Clarithromycin Hikma
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Approved by Swissmedic Compendium Text Clarithromycin Labatec® i.v. LABATEC PHARMA AMZV Übliche Dosierung Zusammensetzung Wirkstoff: Clarithromycin (als Lactobionat) Die empfohlene Dosierung von Clarithromycin La- Hilfsstoffe: Acidum lactobionicum batec i.v. ist 2× 500 mg pro Tag. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Ein- Die entsprechend verdünnten Lösungen (250 ml) heit sollten jeweils innert 60 Min. infundiert werden. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 Es darf keine direkte Injektion der Stammlösung mg Clarithromycin pro Durchstechflasche. erfolgen! Es sollte raschmöglichst auf eine orale Therapie Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Clarithromycin Labatec i.v. ist bei durch empfindli- übergegangen werden. che Erreger verursachten schweren Pneumonien Dosierung bei Niereninsuffizienz indiziert, bei denen eine parenterale Therapie nötig In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit ist. Die Wirksamkeit bei schweren Legionellosen ist einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min. sollte die bisher nicht durch klinische Studien bewiesen wor- Dosis halbiert werden (2× 250 mg/Tag). den. Die Therapiedauer ist auf maximal 5 Tage zu beschränken. Die gesamte Therapiedauer (i.v. und Aufgrund der Erfahrung mit der oralen Therapie ist Clarithromycin Labatec i.v. auch bei Infektionen der oral) sollte bei Niereninsuffizienz 14 Tage nicht überschreiten. oberen und unteren Atemwege wie auch der Haut und Weichteile indiziert, bei denen eine parenterale Anwendung bei Kindern Therapie nötig ist. Zur Anwendung von Clarithromycin Labatec i.v. bei Kindern liegen noch keine Daten vor. Diese Indikationen sind jedoch noch nicht genügend Die orale Dosierung von Clarithromycin beträgt bei durch klinische Studien mit der parenteralen Form Kindern 15 mg/kg pro Tag in zwei Dosen (max. belegt. 1000 mg). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Ge- Kontraindikationen brauch von Antibiotika sollen beachtet werden, Clarithromycin Labatec i.v. soll Patienten mit be- insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Ver- kannter Überempfindlichkeit gegenüber Makroliden hinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. nicht verabreicht werden. Da Clarithromycin normalerweise nicht durch die Dosierung/Anwendung Blut-Hirn-Schranke penetriert, ist Clarithromycin Die parenterale Behandlung ist auf maximal 5 Tage Labatec i.v. bei Infektionen des ZNS nicht indiziert. beschränkt. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin sowie 1 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert Das Auftreten schwerer und anhaltender Durchfälle (siehe «Interaktionen»). während Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunk- Clarithromycin Labatec i.v. tion mit eine pseudomembranöse Colitis sein. In solchen Colchizin verabreicht werden (siehe «Interaktio- Fällen ist die Behandlung mit Clarithromycin Laba- nen»). tec i.v. sofort abzubrechen und eine geeignete The- darf Clarithromycin nicht gleichzeitig oder nach einer Therapie mit kann ein Zeichen für rapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Da Clarithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollten Patienten mit stark einge- Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und ande- schränkter Leberfunktion sorgfältig überwacht wer- ren Makroliden ist möglich. den. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung Bei gleichzeitiger Verabreichung von Triazolam und vorgenommen werden (siehe auch unter «Dosie- Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktio- rung/Anwendung»). nen»). Es gibt Berichte über Patienten, bei denen eine Verschlimmerung der Myasthenia gravis unter Be- Kinder: Zur Anwendung von Clarithromycin Labatec handlung mit Clarithromycin aufgetreten ist. i.v. bei Kindern liegen noch keine Daten vor. Bei Langzeitanwendung kann es, wie bei anderen Clarithromycin ist ein potenter Hemmstoff des 3A4- Antibiotika, Typs der Cytochrom P-450-Enzyme, über den viele zu einem Überwuchern nicht- empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auf- weitere treten solcher Superinfektionen muss umgehend gleichzeitiger Gabe von weiteren Arzneimitteln, die eine adäquate Therapie eingeleitet werden. Über über das 3A4-Isoenzym abgebaut werden und bei pseudomembranöse Colitis wurde unter fast allen erhöhten Plasmaspiegeln schwerwiegende uner- Antibiotika, inklusive Makrolide, berichtet, und der wünschte Wirkungen hervorrufen können, ist be- Schweregrad kann von mild bis lebensbedrohend sondere Vorsicht geboten und es sind gegebenen- sein. falls therapiebegleitende Plasmaspiegelmessungen Eine Behandlung mit Antibiotika beeinflusst die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. Unter fast allen Antibiotika, inklusive Clarithromycin, wurde über Clostridium difficile induzierten Durchfall (CDAD) berichtet. Der Schweregrad kann von leichtem Durchfall bis zur Arzneimittel metabolisiert werden. Bei vorzusehen (siehe u.a. auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und weiteren Arzneimitteln, die QTIntervall-verlängernde Eigenschaften haben und wie Clarithromycin über das 3A4-Isoenzym metabolisiert werden, sollte nur in begründeten Ausnahmefällen erfolgen (siehe zusätzlich «Kontraindikationen»). fatalen Kolitis reichen. Beim Auftreten von Durchfällen nach einer Antibiotikum Therapie sollte bei allen Patienten eine CDAD in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Evaluation der Krankengeschichte ist notwendig, da Berichte von CDAD Fällen vorliegen, welche mehr als 2 Monate nach der Antibiotikum Verabreichung Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde über Colchizintoxizität berichtet bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchizin; dies auch speziell bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Todesfälle bei einigen dieser Patienten wurden gemeldet (siehe «Interaktionen»). auftraten. 2 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Interaktionen kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A Substrate Beobachtete Interaktionen sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Cisaprid, Pimozid, Terfenadin Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Von diesen Substanzen wurden bei gleichzeitiger Verlängerung der therapeutischen und unerwünsch- Anwendung mit Clarithromycin erhöhte Serumspie- ten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann. gel gemessen, was zu QT-Verlängerung und Arrhythmien einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und ‚torsades de pointes’ führen kann. Daher ist die kombinierte Gabe von Cisaprid, Pimozid und Terfenadin mit Clarithromycin kontra- Clarithromycin ist bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das ein bekanntes Substrat für CYP3A ist, mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine indiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). enge therapeutische Breite (z.B. Carbamazepin) aufweist und/oder das Substrat sehr Ergotamin, Dihydroergotamin stark durch dieses Enzym Verstoffwechselt wird. Bei der Kombinationstherapie von Erythromycin oder Clarithromycin mit oder Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfol- Dihydroergotamin wurde bei einigen Patienten eine genden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die akute durch Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arz- schwere periphere Vasospasmen, Dysästhesie, neimittel angepasst werden oder, wenn möglich, Extremitäten-Ischämie anderer eine engmaschige Überwachung der Serumkon- Gewebe einschliesslich des Zentralnervensystems zentrationen des Arzneimittels vorgenommen wer- beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von den. Ergotamintoxizität, Ergotamin charakterisiert sowie Ischämie Clarithromycin und diesen Medikamenten ist daher kontraindiziert («siehe auch Kontraindikationen»). Carbamazepin Einzeldosen von Carbamazepin und Clarithromycin haben zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Wie Erythromycin und andere Makrolide hemmt Carbamazepin auch Clarithromycin gewisse Cytochrom-P-450- Carbamazepin-Spiegel sollten in Betracht gezogen abhängige Enzyme der 3A-Familie. Bei gleichzeiti- werden. geführt. Messungen der ger Gabe von Substraten dieser Isoenzyme wurden im Rahmen der Post-Marketing Überwachung die folgenden auf CYP3A basierenden Interaktionen mit Erythromycin Präparaten oder Clarithromycin beo- Chinidin, Disopyramid Unter gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid wurden Fälle von ‚torsades de pointes’ berichtet. bachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Substanzen, welche die CYP 3A4-Isoenzyme noch stärker inhibieren, kann zu einem reduzierten Metabolismus von Clarithromycin führen (siehe Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente sollten Elektrokardiogramme auf QTc Verlängerung hin untersucht werden. Während der Therapie mit Clarithromycin sollten die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel gemessen wer- auch unter «Ritonavir»). den. CYP3A basierte Interaktionen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A- In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse unter basierten Arzneimittelstoffwechsel hemmt. Daher der gleichzeitigen Einnahme von Clarithromycin und 3 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, wie z.B. Lovastatin und Simvastatin, beobachtet. Tolterodin Der primäre Weg der Metabolisierung für Tolterodin Bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und erfolgt über das 2D6 Isoenzym des Cytochroms Atorvastatin Atorvastatin- P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Populati- Plasmaspiegel gemessen. Mit Clarithromycin und on ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung Atorvastatin liegen bisher keine Berichte vor. hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population Omeprazol führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant Nach kombinierter Anwendung von 3 × 500 mg höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Eine Re- Clarithromycin und 1 × 40 mg Omeprazol pro Tag duzierung der Tolterodin-Dosierung kann bei gleich- bei gesunden Erwachsenen waren die Plasmakon- zeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren, wie z.B. zentrationen von Omeprazol im Fliessgleichgewicht Clarithromycin, notwendig sein. erhöht (Cmax um 30%, AUC0–24 um 89% und T½ um Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil wurden erhöhte 34%). Der durchschnittliche gastrische pH-Wert über 24 Std. lag bei 5,2 nach alleiniger OmeprazolVerabreichung und bei 5,7 nach kombinierter An- Diese Phosphodiesterase Hemmer werden ganz oder teilweise durch CYP3A metabolisiert, wobei CYP3A wendung mit Clarithromycin. durch gleichzeitig verabreichtes Clarithromycin gehemmt werden kann. Gleichzeitige Orale Antikoagulantien Verabreichung dieser Medikament führt vermutlich Spontanmeldungen weisen darauf hin, dass die zu einer erhöten Phosphodiesterase gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Exposition. Eine Dosisreduktion von Sildenafil, oralen Antikoagulantien die Wirkung der oralen Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Antikoagulantien verstärken kann. Bei Patienten, Verabreichung mit Clarithromycin in Betracht gezo- welche gen werden. gleichzeitig Clarithromycin und orale Hemmer – Antikoagulantien einnehmen, sollte die ProthrombinTriazolobenzodiazepine Zeit sorgfältig überwacht werden. (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam) Ranitidin-Bismuth-Citrat Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin und Ranitidin-Bismuth-Citrat Ranitidin-Spiegeln Talspiegeln (48%) führte (57%), und zu erhöhten erhöhten Bismuth- zu erhöhten 14-OH- Clarithromycin-Spiegeln (31%). Diese Wirkungen Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zwei mal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler gabe an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden wer- waren jedoch klinisch nicht signifikant. den. Wird während der Clarithromycintherapie auch Theophyllin Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient In Kombination mit Theophyllin ist eine Erhöhung engmaschig überwacht werden, damit gegebenfalls des Theophyllin-Spiegels beobachtet worden. Bei die Dosierung angepasst werden kann. Patienten, welche höhere Dosen von Theophyllin Dieselben Vorsichtsmassnahmen gelten auch bei erhalten, der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, sollten Messungen der Theophyllin- Spiegel in Betracht gezogen werden. die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschliesslich Triazolam und Aprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist 4 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrschein- Ritonavir lich. In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurde Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf vermehrte pharmakologische Effekte im ZNS zu gezeigt, dass eine Kombinationstherapie von Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden mit Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden zu einer beträchtlichen Hemmung der Metabolisierung von Clarithromycin führte: die Cmax stieg um 31%, die Cmin um 182% und die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) um 77%. Die Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde beobachten. vollständig gehemmt. Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. Clarithromycin dürfte jedoch die Verringerung einer wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen oralen Dosis von 2 × 250 mg oder 2 × 500 mg bei von Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erfor- Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternati- derlich sein. ve Behandlung ist zu erwägen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosis Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und von Clarithromycin bei einer Creatininclearance von Rifapentin 30–60 ml/min um 50% und bei einer Creatininclearance von <30 ml/min um 75% reduStarke Induktoren des Cytochrom-P450- Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die ziert werden. Höhere Dosen als 1 g Clarithromycin pro Tag sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, und die des ebenfalls mikro- Bidirektionale Interaktionen Itraconazol biologisch aktiven Stoffwechselprodukts- 14-OHClarithromycin- erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH- Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der unerwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion führen. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, und umgekehrt. Patienten die gleichzeitig Clarithromycin und [A1]Itraconazol einnehmen, sollten bezüglich Anzeichen von erhöhten werden. oder verlängerten pharmakologischen Wirkungen Fluconazol sorgfältig überwacht werden. Durch die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol 200 mg täglich mit Clarithromycin 500 mg zweimal Saquinavir täglich wurde bei 21 gesunden Probanden der Tal- Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir spiegel von Clarithromycin um 33% und die AUC0–12 Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können um 18% erhöht. Die 14-OH-Clarithromycin-Steady- zu einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion State-Spiegel wurden nicht signifikant beeinflusst. führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht (500 mg 2 x täglich) und Saquinavir (Weichgelati- notwendig. nekapsel, 1200 mg 3 x täglich) an 12 gesunde Pro- 5 / 13 sind Approved by Swissmedic Compendium Text banden resultierte in einer systemischen Verfügbar- reduziert werden. Die Tagesmaximaldosis von 1 g keit im Steady-State (AUC) und maximalen Kon- Clarithromycin soll bei gleichzeitiger Einnahme von zentrationen (C max ) von Saquinavir , die 177% bzw. Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden. 187% höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir . Die Werte für AUC und C max von Clarithromycin waren um ca. 40% höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Kein Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzei- Andere Ausserdem ist über Interaktionen im Sinne von Serumspiegelerhöhungen folgender Substanzen berichtet worden: Alfentanil, Alprazolam, Bromocriptin, Ciclosporin, Disopyramid, Methylprednisolon, Phenytoin, Hexobarbital, Rifabutin, Tacrolimus, Triazolam, Valproinsäure, Vinblastin. tig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkunsstudien mit der Weich- Colchizin gelatinekapsel sind nicht unbedingt übertragbar auf Clarithromycin erhöht durch Hemmung von CYP3A die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekap- und dem P-Glycoprotein Efflux-Transporter (PgP) seln. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwir- und einer vermehrten Absorption von Colchizin die kungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind orale Bioverfügbarkeit von Colchizin. Inbesondere in nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die Fällen, bei welchen eine eingeschränkte Nieren- mit Saquinavir /Ritonavir zu beobachten sind. Wenn funktion die renale Elimination von Colchizin ver- Saquinavir mindert, kann dies zu einer toxischen Akkumulation gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf von Colchizin mit Knochenmarksuppression, Clarithromycin zu berücksichtigen (s. Abschnitt Pancytopenie und in vereinzelten Fällen zum Tod Ritonavir). führen. Atazanavir Digoxin Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) und Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70%-igen Reduktion der 14-Hydroxyclarithromycinexposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28%. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Digoxin ist vermutlich ein Substrat des Efflux Transporters P-Glycoprotein (Pgp), Clarithromycin ist ein Hemmer des Pgp. Bei Gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Clarithromycin kann die Hemmung von Pgp zu einer erhöhten Digoxin Exposition führen. In Post-Marketing Überwachungen wurde von erhöhten Digoxin Serumkonzentrationen berichtet. Bei einigen Patienten wurden klinische Symptome ähnlich einer Digoxin Intoxikation festgestellt, einschliesslich möglicherweise fataler/tödlicher Ar- rhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Clarithromycindosis um 50% reduziert werden. Bei Theoretisch mögliche Interaktionen Patienten mit einer Kreatiniclearance < 30 ml/min Es besteht die Möglichkeit, dass die Serumspiegel soll die Clarithromycindosis mit Hilfe von geeigneten der folgenden gleichzeitig verabreichten Substan- Darreichungsformen (z.B. Suspension) um 75% zen erhöht werden: 6 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Astemizol Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschie- Interaktionen zwischen Erythromycin und Astemizol, den. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14- welche zu QT-Verlängerung und ‚torsades de OH-Clarithromycin erreichen bei Einnahme von 2x pointes’ führen können, sind bekannt. Aufgrund der täglich 250 mg Clarithromycin 25% bzw. 75% der strukturellen Ähnlichkeit von Clarithromycin und entsprechenden Konzentration im Serum. Daher Erythromycin zu soll während und bis einen Tag nach Abschluss der Isoenzymen der CYP3A-Familie wird eine Kombina- Behandlung mit Clarithromycin Labatec i.v. nicht tionstherapie von Astemizol mit Clarithromycin nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung, empfohlen. Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung). und der ähnlichen Affinität Midazolam/Triazolam Unter Erythromycin wird die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam und Triazolam stark erhöht und deren Ausscheidung verzögert. Die Wirkung von Midazolam und Triazolam wird dadurch verstärkt und verlängert. Dasselbe gilt bei der i.v.-Verabreichung von Midazolam. Entsprechende Spontanberichte liegen auch für Clarithromycin und Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Auf Grund der möglichen Nebenwirkungen kann dieses Arzneimittel einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Unerwünschte Wirkungen Triazolam vor. Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Andere Clarithromycin i.v. Cilostazol, Vinblastin. In Hinweis Clarithromycin i.v. (Phase II und Phase III Studien Weitere Interaktionen mit Arzneimitteln, welche über alle Indikationen [n= 312]) traten folgende häufig zur Behandlung von HIV-Patienten ange- unerwünschte Wirkungen bei mehr als 1% der in die wendet werden, wurden nicht geprüft, sind jedoch Studien eingeschlossenen Patienten auf. Die uner- potentiell möglich und sollten bei einer Kombinati- wünschten Ereignisse werden in der unten angefüg- onstherapie in Betracht gezogen werden. ten Tabelle nach Organklassen und ihrer Häufigkeit kontrollierten klinischen Studien mit in % aufgelistet (sehr häufig >1/10; häufig >1/100 <1/10). Schwangerschaft/Stillzeit Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Ungeborene Zusammenstellung unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Clarithromycin Labatec i.v. Organklasse Häufigkeit Nebenwirkung Clarithromycin). Deshalb darf Clarithromycin Laba- Störungen des Ner- Häufig Kopfschmerzen (1,3%), tec i.v. nicht verabreicht werden, es sei denn, dies vensystems (embryo-/fetotoxische Effekte nach oraler Gabe von Geschmacksveränderungen sei eindeutig erforderlich. Beim Auftreten einer (3,2%), Schlaflosigkeit Schwangerschaft während der Behandlung mit (1,3%). Clarithromycin Labatec i.v. ist die Patientin über die Gastrointestinale möglichen Gefahren für den Fetus zu informieren Beschwerden Häufig Nausea (1,9%), Diarrhoe (4%), abdominale Schmerzen (0,3%), Oesophagitis (siehe «Präklinische Daten»). (0,3%), Erbrechen (0,3%), 7 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text gastrische Unverträglichkeit und Lymphsystems Thrombozytopenie, (1,6%) Dyspepsie (0,3%). hämolytische Anämie. Störungen Häufig Funktionsstörungen der Haut und Pruritus (1%). des Im- Allergische Reaktionen von Urtikaria, Pruritus und munsystems milden Hauterscheinun- des gen (1,1%) bis zu Anaphy- Unterhautzellgewebes laxie und StevensJohnsonAllgemeine Störungen und Reaktionen Häufig Asthenie (1%). Syndrom/toxische epider- an male Nekrolyse (unter oral der Applikationsstelle verabreichtem Clarithromycin). Häufig Untersuchungen Störungen der LeberfunktiStoffwechselund on (1,3%). Ernährungsstörungen Hypoglykämie (es wurde über seltene Fälle bei Patienten berichtet, wel- Nebenwirkungen aus Post-Marketing Überwachung che gleichzeitig mit oralen sowie aus nach der Markteinführung durchgeführten Antidiabetika oder Insulin klinischen Studien für alle Formulierungen mit dem behandelt wurden). Wirkstoff Clarithromycin. Präparate mit Clarithromycin als Wirkstoff werden in Psychiatrische verschiedenen Zusammensetzungen und galeni- rungen Stö- Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume, Konfusion, Desorientierung, schen Formulierungen vertrieben. Die folgenden Halluzinationen, Psycho- unerwünschten Wirkungen sind eine Zusammen- sen, Entpersonalisierung. stellung von Nebenwirkungen aus der Postmarketing Überwachung für alle Formulierungen und Formen mit Clarithromycin, inklusive Clarithromycin Störungen Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreiset- vensystems zung. Aufgrund der hohen Anzahl des Ner- Konvulsionen, Benommenheit, Schwindel, Geschmacksverlust, Ge- von Clarithromycin Verschreibungen weltweit, können ruchsverlust, Geruchsstö- meist keine aussagekräftigen Häufigkeiten für die rungen (meist im Zusam- aufgeführten Nebenwirkungen ermittelt werden. menhang mit Geschmacksstörungen be- In klinischen Studien für alle Formulierungen betra- richtet), Kopfschmerzen. fen die häufigsten unerwünschten Wirkungen vor allem den Magen-Darm-Trakt (10–20%) und den Funktionsstörungen Geschmacks- bzw. Geruchssinn (1–10%). des Ohrs und des Innenohrs Tinnitus, Hörstörungen mit teilweisem Hörverlust, welche nach Absetzen der Therapie üblicherweise Zusammenstellung der Nebenwirkungen aus der reversibel sind. Post-Marketing Überwachung Funktionsstörungen Organklasse Nebenwirkung Störungen des Blut- Leukopenie, des Herzens Unter Clarithromycin wurden in seltenen Fällen verlängerte QT-Intervalle, 8 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Gastrointestinale Störungen ventrikuläre Tachykardien ren Grundkrankheit und ‚torsades de pointes’ und/oder mit Begleitmedi- beobachtet. kation. Je nach Schwere- Pankreatitis, Erbrechen, grad ist ein Absetzen der Glossitis, Stomatitis, Therapie mit Mundsoor, Zahnverfär- Clarithromycin notwendig. bung (Zahnverfärbung Nieren und ableitende meist reversibel mittels Harnwege Selten und vor allem unter hohen oralen Dosen sind professioneller Zahnreini- erhöhte BUN und Serum- gung), Nausea, Druckge- Kreatinin-Konzentrationen fühl im Oberbauch (in aufgetreten. In Einzelfäl- seltenen Fällen krampfar- len kam es zu Nierenver- tiger Natur), weiche Stühle sagen. und Diarrhoe, Dyspepsie, Ein Zusammenhang konn- Geschmacksstörungen te nicht nachgewiesen sowie reversible Zungen- werden. verfärbungen (unter Kom- Interstitielle Nephritis. binationstherapie mit Omeprazol). Wie bei an- Allgemeine Störungen deren Antibiotika wurde und Reaktionen an der auch unter Clarithromycin Applikationsstelle Unter Clarithromycin i.v. wird am häufigsten (>60%) über lokale Irritationen an der Infusionsstel- über das Auftreten von le wie Phlebitis, Entzün- pseudomembranöser dungen, Schmerzen und Colitis berichtet (siehe Empfindlichkeit berichtet. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Funktionsstörungen der Leber und Galle Leberfunktionsstörungen, Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wur- Erhöhung der Leberen- de über Colchizintoxizität berichtet bei gleichzeitiger zymwerte, hepatocelluläre Anwendung von Clarithromycin und Colchizin; dies und/oder cholestatische auch speziell bei älteren Patienten, sowie bei Pati- Hepatitis, mit oder ohne enten mit Niereninsuffizienz. Todesfälle bei einigen Ikterus. dieser Patienten wurden gemeldet (siehe «Interakti- Die hepatische Dysfunkti- onen»). on kann schwer sein und Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter hohen ist üblicherweise reversi- Dosen bel. Bei Patienten, welche für lange Zeit unter hohen, für Sehr selten wurde über Infektionen durch M. avium empfohlenen Dosen Versagen der Leberfunkti- behandelt werden, sind folgende Nebenwirkungen on mit tödlichem Ausgang am häufigsten aufgetreten: Übelkeit, Erbrechen, berichtet. Generell waren Geschmacksveränderungen (bitterer Geschmack), dies Fälle mit einer schwe- Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Rash, Flatulenz, 9 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen mit OH-Metabolit weniger wirksam als Clarithromycin. teilweisem Hörverlust, welche nach Absetzen der Das Antibiotikum besitzt in vitro auch eine ausge- Therapie üblicherweise reversibel sind, und in 2–3% prägte Wirksamkeit gegen Legionella pneumophila, Erhöhung der Transaminasenwerte und abnormal Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter sp., ist tiefe Leuko- und Thrombozytenwerte. Zusätzlich bakterizid gegen Helicobacter pylori (Wirkung bei wurden seltener gefunden: Dyspnoe, Insomnia, neutralem pH stärker als im sauren Milieu) und ist trockener Mund und erhöhter BUN. ebenfalls gegen Mycobacterium avium und Spektrum von Mycobacterium leprae aktiv. Überdosierung Das Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion sofort antimikrobielle in vitro Clarithromycin umfasst: zu unterbrechen und es sind allfällige supportive A. Sensibel: MHK90 ≤ 2 µg/ml Massnahmen zu treffen. Wie bei anderen Makroliden werden die Clarithromycin-Serumspiegel wahrscheinlich weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse beeinflusst. Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Chlamydia pneumoniae Legionella Chlamydia pneumophila, monocytogenes, catarrhalis, ATC-Code: J01FA09 (TWAR), jejuni, trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Eigenschaften/Wirkungen Campylobacter Moraxella Listeria (Branhamella) Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Wirkungsmechanismus Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Clarithromycin (6-O-Methylerythromycin A) ist ein Antibiotikum aus der Reihe der Makrolid-Antibiotika. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der intrazellulären Proteinsynthese empfindlicher Bakterien. Selektiv verbindet es sich mit den Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus niger, Pasteurella multocida, Propionibacterium Streptococcus agalactiae, pneumoniae, Streptococcus acnes, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans. 50S-Untereinheiten der Bakterienribosomen und verhindert so die Translokation aktivierter Amino- B. Intermediär: MHK90 4 µg/ml säuren. Haemophilus parainfluenzae, Pharmakodynamik Clarithromycin zeigt eine in vitro- und in vivoWirksamkeit sowohl gegen Referenzbakterien wie influenzae, Haemophilus Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium Staphylococcus aureus**, und leprae, Staphylococcus epidermidis**. auch gegen klinische Isolate. Clarithromycin wirkt, abhängig vom Teststamm, bakteriostatisch oder C. Resistent: MHK90 ≥ 8 µg/ml bakterizid. Ebenfalls antibakteriell wirksam ist der Enterobacteriaceae beim Menschen und anderen Primaten nachgewie- Klebsiella u.a., Pseudomonas sp., Mycobacterium sene 14-Hydroxy-Metabolit des Clarithromycins (= tuberculosis. wie E. coli, Salmonella, 14-OH-Clarithromycin), welcher gegen Haemophilus * IC50 im Hamster-Modell: 0,02 µg/ml. influenzae 1–2 MHK-Stufen aktiver ist als die Aus- ** Spezielle Empfindlichkeitskriterien infol- gangsverbindung. Je nach Art des untersuchten ge bifokaler Verteilung (siehe unter Teststamms haben Clarithromycin und der Metabolit «Standards zur Interpretation»), resis- eine additive, allenfalls synergistische Wirkung. tente Stämme kommen vor. Gegen nicht-tuberkulöse Mycobakterien ist der 14- 10 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Breakpoints für Makrolide und verwand- Pharmakokinetik te Antibiotika wurden angepasst, um H. Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht Influenzae Wildtyp als intermediär emp- dosislinear. *** findlich zu kategorisieren. Absorption In gesunden Freiwilligen wurden nach Einmalgabe Zur Bestimmung der Empfindlichkeit wird üblicher- von 500 mg Clarithromycin i.v. maximale Blutspiegel weise die Plättchendiffusionsmethode nach Kirby- von Clarithromycin und dem aktiven Metaboliten Bauer mit Plättchen enthaltend 15 µg Clarithromycin (14-OH-Clarithromycin) von 5,2 resp. 0,66 µg/ml angewandt. Die damit gefundenen Hemmhofdurch- gemessen. messer können mit mittels der Dilutionsmethode Nach Mehrfachdosierung (2× 500 mg/d) wurde das bestimmten MHK-Werten wie folgt korreliert werden: Steady-State nach sieben Tagen mit Maximal- und Folgende klinische MHK Breakpoints, die sensible Minimalspiegeln von 5,5 resp. 1,0 µg/ml und 0,86 von resistenten Organismen trennen, wurden von resp. 0,46 µg/ml erreicht. der EUCAST Antimicrobial (European Committee on Testing) für Susceptibility Clarithromycin definiert. Distribution Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei einer Konzentration von 0,45 µg/ml etwa 72% und nimmt mit steigender Konzentration ab. Das Verteilungsvolumen beträgt 286 l nach Einmal- Mikroorganismen Hemmhofdurchmesser Breakpoints MHK (mm) S S (≤) R(>) R > 18 14-17 < 13 1 Streptokokken > 21 17-20 < 16 0.25 0.5 Haemophilus 11-12 < 10 1 32 Staphylokokken dosierung und 176 l nach Mehrfachgabe. (µg/mL) I Experimentelle Untersuchungen wie auch solche am Menschen belegen die gute Gewebegängigkeit 2 von Clarithromycin. Ausser im Zentralnervensystem > 13 (im Affen ca. 5% der Serumkonzentration im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Tiergeweben influenzae Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches Moraxella Catarrhalis - - - 0.25 über den Plasmaspiegeln liegen. Im menschlichen 0.5 Lungengewebe, in den Tonsillen und in der S = Sensibel; I = Intermediär; R = Resistent Nasalmukosa werden die höchsten ClarithromycinClarithromycin wird für die H. Pylori Eradikation verwendet. Von der CLSI (The Clinical and Laboratory Standards Institute) wurde eine MHK ≤ 0.25 als Konzentrationen nach ca. 4 Stunden erreicht. Sie betragen dann das 7-, 5,9- resp. 6,2fache der jeweiligen Serumspiegel. Im Gastral-Mucus resp. im Magengewebe beträgt Breakpoint für empfindliche Stämme definiert. die Konzentration im Steady-State zwei Stunden Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten (Makrolid-, Lincosamid- und Streptogramin- = MLSResistenz). nach der Einnahme von 3× 500 mg Clarithromycin 4,2 resp. 20,8 µg/g; bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol steigen die Spiegel auf 39,3 resp. 24,3 µg/g an. Die Gewebespiegel liegen somit über den minimalen Hemmkonzentrationen der üblichen Erreger. 11 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Clarithromycin wird aktiv etwa 9fach in den sowohl von Clarithromycin wie auch von 14-OH- Phagozyten angereichert. Clarithromycin erhöht. Für Patienten mit einer Daten betreffend Plazentapassage liegen zurzeit Creatinin-Clearance von <30 ml/min sollte deshalb noch nicht vor. Clarithromycin penetriert in die Mut- die Dosis halbiert werden. Die Therapiedauer ist zu termilch. beschränken (max. 5 Tage i.v.); die gesamte Therapiedauer i.v. und oral sollte bei Niereninsuffizienz Metabolismus/Elimination 14 Tage nicht überschreiten (siehe auch unter «Do- Clarithromycin wird metabolisiert und zwar vor allem sierung/Anwendung»). über N-Demethylierung und Oxidation in Position 14 des Erythronolids. Dabei entsteht ein ebenfalls antibakteriell wirksamer Metabolit, das 14-HydroxyR-Epimer. Präklinische Daten Im Rahmen von in vitro und in vivo Studien konnte kein mutagenes Potential von Clarithromycin nach- Die Halbwertszeit der Elimination ist dosisabhängig und beträgt bei der empfohlenen Dosierung bei Einmalgabe 3,8 und im Steady-State 6,3 h. Die entsprechenden Halbwertszeiten des aktiven Metaboliten betragen 7,3 resp. 7,9 h. gewiesen werden. Fertilitäts- und Reproduktionsstudien in der Maus und im Affen haben einen nachteiligen Effekt von Clarithromycin gezeigt. Nach Verabreichung der 70-fachen Menge der Die Eliminationshalbwertzeiten nehmen bei steigender Dosis zu. Die Ausscheidung über die Niere ist dosisabhängig und beträgt 20–40% (Q0 = 0,6–0,7). oberen humanen therapeutischen Dosis (2× 500 mg/d) traten in Studien mit Mäusen mit wechselnder Häufigkeit (3–30%) Gaumenspalten auf. Bei Affen Kinetik spezieller Patientengruppen wurde über Abortus berichtet, der jedoch bei Dosie- Ältere Menschen rungen auftrat, die für die Mutter deutlich toxisch Die Blutspiegelmaxima sowie die Halbwertszeit der waren. Elimination sind erhöht, wahrscheinlich aufgrund der herabgesetzten Creatinin-Clearance. Eine Ände- Sonstige Hinweise rung der Dosierung ist normalerweise nicht nötig Inkompatibilitäten (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»). Bisher wurden keine klinisch relevanten Untersuchungen über die physikalische Kompatibilität von Leberinsuffizienz Clarithromycin Labatec i.v. mit anderen intravenös Bei nicht stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Veränderungen der Kinetik von Clarithromycin gefunden. Die Konzentrationen des 14-OH-Metaboliten waren in diesen Patienten je- zu verabreichenden Präparaten durchgeführt. Deshalb sollen der Lösung keine anderen Arzneimittel beigemischt werden, ohne dass die Kompatibilität vorher bestimmt wird. doch generell etwas niedriger. Erfahrungen bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunk- Beeinflussung diagnostischer Methoden tion fehlen. Da diese Substanz vorwiegend über die Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Leber eliminiert wird, sollen Patienten mit stark Clarithromycin Labatec i.v. ist nicht bekannt. eingeschränkten Leberfunktionen gut überwacht Haltbarkeit werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behäl- Niereninsuffizienz ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer- Bei schwerer Niereninsuffizienz sind Blutspiegelma- den. xima, Halbwertszeit der Elimination sowie die AUC Besondere Lagerungshinweise 12 / 13 Approved by Swissmedic Compendium Text Das Arzneimittel ist vor Licht geschützt, bei Raum- Zulassungsnummer temperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reich- 59480 (Swissmedic). weite von Kindern aufzubewahren. Packungen Hinweise für die Handhabung Clarithromycin Labatec i.v. Trockensub 500 mg: Herstellung der Infusionslösung Durchstechflasche (10 mL) 1 [A]. Stammlösung Mittels Zugabe von 10 ml sterilem Wasser zur Injek- Zulassungsinhaberin tion in die Durchstechflasche wird die Stammlösung Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). enthaltend 50 mg/ml Clarithromycin hergestellt. Achtung: Es darf nur steriles Wasser (Wasser zur Stand der Information Injektion) zur Herstellung der Stammlösung ver- Mai 2009. wendet werden. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel, z.B. mit Konservierungsmitteln, kann eine Präzipitation auftreten. Die Stammlösung kann bei Raumtemperatur (15-25 °C) 24 Stunden, im Kühlschrank (5 °C) 48 Stunden aufbewahrt werden. Infusionslösung Die Stammlösung (500 mg in 10 ml Wasser) wird zu mindestens 250 ml eines der folgenden Lösungsmittel zugegeben: 5% Glukose zur Injektion; 5% Glukose und Ringer-Laktat zur Injektion; Ringer-Laktat zur Injektion; 0,9% Kochsalzlösung (NaCl) zur Injektion. Die gebrauchsfertige Lösung sollte, falls bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt, innerhalb 6 Stunden verwendet werden. Bei Aufbewahrung bei 5 °C kann die Infusionslösung 48 Stunden aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/ Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/ Rekonstitution unter kontrollierten validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. 13 / 13
