Malaria - medONLINE.at

Blutparasiten
Frage 1: Welcher Parasit hält sich zu keiner
Zeit seines Lebenszyklus im Blut auf?
Stefan Winkler
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin
Medizinische Universität Wien
1.
4.
Schistosoma haematobium
Leishmania donovani
Ascaris lumbricoides
Giardia intestinalis
5.
Trichinella spiralis
2.
3.
Hermann Nitsch: Levitikus
Blutparasiten als „Global players“

Afrikanische Trypanosomiasis
„Schlafkrankheit“: bis 100.000/Jahr?

Amerikanische Trypanosomiasis „Chagas“:
8-10 Millionen, bis 60.000/Jahr?

Malaria: 220 Millionen mit 660.000
Todesfällen/Jahr (2010)

Babesiose:?

Filariose: 200 Millionen
Frage 1: Welcher Parasit hält sich zu keiner
Zeit seines Lebenszyklus im Blut auf?
1.
2.
3.
4.
5.
Schistosoma haematobium
Leishmania donovani
Ascaris lumbricoides
Giardia intestinalis 
Trichinella spiralis
1
Afrikanische Trypanosomiasis
„Schlafkrankheit“
„Tsetse“-Fliege
 60 Millionen in
Risikogebieten
Verbreitung über 10 Millionen km² afrikanischer Landmasse
Kennedy P. Lancet Neurol 2013
Zyklus
Verlauf der Schlafkrankheit

Eintrittspforte nach 5-15 Tagen evtl. als
schmerzhafter Schanker

frühes, oder „haemolymphatisches”
Stadium (= Stadium I)


Wenige Wochen für T b rhodesiense

Einige Monate für T b gambiense
Spätes, oder enzephalitisches Stadium
(= Stadium II)
Kennedy P. Lancet Neurol 2013
2
Verlauf der Schlafkrankheit - Stadium I
1–3 Wochen nach Tsetse-Stich
 Kopf/Gliederschmerzen, Gewichtsabnahme,
intermittierendes Fieber mit Schüttelfrost (DD: Malaria)
 Lymphadenopathie, Splenomegalie, Myo-Pericarditis,
Iritis, Keratitis…
 Endokrine Dysfunktion mit Gynäkomastie, Impotenz,
Alopezie, Infertilität…
 Posteriore zervikale Lymphadenopathie als
“Winterbottom`s sign” bei T b gambiense
 Fließender Übergang zu neurologischen Symptomen
mit Tremor, Gangunsicherheit…
 Beim Reiserückkehrer akuter verlaufend mit
anhaltend Fieber/Hepatitis/Ikterus/Diarrhoe, evtl. als
gastro-intestinaler Infekt missverstanden
Winterbottom`s sign
Verlauf der Schlafkrankheit - Stadium II





Variable Symptome einer progredienten
Meningoenzephalitis (motorisch/sensorische Störungen,
abnorme Reflexe...), Gang/Sprachstörungen, Tremor,
Hyper/Hypo/Parästhesien...
Typische Schlafstörungen bei ¾ aller PatientInnen mit
Schlaf/Wach-Zyklus Umkehrungen, unkontrollierbaren
Schlafattacken, patholog. Struktur des Schlafes
Psychiatrische Symptome wie Halluzinationen, Delirium,
Angst…
Visuelle Probleme wie Opticus-Neuritis, Doppelbilder,
Papillen-Ödem, Optikus-Atrophie…
Beim Reiserückkehrer rascher verlaufend!
Diagnose der Schlafkrankheit

Blutausstrich, dicker Tropfen

Lymphknotenpunktion

Lumbalpunktion

Molekularbiologie (PCR) mit
ausgezeichneter
Sensitivität/Spezifität

Serologie?
3
Therapie der Schlafkrankheit
Kennedy P. Lancet Neurol 2013
Amerikanische Trypanosomiasis
- Chagas -
Kennedy P. Lancet Neurol 2013
Chagas - Verbreitung
CDC



Trypanosoma cruzi
Vektor: Triatominae (Raubwanzen)
Übertragung:
- Kontamination von Wunden und Schleimhäuten durch die
Ausscheidungen der Wanze, selten kontaminierte Nahrung
- Blutprodukte, Organtransplantation, Kongenital (Mutter-Kind)
Ribeiro AL et al. Nat Rev Cardiol 2012
4


> 500.000 originäre
LateinAmerikanerInnen in
Europa
Spender-Screening in
Spanien/Frankreich
Vom Spenden
ausgeschlossen in UK
und Italien
Strasen J et al.
Frage 2: welche kardiale Manifestation
ist klassisch für chronischen „Chagas“
1. Koronare Herzkrankheit
2. Perikarditis
Chagas – Klinik, akut


3. Aortenstenose mit Aortenaneurysma
4. Dilatative Kardiomyopathie
5. Hypertrophische Kardiomyopathie


Meist asymtomatisch
Evtl. Krankheitsgefühl mit Fieber,
generalisierter Lymphadenopathie,
Hepatosplenomegalie
Selten Meningoenzephalitis, Myokarditis
Chagoma oder Romaña-Zeichen
(schmerzlose einseitige periorbitale
Schwellung) an der Eintrittspforte selten
5
Chagas – Klinik, chronisch
Chagas – Klinik, chronisch




Rhythmusstörungen!
Nach 4-8 Wochen Übergang in LatenzPhase (Pat. noch infektiös)
30-40% mit chron. Phase 10-30 Jahre
nach Infektion
Megacolon, Megaösophagus
Dilatative Kardiomyopathie
(CCC: hier nicht Comprehensive Cancer Center,
sondern Chagastic Cardiomyopathy!)
(Kombination aus Parasitenpersistenz, Inflammation
durch Parasitenantigene, mikrovaskuläre und
autoimmune Mechanismen)
Sinusbradykardie, AV-Block I, Rechtsschenkelblock
mit rechts-anteriorem Hemiblock, Repol-Störungen
Oft auch Vorhofflimmern, VTs, AV-Block II und III…
EKG-Veränderungen prädiktiv für CMP im Verlauf
Frage 2: welche kardiale Manifestation
ist klassisch für chronischen „Chagas“
1. Koronare Herzkrankheit
Chagas – Diagnose

Direktnachweis im Blut
(Akut und Latenzphase)
3. Aortenstenose mit Aortenaneurysma

Serologie mittels ELISA, IIFT…
4. Dilatative Kardiomyopathie

PCR (z.B. kongenitale Infektion,
Reaktivierung bei Immunsuppression)
2. Perikarditis
5. Hypertrophische Kardiomyopathie
6
Chagas – Therapie




Benznidazole (Rochagan®, Rodanil®, Roche)
Nifurtimox (Lampit®, Bayer)
lange Therapiedauer und viele UAW
Ind.: jedenfalls in der akuten Phase, frühen chron. Phase
< 18a, bei Immunsuppression (AIDS, TX), kongenitaler KH,
bei pos. Organspender oder Empfänger, HochrisikoKontamination!
Umstritten: späte,
chronische Phase, bes.
bei PatientInnen > 50a,
auch mit
Heilungsrate
kardialer Beteiligung…
Malaria
Matta-Guedes PM et al. Trop Med Int Health 2012
Plasmodium falciparum
=Malaria tropica
P. vivax – P. knowlesi
Vermehrte Berichte über letal verlaufende P. vivax Malaria
Plasmodium vivax
=Malaria tertiana
SO-Asien (Papua Neuguinea): Chloroquin-Resistenz, Reiserückkehrer
Klinische Merkmale:
Respiratorische Insuffizienz, Anämie
Plasmodium ovale
Plasmodium knowlesi: „Affenmalaria“
=Malaria tertiana
Mit P. malariae verwechselt
Signifikanter Anteil der menschlichen Malaria
Plasmodium malariae
=Malaria quartana
Schnelle Schizogonie (24h)
Schnelle klinische Progression
potentiell letal (bis 10% Letalität)
7
Malaria – „Chemie“
Malaria – Blutbild, Gerinnung
Infektions-assoziierte Thrombopenie bei
TropenrückkehrerInnen

19.473 TropenrückkehrerInnen (München)

732 (3,8%) mit Thrombopenie:
63% aller Malaria-Pat.
47% aller akuten HIV-Pat.
48% aller Dengue-Pat.
23% aller EBV-Pat.
<15% Rickettsiosen und Typhus/Paratyphus

Fieber nach Tropen
klassische DD:
Malaria versus Dengue
Malaria und Dengue waren für 75% aller
schweren (< 30.000/µl) Thrombopenien
verantwortlich (aus Afrika und SO-Asien)
Herbinger et al. Infection 2012;40:373-379
8
Malaria
Dengue
Aedes spp.
Anopheles spp.
Frage 3: welches Symptom ist NICHT
typisch für die Malaria
Inkubationszeit:
Malaria: mind. 6 Tage
Dengue: 4-8 Tage
1.Fieber
2.Exanthem
3.Kopfschmerzen
4.Gliederschmerzen
5.Übelkeit
9
Malaria (AKH Wien, 120 Pat.) - Symptome
Dengue-Virus Infektion in Europa - Symptome
Symptome
Symptome
Anzahl der Pat. (%)
Anzahl der Pat. (%)
Fieber
215 (86)
Fieber
117 (97,5)
Kopfschmerzen
148 (59,2)
Allgemeines KH-Gefühl
100 (83,3)
Müdigkeit
108 (43,2)
Gliederschmerzen
106 (42,4)
Kopfschmerzen
72 (60)
Gliederschmerzen
36 (30,8)
Exanthem
73 (29,2)
Übelkeit
31 (25,8)
Durchfall
51 (20,4)
Erbrechen
25 (20,8)
Erbrechen
20 (8,0)
Durchfall
23 (19,2)
Respiratorische Probleme
15 (6,0)
5 (4,1)
Neurologische Probleme
6 (2,4)
Neurologisch
Jelinek et al. Clin Infect Dis 2002;35:1047-1052
Frage 3: welches Symptom ist NICHT
typisch für die Malaria
1.
2.
3.
4.
5.
Fieber
Exanthem
Kopfschmerzen
Gliederschmerzen
Übelkeit
10
Definition der komplizierten Malaria tropica
Komplizierte Malaria
infektiologischer
Notfall!
Klinische Indikatoren
Labor-Indikatoren
Koma, eingeschränkte Vigilanz
Hyperparasitämie (>2% bzw >5%)
Wiederholte Konvulsionen (>2/24h)
Hypoglykämie (<40mg/dl)
Prostration, Keine orale
Essensaufnahme
Metabolische Azidose (HCO3 <15mmol/l)
Respiratorische Insuffizienz, radiol.
Lungenödem
Normozytäre Anämie (<5g/dl)
Hämodynamischer Schock (systol.: <70
mmHg bzw <50 mmHg)
Hyperlaktatämie (>5 mmol/l)
Blutungskomplikationen
Nierenversagen (Kreatinin > 3mg/dl)
Ikterus
Hämoglobinurie
Hämoglobinurie
„Manson-Zusatzkriterium“: Falls der Arzt besorgt ist:
Komplizierte Malaria
Adaptiert nach WHO 2009 Malaria Treatment Guidelines
Diagnostik
Frage 4: Welche Routine-Methode eignet
sich am besten für die SpeziesUnterscheidung bei Malaria?
4.
Dicker Tropfen
Blutausstrich
Fieberverlauf
Malaria-Serologie
5.
Malaria-Schnelltest
1.
2.
3.
11
Malaria - Diagnostik
Malaria - Diagnostik
Mikroskopie
Mikroskopie
Immunchromatographie
(Schnelltest)
Molekularbiologie
Serologie
Typisch für P.falciparum:





Uniformes Bild
(alle Parasiten schauen +/- gleich aus)
Hohe Parasitämien möglich:
cave Synchronisierung!
Keine Schizonten
(alle P.f.-Teilungsstadien am Endothel, außer bei
sehr hohen Parasitämien, dann auch Pigment in
den Phagozyten!)
Typische Gametozyten
(Bananen-Zigarrenförmig)
Keine Tüpfelung, rel. kleine Parasiten, häufiger
Mehrfachbefall eines Erythrozyten,
Doppelchromatin…
P. falciparum
12
P. malariae
P. falciparum
P. ovale
P. malariae
13
Malaria-Schnelltest
immunchromatographische Antigendetektion

Histidin-reiches Protein (HRP)-2
für P. falciparum, mehrere Hersteller

HRP-2/Aldolase
für P. falciparum/P. vivax (ovale und malariae),
Now ICT P.f./P.v.® von Binax

pLDH
für P. falciparum/P. vivax (ovale und malariae),
OptiMAL® von Flow Inc.
P. vivax
Malaria-Schnelltest 

Limitationen
Falsch negativ
1. Alle Tests bei niedriger Parasitämie
2. HRP2 Tests: detektieren nur P. falciparum
3. Pan-spezifischer Aldolase und pLDH Test:
schlechte P.ovale u. P. malariae Detektion
4. Pan-spezifischer Aldolase Test: niedrige
Sensitivität für P. vivax
Falsch positiv
1. Alle Tests beeinflussbar durch pos.
Rheumafaktor
2. HRP2 Tests: Antigen persistiert 2-3 Wochen
nach Therapie
3. Alle Tests können auch positiv sein, wenn „nur“
Gametozyten vorhanden sind
14
Malaria-Schnelltest...
Frage 4: welche Routine-Methode eignet
sich am besten für die SpeziesUnterscheidung bei Malaria?
4.
Dicker Tropfen
Blutausstrich
Fieberverlauf
Malaria-Serologie
5.
Malaria-Schnelltest
1.
...ersetzt Mikroskopie nicht!
(Jelinek T, J Clin Microbiol 1999;37:721)
2.
3.
Frage 5: welches Antibiotikum wirkt
NICHT bei der Malaria
1.
Malaria-Therapie
2.
3.
4.
5.
Gentamicin
Doxycyklin
Clindamycin
Sulfonamid/Trimethoprim
Tigecyclin
15
Plasmodium falciparum
- unkomplizierte Malaria -
Antiparasitäre Behandlung
- P. vivax, P. ovale, P. malariae 

Chloroquin-Base (Resochin®): 25mg/kg
PO über 3 Tage (10/10/5)
Primaquin: 0,25mg/kg PO 1xtgl über 14d,
oder bei G6PD-Defizienz 0,45mg/kg 1x
wöchtl. über 8 Wochen
(nur bei P. vivax u. P. ovale)
bei Versagen doppelte Dosis
Plasmodium falciparum
- komplizierte Malaria 
Substanzname
Dosis
Handel
Dauer
Kommentar
Atovaquon +
Proguanil
15mg/kg + 6mg/kg
(1xtgl 4 Tabletten)
Malarone
Tag 1-3
Kombinationspräparat;
relativ langsamer
Wirkungseintritt,
Einnahme nach dem
Essen
Mefloquin
25mg/kg
(Tag1 15mg/kg;
Tag2 10mg/kg)
Lariam
Tag 1-2
Neurolog/psych.
Nebenwirkungen
Nicht gleichzeitig
Chinin
Artemether +
Lumefantrin
20mg + 120mg
4 Tabl bei
Diagnose, dann
nach 8, 24, 36, 48,
60h (24 Tbl.)
Riamet
Tag 1-3
Nicht gleichzeitig
Chinin
Artesunat versus Chinin
Chinin-dihydrochlorid
20mg/kg als loading-dose
dann alle 8h 10mg/Kg in 5% Glukose
langsam (2-4h) IV über 3 Tage
und

Clindamycin (Dalacin®)
2 x 5-8mg/kg über 5 Tage
White NJ et al. Lancet 2013
Artesunat besser
Chinin besser
Chinin adieu?
16
Medikamentöse Therapie
der komplizierten Malaria tropica mit Artesunat:
Therapieschema:
Tag 1:
0h:
12h:
Tag 2:
24h:
2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat
2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat
2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat
Tag 3:
2,4 mg/kg Körpergewicht Artesunat
kombiniert mit
Clindamycin (2xtgl 5-10mg/kg über 5-7 Tage)
Mefloquine (8mg/kg über 3 Tage)
Atovaquone/Proguanil (500mg/200mg über 3 Tage)
Doxycyclin (3mg/kg über 5-7 Tage)
Frage 5: welches Antibiotikum wirkt
NICHT bei der Malaria
1.
2.
3.
4.
5.
Gentamicin
Doxycyklin
Clindamycin
Sulfonamid/Trimethoprim
Tigecyclin
SOP, Abtlg. für Infektionen und Tropenmedizin, AKH Wien
Adjuvante Therapie-Strategien?
Malaria-Prophylaxe
17
Expositionsprophylaxe




Überträgermücken (Anopheliden) stechen in der
Dämmerung!
Aufenthalt in klimatisierten Räumen, Drahtgitter
vor Tür- und Fensteröffnungen
Schlafen unter Moskitonetzen (intakt und mit
mückenabweisenden Mitteln imprägniert,
z.B. Permethrin: 0,2g/m2)
Einreiben unbedeckter Hautstellen mit
Repellentien wie N,N-diethylmetatoluamid
(DEET) oder Ethylenhexanediol
(z.B. No-bite oder Autan)
Tragen von hautbedeckender, heller Kleidung
Chemoprophylaxe II
Atovaquon/
Proguanil
(Malarone)
250mg/100mg 1-2 Tage vor bis
(= 1 Tbl.) täglich 7 Tage nach
für > 40kg KG
Aufenthalt im
Malariagebiet
Doxycyclin
(Vibramycin)
100 mg (=
1Tbl.) pro Tag
(nicht für Kinder
< 8 Jahren)
1-2 Tage vor bis
4 Wo nach
Aufenthalt im
Malariagebiet
30 mg pro Tag
(= 2 Tbl.)
(0,5mg/kg/Tag)
1-2 Tage vor bis
7 Tage nach
Aufenthalt im
Malariagebiet
Primaquin
Chemoprophylaxe I
Chloroquin
(Resochin)
300mg
ChloroquinBase (= 2 Tbl.)
pro Woche
Proguanil
(Paludrine)
200 mg pro Tag nur in
(2x1 Tbl./Tag) Kombination
mit Chloroquin
250mg
1-2 Wo vor bis
(= 1 Tbl.) pro
4 Wo nach
Aufenthalt im
Woche
Malariagebiet
Mefloquin
(Lariam)
1 Wo vor bis 4
Wo nach
Aufenthalt im
Malariagebiet
Chemoprophylaxe-Effektivität
Atovaquon/
Proguanil
(Malarone)
Doxycyclin
(Vibramycin)
Mefloquin
(Lariam)
Chloroquin
(Resochin)
+ Proguanil
(Paludrine)
> 90%
1%
Abbruch/NW
?%
Abbruch/NW
6%
Abbruch/NW
< 70%
2% Abbruch/NW
> 90%
> 90%
Hogh. Lancet 2000;356:1888; Overbosch. Clin Infect Dis 2001;33:1015
18
8.10.2013
RTS,S/Adjuvans – Vakzine (GSK)
zentrales B-Zell repeat Epitop des circumsporozoite
proteins (CSP) („R“), mit der T-Zell Epitop-Region des
CSP („T“), verbunden mit dem Hepatitis B surface Antigen
(„S“), formuliert mit einem Adjuvans…
RTS,S/Adjuvans – Vakzine



15.000 Kinder in sieben afrikanischen
Ländern.
18 Monate nach Impfung war bei Kindern
im Alter von 5 bis 17 Monaten eine 46%
Reduktion des Risikos einer MalariaErkrankung im Vergleich zu den nichtGeimpften festzustellen.
Bei Kindern, die zum Zeitpunkt der
Impfung 6 bis 12 Wochen alt waren, war
die Risiko-Reduktion aber nur 27%...
Malaria?




63 jähriger Patient mit seit 2 Wochen bestehendem
Fieber
Initial beim HA viraler Infekt diagnostiziert,
zunehmende Beschwerden: Spital
8 Wochen zuvor für 1 Woche in Managua/Nicaragua!
Labor:
Thrombozyten 28 G/L
Hb 8,4 g/dL
LDH 1392 U/L, normal <248
AST 152 U/L, normal <35 U/L
ALT 48 U/L, normal <45 U/L
CRP 14 mg/dL, normal <0,5 mg/dL
19
Malaria?





Ausstrich: Plasmodium falciparum Malaria
Malaria-Schnelltest wiederholt negativ
Schnelle klinische Verschlechterung mit
Intensivpflichtigkeit: komplizierte Malaria
(Schock, ANV, beginnendes Lungenödem)
Therapie mit Chinin/Clindamycin: am 4. Tag keine
Parasiten mehr nachweisbar: Entlassung von der ICU
Seltsam: IKZ 6 Wochen ohne Prophylaxe für P.f.
Sehr niedriges Infektionsrisiko in Managua
Malaria-Schnelltest negativ?
Interessanter Ausstrich
Malaria?
Anamnestisches Detail: Patient war nach Nicaragua für
4 Wochen in Massachusetts/USA
Blut für PCR: Babesia microti
20
Babesiose - Übertragung

Zeckenstich

Bluttransfusion über einen Spender
mit asymptomatischer BabesiaInfektion (Kein Test für Screening)

Selten kongenitale Übertragung
(während SS oder Geburt)
Zecke
Wirbeltier
Sporozoit
Zygote
Strahlenkörper
Gametozyt
Schnittger L et al. Infect Genet Evol 2012
Babesiose - Verbreitung
Babesiose – Klinik, Diagnose, Therapie
• IKZ 1-9 Wochen
• Von asymptomatisch bis zu lebensbedrohlichen
Verläufen, Persistenz der Parasiten ohne Symptome
als Risiko für Bluttransfusionen!
• Immunstatus (Splenektomie!) für den Verlauf
wahrscheinlich wichtiger als die Spezies
• Fieber, Kopfschmerzen,…schwere Verläufe wie bei
komplizierter Malaria (Multiorgan-Versagen)
• Diagnose mit Ausstrich und PCR
• Therapie: traditionell mit 7 Tagen Chinin/Clindamycin;
besser toleriert und gleich effizient:
Azithromycin/Atovaquone über 7 Tage
Schnittger L et al. Infect Genet Evol 2012
Krause PJ et al. N Engl J Med 2000;343:1454-8.
21
Welche Parasiten findet
bzw. diagnostiziert
man noch im Blut?
Humanpathogene Filarien im Blut
Wuchereria bancrofti
lymphatische Filariasis
Brugia malayi
lymphatische Filariasis
Brugia timori
lymphatische Filariasis
Onchocerca volvulus
Loa loa
Flußblindheit
Afrikanischer Augenwurm
Mansonella perstans
Mansonellose
Mansonella streptocerca
Mansonellose
Mansonella ozzardi
Mansonellose
Hermann Nitsch: Levitikus
Loa loa –
Afrikanischer
Augenwurm
Lymphatische
Filariose
Wuchereria bancrofti
Brugia malayi
Brugia timori
Wuchereria bancrofti
Loa loa
PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jun;5(6):e1210. Epub 2011 Jun 28.
22
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
Eosinophilie!
23