Mukoviszidose 2005
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Mukoviszidose 2005 T.O.F. Wagner Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main DGP Berlin, 17. März 2005 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Pathophysiologie Forschung Ausblick Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Modellcharakter Keine Kinderkrankheit Lungenzerstörung Neue Therapieansätze ... Mukoviszidose bei erwachsenen Patienten Mukoviszidose (Cysitische Fibrose, CF) ist die häufigste zum Tode führende genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung Während früher die Patienten im Kindesalter an den Folgen der Gedeihstörungen früh verstarben, erliegen sie heute im Erwachsenenalter dem chronischen Lungenversagen. Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Betroffene Organe bei CF Atemwege Zäher Schleim Infektion und Inflammation Leber Leberzirrhose Pankreas Pankreasinsuffizienz Diabetes Dünndarm Obstruktion Fettreicher Stuhl Reproduktionsorgane Infertilität Haut Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Schweißdrüsen sezernieren vermehrt NaCl Alters- und Geschlechtsverteilung der CF-Patienten (31.12.2003) Alter in Jahren 65 60 weiblich weiblich n=2.815 n=2.815 männlich n=3.096 55 50 45 40 ca. 8.000 Patienten in Deutschland 35 30 25 20 15 10 5 0 130 120 110 100 90 80 70 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität 130 Frankfurt am Main 60 50 40 30 20 10 0 10 20 Zahl der Patienten 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Quelle: Berichtsband 120 130 Qualitätssicherung Mukoviszidose 2003 Anteil der erwachsenen Patienten in Prozent 1980 bis 2000 60 50 QS Mukoviszidose 2003 40 (n= 5911) 30 20 10 19 80 19 82 19 84 19 86 19 88 19 90 19 92 19 94 19 96 19 98 20 00 20 02 0 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung ca. 8.000 Patienten Entwicklung ca. 50% ≥ 18 Jahre Pathophysiologie Forschung Ausblick Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Bronchiektasen bei CF als klinisches Abbild der Zerstörung durch Infektionen und Inflammation Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Therapie der CF Lungenerkrankung Antibiotika Therapie Physikalische Therapie Ernährungsoptimierung Mukoviszidose Behandlung Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Hirche TO, Wagner TOF Deutsches Ärzteblatt 2003; 100: 264-270 Entstehung der CF Lungenerkrankung CF Gendefekt CFTR = CFTR Ionenkanal Defekt Cystic fibrosis transmembrane concuctance regulator ? Mukostase Entzündung Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Infektion Die Mutationen und Ihre Effekte Cl- Cl- Cl- Cl- H2O Normal H2O H2O I (+V) II Defekt Klasse Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main H2O III - V Mukoziliäre Clearance 60 µM/s Gelphase <50µM 7µM Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Solphase Flimmerzellen der Atemwege Normalbefund : x 1.000 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Gel- und Solphase x 12.000 Pulmonale Infektion als Folge der gestörten Clearance 0 µM/s >100 µM Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Modell der Entstehung von Mukostase bei CF Normal 60µM/sec CFTR ENAC Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Mukoviszidose 0 µM/sec CFTR ENAC Zu wenig Solphase macht die Zilien funktionsunfähig Mukostase „low volume“-Hypothese Boucher et al. 1998. Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airway disease. Cell 95:1005-1015 Chronische pulmonale Infektion 0 µM/s O 2 x20.000 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Chronische Infektion → Umwandlung von P. aerug. in mukoide Varianten (Biofilm) Hypoxie durch Mukusretention und Sauerstoffverbrauch des Epithels Döring et al. 2002. Effects of reduced mucus oxygen concentrations in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J Clin Invest 109:317-325 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung ca. 8.000 Patienten Entwicklung ca. 50% ≥ 18 Jahre Pathophsiologie ASL Volumen ↓ – pO2 ↓ Forschung Ausblick Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Molekulare Mechanismen der Mukoviszidose als Grundlage neuer Therapieansätze Stoppmutation Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Funktionsverlust Wiederverwendung CFTR-Kanal Proteasomale Degradation Translation Transkription und Splicing posttranslationale Faltung Gentamycin bei CFTR StoppMutationen Gentamycin kann bei CFTR Stopp-Mutationen den genetischen Defekt derart umgehen helfen (read through), dass eine elektrophysiologische Besserung der Störung eintritt Nur in der Nasenschleimhaut von Patienten mit StoppMutationen verbesserte sich die basale Potentialdifferenz (90% , Abb. oben) und bei 68% verbesserte, bei 21% normalsisierte sich der Chloridtransport (Abb. unten) N Engl J Med Volume 349;15:1433-1441 October 9, 2003 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Wilschanski, M. et al. N Engl J Med 2003;349:1433-1441 Molekulare Mechanismen der Mukoviszidose Qualitätskontrolle Funktionsverlust Wiederverwendung CFTR-Kanal Proteasomale Degradation Translation Stoppmutation Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Transkription und Splicing Posttranslationale Faltung Curcumin und Mukoviszidose Curcumin kann in vitro die vorzeitige Degradation von ∆F508 CFTR verhindern und so zur vermehrten Expression von ∆F508 CFTR mit Restfunktion führen Zeitlin, P. N Engl J Med 2004;351:606-608 Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue CF Behandlungsansätze Molekularbiologisch Klinisch Zulassung Phase III Phase II Phase I Vorklinische Tests Grundlagen Forschung Gen CFTR Protein Therapie Korrektur Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Ionentransport Modulation Mukolyse Bakteriostatika Entzündungs Hemmung Ernährung High throughput screening Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Yang, H. et al. J. Biol. Chem. 2003;278:35079-35085 Neue CF Behandlungsansätze Molekularbiologisch Klinisch Zulassung Phase III Phase II Phase I Vorklinische Tests Grundlagen Forschung Gen CFTR Protein Therapie Korrektur Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Ionentransport Modulation Mukolyse Bakteriostatika Entzündungs Hemmung Ernährung Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Forschung Forschung Ausblick Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main ca. 8.000 Patienten ca. 50% ≥ 18 Jahre ASL Volumen ↓ – pO2 ↓ Keine Gentherapie, aber.. Zusammenfassung Mukoviszidose 2005 Ausblick CF Gendefekt Gentherapie? CFTR Ionenkanal Defekt CFTR Reparatur? ? Hydrierung ASL? Mukostase Mukolyse Infektion Antibiotika Entzündung Antientzündlich? Transplantation Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
