Familiäres Mittelmeerfieber Pathogenese - gfid-ev
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Analyse von Gendefekten bei Autoinflammation und Immundefizienz Prof. Dr. med. Angela Rösen-Wolff Klinische Forschung Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden Systemische autoinflammatorische Erkrankungen • anscheinend grundlose Entzündungsepisoden • Fieberepisoden • Hautbefunde • häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung • keine Autoantikörper Familiäres Mittelmeerfieber Erstbeschreibung 1908 durch Janeway und Mosenthal Symptome: rekurrierende Bauchschmerzen und Fieber • Kurze Attacken von Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Arthritis) • Beginn der Attacken: <20 Jahre • Plötzliches Einsetzen der Symptome • Kurze Dauer: 6 bis 96 Stunden Familiäres Mittelmeerfieber Symptome: 95% Bauchschmerzen / akutes Abdomen manchmal milde Beschwerden 75% Monarthritis / Gelenkserguss selten chronische destruierende Arthritis 30% Brustschmerzen / einseitige Pleuritis 1% Pericarditis Junge männliche Patienten (<20 Jahre): akute Skrotalschwellung Familiäres Mittelmeerfieber Genetik und Epidemiologie: • Autosomal rezessive Erkrankung • Häufigste periodische Fiebererkrankung (weltweit >10.000 Patienten) • Menschen mediterraner Herkunft gehäuft betroffen (Sephardische Juden, Araber, Türken, Armenier, seltener Griechen, Italiener) Familiäres Mittelmeerfieber Molekulargenetik: • Kurzer Arm Chromosom 16 • MEFV, pyrin, marenostrin • 781 Aminosäuren, 86 kD • >30 Mutationen beschrieben Familiäres Mittelmeerfieber Schema des MEFV Gens Familiäres Mittelmeerfieber Pathogenese: • Expression des Pyrin in myeloischen Zellen • Während Differenzierung hochreguliert • Expression wird durch Interferon-γ und TNF-α stimuliert • Funktion: antiinflammatorisch / interagiert mit Caspase-1 (pro-inflammatorisch?) Familiäres Mittelmeerfieber Therapie: • Mittel der Wahl: Colchicin • Wirksamkeit in 2 kontrollierten klinischen Studie bestätigt • Dosierung: 1 mg/Tag (Steigerung möglich) • Verhindert bei 60% der Patienten die Fieberschübe • Bei 20-30% wesentliche Reduktion der Fieberschübe • Compliance sehr wichtig!!! • Absetzen der Medikation kann Fieberschub auslösen • Nebenwirkungen: Diarrhoe Myopathie, Neuropathie, Leukopenie (selten) Im akuten Schub keine Wirkung von Colchicin Zur Schmerztherapie: Diclofenac Familiäres Mittelmeerfieber Prognose: • abhängig von der Ausbildung einer Amyloidose • ohne Amyloidose normale Lebenserwartung • vor der Colchicin Ära: Amyloidose bei 60% der Patienten (>40 Jahre) • selbst wenn Colchicin die Fieberattacken nicht reduziert: Amyloidose kann verhindert werden!!! Hyper-IgD Syndrom 1984 - Erkennung als separate Entität vorher als Variante des Still-Syndroms beschrieben Symptome: • Rekurrierende Fieberschübe • Beginn <1 Jahr • Schüttelfrost • Steiler Fieberanstieg • Dauer: 4-6 Tage • Provokation durch: Impfung, Trauma, OP, Stress Hyper-IgD Syndrom • Begleitsymptome: • zervikale Lymphadenopatie • Bauchschmerzen mit Erbrechen • Diarrhoe • Hepatosplenomegalie • Kopfschmerzen • Arthralgien • Erythem • Petechien • Purpura Hyper-IgD Syndrom Paraklinik: • IgD >100 IU/ml (Ausnahmen bei sehr jungen Patienten) • IgA Spiegel erhöht (>80% der Patienten) • Leukocytose • CRP erhöht • Serum Amyloid A erhöht • Urin: Mevalonsäure erhöht (im Fieberschub) Hyper-IgD Syndrom Genetik und Epidemiologie: • Vererbung autosomal rezessiv • weltweit ca. 200 Fälle bekannt • bevorzugt weiße Westeuropäer betroffen • 60% Holländer oder Franzosen • Lokalisation: langer Arm Chromosom 12 • Mevalonatkinase-Gen: Hot-Spot V377I reduziert Aktivität des Enzyms Hyper-IgD Syndrom Pathogenese: Exakte Pathogenese bislang nicht aufgeklärt! • Mevalonatkinase: Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese • <15% der normalen Aktivität • Serum Cholesterinwerte leicht erniedrigt • <1% der Patienten: komplette Defizienz Mevalonacidurie seltene Stoffwechselerkrankung - Entwicklungsverzögerung - Hypotonie, Ataxie, Myopathie - Katarakt Hyper-IgD Syndrom Therapie: • Keine einheitliche Therapie empfohlen • Anekdotische Therapieerfolge mit: Steroiden Immunglobulinen i.m. Colchicin Cyclosporin Anakinra Prognose: • Lebenslange Fieberschübe • Reduzierung mit zunehmendem Lebensalter • selten Amyloidose • Bei Arthritiden: Gelenksdestruktion sehr selten TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Erstbeschreibung 1982 in einer großen Irischen Familie zunächst Hibernian Fever genannt Symptome: • Rekurrierende Fieberschübe • Myalgien • Erythem • Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen • Konjunktivitis • Dauer: > 1 Woche TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Paraklinik: • Neutrophilie • CRP erhöht • IgA erhöht • IgD erhöht <100 IU/ml • Löslicher TNF-α Rezeptor erniedrigt TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Genetik und Epidemiologie: • Autosomal dominante Vererbung • mehr als 50 Familien beschrieben • verschiedene ethnische Gruppe • Kurzer Arm Chromosom 12 • TNF-α Rezeptor 1 (TNFR1; TNFRSF1A) TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Pathogenese: • Aktivierung des TNFR1 induziert Rezeptor-Shedding • Abspalten des Rezeptors von der Zellmembran • Löslicher Rezeptor fungiert als Antagonist • Mutationen führen zu reduziertem Rezeptor-Shedding • Überexpression in der Zellmembran • Kontinuierlicher Stimulierung durch TNF-α • Unkontrollierte Entzündung • Reduzierte Apoptose aktivierter Zellen TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Therapie: • Ethanercept (rekombinanter löslicher TNFR2; konjugiert an Fc-Fragment des humanen IgG) bindet freies und membrangebundenes TNFα 25 mg 2 x pro Woche TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Prognose: • wird von der Ausbildung einer Amyloidose bestimmt • 25% entwickeln Amyloidose • Nierenversagen (Proteinurie als initiale Manifestation) • Leberversagen Periodisches Fieber ohne Fieber • monosymptomatische Nierenamyloidose bei einer TNFR1 mutations-tragenden ansonsten unauffälligen Schwester eines TRAPS Patienten (Kallinich et al., Ann Rheumatol Dis 2005, epub ahead of print) • Periodisches Auftreten einer Psychose ohne Fieber bei nachgewiesener TRAPS induzierender TNFR1 Mutation (Hurst et al., J Clin Rheumatol 11, 329-330, 2005) PAPA Syndrom: Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne Mutationen im CD2BP1 Gen (Chromosom 15) Blau Syndrom: granulomatöse Arthritis Uveitis Exanthem Mutationen im CARD15 Gen (Chromosom 16) ebenfalls bei M. Crohn PFAPA: Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, cervikale Lymphadenitis keine familiäre Häufung (Gen unbekannt) Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS): Familiäre Kälteurtikaria: autosomal dominant Beginn im ersten Lebensjahr Kälte induziertes nicht-juckendes Exanthem Schüttelfrost, Fieber Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen Amyloidose (selten) Therapie: Kälteexposition meiden Muckle-Wells Syndrom: s.o. Kälte triggert Symptome nicht sensoneurale Taubheit Therapie: keine CINCA-Syndrom: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome - chronische aseptische Meningitis - Urtikaria - Arthritis Therapie: Nicht-steroidale Antiphlogistika, Steroide, Mutationen im CIAS1 Gen (Chromosom 1) CIAS1 kodiert für Cryopyrin: • Aminoterminale Pyrin-Domäne • Carboxyterminale leucinreiche Domäne (LRR) • Zentrale Nukleotidbindungsstelle gehört zur NACHT Unterfamilie der NTPasen - reguliert die Aktivierung von NFkB Mutationen in NACHT Domäne zerstören putative Nukleotidbindungstelle Expression von CIAS1 hauptsächlich in Leukozyten und Chondrozyten Dramatische Anstiege von IL-1b, IL-6, TNFalpha, IL-3 und IL-5 bei Patienten CIAS1 Pyrin-Domäne interagiert mit Apoptoseprotein ASC - Interaktion zwischen ASC und Caspase 1 (IL-1 converting enzyme) - erhöhte IL-1b Produktion (IL-1Ra ebenfalls erhöht) potentieller Ansatz für Therapie CIAS1/NALP3 Inflammasom Ligand Effekt Muramyl Dipeptid Rezeptor LRR--NAD-–NACHT---PYD NALP3 FIIND--CARD Adaptor Effektor PYD--CARD CARD-- Caspase ASC Caspase-1 IL1ßAktivierung (Apoptose) CARD-- Caspase Cardinal nach Martinon & Tschopp, Cell, 2004 Es wird vermutet, dass krankheitsverursachende Mutationen das Inflammasoms stabilisieren und damit den Effekt verstärken Mutationen im CIAS1/NALP3 Gen V198M S595G G754A L328V D303N T436N F309S A439V Q306L R260W L264H F573S H358R A439T A352V T348M A374N F523L (c>g) F523L (c>a) PYRIN Q703K Y570C NACHT Rot: CINCA Blau: MWS (Muckle-Wells Syndrom) Grün: FCAS (Familial cold autoinflammatory syndrome) G569R E627G M662T LRR Schwarz: Mehr als 1 Erkrankung R260W : 2 FCAS und 2 MWS D303N: 2 CINCA und 1 MWS T348M: 11 MWS in 4 Familien und 1 CINCA Therapiestudien 2 Patienten (Mutation R260W) Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (Anakinra, Kineret, Amgen) Dosierung: 100 mg / Tag s.c. Effekte: • Entzündung kam innerhalb von Stunden zum Stillstand • Serum Amyloid A Konzentrationen sanken auf Normalwerte • Proteinurie kam zum Stillstand • Therapieerfolg seit Jahren konstant (Hawkins et al. 2003, NEJM 348; 2583-2584) Therapie wird nun auch bei CINCA und Familiärer Kälteurtikaria eingesetzt (Goldbach-Mansky et al. 2006, NEJM 355; 581-592) Systemische autoinflammatorische Erkrankungen • anscheinend grundlose Entzündungsepisoden • Fieberepisoden • (Hautbefunde) • häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung • keine Autoantikörper Diagnosestellung: Molekulargenetik Warum Molekulargenetik bei Immundefekten? • Kombination mit funktionellen Tests bzw. Phänotypisierung • Genetische Beratung • Pränatale Diagnostik bei weiterem Kinderwunsch • Überträgerinnen bei X-chromosomal vererbten Erkrankungen • Untersuchung weiterer Familienmitglieder
