen liegen die Werte zwei bis drei mal höher. Dennoch stellt deutliche die Verwendung Verminderung der von Einmalhandschuhen Infektionsgefahr dar. eine Um das Restrisiko möglichst klein zu halten, ist die hygienische wie auch die chirurgische Händewaschung erforderlich. Die Pflege der Hände durch entsprechende Lotionen und Cremes ist nötig, damit die durch chronisch Risse viele Waschungen und Desinfektionsmaßnahmen strapazierte und Schrunden Miroorganismen und Haut der glatt Haut ebenso und sind geschmeidig bleibt. Eintrittspforten Schlupfwinkel, die für durch die Händedesinfektion oft nicht erreicht werden. Da der Behandler wie auch das Personal nie ausschließen kann, daß der Patient kein Infektionsträger ist, muß die Schutzkleidung immer getragen werden. Das Pflegepersonal wie auch das Personal im operativen Sektor muß bei der Behandlung von HBsAG positiven Patienten besondere Vorsicht walten lassen. Alle Instrumente müssen korrekt sterilisiert werden, und falls nötig eignet sich auch die Verwendung von Einmalmaterialien. Die Instrumentenreinigung ist immer erst anschließend an die Desinfektion vorzunehmen. Inaktivieren bei Viren übertragbaren Krankheiten. Desinfektion und Das somit ist ein das irreversible Schutz Desinfektionsmittel vor den wird vom Mikroorganismus aufgesogen, verändert die Durchlässigkeit der Zytoplasmamembran und lässt somit ein Austreten von Zytoplasma zu. Es kommt zur Eiweißgerinnung und zur Inaktivierung der Enzyme. Desinfektionsmittel Wirkungsspektrum haben, zumindest 44 sollten aber um ein Schutz weites vor einer Hepatitis-B zu bieten, viruzid sein. Grundsätzlich sollten nur Desinfektionsmittel verwendet werden die hepatoviruzid sind. Auf dem Etikett und in der Präparatbeschreibung müssen von der Herstellerfirma genaue Angaben über die werden. Auch müssen Viruzidität gemacht Brauchbarkeitsanforderungen erfüllt werden. Wichtige Anforderungen an das Desinfektionsmittel sind eine möglichst kurze irreversible Einwirkungszeit, Wirkung, Hautverträglichkeit, zuverlässige trotz materialschonend, und Reinigungswirkung unschädlich für den Menschen, geruchsneutral und nicht zu teuer, damit auch die Wirtschaftlichkeit gegeben ist. Selbstverständlich müssen die Desinfektionsmittel so angewandt werden, wie der Hersteller es verlangt. Wichtigste Gruppen der Desinfektionsmittel sind die Aldehyde, Phenolderivate und die Alkohole. Es muß bei jedem Präparat geprüft werden, ob es auch eine sehr gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren hat. Nur solche dürfen dann auch zur Anwendung kommen. Wirksam Die ist auch Automaten Desinfektions- die richtig angewandte Thermodesinfektion. arbeiten und nach anerkannten Reinigungsverfahren, daß thermischen bei einer Temperatur von 94°C - 96°C und einer Haltezeit von mindestens 10 Minuten auch die Hepatitis-B-Viren abgetötet werden. Alle aus Chromnickelstahl bestehenden Instrumente, Dinge aus Glas oder Porzellan, Kunststoffartikel Temperaturbeständigkeit und speziell mit ausreichender vom Hersteller gekennzeichnete Artikel, dürfen thermodesinfiziert werden. Die Dampfdesinfektion inaktiviert auch die HB-Viren, wenn bei einer Wasserdampftemperatur von 105°C und einem Druck zwischen 0,2 -0,8 Minuten bar gearbeitet unterschreiten, wird. bei Die einer Haltezeit Betriebszeit darf von nicht 7 etwa 25 Minuten. Die Sterilisation führt zur vollständigen Keimfreiheit, das 45 heißt, alle vermehrungsfähigen Mikroorganismen müssen abgetötet oder inaktiviert sein. Drei Geräte eignen Heißluftsterilisator sich und dafür: der Der Autoklav. Chemieklav, Mit feuchter der Hitze arbeitet der Autoklav. Im Autoklav werden die Mikroorganismen durch Depolymerisation der Nukleinsäuren, Quellung und Eiweißgerinnung inaktiviert. Es herrscht ein Überdruck von bis zu 3 bar und eine Sterilisation im untergliedert sich Autoklaven Abkühlungszeit. durch in Im Mikroorganismen Propeller die Bewegung bis zu 144°C. Die eine Stunde und Sterilisierzeit und knapp Aufwärmzeit, Heißluftsterilisator oxydiert inaktiviert. Luftbewegung) in von dauert ausgetrocknet, Eiweißgerinnung (thermische Temperatur oder gehalten. Im die (verbrannt), Heiße wird werden Luft mechanisch oder konvektiert durch Chemieklaven einen ist ein Zusammenspiel von Hitze, Wasser und chemischen Substanzen. Bei etwa 134°C und 1,8 bis 3 bar Druck findet die Inaktivation der Viren statt. Das Virus der Serumhepatitis verträgt keine Erwärmung von 60°C während vier Stunden und wird auch nicht beeinflusst durch Phenol (0,25%), Äther oder Methiolat. Einzelverarbeitung von Blutkonserven sowie deren genaue Registrierung. Pooling meiden. Bei der Heranziehung von Blutspendern müssen alle HBsAg- positiven-Träger, die mit Infizierten in Kontakt standen oder selbst Empfänger von Blutkonserven waren, ausgeschlossen werden. Blutscreenig ist von großer Wichtigkeit, dennoch ist es kein völliger Schutz, denn wenn die HBsAg-Konzentration so niedrig ist, daß es unter der Nachweisbarkeitsgrenze liegt, so daß das Ergebnis negativ ausfällt, ist eine Infektion nicht ausgeschlossen. 46 b) Passive Immunisierung Unter passiver Immunisierung versteht man die Übertragung von Antikörpern, über die ein schützender Organismus zum gegebenen Zeitpunkt nicht oder nicht in ausreichender Menge verfügt. Im Gegensatz zur aktiven Immunisierung (Schutzimpfung) ist ein sofortiger Schutz bestimmten vorhanden, Halbwertzeit (Immunglobuline) können da die abgebaut die Antikörper werden. Erreger nach einer Die Antikörper direkt schädigen, Verbindung zu Phagozyten herstellen und somit die Phagozytose einleiten, diese Reaktionen können bis zur Viruzidie führen und sie können Toxine neutralisieren (12). Für die passive Immunisierung Immunserumglobulin-präparationen (das sogenannte eignen mit sich hohen nur spezielle Anti-HBs-Titern Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin). Diese Form der Immunisierung wird gewählt bei akzidentellen Infektionen wie zum Beispiel durch Nadelstich oder bei anderen Unfällen des medizinischen Personals. In einer solchen Situation werden 4 ml Hepatitis-B- Hyperimmunoglobulin bis spätestens 12 Stunden nach dem Unfall verabreicht. Bei einer Verzögerung der Applikation nimmt die Wirksamkeit deutlich ab. Solche Lösungen sind auch in Erwägung zu ziehen, wenn es sich um Kontaktpersonen zu HBsAg-Trägern handelt. c) Aktive Immunisierung Für besonders gefährdete Personen z.B.medizinisches Personal ist eine aktive Immunisierung wünschenswert. In vitro ist das HBsAg nicht vermehrbar, so daß das Serum von HBsAg-Trägern einer aus gewonnen Blut von werden muß. Die Impfung erfolgt mit HB-surface-Antigen-(HBsAg-)-positiven 47 Dauerträgern gewonnenen Hefezellen hergestellten schon möglich, das Serumsensibilisation oder gentechnologisch Hepatitis-B-Vaccine. HBsAg zu einer gut zu vermeiden. Es ist heute reinigen, Neueste in um eine Untersuchungen haben ergeben, daß das Hepatitis-B-Vakzin sicher immunogen und wahrscheinlich auch krankheitsverhütend ist (73). Das Ziel ist, eine entsprechende Antikörperbildung anzuregen, die hoch genug ist, um vor einer Infektion mit HB-Viren zu schützen (34). Es Vax von stehen als Impfstoffe zur Verfügung: H-B- MSD-Behring, gentechnisch Hevac hergestellte B Gen Pasteur, H-B-Vax, seit Juli speziell 1986 das auch für Kinder und Dialysepatienten von MSD-Behring, das Engerix-B von Smith Kline Dauselsberg, sowie das Gen-Hepasorbat SSW, Havrix und Havsorbat SSW. Es werden jeweils 1 ml intramuskulär in den Oberarm (nicht in das Gesäß) injiziert. Der Zeitpunkt der zu verabreichenden Dosen ist unterschiedlich bei den Impfungen mit Gen H-B-Vax, Engerix und H-B-Vax im Gegensatz zu Hevac B. Bei den drei zuerst Genannten erfolgt die erste Dosis zu Beginn, die zweite nach einem Monat und die dritte nach 6 Monaten. Bei Hevac B erfolgt nach der ersten Dosis die zweite nach einem Monat, die dritte nach zwei Monaten und die vierte Dosis nach einem Jahr. Es muß aber vor der Impfung geprüft werden, ob schon eine Immunität vorliegt und somit eine Impfung überflüssig wird. Wenn eine Impfung nötig ist, muß nach Gabe aller Dosen geprüft werden ob eine Antikörperbildung vorhanden ist. Liegt ein Antikörpertiter von unter 10IU/l vor, so muß eine BoosterInjektion (Auffrischimpfung) vorgenommen werden. Bei Werten zwischen 10-100IU/l muß eine Nachkontrolle nach 3-6 Monaten durchgeführt werden. Liegt das Kontrollergebnis zwischen 1001000IU/l wird nach einem Jahr kontrolliert; liegt der Titer zwischen 1000-10 000IIU/l so reicht eine Kontrolle nach 3.5 48 Jahren; bei Werten über 10 000 ist eine Kontrolle nach 7 Jahren erforderlich. Liegt der Titer unter 10IU/l ist eine Auffrischimpfung erforderlich (16, 86). Bei gentechnisch Sicherheit werden. die Bei Reinigungs- hergestellten Übertragung den aus und Vaccinen von Blut kann mit Erkrankungen gewonnenen Inaktivierungsverfahren absoluter ausgeschlossen Vaccinen sind die so daß eine gut, Übertragung ausgeschlossen werden kann (9). Die Helferin Maßnahmen zur Sachverhalt zu Arbeitgebers. Helferin muß über die vom Arzt in Immunisierung unterrichtet bewerten, das Die denn Entscheidung selbst. Entweder über nach ist eine Frage kommenden werden, nicht ohne den Sache des Impfung Rücksprache trägt die mit dem Arbeitgeber, einem Arzt ihres Vertrauens oder eines Arztes des Gesundheitsamtes (83). Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß für den behandelnden Arzt sowie für das medizinische Personal, wenn eine Hepatitis-B-Gefährdung vorliegt, ein Impfung angezeigt ist (71). 3.1.3.2: Indikation einer prä- und postexpositionell erfolgenden Hepatitis-B-Impfung Impfung Hepatitis B Die Impfung kann prä- und postexpositionell erfolgen. Präexpositionell sollte geimpft werden, wenn eine Indikation oder z.B. das Reiseziel bekannt sind. 49 Geimpft werden sollten: a) Medizinisches und zahnmedizinisches Personal, Berufstätige in psychiatrischen denen durch Einrichtungen Blutkontakte ein oder andere Personen, bei vorliegt wie Infektionsrisiko z.B. Polizisten oder Ersthelfer. b) Personen, die damit zu rechnen haben, daß Blut oder haben, daß Blut oder Blutbestandteile übertragen werden. c) Personen, die damit zu rechnen Blutbestandteile bei ihnen benötigt werden, wie z.B. Patienten vor chirurgischen Eingriffen, Dialysepatienten etc. d) Patienten aus Einrichtungen, psychiatrischen in denen Anstalten oder anderen Verhaltensgestörte oder Zerebralgestörte untergebracht sind. e) Personen, die in näherem sozialen Kontakt mit HBs-Ag- Trägern stehen. f) Risikogruppen wie Drogenabhängige, Strafgefangene, Prostituierte, homosexuell aktive Männer. g) Wenn zu erwarten ist, daß es zu Intim- oder Blutkontakten in HB-Endemiegebieten kommt. Vor Aufenthalt in Gebieten mit hoher Hepatitis-B-Inzidenz, z.B. in Teilen Afrikas und Asiens. Die Hepatitis-Impfung muß nach den Vorschriften der Hersteller verabreicht werden. Dies geschieht in der Regel nach serologischer Vortestung. Eine Kontrolle des Impferfolges ist bei Personen aus den Gruppen a) und b) erforderlich. Der nach Abschluss der Grundimmunisierung erreichte Antikörpertiter ist 50 ausschlaggebend für eine eventuelle Auffrischimpfung. Eine erneute Dosis einer Impfung und die entsprechende Kontrolle ist bei Anti-HBs-Werten unter 100 IE/l erforderlich. Liegen die Anti-HBs-Werte nach 1 Jahr über 100 IE/l ist eine Auffrischimpfung erforderlich. Bei allen anderen Personengruppen c) - g) ist ebenfalls eine Auffrischimpfung (eine Dosis) nach 10 Jahren nötig. Absinken Im Verlaufe der der Zeit kommt Anti-HBs-Konzentration es zu einem nach der Grundimmunisierung (Abb.12). Postexpositionell sollte geimpft werden medizinisches Personal, das durch Gegenstände verletzt wurde, die eventuell erregerhaltig sind und Neugeborene HBsAgpositiver Mütter. Hier sollte eine Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin und simultan eine Hepatits-B-Impfung verabreicht werden (10) nach den Angaben des Herstellers. Die beiden am häufigsten verwendeten Hepatitis-B-Impfstoffe sind in Deutschland Engerix-B der Firma SmithKline Beecham und Gen-H-B-Vax von den MSD/Behringwerken. Engerix-B ist eine Suspension zur i.m. Injektion. 1 ml Impfdosis setzt sich zusammen gentechnisch aus Hepatitisoberflächenantigen hergestellt Aluminiumhydroxidgel in Hefezellen. (Algeldrat) 0,94mg 20 mcg Hilfsstoffe sind entspricht 0,5 mg Aluminium, Thiomersal 0,05mg, Polysorbat 20 max 0.01 mg. Die Anwendung ist Infektionen geeignet mit für die aktive Hepatitis-B-Viren aller Immunisierung bekannten gegen Subtypen. Ein Zeitabstand zu anderen Impfungen ist nicht erforderlich. Die Arzneimittelgabe erfolgt i.m. in den Oberarm, bei med. Indication ist es auch s.c. möglich. Erwachsene und Kinder erhalten 20 mcg (1ml) HBsAg. Die erste Dosis zu Beginn der Impfung, die Zweite nach einem Monat und nach weiteren sechs Monaten die Dritte. Sollte ein schnellerer Impfschutz erforderlich sein wie z.B. bei Reisenden so erhalten diese 51 ihre 3. Dosis schon nach zwei Monaten und noch eine vierte nach zwölf Monaten. Wichtig ist, daß der Impfstoff nicht nach dem Verfallsdatum verwendet, richtig gelagert und auch innerhalb einer Kühlkette transportiert wird (Rote Liste 1995). Gen-H-B-VAx ist ebenfalls eine Suspension, die i.m. injiziert wird. 1 ml enthalten Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen (HBsAg) 0.01 mg gentechnologisch in Hefezellen hergestellt. Hilfsstoffe sind Thiomersal 0.05 mg, Aluminiumhydroxid 1,44 mg (entspricht 0,5mg Aluminium), Formaldehyd max 0,01 mg und Thiocyanat max 0,001 mg. Der Impfstoff Immunisierung gegen (einschließlich aller wird angewendet Infektion bekannten mit zur aktiven Hepatitis-B-Virus Subtypen) bei gefährdeten Personen ab dem 10. Lebensjahr. Nebenwirkungen können unter anderem gastrointestinale unspezifische Störungen, Atemwegsbeschwerden, Hautreaktionen, Lymphadenopathie, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Dysurie, niedriger Blutdruck und ganz selten Wechselwirkungen auch neurologische sind bei Immundefizienz Störungen sein. oder während einer Immunsuppressiven Therapie kann der Impferfolg eingeschränkt sein oder ausbleiben. interferieren Impfstoff. nicht Ein erforderlich. mit Passive der Zeitabstand Des weiteren zu übertragene aktiven Immunantwort anderen stellen Antikörper die Impfungen auf ist nicht MSD/Behringer Werke neben Gen-H-B-Vax auch /-D / -K pro infantibus her (78). 52 den 3.1.3.3: Epidemiologie des Hepatitis-B-Virus Serologische Untersuchungen von Arztpraxen ergaben eine HBVDurchseuchungsrate von 12.8% Die Nachweisrate war abhängig vom Lebens- und Berufsalter der Beschäftigten sowie vom Beruf und jeweiligen Tätigkeitsbereich. Wegen der hohen Impfkosten ist die anti-HBc-Voruntersuchung kosteneinsparend. Lediglich bei Berufsanfängern kann unter bestimmten Bedingungen auf eine Voruntersuchung verzichtet werden. Hier liegt die Nachweisrate von anti-HBc bei unter 5% (79). Bei einer Untersuchung bei Beschäftigten in Essener Arztpraxen wurde deutlich, daß die anti-HBc-Seropositivrate mit dem Lebensalter ansteigt. In ähnlicher Weise war erwartungsgemäß die steigende anti-HBc-Nachweisrate in Abhängigkeit vom Berufsalter erkennbar (20). Bei einem Vergleich der einzelnen Berufsgruppen ergaben sich für Röntgen-Assistentinnen und Krankenschwestern sowie für die Ärzte und medizinisch-technischen Assistentinnen Nachweisraten von über 20%. Bei Personalangehörigen, die mit raumpflegerischer oder reiner Bürotätigkeit betraut waren, lag die anti-HBc-Nachweisrate um 15%. Arzthelferinnen waren dagegen nur zu 7,2% anti-HBc-positiv. Anti-HBc-Nachweisraten von 15-20% wurden in den Fachbereichen Urologie, Hals-Nasen-Ohren und Laboratorien festgestellt. Im Mittelfeld zwischen Allgemeinmedizin, 10 und Frauen, 15% liegen Innere, die Chirurgie, Fachbereiche Radiologie, Neurologie und Psychiatrie. Anti-HBc-positiv unter 10% waren die ärztlichen Zahnmedizin (68), Tätigkeitsbereiche Augen medizinsch-technische gefährdet als Büro- Orthopädie, und Haut. Röntgenassistentinnen und Assistentinnen und Kinder, sind Reinigungskräfte. demnach stärker Schließlich läßt sich auch für die verschiedenen medizinischen Arbeitsbereiche insofern ein Risikogradient angeben als in Praxen, in denen 53 viele operative Eingriffe vorgenommen oder viele Blutproben untersucht werden, die anti-HBc-Nachweisrate deutlich über 15% liegt (79). Eine zahnärztlichem vergleichsweise Hilfspersonal niedrige spiegelt nur Nachweisrate das bei jugendliche Alter der wenigen untersuchten Zahnarzthelferinnen wider und spricht keineswegs gegen das zahnärztlichen Bereich. 54 hohe Hepatitis-B-Risiko im 4: Materialien und Methoden, Untersuchte Personen 4.1: Materialien und Methoden Bei dem zu untersuchenden Probandengut wurde das Blut aseptisch abgenommen und hieraus die Seren gewonnen. Gelagert wurde das Untersuchungsmaterial im Kühlschrank bei angemessener Temperatur (Tab. 3). Untersuchungsmethoden sind der ELISA-Test und die Immunelektrophorese. (Tab. 3) ELISA: Abkürzung für englisch enzyme-linked-immuno-sorbent-assay. Bei dieser Untersuchungsmethode liegen die gegen das zu bestimmende Antigen gerichteten spezifischen Antikörper (bzw. bei Antikörperbestimmung homologes Testantigen) an eine Trägersubstanz (z.B. Zellulose,Polysterol) gebunden vor. An die nach der Immunkomplexe Inkubation lagern sich mit in der einem Probe gebildeten nachfolgendem Schritt zugefügte, mit einem Enzym markierte Antikörper an (sogenannte Sandwichmethode). Durch Zugabe eines chromogenen Substrats zum Reaktionansatz können Substrat-Komplexe Vergleich der mit Immunkomplex sichtbar Antigenkonzentration Bestimmung die in der gemacht Probe über Immunokomplex-gebundenen Standards gebundenen bekannter eine Enzym- bzw. die photometrische Markerenzyme Enzymaktivität durch ermittelt werden. Immunelektrophorese: Hier handelt es sich um ein kombiniertes Verfahren zur Identifizierung einzelner Komponenten in komplexen Gemischen, vor allem zur Analyse der Plasmaproteine. Das Prinzip ist eine elektrophoretische Auftrennung in einem Trägermedium Proteine und (z.B. eines Agargel) Antiserums typischer Präzipitationslinien. 55 anschließender in das Gel Diffusion und der Ausbildung 4.2: Untersuchte Personen Die Gruppe der medizinisches untersuchten Personal Personen also Ärzte teilt und sich auf Schwestern in in Krankenhäusern und Universitätskliniken in Budapest sowieder normalen Bevölkerung (Tab.3,4). Aufgegliedert nach Lebensalter 25-30, 31-40, Gruppen: A) 41-50 und Ärzte, B) älter als 51 Schwestern / Jahre gibt es Assistenten, vier (A+B) Heilpersonen und die normale Bevölkerung (Tab.4). In der Altersgruppe zwischen 25-30 Jahren wurden 141 Ärzte, 171 Schwestern und Assistenten, also 312 Personen, 552 norm. Personen aus der Bevölkerung gegenübergestellt. Dies ist die einzige Altersgruppe bei der ein Fünf jahreszeitraum Anwendung fand. Zwischen Schwestern und 31-40 Lebensjahren Assistenten, also wurden 671 280 Personen, Ärzte, 843 391 norm. Personen aus der Bevölkerung gegenübergestellt. Bei 41-50 jährigen wurden 132 Ärzte, 158 Schwestern und Assistenten, also 290 Personen, mit 610 norm. Personen aus der Bevölkerung verglichen. Älter als 51 Jahre wurden 110 Ärzte, 115 Schwestern und Assistenten, also 225 Personen, 440 norm. Personen aus der Bevölkerung Lebensalter wurde somit Höchstalter begrenzt. in Dies gegenübergestellt. dieser gibt ein Gruppe durch Gesamtpotential Das kein an Probandengut aus allen Lebensaltersgruppen von 663 Ärzten, 835 Schwestern und Assistenten also 1.498 Heilpersonen sowie 2.445 Personen aus der Budapester Bevölkerung (Tab.4). Die Gruppe des medizinischen Personals ist somit fast 40 % kleiner als die Gruppe der normalen Bevölkerung. Es bleibt festzustellen, daß mit zunehmendem Alter die Zahl der Probanden sinkt. Die Verteilung ist somit repräsentativ für die Altersverteilung des medizinischen Personals. 56 5: Ergebnisse 5.1: HBV-Marker bei medizinischem Personal und bei der normalen Bevölkerung in Budapest 5.1.1: Untersuchungen an 3943 Personen In einer groß angelegten Kollaborationsarbeit mit dem Institut für Hygiene und Epidemiologie der Semmelweis Universität Budapest und der freundlichen Unterstützung von Herrn Prof. Dr. S. Nagylucskay und Dr.Dr. G. Weinsheimer wurde mir die im folgenden geschilderte Untersuchung als Aufgabe gestellt. In einem Probandengut von 3943 Personen sollte gezeigt werden wie groß der HBsAG untersuchenden untersuchende positive Personenanteil Personengruppe Personengruppe ist. von innerhalb der zu die zu Schwestern in Verglichen Ärzten und wurde Krankenhäusern und Universitätskliniken mit normalen Personen in Budapest. Die Gruppe der Ärzte und Schwestern wurde nach den verschiedenen Fachgebieten der Abteilungen unterteilt. Alle Personen wurden in Lebensaltergruppen geordnet. Diese genaue Unterteilung macht es möglich, daß nach Risikogruppen und Hochrisikogruppen unterschieden werden kann (Tab.4,5,6). Mit zunehmendem Alter steigt das Kontaminationsrisiko an. Ursächlich verantwortlich dafür ist die Zeit. Denn je länger in einem Risikofeld gearbeitet oder gelebt wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer Infektion. Je nach medizinischer beruflicher Tätigkeit wurden mehr HBsAG positive Personen registriert. Das bedeutet bei einer direkten Gefahr der Kontaktinfektion ist die Wahrscheinlichkeit HBsAg positive Personen insbesondere für zu einen registrieren größer. Hochrisikobereich wie Dies die gilt Chirurgie oder Hämatologie. Die normale Budapester Bevölkerung, nicht nochmals gesondert unterteilt, liegt mit den Werten deutlich unter denen des medizinischen Personals,da hier die Gefahr der parenteralen Übertragung klein ist. 57 5.2: HBsAG positive Personen Als Versuchsergebnis konnte festgestellt werden, daß in der Altersgruppe der 25-30 Jährigen 3 von 312 Heilpersonen HBsAG positiv waren. Das entspricht einem Prozentsatz von 0,96 % gegenüber 0,2 % in der nicht medizinisch tätigen Bevölkerung. Hier war nämlich nur eine Person von 552 Probanden als positiv registriert worden (Tab. 5). Bei 31 - 40 jährigen Heilpersonen steigt der Prozentsatz deutlich auf 4,77 % an. Hier werden von 671 Heilpersonen 32 als HBsAG positiv auffällig. Bei der Budapester Bevölkerung hingegen ist nur ein minimaler Zuwachs um 0,4 % auf 0,24 % festzustellen. Dieser geringfügige Zuwachs ist sicherlich durch das wesentlich kleinere Expositionsrisiko zu begünden, Diese Gruppe alleine betrachtet zeigt jedoch einen Anstieg um das 6-fache. Danach ist in der Gruppe der 41-50 Jährigen nur noch ein wesentlich abgeschwächter Zuwachs zu registrieren, nämlich um 0,85 Prozentpunkte, von 4,77 % auf 5,52 % In derselben Altersgruppe der durchschnittlichen Budapester Bevölkerung ist der Anstieg von 0,24 % auf 0,49 % um mehr als das Doppelte festzustellen (Tab. 5). In der nächsten Altersgruppe steigt innerhalb des medizinisch tätigen Personals der über 51-Jährigen die HBsAG-positiven Personenanteil auf 9,33 % an. Bei der norm. Bevölkerung ist der prozentuale Anteil jedoch auf 0,45 % gesunken. Zusammen ergibt dies eine Verteilung von A) 30/663 Ärzten, B) 42/835 Schwestern und (A+B) 72/1498 HBsAG positiven Personen. Der prozentuale Innerhalb der Anteil norm. liegt somit Bevölkerung bei liegt 4,81 % insgesamt. dieses Verhältnis wesentlich niedriger bei 8/2445 HBsAG positiven Probanden. Der prozentuale Anteil liegt dementsprechend nur bei 0,33 %. Dies 58 entspricht den Erwartungen, da die norm. Bevölkerung in der Regel nicht in einem Hochrisikobereich lebt bzw. arbeitet. Prophylaktische Maßnahmen zu Vermeidung einer Infektion sind somit für das med. Personal zwingend erforderlich als auch notwendig. In diesem Versuch war das Ergebnis mit p < 0,1 signifikant (Tab. 5). 5.3: HBsAg positive Personen in verschiedenen Abteilungen Die Chirurgie Abteilung, Ambulanz unterteilt nach innere Medizin die und direkt Pulmonologie, in die der Ambulanz ebenfalls Abteilung, Chronische, und in unterteilt die die direkt Neurologie, Hämatologie, der nach die die Onkotherapie, das klinische Labor und die zahnärztliche Praxis wurden untersucht. Es wurde nach dem Berufsbild der Ärzte und dem der Schwestern unterschieden (Tab.6). Hier konnten folgende Feststellungen gemacht werden: Innerhalb Ärzten der und chirurgischen 4/121 bei den Abteilung Schwestern waren HBsAG 5/104 positiv. bei den In der chirurgischen Ambulanz 2/40 bei den Ärzten und 2/48 bei den Schwestern positiv nachgewiesen worden. Dies ergibt ein Verhältnis von zusammen 7/144 bei den Ärzten und 6/169 bei den Schwestern. In der inneren medizinischen Abteilung konnten 5/156 Ärzte und 9/188 Schwestern registriert werden. Bei denen in der Ambulanz Tätigen liegt das festgestellte Verhältnis bei 1/45 und 1/53. Somit wurden insgesamt 6/201 Ärzte und 10/241 Schwestern als HBsAG positiv in der Untersuchung auffällig (Tab. 6). In der Neurologie liegt das Verhältnis bei 1/161 und 2/78 Personen. Ähnlich gelagert liegt die Pulmonologie mit 1/54 und 2/65 Positiven. 59 Ebenfalls einander ähnlich auffällig sind die Chronische Abteilung mit 2/31 und 3/50 und die Onkotherapie mit 2/28 und 5/59. 5.4: Zusammenfassung der Versuchsstudie Die groß angelegte erforderlich erhöhten ist Studie gezeigt, Hochrisikogruppen Expositionsrisiko positiven Personen deutlich gegenüber festzustellen hat bei der es impfen, unterliegen. liegt das zu dem norm. dass Die es da sie einen Zahl der HBsAg medizinischen Bevölkerung. Tendenzen unbedingt gibt in Personal Auch ist fachärztlichen Abteilungen wo das Risiko der parenteralen Übertragung groß ist auch die Zahl der auffällig gewordenen HBsAG Personen höher liegt. 5.5: Die Wirksamkeit gentechnologisch hergestellter Impfstoffe gegen Hepatitis-B in einem Versuch an 50 Probanden in Deutschland Ein Versuch an 50 Probanden die im medizinischen und zahnmedizinischen Bereich arbeiten und Hepatitis-B-Impfstoffe erhielten. Über 90% der unter Infektionskrankheiten der der als Berufskrankheit Leber betreffen anerkannten Beschäftigte im Gesundheitsdienst. Somit ist die Hepatitis-B die quantitativ größte Gefährdung für die dort Tätigen. Zwar verläuft die Hepatitis-B meistens symptomlos, sie stellt aber dennoch eine nicht zu unterschätzende Gefahr dar. Die fulminante Hepatitis-B kann 60 tödlich verlaufen oder zur Leberzirrhose oder dem Leberzellkarzinom führen. 1000 Personen sterben jährlich an den Langzeitfolgen der Infektion. Auch aus rein monetärer Sicht ist eine Bekämpfung von Hepatitis-B schon sinnvoll, denn die jährlichen Kosten belaufen sich in Deutschland auf 1 bis 1,5 Milliarden DM. Seit 1982 kann man sich aktiv gegen Hepatitis-B impfen lassen. Gentechnologisch hergestellte Impfstoffe stehen seit 1986 zur Verfügung. 5.6: Zusammenfassung der Versuchsstudie Untersucht wurden Ärzte, Zahnärzte, Kieferorthopäden, Helferinnen und Reinigungspersonal im Alter zwischen 18 und 71 Jahren. Es handelte sich um eine Gruppe von 25 Männern und 25 Frauen. Alle wurde vor der Versuchsteilnahme eingehend untersucht, umfassend informiert und gaben ihr schriftliches Einverständnis für die Teilnahme am Versuch. Alle Probanden wurden eingehend über den Ablauf der Grundimmunisierung und über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt. Bei keinem der Probanden war eine zurückliegende Infektion mit dem HepatitisB-Virus festzustellen. Als Marker hierfür war der Nachweis von Anti-HBc-Antikörpern und Anti-HBs-Werte unter 10 IU/l. Die Zuteilung der einzelnen Probanden zu den Impfstoffen A und B erfolgte randomisiert. Zwölf männlichen und zwölf weiblichen Probanden wurde der Impfstoff A gegeben (A Impfstoff Engerix-B der Firma Smith Kline Beecham: hergestelltes 20 ug gentechnologisch Oberflächenantigen mit den Aluminiumhydroxidgel, Thiomersal, Polysorbat). 61 in Hefezellen Hilfsstoffen Dreizehn männlichen und der Impfstoff B dreizehn weiblichen Probanden wurde gegeben (B Impfstoff Gen-HB-Vax der MSD/Behringwerke: gentechnologisch in Hefezellen hergestelltes 10 ug Hepatitis-B-Oberflächenantigen mit den Hilfsstoffen Thiomersal, Aluminium-hydroxid, Formaldehyd, Thiocyanat). Bei allen erfolgte die Grundimmunisierung in den Musculus deltoideus zu den Zeitpunkten 0, 1 und 6 Monaten. Bei dem gesamten Kollektiv wurde nach Abschluss der Grundimmunisierung ein schützender HBs-Titer von über 10IU/l gemessen. Die Kontrolle des erreichten Antikörpertiters erfolgte 4-9 Wochen nach der 3.Injektion. Die Responderrate betrug somit bei beiden Impfstoffen 100%. Somit konnten also bei beiden Impfstoffen weder ein Slowresponder noch ein Nonresponder festgestellt werden. Über 90% der Probanden erzielten sogar einen Antikörpertiter von über 1000IU/l. Bei der überwiegenden Mehrheit von knapp 90 % kam es zu keinen Nebenwirkungen oder nur zu lokalen Erscheinungen an der Injektionsstelle (55). Bei etwa 10% der Probanden Gefühl wurden Allgemeinsymptome registriert. Allgemeinsymptome ist Für das aber nicht wie ein grippeähnliches Zustandekommen dieser auszuschließen, daß die herbstliche und winterliche Witterung zum Jahresende 1995 bzw. Jahresbeginn 1996 großen Einfluss hatte. Wesentliche Unterschiede und B nicht festgestellt konnten zwischen den Impfstoffen A werden. Fast 65 % der Probanden erreichten einen Antikörpertiter zwischen 1000 und 15000 IU/l. Impfstoff B Antikörpertiter konnte innerhalb erzielen, während dieser Impfstoff Gruppe A höhere oberhalb wie unterhalb dieser Werte bessere Ergebnisse erreichte (Abb.13). Die Nebenwirkungen wurden bei beiden Präparaten von Injektion zu Injektion geringer. Festgestellte Unterschiede zu anderen Vergleichsstudien lassen aufgrund des unterschiedlichen Kollektivs keine sicheren Aussagen zu (88, 3, 55). 62 Die aktive Immunisierung ist somit eine sichere und gut verträgliche Impfung gegen Hepatitis-B. Grundsätzlich bleibt festzuhalten, daß eine konsequente Impfung aller Risikogruppen, insbesondere der Berufe die einer Gefährdung ausgesetzt Immunisierung gegen verträgliche sind, zu Hepatitis-B Impfung, empfehlen ist. ist sichere die eine sich Die sehr aktive und gut gut als präventivmedizinische Maßnahme eignet (Schmid 1992). Dies ist auch eine grundlegende Forderung der STIKO in Deutschland. Alle volkswirtschaftlichen Rechnung wie auch die bei den tödlich Aspekte, die Kosten-Nutzen- ethischen Gesichtspunkte verlaufenden insbesondere Hepatitiden sprechen noch immer für eine konsequente Impfung (89). Die Hepatitis-B bleibt eine nicht beherrschte Infektionskranheit, die es unbedingt einzudämmen gilt (61). 5.7: Resultate HBV stellt eine Gefahr für den Menschen und insbesondere für das medizinische Personal dar. Wichtig ist die Elimination von Infektionsquellen in der Praxis. Kontaminationsquellen sind der Patient, der Arzt bzw. die Helferin, kontaminiertes Instrumentarium und Geräte. Die Maßnahmen zur Infektionen Verhütung in der und Praxis Behandlungsteams und prophylaktischen, passiven sollen Schutz Folgeschäden ambulanten geben oder dem Bekämpfung der dienen Patienten; und aktiven von dem sie Schäden, die Tod verbunden sind. besteht kaum Schutz des bestehen aus Maßnahmen vor Behandlungen Hepatitis-B- oft (53). mit schweren Insbesondere eine Sie bei Möglichkeit festzustellen, ob ein Patient, der in eine Behandlung kommt, 63 in der Inkubationsphase einer Krankheit, also der Phase zwischen Ansteckung und Ausbruch der Erkrankung ist, oder ob er Keimträger sein kann. Die Patienten wissen es oft selber nicht oder verschweigen es dem Arzt. Aus diesen Gründen ist die strikte Durchführung der Hygienemaßnahmen unerläßlich. Dies ist sicher nicht einfach und oft recht umständlich; eine einzige Lücke kann das ganze Hygienesystem wirkungslos machen. Aus sittlicher und rechtlicher Verantwortung sind jeder Arzt und jede Helferin verpflichtet, alle Hygienemaßnahmen auf das gewissenhafteste durchzuführen. Das Personal muß über die in Frage kommenden Maßnahmen zur Prophylaxe unterrichtet werden, ohne den Sachverhalt zu bewerten. Die Entscheidung über eine Impfung trägt die Zusammenfassend kann festgestellt werden, Helferin selbst. daß für den behandelnden Arzt sowie für das medizinische Personal, wenn eine Hepatitis-B-Gefährdung vorliegt, eine Impfung angezeigt ist. 64 6: Besprechung der Arbeit Die Übertragung der Hepatitis-B-Viren erfolgt über das Blut. Es sind somit ganz bestimmte Risikogruppen im hohen Maße betroffen. Im besonderem Maße ist der Schutz des medizinischen Personals vor einer Infektion durch das Hepatitis-B-Virus von Bedeutung. Das Robert-Koch-Institut, Berlin, weist in seiner ANOMO-Studie (Anonymes Monitoring Epidemiologische jährlich 25 bei niedergelassenen Forschung Berlin, 000 Menschen in Ärzten, 1994/95) darauf Deutschland an hin, daß Hepatitis-B erkranken. Man kann aber davon ausgehen, daß sich jedoch etwa doppelt so viele infizieren, wobei bei der Hälfte ein asymptomatischer Verlauf zu erwarten ist. Zehn Prozent werden zum chronischen Virusträger, die somit eine ständige Infektionsguelle darstellen. Personal, das mehrfacher besonders Sicht einen Wahrscheinlichkeit Dauer und der infektionsgefährdet ist, muß aus besonderen erfahren. Die Hepatitis-B-Infektion Häufigkeit Körperflüssigkeiten, Schutz der der steigt Exposition HBV-Prävalenz mit der gegenüber in diesen Körperflüssigkeiten und der Art der Inokulation. Deswegen wird auch von der STIKO eine Hepatitis-B-Impfung für Risikogruppen empfohlen. Die Impfung hat sich als hochwirksam erwiesen, denn sie führte zu einem drastischen Rückgang berufsbedingter HBVInfektionen, obwohl selbst bei medizinischem erhebliche Immunitätslücken bestehen. Die Aufnahme der Impfkalender Schutzimpfung im ersten gegen sowie ab Personal WHO empfiehlt die Virushepatitis-B dem noch 13. in den Lebensjahr. Zur Situation bei meldepflichtigen Infektionskrankheiten im Jahr 1996 sind aktuelle Virushepatitiden Instituts durch Daten die zugänglich.Bei und Informationen Jahresberichte der des Hepatitis über Robert-KochB in der Todesursachenstatistik sind weniger als 200 Verstorbene 1995 65 und 1996 aufgrund gemeldet von worden. Bei der Hepatitis seroepidemiologischen A und Untersuchungen B von kann einer Durchseuchungsrate von 5% ausgegangen werden. Dies bedeutet etwa 50.000 Hepatitis B Neuinfektionen pro Jahr. Der häufigste Übertragungsweg der Hepatitis B sind sexuelle Kontakte. Das Risiko der Infektion bei i.v. Drogenabhängigen, Body-Piercing und Tätowierungen ist schwer feststellbar. Die Impf Strategie speziell Risikogruppen gezielt zu impfen ist in der Praxis nur schwer umsetzbar. Die geänderte Impf Strategie mit Empfehlung Kinder im Säuglings- und Schulalter zu impfen könnte langfristig bessere Erfolge erzielen lassen. Der 2% Rückgang 1996 läßt dennoch keinen Rückschluss auf eine Trendwende des seit 1991 leichten Anstiegs der gemeldeten Erkrankungsfälle zu. Bei einer Versuchsstudie wurden die zwei in Deutschland am häufigsten verwendeten Impfstoffe daraufhin untersucht, ob nach der Grund immun isierung ein ausreichend schützender HBsTiter erreicht wurde und welche Nebenwirkungen festgestellt wurden. Die Responderrate betrug bei beiden Präparaten 100 %. Nebenwirkungen bis Injektionsstelle festgestellt. auf wurden Bei 10% Lokalerscheinungen an bei 90% des Kollektivs wurde ein grippeähnliches der nicht Gefühl registriert. Die aktive Immunisierung ist somit eine sichere und gut verträgliche Impfung gegen Hepatitis-B. Die Anwendung der Ozone mit antiviral Aktivität fragt sich, obwohl eine neue diagnostische-therapeutische hepathopatic Patiente mag Anfahrt sein, für kronische geradeso für intraforaminal Oxygene-Ozone Therapie im lumbar disc Herniation (43b). Die CT-gestauerte Radiofrequenz-Thermokoagukation der zervikalen Zygapophysialgelenke bei posteriorem Zugang war eine effektive und sichere Methode therapieresistenten, durch die zur Behandlung pseudoradikulären CT-gesteurte perikapsulare des HWS-Syndroms, wenn Blockadetherapie keine dauerhafte Besserung erreicht werden kann (43c). 66 chronischen, Es besteht dringender Bedarf für den Schutz des Behandlerteams und des Kontakt- Patienten und Mundwege passive und Tröpfcheninfektion, und Infektionsweg durch über für sonstige auf aktive dem Maßnahmen. Blutwege, Eintrittspforten Hepatitis-B unterbrochen auf Bei dem muß der werden. Die Kenntnis einer überstandenen Hepatitis erfordert, daß sich das Personal regelmäßigen serologischen Kontrollen unterzieht, besondere hygienische Maßnahmen und das Tragen von chirurgischen Gummihandschuhen. Grundsätzlich bleibt festzuhalten, daß eine konsequente Impfung aller Risikogruppen, insbesondere der Berufe die einer Gefährdung ausgesetzt Immunisierung gegen verträgliche zu Hepatitis-B Impfung, präventivmedizinische grundlegende sind, ist. ist sichere die Maßnahme Forderung empfehlen der eine sich eignet. STIKO sehr Dies in ist Die aktive und gut auch Deutschland. gut als eine Alle volkswirtschaftlichen Aspekte, die Kosten-Nutzen-Rechnung wie auch die ethischen Gesichtspunkte insbesondere bei den tödlich verlaufenden Hepatitiden sprechen für eine konsequente nicht immer beherrschte Impfung. Die Hepatitis-B bleibt eine noch Infektionskrankheit, die es unbedingt einzudämmen gilt. 67 Danksagung An dieser Stelle aussprechen, dich möchte mich ich bei all der denjenigen Erstellung ineinen der Dank vorliegenden Arbeit unterstützt haben. Herrn Prof. Dr. S. Nagylucskay, Inst. of Hyg. and Epid. der Semmelweis Danksagung Universität, einen Budapest, besonderen möchte Platz ich in meiner einräumen. Seine ausgezeichneten Anregungen und seine große Unterstützung haben wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen. Erwähnen möchte ich auch Herrn Prof. Dr. K.H. Schnabel, Paracelsus Klinik Bad Eins, Dr. Dr. G. Weinsheimer, Berlin, und Herrn Dr. R. Harms, Berlin, für ihre große Hilfsbereitschaft bei den Untersuchungen und der Beschaffung der Literatur. Letztendlich gilt auch mein Dank Herrn Prof. Dr. György Huszar, Budapest, Herrn Dipl.oec. M. Rhoden, Stuttgart, und Frau Dr.A. Siebers, Bochum, für ihre Anregungen und Hilfen. 68 8: Quellen und Bibliographie 8.1 Quellen 8.1.1: Tabellen Virushepatitis (ICD 070) gemeldete Erkrankungen und Todesfälle 1962-1989, Bundesgebiet Jahr Erkrankungen Anzahl 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 14708 14077 17 126 19759 21427 21328 20938 21024 21770 22738 23321 25900 22597 20942 21355 20849 21400 20176 20011 19813 19369 15970 17137 15153 12257 11249 10406 9763 Todesfälle Morbidität 25.8 24.4 29.4 33.5 35.9 35.6 34.8 34.6 35.7 37,0 37.7 37.7 36.5 34,0 34.8 34.0 34.9 32.8 32,5 32,1 31,5 26.0 28.1 24.8 20.0 18.4 17.0 15.7 Anzahl 94 99 96 98 88 76 106 93 68 79 71 75 82 76 73 69 77 123 155 139 174 182 202 205 165 200 228 222 Letalität Mortalit 0.17 0,17 0.16 0.17 0.15 0.13 0.18 0.15 0.11 0.13 0.11 0,12 0.13 0,12 0.12 0.11 0.13 0.20 0.25 0.23 0.28 0.30 0.33 0.34 0.27 0.33 0,37 0.36 Tab. 1 Rasch G.,Pöhn H.P. Statistik meldepflichtiger übertragbarer Krankheiten BGA-Schriften 5/93, Seite 104 MMV Medizin Verlag München 69 (in %) 0.6 0.7 0.6 0,5 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3 0.3 0,3 0.3 0,4 0.4 0.3 0.3 0.4 0.6 0.8 0.7 0.9 1.1 1.2 1.4 1.3 1.8 2.2 2.3 HBV-MARKER IN HEILPERSONEN UND IN NORM, BEVÖLKRUNG IN BUDAPEST, 1996. Dr.S.Nagylucskay; P.Weinsheimer; G.Weinsheimer. Untersuchte Personen: a) Ärzte und Schwester von Krankenhäuser und Univ.-Kliniken in Budapest b) Gesunde Personen in Budapest. Materialen: Seren der unter aseptischen Konditionen abgenommenen Blut; erhalten in Kühlschrank. Methoden: ELISA-Test; Immunelektrophorese. (Ensim-linked immunosorbent assay=ELISA). Tab. 3 Budapester Untersuchungen 70 UNTERSUCHTE PERSONEN Lebensalter: A)Ärzte: B)Schwester/ Heilpersonen: Bevölkerung: (Jahre) Assistenten: (A+B) 25 – 30 141 171 312 552 31 – 40 280 391 671 843 41 – 50 132 158 290 610 51 < 110 115 225 440 Zusammen 663 835 1498 2445 Tab. 4 Budapester Untersuchungen 71 Normale 72 73 8.1.2. Abbildungen 74 Abb. 2 Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 48/95 Seite 6/ 4.Dezember 1995 Paul Fieck KG Berlin 75 Abb. 3 Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 32/96 Seite 220, 13.August 1996 Paul Fieck KG Berlin 76 77 78 Abb. 6 Die Abbildung zeigt eine schwere Hepatitis in der 2. Krankheitswoche. Diese etwas schmutzig gelbliche Hauttönung würde auch zu einein schon länger bestehenden Verschlußikterus Unterscheidung manchmal sehr schwierig. 79 passen. Klinisch ist die 80 81 82 83 8.2: Bibliographie nach Alphabet (1 ) Abb, Jochen Virushepatitiden in: Ärzte Merkblatt 1/94 Deutsches Grünes Kreuz Marburg, 1994 (2 ) Abb, Jochen Deutsches Grünes Kreuz Ärzte Merkblatt Virushepatitiden Ausgabe 1996 Marburg (3 ) André, F.E. Overview of a 5-year clinical experience with a yeast-derived hepatitis B vaccine in: Vaccine Vol. 8, Supplement S.74-80 Butterworth & Co. Belgien, 1990 (4 ) Ärztezeitung 50 000 Deutsche infizieren sich jährlich mit HBV Nr.76 26.04.1995 BD Deutschland, 1995 84 (5 ) Ärztezeitung Ärzte für Impfung gegen Hepatitis B Nr.86 11.05.1995 BD Deutschland, 1995 (6 ) Ärzte Zeitung Früherkennung kann schweren Leberschäden vorbeugen Bei Risikogruppen sollte Vorsorgeuntersuchung Hepatitis-C-Test enthalten Nr.164 13./14.Sept.1996 Seite 13 (7 ) Ärzte Zeitung Hepatitis B / Kassen fordern: Gesundheitsämter sollen impfen Nr.166 17.Sept.1996 Seite 19 (8 ) Alerany, C. [Vaccination against hepatitis B in health worker and other staff in Barcelona] Vacunacion contra el virus de la hepatitis B del personal sanitario y no sanitario en el area de Barcelona ciudad. Serveis Sanitaris, Barcelona. Aten-Primaria. 1993 Nov 15; 12(8): 480-6 Barcelona, 1993 85 (9 ) Barie, P.S. Assessment of hepatitis B virus immunization status among North American surgeons. Department of Surgery, Cornell University, New York, NY. Arch-Surg. 1994 Jan; 129(1): 27-31; discussion 32 New York 1994 (10 ) Beck, E. G. Schmidt, P. Hygiene und Umweltmedizin 6. Auflage Ferdinand Enke Verlag Stuttgart 1996 (11 ) Behring informiert Neue Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert-Koch-Institut (STIKO) Behringwerke AG Stand Oktober 1995 Behringwerke AG Marburg, 1995 (12 ) Bischoff, Angelika Der Kassenarzt Impfungen Fluch oder Segen Nr. 29/30 Juli 1996 Seite 22-27 86 (13 ) Bösel, Botho Praktikum des Infektions- und Impfschutzes 11., überarb. Auflage H. Hoffmann GmbH Berlin, 1995 (14 ) Borneff, Marianne Infektionsprobleme der zahnärztlichen Tätigkeit und ihre Prophylaxe Heidelberger Verlagsanstalt Heidelberg, 1993 (15 ) Buitrago, F. [Use of serological markers of hepatitis B and C viruses in a health center] Utilizacion de marcadores serologicos del virus de la hepatitis B y C en un centro de salud. Centro de Salud La Paz, Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria de Badajoz. Aten-Primaria. 1994 Apr 15; 13(6): 301-5 La Paz, 1994 (16 ) Chung, R.T. Parenterally transmitted hepatitis: viruses, vaccines, and antiviral therapy. Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston 02114. Compr-Ther. 1993; 19(4): 163-73 Boston, 1993 87 (17 ) Cleveland, J.L. Factors associated with hepatitis B vaccine response among dentists. Neidle-EA; Russell-CM Centers for Disease Control & Prevention, Division of Oral Health, Atlanta, Georgia 30333. J-Dent-Res. 1994 May; 73(5): 1029-35 Georgia, 1994 (18 ) Deinhardt, F. Immunprophylaxe der Hepatitis B 1984 Die Medizinische Verlagsgesellschaft mbH, Marburg/Lahn München, 1984 (19 ) Dusheiko, G.M. Rolling review--the pathogenesis, diagnosis and management of viral hepatitis Royal Free Hospital and School of Medicine, London Aliment-Pharmacol-Ther. 1994 Apr; 8(2): 229-53 London, 1994 (20 ) Einfeldt, Hermann Die Quintessenz der zahnärztlichen Hygiene Band 5 Die Quintessenz Berlin, 1972 88 (21 ) Eisenburg, J. Hepatitisrisiko bei Zahnärzten Fortschritte der Medizin Nummer 19, 95 Jahrgang, Seite 1247 -1318 M B Schwappach & Co. Gauting, 1977 (22 ) Eisenburg, J. Die Virus-induzierten Lebererkrankungen des Menschen in: Naturwissenschaften 70, S.23-32 Springer-Verlag Deutschland, 1983 (23 ) Epidemiologisches Bulletin Robert Koch Institut Bd.1 Heft 5 Mai/94 Seite 4 Paul Fieck KG Berlin (24 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten, Robert Koch Institut 48/95 Seite 6, 4.Dezember 1995 Paul Fieck KG Berlin 89 (25 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten, Robert Koch Institut 5/96 Seite 32, 6.Februar 1996 Paul Fieck KG Berlin (26 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 6/96 Seite 40, 13.Februar 1996 Paul Fieck KG Berlin, (27 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 9/96 Seite 61, 5.März 1996 Paul Fieck KG Berlin (28 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 18/96 Seite 122 7.Mai 1996 Paul Fieck KG Berlin 90 (29 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 24/96 Seite 163-165, 18.Juni 1996 Paul Fieck KG Berlin (30 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten, Robert Koch Institut 27/96 Seite 181-185, 9.Juli 1996 Paul Fieck KG Berlin (31 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten, Robert Koch Institut 31/96 Seite 214, 6.August 1996 Paul Fieck KG Berlin (32 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten, Robert Koch Institut 32/96 Seite 220, 13.August 1996 Paul Fieck KG Berlin 91 (33 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 36/96 Seite 249, 10.September 1996 Paul Fieck KG Berlin (34 ) Epidemiologisches Bulletin Aktuelle Daten und Informationen zu Infektionskrankheiten Robert Koch Institut 9/97 Seite 58, 28. Februar 1997 Paul Fieck KG Berlin (35 ) Fenner. Wolfgang Hygiene in der Zahnarztpraxis 3., überarbeitete Auflage Schlütersche Hannover, 1992 (36 ) Figueroa, J.P. A survey of hepatitis B among health workers in Jamaica Ministry of Health, Jamaica. West-Indian-Med-J. 1994 Mar; 43(1): 2-6 Jamaica, 1994 92 (37 ) Gerken, G. Klinik der Virushepatitiden in: Virushepatitis A-E Buchreihe: Kongreßberichte des Deutschen Grünen Kreuzes 1.Auflage Januar 1994 Kilian Marburg, 1994 (38 ) Gerken, G. Viruspersistenz und Virusvarianten bei der chronischen Hepatitis B in: Die medizinische Welt 43 Seite 492-497 Deutschland, 1992 (39 ) Gerlich, W.H. Gesellschaft für Virologie Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung von Viruskrankheiten Berufstätigkeit von HBsAg-positiven Chirurgen in: Dtsch. med. Wschr. 117 Seite 359-360 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1992 (40 ) Gessing, Hermann Die Geheimnisse des gesunden Lebens Gegen Viren wehren BLV Verlagsgesellschaft mbH München, 1991 93 (41 ) Gesundheitswesen Statistisches Bundesamt Meldepflichtige Krankheiten Fachserie 12 Reihe 2 Seite 10, 1994, Metzler/poeschel, Wiesbaden (42 ) Goldwater, P.N. History of hepatitis B vaccination in New Zealand: lessons for Australia? Microbiology Department, Women's and Children's Hospital, Adelaide, SA. Aust-J-Public-Health. 1993 Sep; 17(3): 221-5 Adelaide, 1993 (43 ) Grob, P.J. Epidemiologie der Hepatitis B, C und D in: Virushepatitis A - E Buchreihe: Kongreßberichte des Deutschen Grünen Kreuzes, 1.Auflage Januar 1994 Kilian, Marburg, 1994 (43b ) Grönemeyer D.H.W., Buschkamp H., Braun M., Schirp S., Decompression for Weinsheimer P.A., Gevargez A: Image-Guided percutaneous Laser Disk Herniated Lumbar Disk: A 4-year follow up in 200 patients Journal of Clinical Laser Medicine&Surgery, 21: 131-138 (2003) (43c ) Gevargez A, Braun M., Schirp S., Grönemeyer D.H.W.: Chronisches, nichtradikulares HWS-Syndrom Schmerz, 15: 186-191(2001) 94 Weinsheimer P.A., (44 ) Gross, A. Der Hepatitis-serologische Befund "Anti-HBc" allein, zirkulierende virale DNS und Befund -Interpretationen in: Schweiz Med. Wochenschrift 123 S. 1193-1202 Zürich, 1993 (45 ) Hallauer, Johannes Eliminating Hepatitis B as an Occupational Hazard Viral Hepatitis Prevention Board London, 1993 (46 ) Heinzl, Susanne Hepatitis B: Berufskrankheit im Krankenhaus in: Arzneimitteltherapie 6. Jahrgang, Heft 6 s.178-180 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1988 (47 ) Heptonstall, J. Outbreaks of hepatitis B virus infection associated with infected surgical staff. CDR-Lond-Engl-Rev. 1991 Jul 19; 1(8): R81-5 London, 1993 (48 ) Hepatitis B vaccination of adolescents-California, Louisiana, and Oregon, 1992-1994. MMWR-Morb-Mortal-Wkly-Rep. 1994 Aug 26; 43(33): 605-9 Oregon, 1994 95 (49 ) Herruzo, Cabrera R. Predictive equation for acquisition of hepatitis B in hospital workers in a general hospital. Department of Preventive Medicine and Public Health, Universidad Autonoma de Madrid, Spain. Eur-J-Epidemiol. 1993 Jul; 9(4): 442-6 Madrid, 1993 (50 ) Hersey, J.C. Use of infection control guidelines by workers in healthcare facilities to prevent occupational transmission of HBV and HIV: results from a national survey. Centers for Public Health Research and Evaluation of Battelle Inc, Arlington, Virginia. Infect-Control-Hosp-Epidemiol. 1994 Apr; 15(4 Pt 1): 243-52 Virginia, 1994 (51 ) Hilfenhaus, J. Theoretical and technical concerns in inactivation/elimination of viruses in plasma derivatives. Research Laboratories, Behringwerke AG, Marburg. Dev-Biol-Stand. 1993; 81: 117-23 Marburg, 1993 96 (52 ) Hofmann, Friedrich Zur Hepatitis-B-Gefährdung der Beschäftigten im Gesundheitswesen in: Arbeitsmedizin, Sozialmedizin, Präventivmedizin Sonderdruck 22.Jahrgang, Heft 2, S.49-52 Alfons W. Genter Stuttgart, 1987 (53 ) Horowitz, B. Viral safety of solvent-detergent treated blood products New York Blood Center, NY 10021. Dev-Biol-Stand. 1993; 81: 147-61 New York, 1993 (54 ) Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert Koch Institut (STIKO) Seite VII, VIII Stand Oktober 1995 Paul Fieck KG Berlin (55 ) Improper infection-control practices during employee vaccination programs-District of Columbia and Pennsylvania, 1993. MMWR-Morb-Mortal-Wkly-Rep. 1993 Dec 24; 42(50): 969-71 Pennsylvania, 1993 97 (56 ) Jankovic, N. Hepatitis C and hepatitis B virus infection in hemodialysis patients and staff: a two year followup Nephrology and Dialysis Department, Internal Clinic, Sveti Duh Hospital, Zagreb, Croatia. Int-J-Artif-Organs. 1994 Mar; 17(3): 137-40 Zagreb, 1994 (57 ) Jilg, Wolfgang Immunprophylaxe der Hepatitis B in: Deutsche Medizinische Wochenschrift Nr.33 108 Jahrgang S. 1223-1229 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1983 (58 ) Jilg, Wolfgang Sozialpädiatrie in der Pädiatrie, Sonderdruck Impfungen gegen Hepatitis A 15.Jg., 10/1993, Seite 611 - 614 Verlag Kirchheim Mainz 98 (59 ) Jung, M.-C. Aspekte zur Pathogenese der HbV-Infektion: Charakerisierung und mögliche Bedeutung der T Zellantwort gegen Produkte der P recore-/Core Region in: Virushepatitis A - E Buchreihe: Kongreßberichte des Deutschen Grünen Kreuzes 1.Auflage Januar 1994 Kilian Marburg, 1994 (60 ) Kallinowski, B. Immunogenität und Verträglichkeit eines kombinierten Hepatitis-A/B-Impfstoffes in: DMW 1995 120.Jg. Nr.42 Seite 1426-1429 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1995 (61 ) Kaufmann, B. Serologie der Hepatitiden in: Forum Immunologie 2/93 Deutschland, 1993 99 (62 ) Koff, R. S. Problem hepatitis viruses: the mutants. Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Metro West Medical Center, Framingham 01760-6099. Am-J-Med. 1994 Jan 17; 96(1A): 52S-56S Framingham, 1994 (63 ) Lange, Werner Die Hepatitis-B immer noch eine nicht beherrschte Infektionskrankheit in: Bundesgesundheitsblatt 9/94 S.373 Deutschland, 1994 (64 ) Lingen Lexikon in 20 Bänden erarbeitet nach F.A. Brockhaus, Wiesbaden R. Oldenburg München, 1974 (65 ) Mancini, M. Immunogenicity of hybrid hepatitis B surface antigen particles. Unite de Recombinaison et Expression Genetique, Institut Pasteur, Paris, 1994 100 (66 ) Maynard, J.E. Hepatitis B: global importance and need for control in: Vaccine Vol.8 S.18-20 Supplement Butterworth & Co. USA, 1990 (67 ) Minuk, G.Y. Failure of passively administered antibody to hepatitis B surface antigen to augment the immune response of a low-responder population to hepatitis B vaccination. Department of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg Clin-Invest-Med. 1994 Feb; 17(1): 61-5 Winnipeg, 1994 (68 ) Murata, P.J. Physicians' attitudes and behaviors regarding hepatitis B immunization [see comments] Comment in: J Fam Pract 1993 Feb;36(2):141-3 Division of Family Medicine, University of California, Los Angeles. J-Fam-Pract. 1993 Feb; 36(2): 163-8 Los Angeles, 1993 (69 ) Nassal, M Hepatitis B virus replication. Zentrum für Molekulare Biologie, Universität Heidelberg, Germany. Trends-Microbiol. 1993 Sep; 1(6): 221-8 Heidelberg, 1993 101 (70 ) Niedermeier, W. Epidemiologische Untersuchungen über die Durchseuchung von Zahnärzten und deren Hilfspersonal mit Hepatitis B in Bayern in: Deutsche Zahnärztliche Zeitung 35, S. 268-271 Deutschland, 1980 (71 ) Norder, H. Complete genomes, phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent two new genotypes. Department of Virology, National Bacteriological Laboratory, Stockholm, Sweden. Virology. 1994 Feb; 198(2): 489-503 Stockholm, 1994 (72 ) Nowak, T. Inactivation of HIV, HBV, HCV related viruses and other viruses in human plasma derivatives by pasteurisation. Microbiology Research Laboratories, Behringwerke AG, Marburg, Germany. Dev-Biol-Stand. 1993; 81: 169-76 Marburg, 1993 102 (73 ) Palmovic, D. [Prevention of hepatitis B virus infection in individuals at high risk in the Cakovec Medical Center] Sprecavanje hepatitis B-virusne infekcije u osoba visokog razika u Medicinskom centru Cakovec. Klinika za infektivne bolesti Dr Fran Mihaljevic, Zagreb Lijec-Vjesn. 1993 Mar-Apr; 115(3-4): 90-4 Zagreb, 1993 (74 ) Paquet, C. Viral hepatitis in Bucharest. Laboratory of Viral Hepatitis, Stefan Nicolau Institute of Virology, Bucharest, Romania. Bull-World-Health-Organ. 1993; 71(6): 781-6 Bukarest, 1993 (75 ) Pol, S. [Efficacy of immunotherapy with vaccination against hepatitis B virus on virus B multiplication] Efficacite d'une immunotherapie par vaccination contre le virus de l'hepatite B sur la multiplication virale B. Unite d'Hepatologie, Banque du Sang et Laboratoire d'Anatomie Pathologique, Hopital Necker et Laennec, Paris, France. C-R-Acad-Sci-III. 1993 Jul; 316(7): 688-91 Paris, 1993 103 (76 ) Rasch, G. Statistik meldepflichtiger übertragbarer Krankheiten BGA-Schriften 5/93, Seite 8, 104 MMV Medizin Verlag München (77 ) Rasch, G. Meldepflichtige Infektionskrankheiten in Deutschland- erstes Halbjahr 1992 Bundesgesundheitsblatt 1992/35, Seite 582-585, (78 ) Rasch, G. Meldepflichtige Infektionskrankheiten in Deutschland. Die Epidemiologische Situation im 1.Halbjahr 1993, Bundesgesundheitsblatt 1993/36, Seite 481-485 (79 ) Regenstein, F. New approaches to the treatment of chronic viral hepatitis B and C. Ochsner Medical Institutions, New Orleans, Louisiana 70121. Am-J-Med. 1994 Jan 17; 96(1A): 47S-51S Louisana, 1994 104 (80 ) Rote Liste 1995 Arzneimittelverzeichnis des BPI und VFA Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie R. Oldenburg, Graphische Betriebe München, 1995 (81 ) Scheiermann, N. Hepatitis-B-Virus Durseuchung des medizinischen Personals in Arztpraxen Dtsch.med.Wschr. 110, S.180-182 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1985 (82 ) Scheiermann, N. Zur Frage der Gefährdung von Zahnärzten und Zahnarztmitarbeitern durch das Hepatitis-B-Virus in: Deutsche zahnärztliche Zeitung Ausgabe 36 S. 614-618 Deutschland, 1981 (83 ) Schmid, K. Wirksamkeit und Verträglichkeit gentechnologisch hergestellter Impfstoffe gegen Hepatitis-B - eine vergleichende Gegenüberstellung in: Gesundh.Wes.54 S.219-222 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1992 105 (84 ) Stück, B. Epidemiologie, Pathogenese, Klinik in: Virushepatitis A-E Buchreihe: Kongreßberichte des Deutschen Grünen Kreuzes 1.Auflage Januar 1994 Kilian Marburg, 1994 (85 ) Struve, J. Cost of acute hepatitis B infection in Swedish adults Department of Infectious Diseases, Huddinge Hospital, Sweden. Scand-J-Infect-Dis. 1993; 25(6): 693-7 Sweden, 1993 (86 ) Udasin, I.G. Implications of the Occupational Safety and Health Administration's bloodborne pathogen standard for the occupational health professional. UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Environmental and Community Medicine, J-Occup-Med. 1994 May; 36(5): 548-55 Piscataway, 1994 106 (87 ) Viral Hepatitis Prevention Board Translation Hepatitis B as an Occupatinal Hazard European Occupational Health Series No. 8 Villadsen & Christensen Copenhagen 1994 Vogt-Versloot, Gisela Übersetzung Hepatitis-B: Ein Berufsrisiko für das Krankenpflegepersonal in Deutschland in: Deutscher Berufsverband für Krankenpflege European Conference on Hepatitis-B as an occupational hazard 11-12 Dezember 1990 Geneva Frankfurt, 1990 (87/b) Weinsheimer, P. Virushapatitis, eine meldepflichtige Infektionskrankheit Die Medizinische Welt 48: 510-6. 1997 (88 ) Weiss, Y. Prevalence of hepatitis B virus markers among hospital personnel in Israel: correlation with some risk factors. Infectious Disease Unit, Ichilov Hospital, Tel-Aviv Sourasky Medical Center, Israel. J-Hosp-Infect. 1994 Mar; 26(3): 211-8 Tel-Aviv, 1994 (89 ) Wiesmann, Ernst Medizinische Mikrobiologie 5. Auflage Thieme-Verlag Stuttgart-New York, 1982 107 (90 ) Wood, Rachel C. Risk factors for lack of Detectable Antibody following Hepatitis B vaccination of Minnesota Health care Workers in: JAMA VOL 270. No.24 S. 22-29 USA, 1993 (91 ) Zachoval, R. Prävention der Hepatitis B bei medizinischem Personal in: Münch. med. Wschr. 130 Nr. 19 S.364 -366 Medizin Verlag München, 1988 (92 ) Zahnärztliche Mitteilungen, Impfmedizin Neues über Virusimpfungen ZM 86, Nr.17, 1.9.1996, Seite 1964 108
