Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms – Prime time für

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms – Prime time für
molekulare Signaturen oder Entscheidung nach Pathologie?
Prof. Dr. med. Anke Reinacher-Schick
Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital, Abteilung für Hämatologie und
Onkologie
Neue Aspekte zur Pathogenese des Kolorektalen Karzinoms
Kolonkarzinome entstehen bekanntermaßen durch genetische und epigenetische
Veränderungen entlang bestimmter Pathways. Die beiden Hauptpathways entwickeln
sich durch eine chromosomale Instabilität (CIN) als klassische Adenom-KarzinomSequenz oder durch Mikrosatelliteninstabilität (MSI) auf dem Boden eines defekten
Mismatchreparatursystems (serratierter Pathway). Durch weitere molekulare Kriterien
wie dem CpG-Island Methylierungsstatus sowie Alterationen in Schlüsselgenen wie
KRAS, MGMT und BRAF werden kolorektale Karzinome zunehmend in weitere
Subgruppen unterteilt. Zwei aktuelle Publikationen des letzten Jahres untersuchten
den prognostischen Wert dieser Subgruppen unter adjuvanter Therapie von
Kolonkarzinomen im Stadium III. 2720 Patienten aus der NO147 Studie wurden
anhand ihres BRAF und KRAS Mutationsstatus und bezüglich MSI gruppiert.
Patienten mit mikrosatelliten-stabilen Tumoren und einer Mutation in entweder KRAS
oder BRAF wiesen eine signifikant schlechtere Prognose auf als MSS Patienten
ohne Mutation. In fast der Hälfte der Patienten lag ein Mikrosatellitenstabiles
Karzinom ohne KRAS oder BRAF Mutation vor. Die Prognose dieser Patienten
entsprach annähernd der günstigen Prognose von Patienten mit instabilem Tumor
(1). Eine ähnliche prognostische Bedeutung dieser Alterationen wurde auch in einem
US Amerikanischen Register gefunden (2).
Auf dem aktuellen ASCO wurden mehrere Arbeiten vorgestellt, die Subgruppen des
kolorektalen
Karzinoms
weiter
charakterisieren.
Schwerpunkt
lag
auf
Mutationsfreqenzen und daraus resultierender Immunantwort durch Neoantigene. So
wurden in einer Arbeit über 600 Paraffin-Proben von Patienten mit kolorektalem
Karzinom (KRK) mittels whole exome Sequenzierung und HLA Antigen Typisierung
untersucht, um einen genomischen Prädiktor für eine Immunantwort auf den Tumor
zu charakterisieren (3). Hypermutierte Tumoren weisen signifikant mehr Neoantigene
auf. Die Neoantigenlast korreliert mit der Lymphozyteninfiltration, vor allem mit
1
spezifischen Tumor infiltrierenden Lymphozyten sowie der Memory T-Zell-Infiltration
und ist signifikant mit einer günstigen Prognose assoziiert. In einer weiteren NGS
Analyse fanden die Autoren ebenfalls eine signifikant erhöhte Mutationsfrequenz in
MSI Tumoren mit 49.5 versus 6 in MSS Tumoren. Interessanterweise wurden in
dieser Arbeit Patienten mit einer PolE (Polymerase E)-Mutation identifiziert, die die
höchste Mutationsfrequenz aller Patienten aufwiesen. Bei diesen Patienten liegt
keine Mikrosatelliteninstabilität vor (4).
Adjuvante Therapie im Stadium II
Im Stadium II kann eine adjuvante Fluoropyrimidintherapie mit dem Patienten
diskutiert werden, basierend u.a. auf den mittlerweile fast 10 Jahre alten Daten der
Quasar Studie. Ältere Metaanalysen hatten für das Stadium II keine signifikante OS
Verbesserung finden können (z.B. Gill et al., 2004; Figueredo, 2008). Die Gruppe der
Stadium II Patienten ist heterogen mit einer ÜL-Rate um 85%, wobei einzelne
Untergruppen eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen. Noch immer gibt es
keine prädiktiven klinischen, histopathologischen oder molekularen Parameter, die
diejenigen 3-5% der Patienten identifizieren, die von einer solchen Therapie
profitieren. Neben den bekannten Risikofaktoren wie T4 Kategorie oder Operation im
Ileus, ist seit einigen Jahren der Oncotype Dx Prognose-Score verfügbar. Dieser
Score beruht auf einer Gensignatur und soll stadienunabhängig das Rezidivrisiko von
Patienten nach Resektion eines Kolonkarzinoms anzeigen. Allerdings ist im
Gegensatz zum Oncotype Test beim Mammakarzinom dieser Score nur prognostisch
und nicht prädiktiv, sodaß er keine Standarddiagnostik für die Therapieentscheidung
im Stadium II darstellt.
Auf dem diesjährigen ASCO wurde von Meyers et al eine aktualisierte CochraneMetaanalyse vorgestellt. Studien zwischen 1987 und 2014 wurden eingeschlossen,
wobei 25 Studien die Einschlusskriterien erfüllten. Es wurden ältere und neuere
Studien eingeschlossen, sowie Studien zu regionalen Therapien. In den jüngeren
Studien mit über 4000 Patienten konnte in dieser Metaanalyse erstmals ein
Überlebensvorteil für adjuvantes 5-FU bei Patienten im Stadium II gezeigt werden
(HR 0.84, CI 0.74-0.95). Die analysierten Studien differenzierten jedoch nicht nach
bestimmten Subgruppen oder Risikogruppen, sodass aus der Analyse nicht
abgeleitet werden kann, welche Stadium II Patienten besonders von der adjuvanten
2
Therapie profitieren. Aufgrund ihrer exzellenten Prognose bleibt die Empfehlung,
dass Patienten im Stadium II, die einen mikrosatelliten-instabilen Tumoren
aufweisen, keine adjuvante Therapie erhalten sollten. Bei Stadium II Patienten mit
stabilen Tumoren sollte die Therapie diskutiert werden.
Adjuvante Therapie im Stadium III
Im Stadium III ist nach wie vor die adjuvante Therapie mit einem Oxaliplatin haltigen
Regime über 6 Monate der therapeutische Standard. Auf dem aktuellen ASCO
wurden zum einen Daten zu molekularen Subgruppen aus zwei großen
randomisierten Studien vorgestellt. Zum anderen wurden erste Ergebnisse aus der
großen IDEA Intergoup Studie gezeigt, die die Verkürzung der adjuvanten Therapie
von 6 auf 3 Monate in insgesamt 6 Einzelstudien prüft. Darüberhinaus untersuchte
eine Japanische Arbeitsgruppe die adjuvante Therapie mit Capecitabin versus S-1.
Bislang wusste man u.a. aus der MOSAIC Studie und der ACCENT Datenbank, dass
Patienten mit mikrosatellitenintabilen Tumoren im Stadium III zum einen eine
bessere Prognose aufweisen als Patienten mit MSS Tumoren, zum anderen diese
Patienten gleichermassen von einer adjuvanten Therapie mit einem Oxaliplatin
haltigen Regime profitieren.
Aktuell wurden zwei Abstrakts vorgestellt, die als gepoolte Analyse der PETACC-8
Studie und der NCCTG NO147-Studie weitere molekulare Subgruppen im Stadium III
beschreiben. Beide Studien prüften die Kombination aus Folfox +/- Cetuximab in der
adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms und waren insgesamt negativ. Die beiden
Therapiearme wurden daher gemeinsam analysiert. Zanaan et al. verglichen die
Gesamtgruppe der MSI Tumoren mit den MSS Tumoren sowie sporadische versus
hereditäre MSI Tumoren (6). Insgesamt wurden fast 5000 Patienten untersucht, von
denen 265 MSI Tumoren sporadisch und 140 Tumoren hereditär waren. MSI war im
Gesamtkollektiv nicht prognostisch, das DFS und das Gesamtüberleben war gleich.
Allerdings zeigten Folfox (nicht Folfox-Cetuximab)-behandelte Patienten mit MSI ein
deutlich besseres Überleben als die MSS-Gruppe. Vergleicht man sporadische und
hereditäre MSI Tumoren, so schienen hereditäre Tumoren unter einer adjuvanten
Therapie ein besseres Überleben aufzuweisen als sporadische Tumoren.
In der zweiten Analyse der beiden Studien wurde der prognostische Wert einer
3
BRAF oder KRAS Exon 2 Mutation bei Patienten mit stabilen Tumoren untersucht
(7). Fast 4000 MSS Tumoren wurden analysiert. Die 3 Jahres rezidivfreie
Überlebensrate war am besten bei All-Wildtype Patienten (80%). Bei Patienten mit
einer KRAS Exon 2 Mutation lag das DFS bei 70%, bei Patienten mit BRAF Mutation
bei 69%. Auch bezüglich Gesamtüberleben waren die All-Wildtype Patienten
prognostisch am günstigsten (OS 91%). Patienten mit einer BRAF Mutation hatten
das schlechteste 3-Jahres Überleben (74%). Es gab keine Interaktion mit Cetuximab.
Die Autoren schlossen daraus, dass sich zwar aktuell die Therapie-Empfehlungen im
Stadium III durch diese Analyse nicht ändern, die molekularen Marker KRAS und
BRAF bei künftigen Studien als Stratifikationsfaktoren jedoch mit aufgenommen
werden sollten.
Bei Oxaliplatin-haltigen Protokollen ist die führende Toxizität bekanntermaßen die
Neuropathie. Beim diesjährigen ASCO wurden erste Toxizitäts- und LebensqualitätsDaten der SCOT Studie vorgestellt, einem Teil der multinationalen IDEA
Studieninitiative. Die IDEA Studie prüft bei weltweit über 10 000 Patienten die
Möglichkeit einer Verkürzung der adjuvanten Therapie mit FOLFOX von 6 auf 3
Monate. Die meisten der Einzelstudien haben die Rekrutierung beendet, die
endgültigen Ergebnisse zur Effektivität sind Anfang 2017 zu erwarten. In die SCOT
Studie wurden über 6000 Patienten mit Kolon- aber auch Rektumkarzinom im
Stadium III und Hochrisiko Stadium II eingeschlossen (8). Man fand signifikant mehr
Neurotoxizität bei den Patienten im 6 Monats-Arm, bereits schon zu einem frühen
Zeitpunkt. Die Lebensqualität war vor allem im Zeitraum 3-6 Monate unterschiedlich.
Patienten ohne Therapie gaben eine signifikant bessere Lebensqualität an als
Patienten unter Therapie. Interessanterweise war die Lebensqualität in beiden
Armen nach einem Jahr gleich, obwohl die periphere sensorische Neuropathie im 6Monats-Arm höher war. Die Autoren schlussfolgern, dass möglicherweise die
aktuellen LQ Bögen die Auswirkungen der Neuropathie nicht ausreichend erfassen.
Ungünstig erscheint der Einschluss von Patienten mit Kolonkarzinom im Hochrisiko
Stadium II und von Rektumkarzinompatienten, da bei diesen Patientengruppen der
Stellenwert von Oxaliplatin nicht ausreichend gesichert ist.
4
Abschließend verglich eine Japanische Arbeitsgruppe die adjuvante Therapie mit S-1
gegenüber Capecitabin als Nicht-Unterlegenheitsstudie (9). Die Aussagen sind vor
allem für den Asiatischen Raum relevant. Die Studie wurde frühzeitig veröffentlich
aufgrund der schlechteren Wirksamkeit von S-1. S-1 war statistisch nicht gleichwertig
zu Capecitabin, sodaß diese Substanz nicht für die adjuvante Therapie bei
Kolonkarzinom im Stadium III empfohlen werden kann.
Therapieentscheidung
nach
molekularen
oder
klinisch-pathologischen
Kriterien?
Molekulare Parameter wie eine KRAS oder BRAF Mutation erlauben eine immer
bessere Differenzierung von Patienten mit kurativ reseziertem Kolonkarzinom in
verschiedene Prognosegruppen. Auch die bekannten Signaturen wie Oncotype DX
oder Coloprint lassen die Prognose von Patienten besser bestimmen. Keiner dieser
Parameter ist jedoch prädiktiv. Die Mikrosatelliteninstabilität im Stadium II ist ein so
starker, günstiger prognostischer Parameter, dass MSI Patienten im Stadium II nicht
adjuvant behandelt werden sollten. Neuere Gensignaturen beschäftigen sich mit
tumorimmunologischen Parametern wie Neoantigen-Zahl und Mutationsfrequenzen
und gelten ebenfalls als prognostisch. Eine Hilfe bei der Therapieentscheidung
bieten diese Signaturen bislang nicht. Die molekularen Marker KRAS, MSI und BRAF
sollten bei zukünftigen Studien mit einbezogen werden. Somit bleibt es im Stadium III
bei der Empfehlung zu 6 Monaten einer Oxaliplatin-Kombination und im Stadium II
weiterhin bei der Empfehlung für eine Fluoropyrimidin Therapie abhängig von
klinischen Risikofaktoren und dem MSI Status, wobei nun erstmals in einer
Metaanalyse ein signifikanter, wenn auch geringer Vorteil einer adjuvanten Therapie
gefunden wurde. Wegen des klinisch geringen Benefits sollten Patienten im Stadium
II intensiv in die Therapieentscheidung einbezogen werden.
5
(1)
F. a Sinicrope, Q. Shi, T. C. Smyrk, S. N. Thibodeau, R. Dienstmann, J.
Guinney, B. M. Bot, S. Tejpar, M. Delorenzi, R. M. Goldberg, M. Mahoney, D.
J. Sargent, and S. R. Alberts, “Molecular Markers Identify Subtypes of Stage III
Colon Cancer Associated With Patient Outcomes.,” Gastroenterology, vol. 148,
no. 1, pp. 88–99, Oct. 2014.
(2)
A. I. Phipps, P. J. Limburg, J. a Baron, A. N. Burnett-Hartman, D. J.
Weisenberger, P. W. Laird, F. a Sinicrope, C. Rosty, D. D. Buchanan, J. D.
Potter and P. a Newcomb, “Association between molecular subtypes of
colorectal cancer and patient survival.,” Gastroenterology, vol. 148, no. 1, pp.
77–87.e2, Jan. 2015.
(3)
Marios Giannakis, Sachet Shukla, Jasmine Xinmeng Mu, Reiko Nishihara, Mai
Yamauchi, Yasutaka Sukawa, Zhi Rong Qian, Katsuhiko Nosho, Kentaro
Inamura, Samira Bahl, Kimmie Ng, Andrew T. Chan, Jeffrey A. Meyerhardt,
Stacey B. Gabriel, Eric Lander, Catherine Wu, Gad Getz, Charles S. Fuchs,
Shuji Ogino, Levi A. Garraway. Comprehensive molecular characterization of
colorectal cancer reveals genomic predictors of immune cell infiltrates. J Clin
Oncol 33, 2015 (suppl;abstr 3505)
(4)
Francesca Battaglin, Zsofia Kinga Stadler, Andrea Cercek, Rona D. Yaeger,
Neil Howard Segal, Anna M. Varghese, Nancy E. Kemeny, Martin R. Weiser,
Julio Garcia-Aguilar, Jinru Shia, Michael F. Berger, Jaclyn Frances Hechtman,
Maria E. Arcila, David B. Solit, Leonard Saltz. Using mutational load in next
generation sequencing (NGS) to identify mismatch repair (MMR) deficiency in
colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3565)
(5)
Brandon Matthew Meyers, Humaid Obaid Al-Shamsi, Alvaro Tell Figueredo.
Cochrane systematic review and meta-analysis of adjuvant therapy for stage II
colon cancer. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3513)
(6)
Aziz Zaanan, Qian Shi, Julien Taieb, Steven R. Alberts, Thomas C. Smyrk,
Catherine Julie, Ayman Zawadi, Josep Tabernero, Enrico Mini, Richard M.
Goldberg, Gunnar Folprecht, Jean L. Van Laethem, Karine Le Malicot, Daniel
J. Sargent, Pierre Laurent-Puig, Frank A. Sinicrope. Analysis of DNA mismatch
repair (MMR) and clinical outcome in stage III colon cancers from patients (pts)
treated with adjuvant FOLFOX +/- cetuximab in the PETACC8 and NCCTG
N0147 adjuvant trials. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3506)
(7)
Julien Taieb, Karine Le Malicot, Frederique Madeleine Penault-Llorca, Olivier
6
Bouche, Qian Shi, Stephen N. Thibodeau, Josep Tabernero, Enrico Mini,
Richard M. Goldberg, Gunnar Folprecht, Jean-Luc Van Laethem, Daniel J.
Sargent, Steven R. Alberts, Pierre Laurent-Puig, Frank A. Sinicrope
Prognostic value of BRAF V600E and KRAS exon 2 mutations in microsatellite
stable (MSS), stage III colon cancers (CC) from patients (pts) treated with
adjuvant FOLFOX+/- cetuximab: A pooled analysis of 3934 pts from the
PETACC8 and N0147 trials. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3507)
(8)
Timothy Iveson, Rachel Kerr, Mark P. Saunders, Ashita Marie Waterston, Niels
Henrik Hollander, Louise C. Medley, Josep Tabernero, Charles Wilson,
Richard Ellis, Sharadah Essapen, Andrew Mark Haydon, Amandeep Singh
Dhadda, Robert Hughes, Stephen Falk, Sherif Abdel-Raouf, Bengt Glimelius,
Karen Allan, Winnie Barlow, Andrew Briggs, James Paul. Toxicity and quality
of life data from SCOT: An international phase III randomized (1:1)
noninferiority trial comparing 3 vs 6 months of oxaliplatin-based adjuvant
chemotherapy. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3514)
(9)
Tetsuya Hamaguchi, Yasuhiro Shimada, Junki Mizusawa, Yusuke Kinugasa,
Yukihide Kanemitsu, Masayuki Ohue, Shoichi Fujii, Nobuhiro Takiguchi,
Toshimasa Yatsuoka, Yasumasa Takii, Hitoshi Ojima, Hiroyuki Masuko,
Yoshiro Kubo, Hideyuki Mishima, Takashi Yamaguchi, HIroyuki Bandou,
Toshihiko Sato, Takeshi Kato, Kenichi Nakamura, Haruhiko Fukuda.
Randomized phase III study of adjuvant chemotherapy with S-1 versus
capecitabine (cape) in patients with stage III colon cancer (CC): Results of
Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0910). J Clin Oncol 33, 2015
(suppl; abstr 3512)
7