Hereditäre Periodische Fiebersyndrome

Werbung
Untersuchungsmethode:
Indikationen:
Verdacht auf hereditäres periodisches
Fieber bei rezidivierenden Fieberschüben und entsprechender Begleitanamnese mit Spezifizierung des Subtyps:
FMF, TRAPS oder HIDS nach Tabelle 1.
Untersuchungsmaterial:
ca. 3 - 5 ml EDTA-Blut
Untersuchungsdauer:
7-14 Tage
Abrechnung:
Diese Diagnostik wird bei ärztlicher
Indikation NICHT auf das Laborbudget
angerechnet.
Tabelle 2
DNA - Extraktion
Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
DNA - Sequenzanalyse
Versand
normaler Postweg oder Bote
bei Raumtemperatur
Labor Dr. Fenner und Kollegen
Medizinisches Versorgungszentrum für Labormedizin und
Humangenetik
Dr. med. Claus Fenner • Dr. med. Thomas Fenner •
Dr. med. Ernst Krasemann • Dr. med. Ines Fenner •
Prof. Dr. med. Holger-Andreas Elsner •
Prof. Dr. med. Jörg Steinmann
Fachärzte für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie u.
Infektionsepidemiologie, Umweltmedizin, Transfusionsmedizin und
Humangenetik
In Praxisgemeinschaft mit
Dr. med. Thilo Hartmann
Facharzt für Pathologie
In Kooperation mit
Prof. Dr. med. Herbert Schmitz
Virologe des Bernhard-Nocht-Institutes für Tropenmedizin i. R.
Dr. rer. nat. Eckart Schnakenberg
Pharmako- und Toxikogenetik
Diagnostische Strategie und Abrechnung
Bezeichnung
Gen
Stufe 1
Stufe 2
FMF
HIDS
TRAPS
MEFV/
Pyrin,
Marenostrin
MVK/
Mevalonatkinase
TNSFR!a/
TNF-Rezeptor
p55
Exon
1, 2, 3, 5 + 10
Exon
10
Exon
2, 3, 4 + 5
Exon
4+6-9
Exon
2 - 9 + 11
entfällt
EBM Ziffer
(Punkte)
11321 (625)
11322 (2810)
11230 (390)
GOÄ Ziffer (1,0)
(Punkte/Betrag in € )
3920 (52,46)
3922 (29,14)
3926 (116,58)
Anforderung:
V.a. hereditäres Periodisches Fieber:
FMF bzw.
TRAPS bzw.
HIDS
GKV: Ü-Schein Formular 06-2
Literatur:
Auf Anfrage beim Verfasser
Internet:
http://www.fennerlabor.de
http://www.kinderrheumatologie.de
http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.
fcgi?db=OMIM
Laborfachinformation
Hereditäre Periodische
Fiebersyndrome:
Familiäres Mittelmeerfieber
(FMF)
Hyper-IgD-Syndrom
(HIDS)
TNF-Rezeptor Typ 1 Defekt
(TRAPS)
Allgemeine Hinweise
Grundsätzlich empfehlen wir im Rahmen der
Diagnostik aller Formen erblicher Erkrankungen
(wie auch der Veranlagung von genetischen
Risiken) das Angebot einer genetische
Beratung. Dieses Vorgehen folgt den
einschlägigen Richt– und Leitlinien der Humangenetischen Fachverbände.
Die Vorstellung des Erkrankten bei einem Rheumatologen/Kinder– und Jugendrheumatologen
ist ebenfalls grundsätzlich empfehlenswert.
Ansprechspartner:
Dr. Ernst Krasemann
Tel:.
Fax:.
email:
+49(0)40/30955-43
+49(0)40/30955-93
[email protected]
Stand der Information: 03.12.2007
Speicherort: ablage/alle/fachinfo/broschüren/HPF
Bergstraße 14 . 20095 Hamburg
Tel.: 040 309 55-0
Fax.: 040 309 55-13
e-mail: [email protected]
Internet: http://www.fennerlabor.de
DAC-P-0071-99-10
DIN EN ISO/IEC 17 025
DIN EN ISO 15 189
Allgemeines
Hereditäre Periodische Fiebersyndrome (HPF) zeichnen sich
alle durch eine ähnliche Symptomatik, – den rezidivierenden
Fieberepisoden mit multisystemischen Entzündungsreaktionen – aus, werden aber durch unterschiedliche genetische
Defekte hervorgerufen.
Die häufigste Erkrankung ist das Familiäre Mittelmeerfieber.
Das Hyper-IgD-Syndrom und das TumornekrosefaktorRezeptor-assoziierte periodisches Syndrom sind seltenere
Formen der HPF.
Die verschiedenen HPF können klinisch, spezifischer jedoch
anhand der molekulargenetischen Diagnostik, voneinander
abgegrenzt werden.
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF; OMIM 249100)
Das Familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal-rezessiv
vererbte chronische Erkrankung, die durch sporadisch auftretende Fieberschübe mit begleitender Polyserositis und
dem Risiko der Entwicklung einer Amyloidose charakterisiert
ist. FMF findet sich überwiegend bei Kindern bzw. Jugendlichen mit Herkunft aus dem östlichen Mittelmeerraum. FMF
ist nicht ursächlich heilbar. Mit Colchizin besteht eine wirksame symptomatische Therapie zur Prophylaxe von Krankheitsschüben und zur Verhinderung der Amyloidose.
FMF wird durch Mutationen im Mediterranean Fever Gene (MEFV-Gen, Chromosom 16p13) verursacht. Das vom
MEFV-Gen codierte Protein
„Pyrin/Marenostrin“ scheint eine regulatorische Funktion im Zellkern zu besitzen. Über 90 MEFV-Mutationen sind
derzeit beschrieben, wobei die Schwere
der Erkrankung mit den gefundenen
Mutationen assoziiert ist. Die häufigsten
Mutationen M694V/I und M680I sind
dabei meist mit schweren Krankheitsverläufen und einem hohen Risiko für Amyloidose assoziiert und haben damit einen hohen prognostischen Wert. Die molekulargenetische Diagnostik kann weiterhin in vielen unklaren Fällen, insbesondere bei Kindern
und bei Patienten mit atypischer oder unvollständiger Symptomatik, die Verdachtsdiagnose bestätigen. Sollte keine
Mutation gefunden werden, so ist dennoch ein FMF nicht
auszuschließen. Grundsätzlich ist die Vorstellung beim
Rheumatologen/Kinder– und Jugendrheumatologen wichtig.
Hyper IgD-Syndrom (HIDS; OMIM 260920)
Das Hyper-IgD-Syndrom wird ebenfalls autosomal-rezessiv
vererbt und manifestiert sich meist in den ersten Lebensjahren
mit drei bis siebentägigen Fieberschüben (alle 4 bis 6 Wochen
rezidivierend). Das Fieber wird in der Regel von einer zervikalen Lympadenopathie, von abdominalen Schmerzen mit Durchfall und Erbrechen begleitet. Polyarthralgien, Arthritiden, Kopfschmerzen und Exantheme werden im Fieberschub beobachtet. Eine Erhöhung der Serumkonzentration vom IgD >100 IU/
ml wird dabei häufiger beobachtet. Die Entwicklung einer Amyloidose wird beim Hyper-IgD-Syndrom gegenüber dem FMF
nur in Einzelfällen beobachtet. Das Hyper-IgD-Syndrom hat
insgesamt eine gute Prognose. Eine gesicherte Therapie gibt
es z. Zt. noch nicht.
HIDS wird durch Mutationen im Mevalonatkinase-Gen (MVK-Gen, Chromosom 12q)
hervorgerufen. Das Enzym ist an der Cholesterinbiosynthese beteiligt. Seine Aktivität
ist im Krankheitsfall auf 1 bis 15 Prozent
verringert. Die molekulare Pathogenese ist
noch unbekannt. Bisher sind mehr als 40
Mutationen beschrieben. Am häufigsten ist
die Mutation V377I im Exon 10 des MVK
Gens. Sie wurde bei 80% der Patienten
homozygot oder kombiniert heterozygot mit
anderen Mutationen festgestellt.
Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches
Syndrom (TRAPS, OMIM 142680)
Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische
Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung.
Die rezidivierenden, prolongierten Fieberschübe werden häufig
von kolikartigen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, lokalisierten Myalgien, Exanthemen und Konjunktivitis begleitet.
TRAPS-Patienten entwickeln häufig eine Amyloidose mit meist
renaler, seltener auch hepatischer Beteiligung. Während der
Fieberschübe können neben erhöhten CRP-Werten und einer
Neutrophilie eine leichte Komplementaktivierung und ein erniedrigter, löslicher Typ1-TNF-Rezeptor Serumspiegel
(<1 ng/ml IU/ml) gemessen werden. IgA und IgD-Spiegel im
Serum sind häufig erhöht.
Patienten mit TRAPS sprechen auf eine Therapie mit höher
dosierten Glucocorticoiden an. Allerdings sind Toleranzentwicklungen möglich. Die Prognose wird wesentlich von der
Entwicklung einer Amyloidose bestimmt.
TRAPS wird durch Mutationen im TNFRezeptor- Super -familie-1A Ge n
(TNFRSF1A-Gen, Chromosom 12p),
das für den p55-TNF Rezeptor kodiert,
hervorgerufen. Bislang wurden etwa 40
Mutationen, für die Exons 2, 3, 4 u. 5
des TNFRSF1A-Gens beschrieben.
TRAPS ist überwiegend bei Familien
nordeuropäischer Abstammung bekannt.
Die zuverlässigste Methode zur Diagnosestellung von
TRAPS ist derzeit die molekulargenetische Analyse.
Molekulargenetische Diagnostik bei V.a. HPF
Für die Identifzierung von krankheitsrelevanten Mutationen
in den HPF verursachenden Genen werden die entsprechenden Exone mittels Polymerase Kettenreaktion amplifiziert und anschliessend sequenziert. Die Ergebnisse werden anhand der Datenbank INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.
fr/ISSAID/infevers) und eigener Daten verifiziert.
Tabelle 1: Vergleich typischer Merkmale von FMF, HIDS und TRAPS
FMF
HIDS
TRAPS
Leitsymptome
Polyserositis
Lymphadenopathie,
Exanthem
Konjunktivitis,
Myalgien
Komplikation
Amyloidose
(HÄUFIG)
Amyloidose
(SEHR SELTEN)
Amyloidose
(HÄUFIG)
Fieberschübe
(Dauer)
1-3 (-14) Tg.
3-7 Tg.
alle 4-6 Wochen
7-10 Tg.
Laborbefunde
-
Serum IgD
>100 IU/L
Serum sTNFR
>1 ng/l
Manifestationsalter
< 20 Jahre
< 1 Jahr
> 5 Jahre
Abstammung
Türkisch,
arabisch,
armenisch,
jüdisch
Nordeuropäisch
Nordeuropäisch,
arabisch,
japanisch
Vererbung
autosomal
rezessiv
autosomal
rezessiv
autosomal
dominant
Gen/Protein
MEFV/
Pyrin, Marenostrin
MVK/
Mevalonatkinase
TNSFR1a/
TNF-Rezeptorp55
Colchizin/
Kinere
nur
symptomatisch
Etanercept/
Glucocorticoide
Therapie
Herunterladen