resistenze antibiotiche di h.pylori: conseguenze terapeutiche
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Leber Die Leber • • • • größte Drüse des menschlichen Körpers wiegt etwa 1600-2000 g. 28% des HMV gelangt zur Leber , ca 25% O2 Verb. Doppelte Blutversorgung durch Leberarterie und Pfortader • Produziert etwa 600 ml Gallensaft , welcher in den Darm ausgeschieden wird Leber mit ihren vielen Funktionen • • • • • • • Zentrales Stoffwechselorgan Speicherorgan-- Syntheseorgan Entgiftungsorgan Ausscheidungsorgan Drüse Kontrollorgan Produktionsorgan 1. Stoffwechselorgan Die Leber reguliert den Eiweiß-, Fett- und Zuckerstoffwechsel sowie den Mineral-, Vitaminund Hormonhaushalt • Aufnahme von Glucose, Lipiden, Aminosäuren, Eisen, Kupfer… aus dem portalvenösen Blut (Darm). • Umbau, Zwischenlagerung, Speicherung und Abgabe von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen , Fettsäuren und Cholesterin 2 Speicherorgan • Depot für Reserven im Organismus. • Speicherung wichtiger Nährstoffe: - Zucker in Form von Gykogen - Proteine : synthetisiert ,umgebaut und in Zucker umgewandelt - fettlösliche Vitamine (A, D, E, K) - Mineralstoffe (z. B. Eisen) 3 Synthese von Plasma-Proteinen • Albumin, und Fibrinogen quantitativ die wichtigsten Plasma-Proteine zu 100% von der Leber gebildet • Globuline: zu etwa 50-80% in der Leber synthetisiert (wie z.B. alfa 1 Antitrypsin, Lipoproteine; Ausnahme: Globuline von B-Zellen/Plasmazellen) • alle Gerinnungsfaktoren: Fibrinogen, Prothrombin, Faktor V, Faktor VII, IX, X, XI, XII. mit Ausnahme des von Willebrand Faktors und Faktors VIII Albumin 35-50g/l Serum • Serum-Halbwertszeit 22 Tage, • normale Synthese 8-12g / Tag • transportiert hydrophobe Substanzen (unkonjugiertes Bilirubin, Medikamente, Hormone) • wichtigste Komponente des onkotischen Druckes im Serum: bei fortgeschrittenen Leberkrankheiten mit Leberfunktionsverlust sinkt die Albumin-Konzentration im Serum und damit der onkotische Druck ( Oedeme, Aszites) Transportproteine • • • • • Transferrin- Eisentransport Coeruloplasmin -Kupfertransport Haptoglobin- Häm-Transport Komplement-Faktoren: Infektabwehr C-reaktives Protein- Complement-Aktivierung 4. Leber als Entgiftungsorgan • Schadstoffe ( Alkohol…) und Krankheitserreger aus der Nahrung und Darm werden in der Leber abgefangen , umgewandelt und in ungiftige Stoffe verwandelt, • Neurotoxisches Ammoniak wird in der Leber zu Harnstoff und Glutamin abgebaut • Ausscheidung mit der Galle über den Darm oder in wasserlöslicher Form über den Urin Entgiftung bei kranker Leber • Bei chronischen Lebererkrankungen ist die Entgiftungsleistung der Leber eingeschränkt. • Ungenügende Aufspaltung von Ammoniak zu Harnstoff und Glutamin • Ammoniakreiches Blut gelangt ins Gehirn • Ammoniak verursacht eine Störung der Gehirnfunktion = hepatische Enzephalopathie. 5 Ausscheidungsfunktion der Leber • • • • • • • Galle Bilirubin Cholesterin Steroidhormone Gallensäuren Gallensalze Medikamente Giftstoffe Fettlösliche Stoffe durch Umwandlung in wasserlösliche 6 ) Leber als Drüse- Gallenproduktion • Produktion von ca 700 ml Galle täglich in den Hepatozyten • Transport über die Gallenkanälchen zum Ductus hepaticus • Speicherung in der Gallenblase- dort eingedickt • Entleerung durch Cholezystokinin im Dünndarm ( Reiz durch fettreiche Mahlzeiten ) Galle • Besteht zu 80% aus Wasser und Ionen • 12% Gallensalze Enzyme für Fettverdauung • Alkalische Phosphatasen hydrolisieren Phophosäureester und neurtalisieren den sauren Speisebreie im Duodenum • Lecithin und Phospholipide • Abbauprodukte des Stoffwechsels wie Bilirubin , Biliverdin, Hormone Medikamente Untersuchung der Leber :1. Anamnese • Familienanamnese bezgl hepat. Erkrankungen • Eigenanamnese: Lebensgewohnheiten Alkohol Medikamente- Toxine Auslandsreisen Bluttransfusionen Med. Personal Nadelstichverletzungen Tatoo Leberuntersuchung : 2- Inspektion Achtung auf lebertypische Veränderungen: • Leberhautzeichen: Spider naevi, Lacklippen, -zunge, Palmarerythem • • • • • • Ikterus Juckreiz mit Kratzeffekten Kollateralgefäße entlang der Bauchwand, Aszites Gynäkomastie ,Femmininer Behaarunstyp Hautblutungen Foetor hepaticus 3 . Untersuchung der Leber selbst • Größe der Leber (cm unter dem Ri-Bo ist ungenau, vom Zwerchfell abhängig ) • Bestimmung des Abstandes untere Lungengrenze - unterer Leberrand, ca 12 cm in MCL • Palpation des Leberrandes : Konsistenz, Oberfläche , Druckdolenz • Genaue Größenbestimmung durch Sonogr. 4) Labordiagnostik : a) Transaminasen • GOT ( Glutamat-Oxalacetat Aminotransferase)Aspartat-Aminotransferase ( AST) , angegeben in Aktivitätseinheiten pro Volumen U/ L • GPT ( Glutamat-Pyruvat Aminotransferase ) = Alaninaminotransferase – ALT • GLDH Glutamatdehydrogenase * GOT • In der Herzdiagnostik: nur Anstieg des GOT, nach 4 Stunden bis ca 6 Tage • Steigt auch GPT an , dann Hinweis für Mitbeteiligung der Leber • bei Muskelerkrankungen : Myositis, Myopathie oder Muskeldystrophie Anstieg von GOT nicht aber bei neurogenen Formen der Muskeldystrophie ( differentialdig. Bedeutung ) • Anstieg auch bei medikamenteninduzierter Leberzellschädigung b) Cholestaseparameter • yGTgamma Glutamyl Transferase: empfindlichster Parameter bei Leberstör. und Gallengangserkrankungen: bes. bei alkoholbedingten Schäden und Cholestase • ALP Alkalische Phosphatase: Summe verschiedener Isoenzyme aus Leber, Knochen , Dünndarm, Plazenta * ALP • ALP / Plazenta: ab der 12 SSW im Plasma nachweisbar • Keimzell-ALP ist patholog : bei Seminom, OvarialCa, Hypophysen und Thymus-tumoren • Physiolog erhöht bei Kindern-Knochenwachstum, letzten SS-Drittel • Osteogen: Osteoblastentätigkeit bei Knochen-tu oder Meta, Mb Paget, Osteomalazie , Frakturheilung ( DD keine Erhöhung der yGt !! ) • Hepatisch bei Cholestase und Hepatitiden Von Diagnostische Bedeutung sind • • • • konkrete Höhe der Messwerte, zeitliche Verlauf der Transaminasenspiegel Relation zueinander, aber auch der Vergleich mit anderen Messparametern In der Leberdiagnostik • GOT, GPT , GLDH, yGT sind typische Indikatoren für Schädigung der Leberzelle • Ausmaß des Anstiegs korreliert mit dem Ausmaß der Schädigung. • Korrelation zueinander (GOT/GPT) De-Ritis-Quotient.: a) leichter Schaden <als 1 b) großer Schaden > als 1 Fall 1 Junge , völlig gesunde, alkoholabstinente Frau kommt mit diesen Laborwerten, die sie wegen einer Routineuntersuchung wegen Ovarialzyste gemacht hat Diagnose: Kontrazeptiva Sollen (zufällig bestimmte) erhöhte Transaminasen abgeklärt werden? ab welchem Wert ? und wie? • Bedürfen ansteigende Leberwerte infolge einer medikamentösen Therapie einer zusätzlichen Abklärung, oder genügt es einfach, das Medikament abzusetzen? • Empfehlungen zur routinemässigen Bestimmung der Leberwerte im Sinne einer Screening Untersuchung bei asymptomatischen Personen gibt es keine generellen Richtlinien . • Insgesamt werden sie nicht empfohlen. 4. Interpretation patholog Leberwerte • nur im Kontext von Anamnese, körperlichem Untersuchungsbefund und ggf. bildgebender Diagnostik möglich. • Unauffällige Werte schließen eine relevante Lebererkrankung nicht aus (z. B. bei einer inaktiven Zirrhose). Lebererkrankungen Krankheiten der Leber • • • • • • • • • Fettleber Leberentzündungen Leberzirrhose Stauungsleber Akutes Leberversagen Hepatische Enzephalopathie bis Coma hepaticum Autoimmune Lebererkrankungen Leberzell-Ca- Lebermetastasen Leberabszesse A: Vorgehen bei Lebererkrankungen • Anamnese • Untersuchung - Inspektion- Allgemeinuntersuchung - Untersuchung der Leber • Labor : • Bildgebende Verfahren • Invasive Diagnostik Pathologische Laborwerte Vier große Gruppen 1) Der primär hepatozelluläre Schaden mit : Erhöhung der Transaminasen GOT GPT 2) Primär cholestatische Leberwerte mit : Erhöhung von ALP und Gamma-GT. 3) Gemischte Bilder 4) Isolierte Bilirubinerhöhung Laborchemische Kenngrößen • Parenchymschaden bis Nekrose: GOT (AST) und GPT (ALT), GLDH • Metabolische Insuffizienz: Cholinesterase- CHE, Quick, Albumin • Cholestase: ALP, y-GT, Gesamtbili, direktes Bilirubin • Fibrose: Histologische Untersuchung / Gewebebiopsie Bestimmung der Transaminasen: Wann ? Bei entsprechendem Risikoprofil für: • Hepatitis B oder C • Alkoholische Lebererkrankung • nichtalkoholische Fettlebererkrankung • positiver Familienanamnese für Hepatitis B, Hämochromatose, autoimmune Erkrankungen Erhöhte Transamninasen • Klinik und Symptome weisen Lebererkrankung hin: a) hepatozelluläre Schädigung b) Cholestase • Zufallsbefund bei Laboruntersuchungen auf yGT- gamma Glutamyl Transferase • Indikation: V.a Leber- Gallenwegserkrankungen DD der Lebererkrankungen Verlaufsbeurteilung • Normalwert: Fr: 4-18 M: 6-28 • Sensibelster Indikator einer Leber-Gallenerkr. • Normale yGT Werte schließen mit hoher Wahrscheinlichkeit Leber-Gallenerkr. aus • Aber nur jeder 4. Pat mit erhöhter yGT hat eine eigenständige Lebererkrankung yGt • Differentialdiagnost. Wertigkeit : * Abklärung eines Ikterus * Abgrenzung der Cholestase vom reinen Zellschaden * Erkennung von Alkoholismus und alkohol . Leberschaden • Beurteilungskriterien : * Verhalten der yGt zur GPT und GOT * bei ikterischen Pat. Maßstab für das Ausmaß der Cholestase in Bezug auf Zellmembranschaden * Höhe der yGT Aktivität Wann findet sich eine erhöhte yGT? • • • • • • • Cholangitis (besonders ausgeprägt), Cholestasen (besonders ausgeprägt), Alkoholtoxischer Leberschaden (sehr empfindlich), Lebererkrankungen anderer Genese ( Hepatitis Toxische Leberschädigung Fettleber und Leberzirrhosen verschiedener Ursache Leichte Erhöhung der GGT-Aktivität (bis 4fach ) • • • • • • • • • • • Alkoholtoxischer Leberschaden chronisch persistierende Hepatitis Fettleber Medikamente (Kontrazeptiva, Thyreostatika, anabole Steroide… akute und chronische Durchblutungsstörungen der Leber Akute Pancreatitis Pancreaskarzinom Akutes Nierenversagen Diabetes mellitus Hirntumor Hirnblutung Isolierte yGT -Erhöhung • • • • • Medikamenteninduziert Alkoholbedingt Fettleber Leberstauung bei Herzpatienten Raumfordernde Leberprozesse Leistungs-Störungen der Leber • • • • • • • Parenchymschaden bis zur Nekrose Metabolische Insuffizienz Cholestase Fibrose / Zirrhose HCC Hepatische Enzephalopathie Lebermetastasen Entsprechendes Labor • Nekrose: GOT (Cytosol, Mitochondrien) GPT (nur Cytosol) GLDH (nur Mitochondrien) • Metabolische Insuffizienz: Cholinesterase (Plasmaprotein) Albumin Quick … • Cholestase: ALP (Leber und Knochen) γ-GT Gesamtbilirubin direktes / indirektes Bilirubin Lipase, Amylase Vorkommen 1) 10% der gesunden Erwachsenen weisen mindestens 1 erhöhte Transaminase auf (National Health and Nutrition Survey)) 2) Nur bei 12% der erhöhten Transaminasen konnte Leberpathologie nachgewiesen werden 3) Routine-screening führt zu stark erhöhten falsch pos. Befunden Fall 2 56-jährige Moldavierin , arbeitet als Altenpflegerin bei einem alzheimerkranken alten Herrn seit ca ½ Jahr , kommt wegen allgemeiner Müdigkeit , Leistungsverminderung , Schweißausbrüche, Übelkeit , leichte Oberbauchschmerzen. Sie gibt an sie hätte vor vier Wochen eine „ Art „ Grippe gehabt mit Erbrechen, leichtem Fieber , von der sie sich nicht mehr erholt hätte. Auch sei ihr Urin eher dunkel und die Skleren zeigen eine leichte Gelbfärbung . Anamnese: Alkohol verneint sie, auch mit Drogen hätte sie nie Kontakt gehabt, ihr Mann sei vor 2 Jahren verstorben, seither lebt sie in Meran, arbeitet als Pflegerin bei alten Leuten, hätte keinen Sexualkontakt, sei in diesen 2 Jahren nie verreist und führe ein sehr arbeitsreiches zurückgezogenes Leben DD? Vorgehen • • • • Genaue Anamnese, Risikoprofil ? DD : Hepatitis? Cholestase?, Tu? Metastasen? Klinik: Labor: BB, VES, GOT, GPT, yGT, ALP, Bilirubin, direkt und indirekt, CHE, GE, Quick und PTT, • Sonographie Hepatitis B Virus • Gehört zur Familie der Hepatitis DNA (Hepadna ) Viren • Elektronenmikroskoisch entspricht es dem Dane Partikel • Einzige DNA -haltiges Virus, alle anderen Hepatitis Viren sind RNA Haltig Virusbestandteile: Hülle und Kern • HBV- DNA • Surface Oberflächenproteine = HBsAg • Envelope Antigen= HBeAg • Core = kapsid , welches DNS enthält -HBcAG Inzidenz der Hepatitis • Weltweit ca 2 Milliarden Menschen mit durchgemachter Hepatitis B oder C • Ca. 1 Million Menschen sterben jährlich an den Folgen der Hepatitis B • 500 Millionen sind chron. Hepatitis –Virus Träger • In Italien sterben ca 20.000 Menschen jährlich an den Folgen der Hep B oder C • 600.000 sind chron Hep C Träger und 400.000 Hep.B World Hepatitis Alliance Aktuelle Zahlen • Weltweit ca 10.häufigste Todesursache ( 4. durch Infekt) • Aktuelle Zahlen der WHO: Infizierte ca 240 Mill. Risikofaktoren für Hep. B • • • • Aktueller oder früherer intravenöser Drogenkonsum Bluttransfusionen vor 1992 Tattoos, Piercings unter unsterilen Bedingungen Herkunft aus Reisen in Endemiegebiete (Osteuropa, Asien, Afrika) • Familienanamnese: Geboren zwischen 1955 und 1975 • Berufsbedingt: mediz. Personal, … Hepatitis B- Verlaufsform • • • • • Virale Erkrankung Beginn mit einem akuten Stadium In über 90% der Fälle Ausheilung Ca 5 %-10 % Übergang in chronisches Stadium Mit Hilfe der Serologie kann Diagnose gestellt werden • Mit Serologie Einordnung in verschiedenen Verlaufsformen möglich HBV -Serologie • Serologie neg: -kein Hinweis für Infektion • Serologie pos. –Wiederholung nach 6 Monaten, da Inkubationszeit bis 6 MO • Durch Anstieg der unterschiedlichen Antibodys Einteilung in Verlaufsstadien möglich Replikationszyklus Replikationszyklus • Anheftung :Virus tritt in die Leberzelle ein • Transport :virale DNA wird in den Zellkern geschleußt • Transcription: virale DNA wird in virale RNA umgeschrieben und vervielfältigt • Translation : RNA verläßt Zellkern, im Cytoplasma entstehen virale Proteine und mit Hilfe • Reverser Transkriptase die virale DNA , welche • durch Umhüllung der Zellmembran als neues Virus die Leberzelle verläßt Zelluläre Antwort • Virus verläßt die Leberzelle ohne sie zu zerstören. • Die Schädigung der Leberzelle entsteht erst durch die t-Zell getragene Immunantwort Immunologische Antwort Bildung von Immunglobulinen = Antikörper gegen verschiedene Viruasbestandteile Gleichzeitig mit dem Virus verlassen zwei weitere Produkte die Zelle: 1. HBe –Ag : ist bei der Proteinsynthese entstanden aus dem Core Antigen 2. HBs –Ag : hier handelt es sich um leere Virushüllen Antikörperbildung gegen das Virus: * HBsAntikörper * HBe Antikörper * HBc Antikörper Dg Fall 1 : Akute Hepatitis B • Krankheitsverlauf sehr variabel • 1/3 asymptomatisch , spätere Entdeckung: Zufall • 1/3 zeigt unspezifische grippale Beschwerden ohne hepatische Manifestation• 1/3 akute Leberentzündung mit Anstieg der LFP und Ikterus Serologie bei akuter Hepatitis B 1. HbsAg HbeAg als erstes im Serum nachgewiesen Hinweis für akute Infektion 2. Es erfolgt Bildung von Antikörpern in unterschiedlicher Zeit: a) Hbc Antibody = Suchmarker für Infektion HBc IgM : pos. –Hinweis für akute Infekt. HBc IgG : pos - stattgehabte Infektion b) AntiHBe erscheint einige Wo später , Antikörper nur gegen Proteine, nicht gegen Virus c) AntiHBs als letztes: zeigt Neutralisierung= Schutz gegen das Virus Symptome bei akuter HBV- mit Ikterus • zunächst grippeartige Symptome wie: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschmerzen und Fieber • Ikterus für ca 2-4 Wochen • Oft Juckreiz • Leberschmerzen durch Anschwellung der Kapsel • Dunkelfärbung des Urins und heller Stuhl Verlauf Prognose • Heilung der akuten Hep B innerhalb von sechs Monaten in 90% • Ca 10 % Übergang in eine chron Hep B- schwierige Therapie, deshalb • Impfung einziger Schutz • bei ca 10% der chron Hep. B –Entwicklung einer Leberzirrhose und / oder Leberzell-Ca Serologie der verschiedenen Stadien • Akute Infektion • Ausgeheilte Infektion • Chron. Infektion nach 6 Monaten * chron Hepatitis B mit Leberschädigung * chron Hepatitis B ohne Leberschädigung - Hbs-Ag Träger mit hoher Viruslast - Hbs-Ag Träger mit niedriger Viruslast • Z.n. Impfung Chron. Hepatitis B: Gemeinsames Merkmal = fehlende Bildung von Hbs Antikörper • Chron Hep B ( mit Leberschaden ) • Hochvirämischer Träger ( ohne Leberschaden ) Fehlende Serokonversion, HBeAg und HbsAg nachweisbar , es fehlt HBsAntikörper Als einziger Antikörper ist HBc nachweisbar • Niedrigviräm. Träger Hier fehlt ebenso HBsAntikörper, Aber anti HBe ist vorhanden , sodass der Pat. zwar ansteckend bleibt , aber eine Virusvermehrung nicht stattfindet Serologische Diagnostik • Initial ausreichend: HBs –Ag und anti HBc • In der HA-Praxis: HBs –Ag, anti HBs, anti-HBc, falls pos dann Anti HBc-Ig M ( wenn öftere Blutabnahme problematisch ) Zusammenfassung Hepatitis A • Fäkal‐orale Infektion • • Risiko für fulminante Hepatitis < 1% • Kein chronischer Verlauf aber… • • • • • • rekurrente Verlauf möglich (meist cholestatisch, Dauer bis zu 12 Monaten; Klinik: Pruritus und erneut Ikterus, Gallensäuren erhöht) Keine spezifische Therapie Lebenslange Immunität Fall 3 Eine Patientin kommt mit folgendem Ultraschallergebnis und fragt, wieso ihre Leber so ausschaut, da sie absolut alkoholabstinent ist Dg: Fall 3 Fettleber – Steatosis hepatis • Häufigste chron. Lebererkrankung überhaupt • 25% der Erwachsenen in Industrieländern • Oft ein Frühzeichen für ein metabolisches Syndrom Ursachen der Steatosis hepatis • Ungesunde Lebensweise • Alkohol- AFLD • Nichtalkoholische Fettleber- NAFLD : Diabetes, Hyperlipidämie, metabolisches Syndrom, • Medikamente : Tamoxifen, Östrogene , Antiepileptika… • Seltene Ursachen : A-Betalipoproteinämie, Teilresektion, chron Unterernährung Pathophysiologie • Störung des Fettsäure und Triglyzeridstoffwechsels • Erhöhte Zufuhr von Fetten u. zu geringer Abbau– positive Energiebilanz • Erhöhte Fettspeicherung in der Leber • Enzymdefekte bei : Mb Wilson , Hämochromatose… • Anderer Mechanismus beim Alkohol Pathophysiologie bei AFLD • Überschreiten des Enzyms Alkoholdehydrogenase • Induktion des MEOS ( mikrosomal.ethanoloxydierendem System) Cytochrom P450abhängig • Gesteigerter O2 Verbrauch der Leberzellen zentrale Hypoxie in der Leberzelle • Alkoholabbauprodukt Azetaldehyd ist lebertoxisch Akkumulation und Hypoxie • Bildung von Fibrose , dann Zirrhose Alkohol • Als allgemeine Grenzen für den der Leber zumutbaren Alkoholkonsum gelten: • 40 g Alkohol/d für den Mann • 20 g Alkohol/d für die Frau • Die Menge von 40 g Alkohol für den Mann entspricht ca zwei kleinen Gläsern Rotwein (400 ml) oder zwei Pilsgläsern Bier (800 ml). Therapie • Kausale Therapie: Bewegung, Gewichtsnormalisierung, Alkholabstinenz , optimale Einstellung eines DM, • Vit E ( Tocopherol) 800U/ d soll Entzündung vermindern , hat aber keinen Einfluss auf die Fibrose • Bei Alkohol ist eine Ther. mit Folsäure und Vit B1 sinnvoll Autoimmune Lebererkrankungen • Autoimmune Hepatitis AIH: AK gegen eigene Leberzellen: Frauer >Männer • Primär biliäre Zirrhose PBC : Entzündung der kleinen Gallengänge , frühzeitige Therapie möglich , Frauen 90% • Primär sklerosierende Cholangitis PSC : Entzündung des die Gallenwege umschließende Binmdegewebe– Einengung der Gallengänge und Cholestase Fall 4 Eine Mutter kommt mit ihrer 17 jährigen Tochter und ist sehr besorgt, da ihr seit 2 Tagen leichte gelb verfärbte Skleren aufgefallen sind. Laut Mutter hätte ihre Tochter ansonsten keinerlei Krankheitssymptome wie Fieber, Ausschlag oder anderes , auch hätte sie keinen Kontakt zur Drogenszene , sei nie im Ausland gewesen und sei auch sonst keiner Risikogruppe für Hepatitis zuzuordnen. Die klinische Untersuchung ist völlig normal bis auf einen leicht red. EZ, die laut Pat. gewollt war durch Diät. Die Laboruntersuchung ergibt eine Bilirubinerhöhung von 3 g/dl , bei ansonsten normalen LFP , Hepatitis Markers neg. Mögliche Ursache ? Procedere? Bilirubin • Entsteht beim Zerfall des Hämoglobins • ist nicht wasserlöslich • wird so verändert , das Ausscheidung über Galle mit Stuhl und Urin möglich wird • Zwischenprodukte für DD und Diagnostik wichtig Bilirubinstoffwechsel Ery. Zerfall Anfallendes Häm 1. 80% Abbau alter Ery in der Milz 2. 20% im Knochen , Abbau durch ineffektive Erythropoese physiologisch, ( vermehrt bei Bluterkrankungen ) Anfallendes Globin Wird wiederverwertet, ebenso das anfallende Eisen Bilirubintransport zur Leber • Häm von Makrophagen aufgenommen ( aus Milz KM und Leber) • In den Makrophagen zur Bilirubin gespalten • Bilirubin an Albumin gebunden und mit dem Blut zur Leber transportiert In der Leber • Aufnahme in die Leberzelle • Konjugation mit Glucuronsäure ( Enzym Glucuronyltransferase ) , somit ist Bili wasserlöslich • Sekretion in die Gallenkanälchen = aktiver Transport mittels membranständigen Transporters, entscheidend für die Geschwindigkeit der Bili Ausscheidung • Abfluss über Gallenwege Im Darm • Konjugiertes Bili gelangt mit der Galle – in Darm • Dort mittels Darmbakterien dekonjugiert zu Urobilinogen • Urobilinogen = farbloses Zwischenprodukt, verbleibt zu 80% im Darm • Durch Bakterien weiter Umwandlung zu Sterkobilinogen, dann zu Sterkobilin • Sterkobilin ist braun und gibt somit dem Stuhl seine Farbe Enterohepatischer Kreislauf • 20% des Urobilinogen wirdaus dem Darm resorbiert • Mit Blut zur Leber rücktransportiert • Urobilinogen ist wasserlöslich und kann erneut über Galle ausgeschieden werden • Ein Teil wird auch über die Nieren ausgeschieden • Urobilinogen ist farblos, aber durch Oxidation gelb Farbe des Urins • Ein Teil des konjugierten Bilirubins kann in das Blut rücktransportiert werden Im Blut • Im Serum sind 20% konjugiertes Bili aus Leber. Dieses kann beträchtlich ansteigen wenn : a)Transport aus Leber in die Gallenwege gestört b) Galletransport durch Gallenwege verlegt • 80% unkonjugiertes Blut auf dem Transport in die Leberzelle Bili im Urin Urinteststreifen Bilirubin Nur konjugiertes Bili Sehr gering somit im Teststreifen neg Ist es pos. = Bilirubinurie Urobilinogen normal 2 mg / dl erhöht bei Hämolyse = Urobilinogenurie Ikterus Ikterus • Definition: Gelbfärbung der Haut der SH , Skleren und Körperflüssigkeiten • Ikterus ist ein Symptom verursacht durch • Hyperbilirubinämie ( normale Konzentr. 1 mg / dl ) - Serumkonz. :2,0-2,5 mg / dl Gelbfärbung nur der Skleren - Serumkonzentration : 3,0 bis 4,0 Gelbfärb. auch der Haut Formen der Hyperbilirubinämie im Serum 1 ) unkonjugierte Form : Bili nicht wasserlöslich, darum im Serum an Albumin gebunden 2 ) Konjugierte Forme : durch Glucuronierung ensteht wasserlösliches direktes Bilirubin Unkonjugiertes Bilirubin Erhöhter Anfall von Bilirubin Hämolyse Ineffektive Erytropoese Überschreitung der Konjugationskapazität der Leber Mb . Meulengracht Konjugierte Hyperbilirubinämie Leberschäden Ursache :Hepatitis durchViren Medikamente Toxine Leberzirrhose Cholestase Ursache: Gallenstein Gallenobstruktion Tumor… Laborbefunde Durch Laborbefunde ist Einteilung des Ikterus möglich in 1) Prähepatisch 2) Intrahepatisch 3) Posthepatisch 1. Prähepatischer Ikterus • • • • • • Kapazität der Leber zur Konjugation überschritten Anfall von indirektem Bilirubin Gesamtbilirubinwerte nicht höher als 10 mg/dl Direktes Bilirubin normal Bili im Urinteststreifen neg., aber Urobili erhöht Keine Hinweise auf patholog. Leberwerte: GPT, GOT, ALP, yGT, normal • Weitere Hinweise : Hämolyse ( Hb , Reti, LDH) ineffektive Erytr.: Hb , =/ Reti Diagnose Fall 4 : Mb Meulengracht • Verminderung der Glucuronyltransferase • Erhöhter Anfall von unkonjugierten Bilirubin, normales konjugiertes Bili • Kein path. Anstieg von Transaminasen • Im Urinteststreifen: Urobili vermindert ( d.h neg) • Hinweise durch Anamnese • Durch Fasten oder Stress Wiederkehren eines leichten Ikterus Intrahepatischer Ikterus • Schädigung der Leberzellen: führt zur Störung der Aufnahme , Konjugation und Sekretion v. Bili dir . und indir. Bili • Im Urin : direktes Bili – Urin dunkel • Urobilirubin pos, Stuhl normal oder hell verfärbt • Transaminasen sehr stark erhöht bis >500 IE hingegen yGT und ALP nur leicht erhöht • Kinische Zeichen der Funktionsstör: Koagulopathie, Hypalbuminämie, portaler Hypertonus, Aszites , Enzeph. Intrahepatischer Ikterus Posthepatischer Ikterus • Cholestase durch Abflussstörung des Bilirubins • Anstieg nur des direkten Bilirubins , mit Werten bis zu 30 mg/dl ( höchste Werte ) • Dunkelfärbung des Urins und heller Stuhl • Leberzellen nicht direkt betroffen, deshalb Transaminasen nicht bis geriggradig erhöht , meist unter 200IE • Hohe Werte von ALP und yGT ( oft bis 3 fache des Normwertes Zusammenfassend • Ikterus: prä- intra-posthepatisch • Grundlage sind das direkte und indirekte Bilirubin sowie Befunde des Urinteststreifens • Ursachenhinweise : BB, LFP, yGT und ALP, • Anamnese und körperliche Untersuchung: Größe und Konsistenz der Leber • Gibt es ein Riskioprofil für Hepatitis? • Wie schnell ist der Ikterus entstanden • Gibt es Leberhautzeichen Überblick prähepatisch intrahepatisch posthepatisch/ cholestatisch Indirektes Bilirubin erhöht normal bis erhöht normal Direktes Bilirubin normal erhöht erhöht Transaminasen GPT, normal GOT stark erhöht erhöht Cholestaseparameter normal ALP yGT erhöht stark erhöht Urinfarbe normal dunkel dunkel Uróbilinogen im Urin erhöht erhöht - Stuhlfarbe normal normal bis hell hell DD des ikterischen Patienten • • • • • • • • • • • B-Symptomatik Alter des Patienten Dauer des Ikterus (Pruritus meist erst nach längerem Bestehen) Bekannte Vorerkrankungen der Leber oder des Pankreas Stuhl- und Urinfarbe (weißer Stuhl, bierbrauner Urin) Medikamentenanamnese (neue Medikamente ?? ) Alkoholanamnese Auslandsaufenthalte Familienanamnese Schwangerschaft Risikofaktoren für HBV HCV (i.v. Drogen, Homosexualität, Cholestase Einteilung in • Intrahepatische : Gallenstau in den Leberzellen selbst • Extrahepatische Cholestase: * ca 40 % der Erwachsenen * steigt mit zunehmenden Lebensalter * Ursache : Galleabflussbehinderung 1) Ursache der intrahepatischen Cholestase • Reaktion auf Arzneimittel : am häufigsten Beispiel ist östrogen-induzierte Cholestase • Freisetzung von Entzündungsmediatoren: im Rahmen von bakteriellen oder viralen Infekten • PBC ( primär biliäre Zirrhose): chron fortschreitende Entzündung der kleinen Gallenkanälchen • PSC (primär sklerosierende Cholangitis )chron fibrosierende Entzündung der größeren und großen Gallengänge mit deren Zerstörung Ursache der extrahepatischen Cholstase • Intrakanalikulärer Verschluß: Choledochussteine , Papillenstenose, Cholangitis Tumor, Striktur, Parasiten • Extrakanalikuläre Gangkompression: Pericholezystitis, Pancreatitis, Pancreaskarzinom, Leberabszess, Echinokokken… Fall 5 Ein seit Jahren bekannter Patient in Behandlung wegen einer schweren obstruktiven Kardiomyopathie , in oraler Antikoagulation, HBsAg pos. ( pos. Träger ) chronischer Niereninsuffizienz Stadium III , gibt einen intensiven, lebensqualitätsvermindernden Juckreiz an wobei keine dermatologische Therapie erfolgreich ist . Er zeigt eine zunehmende Verschlechterung seines AZ, wirkt müde und hat leicht an Gewicht abgenommen, berichtet über Zunahme der Atemnot und Beinödeme . Eine erneute kard. Visite mit Echokardio ergíbt eine Verschlechterung seiner Auswurfsleistung, zusätzlich zeigte sich im Labor ein Kreatininanstieg mit Hyperkaliämie. Es erfolgt eine Umstellung der diuretischen Therapie , trotzdem bessern sich weder die Beinödeme noch der Juckreiz. Procedere? Dg: Fall 5 Leberzirrhose Irreversible Schädigung der Leber durch verschiedenste Noxen Gemeinsames Kriterium: Nekrose des Leberparenchyms Noduläre Regenerate und Fibrose Störung der Leberarchitektur und Gefäßversorgung Störung der Syntheseleistung Folgen der Leberzirrhose • Leberzellinsuffizienz • Portale Hypertension • Bildung intrahepatischer und porto-systemischer Shunt- verbindungen zw. Portalgefäßen und Lebervene mit Verminderung der O2 Zufuhr Einteilung der Zirrhose • Latente Zirrhose: ohne Beschwerden • Manifeste Zirrhose: * aktiv - mit Zeichen der Leberzellschädig. erhöhte Transaminasen und yGlobul. Ikterus , Fieber , Gewichtsverlust * inaktiv * dekompensiert mit Komplikationen (Aszites GI-Blutung, Enzephalopathie ..) Ursachen • 40- 60% alkoholtoxisch in den Industrieländern (>40 g Alkohol pro Tag beim Mann , 20 g bei der Frau ) • 30-50 % posthepatitisch • 10 % seltene Erkrankungen : * Hämochromatose * Morbus Wilson * alfa 1 Antitrypsin Mangel * Medikamente * Stauungsleber * Autoimmune Hepatitiden * Budd-Chiari S. Klinik • • • • • Allgemeinsymptome Leberhautzeichen Hormonelle Störungen Atiologiespezifische Symptome Dekompensationszeichen a) Allgemeinsymptome • • • • • • • • • anfangs ( jahrelang) oft gar keine Symptome oder Müdigkeit und Leistungsschwäche Appetitlosigkeit Übelkeit Gewichtsabnahme Völlegefühl im Oberbauch Meteorismus Hodenatrophie Erhöhte Blutungsneigung b) Leberhautzeichen : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Spider naevi –Oberkörper und Gesicht Palmar und Plantarerythem Lacklippen, Lackzunge Mundwinkelraghaden Prurigo simplex mit Kratzeffekten Hautatrophie mit Teleangiektasien Weißnägel ( Cystin und Methioninbildung Dupuytren-Kontrakturen Beachte! In etwas 50% der Schwangerschaften kann es zum Auftreten von diskreter Leberhautzeichenn kommen ( Palmarerythem, Spider naevi..) , die sich postpartal zurückbilden c) Hormonelle Störungen • • • • • Verlust der männlichen Sekundärbehaarung Potenzstörung Hodenatrophie ( Östrogen vermehrt, Testosteron vermindert Gynäkomastie ( verstärkt durch Spironolactontherapie) Menstruationsstörung bei Frau , sowie sek. Amenorrhoe d) Dekompensationstzeichen • Ikterus • Blutungsneigung ( Quick , Thrombozyten , wegen Splenomegalie • Malnutrition , Kachexie • Portale Hypertension und deren Folgen • Hepatische Enzephalopathie und Koma • Primäres LeberzellKarzinom Diagnose: Labor • Verminderte Syntheseleistung der Leber • • • • • Vit –K abhäng. Gerinnungsfaktoren . Merke 1972, INR Antitrhrombin III, Albumin , CHE , Bilirubin Hypergammaglobulinämie Thrombozytopenie Bei entzünd. Schüben : Transaminasen yGT, GPT, GOT Bei hepatischer Enzephalopathie : Ammoniak Schweregrad der Zirrhose Symptome bei Leberinsuffizienz Klassische Trias • Ikterus • Gerinnungsstörungen • Bewußtseinseintrübungen Weitere Symptome: Flapping tremor, Foetor hepaticus, Hyperventilation, Hypotonie, pruritus Ursachen der Leberinsuffizeinz • Durchblutungsstörungen Zirrhose, Budd Chiari S. • Hepatotoxine: mit z.T. irreversibler Schädigung: Medikamente : Paracetamol, Halothan Drogen: Ecstasy, Alkohol Chemikalien: Tetrachlorkohlenstoff Pilze : Amanita phalloides ( 0,1 mg / kg KG • Entzündungen : Virushepatitis häufigste Ursache • Seltene Ursachen :Mb. Wilson, Schockleber… Leberversagen • • • • Man unterscheidet: Fulminante Leberinsuffizienz: < 7 Tage Akute Leberinsuffizienz: 8 – 28 Tage Subakute/protahierte Leberinsuffizienz: > 4 Wochen • Chronische Leberinsuffizienz , ( kompensiert) welche sich auch über längere Zeit hinziehen kann Toxische Leberkrankheiten Lebertoxische Stoffe werden in 2 Gruppen unterteilt: 1. Obligate Hepatotoxine: Leberschaden tritt nach kurzer Latenz dosisabhängig ein ----vorhersehbar: z.B. alfa Amanitin, Aflatoxine, Paracetamol…. 2. Fakultative Hepatotoxine : Leberschaden nach unterschiedlich langer Latenz dosisunabhängig, bei kleiner Zahl der Betroffenen ( Metabolisch oder immunolog. begingter Idiosynkrasie ) Carbamazepin Lebertoxische Medikamente • Hepatozelluläre Schäden : GPT Anstieg Paracetamol, Allopurinol, Amiodaron, antiretrovirale Substanzen, Isoniazid, Ketokonazol, Lisinopril, Losartan, Metothrexat,NSAR,Statine,Valproinsäure,Rifampicin … • Cholestatische Schäden: yGT, ALP und Bili Amoxicillin, anabole Steroide,Chlorpromazin Clopidogrel,orale Kontrazeptiva,Östrogene, Erythromycin,trizykl. Antidepressiva • Gemischte Schäden: Amitryptilin, Azathioprin, Carbamazepin, Clindamycin, Nitrofurantoin,Phenitoin, Verapamil Fall 6 46 jähriger Mann kommt ins Ambulatorium und gibt Knieschmerzen an. Er bittet um eine intraartikuläre Kortisonspritze , die ihm sein alter Hausarzt immer gemacht hätte, mit einigem Erfolg . Diese Probleme seien schon öfters aufgetreten, er hätte bereits mehrmals eine orthopädische Visite sowie eine RM gemacht zur Abklärung , das Ergebnis war nicht richtungsweisend. Er gibt an gelegentlich auch den Mittelfinger geschwollen zu haben, die Schmerzen seien aber im Knie vermehrt. Bei der Untersuchung zeigt sich ein deutlich ödematös geschwollenes li Knie mit Ergusszeichen und leichte Bewegungseinschränkung besonders beim Kniebeugen. Auffällig ist beim Pat. eine rote Gesichtsfarbe und dunkel pigmentierte Achselhöhlen. Vorgehen • Anamnese • Klinik • Labor: BB mit Diff., BSG, LFP, Ferritin, Transferrin, • Gentest bei erhöhten Ferritinwerten • Sonographie Leber • Echokardio, Dg. Hämochromatose Erbliche Eisenspeicherkrankheit mit Fe Einlagerung in Leber, Pancreas, Myokard, Hypophyse • Hämochromatose: Erbliche Eisenablagerung mit Organschäden • Hämosiderose: Erbliche Eisenablagerung in den Organen ohne Gewebeschädigung Prävalenz • Heterozygote Träger ca 10 % der noreuropäischen Bevölkerung bleiben in d.R. gesund , können die Genvariante aber an ihre Kinder weitergeben • 0,3 bis 0,5% sind homozygote Träger und erkranken • Prävalenz 1: 1000, m:w = 10:1 ( Urs. Menstruation Eisenaufnahme • Eisenresorption über den Dünndarm durch FeKonzentration im Blut geregelt • Tägliche Fe –Aufnahme über den Darm 1-1,5 mg • Gesteuert wird die Eisenaufnahme durch Rückkopplung aus der Leber über den Eiweißstoff Hepcidin. • Bei Mutation am HFE Gen auf Chromosom6 , wird zu wenig Hepcidin gebildet , somit ungebremste Fe Aufnahme aus dem Dünndarm Genetik • 90% der Pat sind homozygot für C282Y-Mutation im HFE Gen • Penetranz beträgt 25% bei homozygoten Trägern • Compound –heterozygot : Genvariante C282Y , sowie Genvariante am anderen Allel für H63D Mutation • Alleinige H63D Variante führt nicht zur Hämochromatose • Heterozygote C282Y Träger erkranken nicht , entwickeln aber Fe-Akkumulation Erscheinungsformen • Klassische adulte H. • Juvenile H. Erkrankung vor dem 30 LJ, Häufig Herzinsuffizienz, Hypogonadismus • Neonatale H.: intrauterine Leberzirrhose, absolute Indikation zur Lebertransplantation innerhalb der ersten drei Monate , sonst letal Klinik • Müdigkeit , Schwäche und unspezifische Gelenksschmerzen als Frühsymptome • Unbehandelt in 75% Leberirrhose mit HCC • Diabetes mellitus ( Bronzediabetes) • Dunkle Hautpigmentierung • Sekundäre KMP,( Fe-einlagerung Rhytmusstör. • Endokrine Störung: Testosteronmangel • Schmerzhafte Arthropathien DD . Sekundäre Siderose • • • • Hämolytische Anämien ( Thalassämie) Myelodysplastisches Syndrom Alkoholische Siderose Siderose im Rahmen anderer chron Lebererkrankungen • Erhöhte Ferritinwerte bei Entzündungen, Tumoren Diagnose • Anamnese • Klinik • Labor: Ferritin undn Transferrinsättigung erhöht (Eine normale Transferrinsätt. schließt H. aus) • Gendiagnostik: HFE Mutation: C282Y und H63D • Leberbiopsie und Histologie • Screening zur Vorbeug. Zirrhose und HCC • Familienuntersuchung bei pos. Gentest Therapie 1. Verminderung der Fe Aufnahme, schwarzer Tee zu den Mahlzeiten 2. Aderlasstherapie : zunächswt wöchentlich , später weniger oft, Ziel eine mikrozytäre Anämie, Transferrinsätt. < 50 yg/l 3. Eisenchelatoren: Deferoxamin ( neurotox— Innenohrschwerhörigkeit ) Prognose • Patienten , die in der präzirrhotischen Phase therapiert werden haben eine normale Lebenserwartung • Arthopathien können ev. weiterbestehen Klärung Atiologie Leberpathologien durch Labor • • • • Cholestase: Bilirubin, γ-GT, AP Leberzellnekrose: GPT, GOT, GLDH Lebersyntheseleistung: Quick/INR, Albumin, CHE Virushepatitis: Anti-HAV-IgG, Anti-HAV-IgM (Hepatitis A) HBsAg, anti-HBc (Hepatitis B) Anti-HCV bzw. HCV-PCR • • • • • • Weitere Erreger: EBV-AK, CMV-AK u. a. Autoimmunerkrankung: ANA, AMA, ASMA, LKM, SLA, p-ANCA Alkoholabusus: CDT, gamma Gt, MCV, Ferritin Stoffwechselerkrankung: α1-Antitrypsinmangel Hereditäre Hämochromatose (Ferritin, Transferrinsättigung, Hepatozelluläres Karzinom: AFP Fall 7 Altersheimpatient mit 86 Jahren, aufgenommen nach STENT bei akutem Koronarsyndrom , ein halbes Jahr vorher Schlaganfall mit Hemiparese links , ist in relat. stabilen AZ und teilautonom. ER klagt seit einigen Tagen über leichte Übelkeit bes. nach dem Essen , gelegentliche Obstipation und leichte Oberbauchschmerzen, die immer wieder vergehen. Eines Tages nach dem Frühstück plötzlich heftige Schmerzen im gesamten Bauchraum , besonders im Oberbauch, zum Teil kolikartig, mit Erbrechen, Fieber und Schüttelfrost . Das Abdomen bei der Untersuchung leicht angespannt mit Abwehrspannung im gesamten Abdomen, besondere Druckempgfindlichkeit im rechten Oberbauch mit pos. Murphy Zeichen und abgeschwächten Darmgeräuschen Es erfolgt Einweisung -- Diagnose ? Gallenblase und Gallengänge Gallenwegs- und – gangserkrankungen • Angeborene Erkrankung: a)Gallengangsatresie b)Choledochuszysten: *Common channel Zysten * Isoliertes Divertikel D. chol. * Stenose der papilla vateri * Caroli Syndrom • Erworbene Erkrankung: a) Gallensteine b) Gallenblasenpolypen c)Gallenblasen-Tu : Gallenblasen Ca, CholangioCa, Klatzkin Tumor Cholelithiasis • • • • • Prävalenz : Frauen / Männer 2:1, Prävalenz bei Leberzirrhose 30% Zunahme mit dem Alter 20% haben verkalkte Steine- somit im Rx sichtbar 15% der Pat mit Gallensteinen haben auch Choledochussteine--- Verschlußikterus Cholangitis , Cholezystitis , Pancreatitis Cholelithiasis Steinarten • • • • Cholesterinsteine Gemischte Steine , die Cholesterin enthalten Bilirubin-Pigmentsteine Durch Entzündungen entstehen Verkalkungen im Stein Risikofaktoren für Cholesterinsteine • • • • • • • Hereditäre Faktoren: sog. Gallensteinfamilien… Geschlecht : w:m=3:1, Gravidität, Östrogenther. Alter: Zunahme im höheren Alter Ernährung: cholesterinreiche , ballastarme Diät, Fasten Adipositas ( 20% Übergewicht verdoppelt das Risiko) Einnahme clofibrathaltiger Medikamente Gallensäureverlustsyndrom Merke 6 x F Regel für Gallensteine female, fair ( hellhäutig), fat, forty, fertil ( fruchtbar ) , family Pathogenese • 80% der Galle ist Wasser • Normale Galle enthält das unlösliche Cholesterin, Phospholipide und Gallensäuren in einem Verhältnis von 5:25:70 • Typisch für lithogene Galle ist ein zu hoher Anteil an Cholesterin oder zu geringer Anteil an Gallensäuren Cholesterinkristalle fällen aus • Begünstigend ist eine Hypomotilität der Gallenblase oder ungenügende Entleerung Klinik • Asymtomatische Gallensteinträger 75% • Gallenkoliken meist durch Einklemmung des Steins in typ. Engstellen, Ductus cysticus, Papilla vateri… • Unspezifische Oberbauchbeschwerden: Druck und Völlegefühl, Unverträglichkeit mancher Speisen ( Fett, gebratene, blähende Speisen , kaffee..) • Murphy Zeichen: plötzliches schmerzbedingtes Stoppen der Inspiration nach Druck auf die Gallenblase Komplikation Die Mehrzahl der Gallensteinträger wird im Laufe des Lebens symptom. und muss mit Komplikationen rechnen • Akute Cholezystitis , Gallenblasenempyem, • Cholangitis • Pancreatitis • Leberabszess • Sepsis Dg: Cholecystitis bei Gallensteinen Ursache der akuten Cholezystitis Bakterielle Infektion: • E coli, • Enterokokken, • Klebsiellen, • Enterobacter, • Clostridium perfringens Klinik bei akuter Cholezystitis • Akute Gallenkoliken : Dauer ca 15 Min bis zu 5 Stunden ( selten länger ) • Lokalisation im rechten Mittel-Oberbauch • Austrahlung Rücken und re Schulter DD akuter Myokardinfarkt, LE • Vegetative Begleitr. : Übelkeit, Erbrechen, Aufstoßen • Fieber • Charcot Trias bei Cholangitis : Schmerzen re Oberbauch, Ikterus Fieber Akute Cholezystitis Merke Eine Cholezystitis entsteht in der Regel durch eine temporäre Verlegung des Ductus cysticus oder des Gallenblaseninfundibulums durch Steine . Entzündungen ohne Steine sind sehr selten ( zB bei Intensivpatienten oder Salmonelleninfektion ) Spätkomplikationen der Cholezystitis • Perforation : in den Darmtrakt, in die Bauchhöhle mit galliger Peritonitis • Chron. Rezidivierende Cholezystitis mit Ausbildung einer Schrumpfgallenblase, Porzellangallenblase • Gallenblasenkarzinom • Steinwanderung mit ihren Komplikationen Diagnose 1. Anamnese 2. Klinische Untersuchung 3. Sonographie : empfindlichste und schnellste Nachweismethode 4. Labor : Leukozytose, VES und CRP, LFP 5. MRT; bes. für intrahep. Steine geeignet 6. Endosonographie 7. ERCP Therapie 1. Bei stummen Gallensteinen: nur 25 % der Betoffenen entwickeln im Laufe des Lebens Sympt keine Therapie nötig ! Ausnahme : Gallenblasenpolyp Porzellangallenblase 1. Symptomat. Steine : rezidivierende Beschwerden Behandlung Gallenblasenpolyp Porzellangallenblase Symptomatische Therapie 1. Gabe von Butylscopolamin , Nitrolingual FANS 2. Schwere Kolik: starkes Analgetikum ( Pethidin und Buscopan in Infusion) 3. Nahrungskarenz 4. Antibiotika ( Mittel der Wahl Fluorochinolone Gallengangstumor Epidemiologie: Gallengangstumore sind selten, mit ansteigender Inzidenz. • Inzidenz bei Männern je 100 000: 2,5 • Inzidenz bei Frauen je 100 000: 4,4 • Verhältnis Männer zu Frauen: 1:4 • Mittleres Erkrankungsalter: 70 Jahre Gallenblasenkarzinom • LJ. Inzidenz 3/100.000 / Jahr , w> m, • Häufigkeitsgipfel jenseits des 70 LJ. Risikofaktoren • genetische, kongenitale Anomalien des biliären Systems • chronische Gallengangsentzündung • bakterielle Cholangitiden (z. B. Caroli-Syndrom) • Reflux von Pankreassekret in das biliäre System • Parasitenbefall Symptome • • • • • • schmerzloser Ikterus Oberbauchbeschwerden Gewichtsverlust Anorexie Übelkeit und Erbrechen Pruritus Fall 8 74-jähriger Pat. mit metabol. Syndrom, BMI 44,9, DM II, Steatosis hepatis ( auch durch chron C2 ), Hyperlipidämie, kommt regelmäßig zur Visite. Einmal pro Jahr check-up mit sämtlichen Laboruntersuchungen, Echographie Leber , Rx Lunge, urolog Visite …. Letzte Untersuchung im Juli 2015 mit völlig normalen Befunden bis auf leichte NI ( Krea 1,36, ) LFP yGT 56, ALP normal, Chol unter Statinther 187, Hb A1c 6,1, PSA 3,8 Im März 2016 stellt sich Pat. vor mit seit ca 5 Tagen bestehender Übelkeit, Brechreiz und Unwohlsein, er hätte auch ca 8 kg abgenommen ( wenig sichtbar , da er weiterhin enorm adipös wirkt) und habe Durchfall. Da zu dieser Zeit eine Noro-Virus Infektion im Ort bekannt ist , wird er mit einer sympt. Therapie entlassen. Nach ca 1 Woche Wiedervorstellung mit einem massiv schmerlosen Ikterus Diagnose Fall 8: Klatskin Tumor Klatskin Tumor • • • • Extrahepatisches Gallengangskarzionom Sonderform des Cholangiozellulären- Ca. In der Hepaticusgabel gelegen Verschiedene Formen : eingeteilt nach Bismuth Klassifikation ( wichtig bei Behandlung und Prognose ) Abbildung 1: Bismuth-Klassifikation - Hiläre Cholangiokarzinome 1: Tumor beschränkt sich auf den Ductus hepaticus communis. 2: Tumor betrifft auch Hepaticus-Gabel, jedoch nicht die sekundären Aufzweigungen links und rechts. 3a und 3b: Einseitiges Heraufreichen bis an die Segmentabgänge (links/rechts). 4a: BeidseitigesHeraufreichen bis an die Segmentabgänge. 4b: Multifokaler Tumor der Gallengänge. Therapie Schwer behandelbar wegen: • zentrale Lage in der Leberpforte • frühzeitige Ausbreitung in die Leber hinein • Chirurgische Ther: selten möglich • Endoskopisch : endoskopische Gallenwegsdrainage perkutane transhepatische Drainage • Ligatur der A. hepatica Prognose Schwer behandelbar mit schlechter Prognose • Neue Verfahren haben die Prognose leicht verbessert. • Ziele sind eine Lebensverlängerung und eine Symptomkontrolle. • Eine operative Heilung ist bei frühzeitiger Diagnose in eher seltenen Fällen möglich Pancreas Pancreas • Endokrine Funktion: Bildung von Insulin und Glucagon • Exokrine Funktion- 1,5 Liter alkalisches Pancreassekret 1) Wasser und Ionen ( HCO3- und Cl- ) 2) Verdauungsenzyme :proteolyt.Enzyme Proteaseninhibitoren Amylase, Lipase, Nuclease Pacreasfunktionsprüfungen • Direkte Pankreasfunktionsprüfungen: Sekretin-Pankreozymin-Test (SPT) Lundh-Test • Indirekte Pankreasfunktionsprüfungen: - Chymotrypsin im Stuhl - Elastase-1 im Stuhl - Pancreolauryl-Test (PLT) im Urin -Pancreolauryl-Test (PLT) im Serum - quantitative Stuhlfettanalyse Fall: 9 Eine 85 jährige Patientin , Pflegefall wegen Ictus mit rechtsseitiger Hemiparese mit folgendem RF: metabolisches Syndrom mit DM, Steatosis hepatis, deutliches Übergewicht, Hypertonie, andere Diagnosen chron Obstipation, Colondivertikulose, Herzinsuff. Nyha III mit chron Beinödemen, NI Stad III, schmerzlose Cholezystolithiasis , erbricht sich plötzlich und gibt intensive Oberbauchschmerzen an welche in die Brust , aber auch in den Rücken ausstrahlen. Bei der Untersuchung fällt ein sehr schlechter AZ auf mit 38,9 ° Fieber, Tachykardie kalte schweißnasse Acren, RR 90/70 ein geblähtes Abdomen, nicht bretthart mit leicht red. Darmgeräuschen , Druckdolenz im gesamten Abdomen. Einweisung mit welcher Verdachtsdiagnose? Dg: Fall9 Akute Pancreatitis • Ep: 10-20/100.000 / J • Ursachen :- Gallensteine: 50% - Alkohol: 35% - Medikamente ( Diuretika, Methyldopa, Östrogene, Antibiotika , Virostatika, Antikonvilsiva … - seltene Ursachen: Bauchtrauma, ERCP, Virusinfektionen , Wurmbefall Pancreas divisum …. Schweregrade 1. Akute interstitielle –ödematöse P. Häufigkeit 80-85% 2. Akute nekrotisierende P. mit Teilnekrose Häufigkeit.15-20%, Letalität ca. 15 % 3. Nekrotisierende P. mit Totalnekrose , Letalität über 50% Symptome • Akuter Beginn mit heftigsten Bauchschmerzen • Ausstrahlung nach allen Seiten , oft gürtelförmig, auch präkordial DD : akuter Myokardinfarkt • Übelkeit , Erbrechen • Hypotonie bis Schockzeichen • Meteorismus bis Subileus • Fieber, Aszites • Bläuliche Flecken periumbilical – Callen Zeichen Diagnose: Diagnose oft sehr schwierig: Fehldiagnosen sind sehr häufig !!! • Anamnese Klinik und Anstieg der Pacreasenzyme • Abdomen bei Pancreatitis nicht bretthartGummibauch • Echographie und CT, • Abdomenübersicht • ERCP- aber Cave, nicht die pancreasgänge, wegen Zunahme der Nekrose Vorgehen Diagnose sichern : • mittels Labor • Sonographie , CT..ERCP , MRCP • Ätiologische Ursache • Nachweis einer exokrinen Pancreasinsuffizienz mittels Elastase Zur Diagnosesicherung ev Verwendung von score: Mayo clinic oder Lüneburg -score Differentialdiagnose: • • • • • • • • Akutes Abdomen Harnleiter und Nierenkolik Gallenkolik Perforation des Magens oder Duodenums bei Ulcus Akute Appendizitis Akuter Myokardinfarkt Akuter Schub einer chron, P. Mesenteriale Ischämie …… Komplikationen Intrapankreatische Komplikationen: • • • • • Verkalkungen Pseudozyste(n) Abszess(e) Akute nekrotisierende Pankreatitis Karzinom Extrapankreatische Komplikationen: ❃ Stenose der benachbarten Hohlorgane: Duodenalstenose – Kolonstenose – Choledochusstenose ❃ Peptisches Ulkus ❃ Gastrointestinale Blutung ❃ Pleuraerguss ❃ Aszites ❃ Milzveränderungen ❃ Knochenveränderungen ❃ Metabolische Konsequenzen ❃ Extrapankreatische Karzinome – Fall 10 Eine 68 –jährige Patientin kommt wegen rezidivierender Oberbauchschmerzen, die immer wieder auftreten , oft Tage lang bestehen , dann wieder schmerzfreie Intervalle , oft Verstärkung des Schmerzes nach dem Essen, sowie wegen unspezifischen Verdauungsproblemen mit Völlegefühl , Meteorismus, rezidivierende Diarrhoen, mit unterscheidlich geformten Stühlen , die zT. eher schmierend seien, sie vertrage sehr viele Lebensmittel nicht, wisse nicht mehr, was sie noch essen kann, habe auch Gewicht abgenommen. Sie ist in psychiatrischer Behandlung wegen einer Angststörung mit depressiver Verstimmung , und laut Psychiater seien diese Symptome psychischer Natur, was sie aber nicht mehr glauben will. Aus der Anamnese geht ein Gallensteinleiden hervor, was ihr bereits zwei mal vor langer Zeit eine akute Pancreatitis verursacht habe , sowie eine neg Abklärung bezgl. Intolleranzen. Dg Fall 10 : chron Pancreatitis Ursache: 80% chron Alkoholabusus 15% Idiopathisch 5% andere Ursachen: : Hypertriglizeridämie Medikamente Rauchen Hereditär Gallensteine spielen bei der chron Pancreatitis keine Rolle Symptome Meist oligosymptomatisch: • Leitsymptom ist diffuse , rezidivierende Schmerz oft kolikartig , in der Tiefe des Oberbauches, in den Rücken strahlend, -gürtelförmig • Nahrungsintolleranz: bes. fettige Speisen • Maldigestion: Gewichtsabnahme , Fettstühle, Meteorismus Diarrhoe, auftretend erst wenn exokrine Pancreasfunktion auf 10 % gesunken ist. Pancreas-Elastase1 • Sensitivste Methode, ( 100% bei schwerer Insuf.) • bestimmt wird: humane Pancreas-Elastase 1 • Pancreaselastase wird während der Passage durch den Darm nicht gespalten • Normalwert >200yg bei Pancreasinsuff, unter 100yg Memo: Bestimmung der Pancreaselastase 1 im Stuhl derzeit sensitivste und in der klinischen Routine praktikabelste indirekte Bestimmung der exokrinen Pancreasfunktion . Diagnose • Labor : VES, Blutbild , CRP • Pancreasenzyme: Amylase, Lipase, Elastase 1 ( spezifisch ), • LFP, Bilirubin, Elektrophorese und GE, Triglyz. BZ, Merke : normale Pancreasenzyme schließen eine chron Pancreatitis nicht aus Fall 11 Patient 62 Jahre, kommt immer wieder zur Visite wegen rezidivierenden Lumbischialgien. In der Abklärung zeigen sich arthrot. Veränderung der Uncovertebralgelenke , eine Discopathie mit degenerat. Veränderung sämtlicher Bandscheiben, sowie eine Discusprotrusion bei L4, L5, und S1. Als Ther. hatte er mehrmals eine Infiltration mit Kortison und LA erhalten, sowie Physiotherapie mit Rückenschule. Der Pat. zeigt insgesamt eine schlechte Therapieadhaerenz, wenn es ihm wieder besser geht vergißt er seine Übungen , er arbeitet als Landwirt, ist leicht adipös , raucht ca 10-15 Zigaretten, trinkt regelmäßig , mehr als erlaubt. Ende Oktober 2015 kommt er erneut zur Visite und gibt an, es gehe ihm überhaupt nicht gut, er sei sehr müde und ausgelaugt, hätte gerade die Apfelernte abgeschlossen und sich nur mit Mühe durch d Ende Oktober 2015 kommt er erneut zur Visite und gibt an, es gehe ihm überhaupt nicht gut, er sei sehr müde und ausgelaugt, hätte gerade die Apfelernte abgeschlossen und sich nur mit Mühe durch die letzten drei Wochen geschleppt, schlafe schlecht, hätte kaum Appetit und erneut seien die „ Rückenschmerzen „ aufgetreten. Er war deshalb auch bei seinem bekannten privaten Orthopäden , der ihm erneut infiltriert hätte , diesmal ohne Erfolg. Eine Physiotherapie habe er auch wieder angemeldet , der Termin in ca drei Wochen. Er erhält erneut einen Zyklus an Kortison und FANS. Nach ca 10 Tagen kommt der Pat. erneut, er zeigt einen deutl.red. AZ, scheint Gewicht abgenommen zu haben, im Gesicht eine gräuliche Farbe, er beklagt Übelkeit und Brechreiz „ seit der Kortisontherapie“ wie er meint und auch leichte Bauchschmerzen. Bei der Untersuchung fällt auf , dass sich der Schmerz im Rücken keinem Dermatom zuordnen läßt und es wird eine dringende CT Untersuchung veranlaßt . Warum? Dg: Pancreaskarzinom • Inzidenz: 15/100.000Einwohner pro Jahr • Mittleres Erkrankungsalter: Männer 68 Jahre Frauen 70 J. • Dritthäufigster Tumor des Verdauungstraktes nach Colon- und Magencarzinom Uni Klinik Marburg Ursache des Pancreas-Ca • Unbekannt • Große Rolle : genetische Disposition ( Peutz-Jägers hereditäre Pancreatitis , familiäres Pancreas-Ca… • Risikofaktoren: - Zigarettenrauchen, - hoher Alkoholkonsum, - Adipositas - chronische Pancreatitis - Pancreaszysten Karzinomentstehung • Akkumulation von versch. Genmutationen • Lange nicht invasiv, sondern eher intraduktal, örtlich begrenzt = präneoplast. Gangläsion • Vermutlich viele Menschen mit K-ras Mutation ohne Krebs, da letzte Genmutation dafür fehlt • Lange Anlaufzeit des Krebses • Aktivierung des Onkogen K.ras und Inaktivierung von Supressorantigenen p53,p16,… • Dann plötzliches Durchbrechen mit Wucherung Pathogenese • 70% Adeno-Ca im Pancreaskopf: a) ductale K in 90% von kleinen Gängen ausg. b) 10 % azinäre K ( sehr frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung ) • Papillen-K.– eigene Tu-gruppe mit besserer Prog. Merke: Das Pancreaskarzinom zeichnet sich aus durch : a) schwierige Diagnose b) schwierige Therapie c) schlechte Prognose Klinik • Symptome wie chron Pacreatitis: Appetitlosigkeit unspezifische Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust, Begleitpancreatitis , Rückenschmerzen : oft das erste Zeichen!!!! Übelkeit, • Ikterus: bei Pancreaskopf-K, ein Frühzeichen , beim Papillen-K intermittierend , bei fortgeschrittenen K immer • Seltene Symptome : neu aufgetretener Diabetes , Thromboseneigung , CourvoisierZeichen ( prallelastische schmerzlose Gallenblase mit Ikterus) Cave!! großes diagnostisches Problem ist das Fehlen von Frühsymptomen Diagnose • Sonographie und Endosonographie • One stop shop. MRT ( MagnetresonanzCholangiopankreatikographie) stellt , Gangveränderungen , Gefäßabbruche und tumoröse Wucherungen fest • Spiral-CT, Angio CT, und ERCP , PET Stadien zum Zeitpunkt der Diagnose • Lokalisierter Tumor– chirurg. resezierbar Therapie Operation • Lokal fortgeschrittener Tumor: (Einbeziehung der großen Blutgefäße in den Tumor, gesicherte Lymphknotenmetastasen) nicht operabel • Metastasen in anderen Organen :z.B. Leber, Bauchfell, Lymphknoten inoperabel Ausbreitung des Pancreas -K 1. Das Pankreas hat keine Hüllschichten 2. Die regionalen Lymphknoten sind meist gemeinsam mit anderen Organen angelegt 3. Der Lymphabstrom ist nicht in linearen Straßen angelegt, sondern in Netzwerken und dies in drei Etagen Klassifikation des Pankreas-K . Prognose • 10-20% Resektion möglich , < 10% definitiv kuriert • 5 - JÜR: – < 5% – 15% nach Resektion mit kurativer Intention – 5 - 10% bei Chemotherapie – in palliativer Situation 6-9 Monate Fazit • • • • Warum sind wir so oft so spät mit der Diagnosestellung trotz langsamen Wachstums ? Keine Frühzeichen Späte Diagnostik Schwierige Diagnostik (Biopsie schwierig) Andere Tumorausbreitung Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
