Untersuchungsmethode: Indikationen: Verdacht auf hereditäres periodisches Fieber bei rezidivierenden Fieberschüben und entsprechender Begleitanamnese mit Spezifizierung des Subtyps: FMF, TRAPS oder HIDS nach Tabelle 1. Untersuchungsmaterial: ca. 3 - 5 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 7-14 Tage Abrechnung: Diese Diagnostik wird bei ärztlicher Indikation NICHT auf das Laborbudget angerechnet. Tabelle 2 DNA - Extraktion Polymerase-Kettenreaktion (PCR) DNA - Sequenzanalyse Versand normaler Postweg oder Bote bei Raumtemperatur Labor Dr. Fenner und Kollegen Medizinisches Versorgungszentrum für Labormedizin und Humangenetik Dr. med. Claus Fenner • Dr. med. Thomas Fenner • Dr. med. Ernst Krasemann • Dr. med. Ines Fenner • Prof. Dr. med. Holger-Andreas Elsner • Prof. Dr. med. Jörg Steinmann Fachärzte für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie u. Infektionsepidemiologie, Umweltmedizin, Transfusionsmedizin und Humangenetik In Praxisgemeinschaft mit Dr. med. Thilo Hartmann Facharzt für Pathologie In Kooperation mit Prof. Dr. med. Herbert Schmitz Virologe des Bernhard-Nocht-Institutes für Tropenmedizin i. R. Dr. rer. nat. Eckart Schnakenberg Pharmako- und Toxikogenetik Diagnostische Strategie und Abrechnung Bezeichnung Gen Stufe 1 Stufe 2 FMF HIDS TRAPS MEFV/ Pyrin, Marenostrin MVK/ Mevalonatkinase TNSFR!a/ TNF-Rezeptor p55 Exon 1, 2, 3, 5 + 10 Exon 10 Exon 2, 3, 4 + 5 Exon 4+6-9 Exon 2 - 9 + 11 entfällt EBM Ziffer (Punkte) 11321 (625) 11322 (2810) 11230 (390) GOÄ Ziffer (1,0) (Punkte/Betrag in € ) 3920 (52,46) 3922 (29,14) 3926 (116,58) Anforderung: V.a. hereditäres Periodisches Fieber: FMF bzw. TRAPS bzw. HIDS GKV: Ü-Schein Formular 06-2 Literatur: Auf Anfrage beim Verfasser Internet: http://www.fennerlabor.de http://www.kinderrheumatologie.de http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. fcgi?db=OMIM Laborfachinformation Hereditäre Periodische Fiebersyndrome: Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) TNF-Rezeptor Typ 1 Defekt (TRAPS) Allgemeine Hinweise Grundsätzlich empfehlen wir im Rahmen der Diagnostik aller Formen erblicher Erkrankungen (wie auch der Veranlagung von genetischen Risiken) das Angebot einer genetische Beratung. Dieses Vorgehen folgt den einschlägigen Richt– und Leitlinien der Humangenetischen Fachverbände. Die Vorstellung des Erkrankten bei einem Rheumatologen/Kinder– und Jugendrheumatologen ist ebenfalls grundsätzlich empfehlenswert. Ansprechspartner: Dr. Ernst Krasemann Tel:. Fax:. email: +49(0)40/30955-43 +49(0)40/30955-93 [email protected] Stand der Information: 03.12.2007 Speicherort: ablage/alle/fachinfo/broschüren/HPF Bergstraße 14 . 20095 Hamburg Tel.: 040 309 55-0 Fax.: 040 309 55-13 e-mail: [email protected] Internet: http://www.fennerlabor.de DAC-P-0071-99-10 DIN EN ISO/IEC 17 025 DIN EN ISO 15 189 Allgemeines Hereditäre Periodische Fiebersyndrome (HPF) zeichnen sich alle durch eine ähnliche Symptomatik, – den rezidivierenden Fieberepisoden mit multisystemischen Entzündungsreaktionen – aus, werden aber durch unterschiedliche genetische Defekte hervorgerufen. Die häufigste Erkrankung ist das Familiäre Mittelmeerfieber. Das Hyper-IgD-Syndrom und das TumornekrosefaktorRezeptor-assoziierte periodisches Syndrom sind seltenere Formen der HPF. Die verschiedenen HPF können klinisch, spezifischer jedoch anhand der molekulargenetischen Diagnostik, voneinander abgegrenzt werden. Familiäres Mittelmeerfieber (FMF; OMIM 249100) Das Familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal-rezessiv vererbte chronische Erkrankung, die durch sporadisch auftretende Fieberschübe mit begleitender Polyserositis und dem Risiko der Entwicklung einer Amyloidose charakterisiert ist. FMF findet sich überwiegend bei Kindern bzw. Jugendlichen mit Herkunft aus dem östlichen Mittelmeerraum. FMF ist nicht ursächlich heilbar. Mit Colchizin besteht eine wirksame symptomatische Therapie zur Prophylaxe von Krankheitsschüben und zur Verhinderung der Amyloidose. FMF wird durch Mutationen im Mediterranean Fever Gene (MEFV-Gen, Chromosom 16p13) verursacht. Das vom MEFV-Gen codierte Protein „Pyrin/Marenostrin“ scheint eine regulatorische Funktion im Zellkern zu besitzen. Über 90 MEFV-Mutationen sind derzeit beschrieben, wobei die Schwere der Erkrankung mit den gefundenen Mutationen assoziiert ist. Die häufigsten Mutationen M694V/I und M680I sind dabei meist mit schweren Krankheitsverläufen und einem hohen Risiko für Amyloidose assoziiert und haben damit einen hohen prognostischen Wert. Die molekulargenetische Diagnostik kann weiterhin in vielen unklaren Fällen, insbesondere bei Kindern und bei Patienten mit atypischer oder unvollständiger Symptomatik, die Verdachtsdiagnose bestätigen. Sollte keine Mutation gefunden werden, so ist dennoch ein FMF nicht auszuschließen. Grundsätzlich ist die Vorstellung beim Rheumatologen/Kinder– und Jugendrheumatologen wichtig. Hyper IgD-Syndrom (HIDS; OMIM 260920) Das Hyper-IgD-Syndrom wird ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und manifestiert sich meist in den ersten Lebensjahren mit drei bis siebentägigen Fieberschüben (alle 4 bis 6 Wochen rezidivierend). Das Fieber wird in der Regel von einer zervikalen Lympadenopathie, von abdominalen Schmerzen mit Durchfall und Erbrechen begleitet. Polyarthralgien, Arthritiden, Kopfschmerzen und Exantheme werden im Fieberschub beobachtet. Eine Erhöhung der Serumkonzentration vom IgD >100 IU/ ml wird dabei häufiger beobachtet. Die Entwicklung einer Amyloidose wird beim Hyper-IgD-Syndrom gegenüber dem FMF nur in Einzelfällen beobachtet. Das Hyper-IgD-Syndrom hat insgesamt eine gute Prognose. Eine gesicherte Therapie gibt es z. Zt. noch nicht. HIDS wird durch Mutationen im Mevalonatkinase-Gen (MVK-Gen, Chromosom 12q) hervorgerufen. Das Enzym ist an der Cholesterinbiosynthese beteiligt. Seine Aktivität ist im Krankheitsfall auf 1 bis 15 Prozent verringert. Die molekulare Pathogenese ist noch unbekannt. Bisher sind mehr als 40 Mutationen beschrieben. Am häufigsten ist die Mutation V377I im Exon 10 des MVK Gens. Sie wurde bei 80% der Patienten homozygot oder kombiniert heterozygot mit anderen Mutationen festgestellt. Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS, OMIM 142680) Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Die rezidivierenden, prolongierten Fieberschübe werden häufig von kolikartigen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, lokalisierten Myalgien, Exanthemen und Konjunktivitis begleitet. TRAPS-Patienten entwickeln häufig eine Amyloidose mit meist renaler, seltener auch hepatischer Beteiligung. Während der Fieberschübe können neben erhöhten CRP-Werten und einer Neutrophilie eine leichte Komplementaktivierung und ein erniedrigter, löslicher Typ1-TNF-Rezeptor Serumspiegel (<1 ng/ml IU/ml) gemessen werden. IgA und IgD-Spiegel im Serum sind häufig erhöht. Patienten mit TRAPS sprechen auf eine Therapie mit höher dosierten Glucocorticoiden an. Allerdings sind Toleranzentwicklungen möglich. Die Prognose wird wesentlich von der Entwicklung einer Amyloidose bestimmt. TRAPS wird durch Mutationen im TNFRezeptor- Super -familie-1A Ge n (TNFRSF1A-Gen, Chromosom 12p), das für den p55-TNF Rezeptor kodiert, hervorgerufen. Bislang wurden etwa 40 Mutationen, für die Exons 2, 3, 4 u. 5 des TNFRSF1A-Gens beschrieben. TRAPS ist überwiegend bei Familien nordeuropäischer Abstammung bekannt. Die zuverlässigste Methode zur Diagnosestellung von TRAPS ist derzeit die molekulargenetische Analyse. Molekulargenetische Diagnostik bei V.a. HPF Für die Identifzierung von krankheitsrelevanten Mutationen in den HPF verursachenden Genen werden die entsprechenden Exone mittels Polymerase Kettenreaktion amplifiziert und anschliessend sequenziert. Die Ergebnisse werden anhand der Datenbank INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs. fr/ISSAID/infevers) und eigener Daten verifiziert. Tabelle 1: Vergleich typischer Merkmale von FMF, HIDS und TRAPS FMF HIDS TRAPS Leitsymptome Polyserositis Lymphadenopathie, Exanthem Konjunktivitis, Myalgien Komplikation Amyloidose (HÄUFIG) Amyloidose (SEHR SELTEN) Amyloidose (HÄUFIG) Fieberschübe (Dauer) 1-3 (-14) Tg. 3-7 Tg. alle 4-6 Wochen 7-10 Tg. Laborbefunde - Serum IgD >100 IU/L Serum sTNFR >1 ng/l Manifestationsalter < 20 Jahre < 1 Jahr > 5 Jahre Abstammung Türkisch, arabisch, armenisch, jüdisch Nordeuropäisch Nordeuropäisch, arabisch, japanisch Vererbung autosomal rezessiv autosomal rezessiv autosomal dominant Gen/Protein MEFV/ Pyrin, Marenostrin MVK/ Mevalonatkinase TNSFR1a/ TNF-Rezeptorp55 Colchizin/ Kinere nur symptomatisch Etanercept/ Glucocorticoide Therapie