Triumeq

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Triumeq®
ViiV Healthcare GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren,
welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei
antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis Triumeq bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mindestens 40 kg Körpergewicht beträgt eine Tablette pro Tag.
Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
Triumeq sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg verabreicht werden, da es sich um eine
Fixdosistablette handelt und somit die Dosis nicht gesenkt werden kann.
Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50
ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay®), Abacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) stehen zur
Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden
Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
Da bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung
von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind
aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen
Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine
Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik –
Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte die grössere Häufigkeit von Einschränkungen der Leber-,
Nieren- und Herzfunktion sowie von eventuellen Begleiterkrankungen und -therapien bedacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei
reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe
«Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine
Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn
eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (ChildPugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einem der
sonstigen Bestandteile.
Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid und Pilsicainid.
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Triumeq kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt.
Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)
Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert (siehe
klinische Beschreibung einer HSR unten und «Unerwünschte Wirkungen»), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B.
Fieber und/oder Hautausschlag aufweist, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich
klinisch festzustellen, ob eine HSR auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Hypersensitivitätsreaktionen wurden häufiger
mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt
wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer HSR gegen
Abacavir. HSR gegen Abacavir wurden aber in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.
Folgende Punkte sind zu beachten:
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– Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt
werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die
Abacavir zuvor vertragen haben.
– Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem
anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom
HLA-B*5701-Status.
– Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Triumeq durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass
sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
– Bei allen mit Triumeq behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die
Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
– Bei HSR-Verdacht muss Triumeq auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden.
Wird die Behandlung mit Triumeq nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu
einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen
und des Bilirubins, muss überwacht werden.
– Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Triumeq
Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
– Nach Abbruch einer Triumeq Behandlung aufgrund einer vermuteten HSR darf Triumeq oder andere Arzneimittel, die
Abacavir oder Dolutegravir enthalten, NIE WIEDER eingenommen werden.
– Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR
können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen
Hypotonie und zum Tod führen.
– Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Triumeq wiederaufgenommen werden.
In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb
weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe
Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme
einer Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) HSR auftreten
können und dass eine erneute Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen,
Kivexa, Trizivir) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
Klinische Beschreibung einer Dolutegravir HSR:
Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, berichtet worden, die durch Hautausschlag,
Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschliesslich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren.
Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der
Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage),
derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im
Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass
eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird
(siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung
und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
Laktatazidose
Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit
Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit,
Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische
Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose,
progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder
anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten.
Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.
Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
Lipodystrophie
Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere
Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen
Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte
Wirkungen»).
Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in
Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz
(NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multifaktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige
und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch
eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf
entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht
werden, wurde bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität noch nicht belegt.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
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Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART)
eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen
oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach
Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und
Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine
Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom)
ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele
Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder
Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird
empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) später in dieser Rubrik
und unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion
Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit
Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird.
Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung
nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere
Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und
HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.
Opportunistische Infektionen
Auch unter Triumeq besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger
Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der
Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.
Infektionsübertragung
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Triumeq das
Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene
Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.
Myokardinfarkt
In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen
Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in
Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein
erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des MyokardinfarktRisikos erklären könnte. Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus
Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.
Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für
koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B.
Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf
die Exposition von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Triumeq beeinflusst wird
(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird allgemein nicht empfohlen, da die resultierenden Konzentrationen von Dolutegravir
nicht wirksam wären.
Triumeq darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6
Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen
oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen»).
Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur
Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).
Triumeq sollte mit keinem anderen Arzneimittel, das einen oder mehrere derselben Wirkstoffe enthält (Dolutegravir, Abacavir und/oder Lamivudin),
verwendet werden.
Bei Patienten, die Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin,
Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut verwenden, wird die Verwendung von Triumeq nicht empfohlen (siehe
«Interaktionen»).
Interaktionen
Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Triumeq
vorkommen. Es wird keine relevante Interaktion zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erwartet, da diese Wirkstoffe jeweils andere
Metabolisierungs- und Eliminationswege haben. In einem Vergleich zwischen zwei Studien waren die Abacavir- und Lamivudinexpositionen
ähnlich bei Gabe der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC und bei Gabe der Fixdosiskombination ABC/3TC alleine.
Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf
die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von
CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu
rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder
Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir,
Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale
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Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug
and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in
vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die
Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid und Metformin),
beeinflussen (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97
µM). Dolutegravir hatte jedoch in vivo keine wesentlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und
Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich.
Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme (z.B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6).
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin
Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der
therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen,
kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher
dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben, aber
ein Einfluss auf die anderen Komponenten von Triumeq ist theoretisch möglich.
Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten
Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich
erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir
oder Lamivudin verwendet werden. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und
Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem
Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger
Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der DolutegravirDosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir,
erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg
(+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten
keinen oder nur einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln
ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Abacavir und Lamivudin ist gering. Abacavir und Lamivudin unterliegen keiner
wesentlichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir beim Menschen führen über die
Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten
Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus (5 bis 10%), der geringen
Bindung an Plasmaproteine und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das
Transportsystem für organische Kationen eliminiert. Die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln sollte
bedacht werden, vor allem wenn der Hauptweg der Elimination die Ausscheidung über die Niere ist.
Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen benötigen aufgrund der
interagierenden Komedikation.
Wenn eine Dosisanpassung benötigt wird, sollten dazu separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin
(3TC) verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf
Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir
Gleichzeitig verabreichte Einfluss auf die
Wirkstoffklasse:
Konzentration von
Wirkstoff
Dolutegravir oder des
gleichzeitig verabreichten
Wirkstoffs
Klinischer Kommentar
Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
NNRTI: Etravirin (ETR)
ohne geboostete
Protease- Inhibitoren
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔
Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von
Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüberDolutegravir führen
kann. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren wird
Triumeq nicht empfohlen.
PI: Lopinavir/Ritonavir +
Etravirin
LPV/RTV + ETR
Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔
Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration
von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen
mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Gleichzeitig verabreichte Einfluss auf die
Wirkstoffklasse:
Konzentration von
Wirkstoff
Dolutegravir oder des
gleichzeitig verabreichten
Wirkstoffs
Klinischer Kommentar
PI:
Darunavir/Ritonavir +
Etravirin
DRV/RTV + ETR
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔
Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration
von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen
mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
NNRTI:
Efavirenz (EFV)
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔
Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer
gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige
Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen
NNRTI:
Nevirapin/Dolutegravir
Dolutegravir ↓
(nicht untersucht, eine
ähnliche Reduktion der
Dolutegravir Exposition
durch Enzyminduktion wird
erwartet wie bei der
Anwendung von
Efavirenz)
Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu
einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch
nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte
ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Die gleichzeitige
Verwendung von Nevirapin und Triumeq wird nicht empfohlen.
PI:
Atazanavir
(ATV)
Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔
Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung
ist nicht erforderlich.
PI:
Atazanavir/Ritonavir
(ATV/RTV)
Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔
Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI:
Tipranavir/Ritonavir
(TPV/RTV)
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔
Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Da bei einer gleichzeitigen
Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich
beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Tipranavir/Ritonavir und Triumeq nicht
empfohlen.
PI:
Dolutegravir ↓
Fosamprenavir/Ritonavir AUC ↓ 35%
(FPV/RTV)
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔
Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch
nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei
Integrase-Inhibitor-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
PI:
Nelfinavir
Dolutegravir ↔
Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung
bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu
rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI:
Lopinavir/Ritonavir
(LPV/RTV)
Dolutegravir ↔
AUC ↓4%
Cmax ↔
Cτ ↓6%
LPV ↔
RTV ↔
Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die
Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI:
Darunavir/Ritonavir
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔
Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir,
der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt.
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Gleichzeitig verabreichte Einfluss auf die
Wirkstoffklasse:
Konzentration von
Wirkstoff
Dolutegravir oder des
gleichzeitig verabreichten
Wirkstoffs
Klinischer Kommentar
NRTI:
Tenofovir
Dolutegravir ↔
AUC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%
Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Dofetilid
Pilsicainid
Dofetilid ↑
Pilsicainid ↑
Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid
führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die
gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der
potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid bzw. Pilsicainid-Konzentrationen
kontraindiziert.
Carbamazepin
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Da bei Koadministration mit
Carbamazepin die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich beträgt, wird
Triumeq nicht empfohlen bei Patienten, die Carbamazepin einnehmen.
Oxcarbazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
Dolutegravir↓
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund
der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration
gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss dieser
metabolischen Induktoren auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich sein wie der
von Carbamazepin.
Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von manchen metabolischen Induktoren die
Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen für
Patienten, die diese metabolischen Induktoren einnehmen.
Antazida auf Basis
polyvalenter Kationen
(z.B. Mg, Al)
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%
Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte
zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2
Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu
verabreichen.
Kalzium- Supplemente
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von
Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer
Mahlzeit.
Eisen-Supplemente
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der
Einnahme von Eisenergänzungs-präparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit
einer Mahlzeit.
Metformin
Metformin ↑
Bei Koadministration mit
Dolutegravir 50 mg 1×
täglich:
Metformin
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Bei Koadministration mit
Dolutegravir 50 mg 2×
täglich:
Metformin
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer DolutegravirKoadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung
der Metformin-Dosis zu erwägen.
Rifampicin
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer
gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich
beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und Triumeq nicht
empfohlen.
Sonstige Wirkstoffe
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Gleichzeitig verabreichte Einfluss auf die
Wirkstoffklasse:
Konzentration von
Wirkstoff
Dolutegravir oder des
gleichzeitig verabreichten
Wirkstoffs
Klinischer Kommentar
Orale Kontrazeptiva
Einfluss von Dolutegravir:
(Ethinylestradiol [EE] und EE ↔
Norelgestromin [NGMN]) AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Einfluss von Dolutegravir:
NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%
Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist
für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
Methadon
Einfluss von Dolutegravir:
Methadon ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der
Methadon-Dosis erforderlich.
Daclatasvir
Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir,
der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt.
Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasma-konzentrationen nicht. Eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal
beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir
Gleichzeitig verabreichte
Wirkstoffklasse:
Wirkstoff
Einfluss auf die
Klinischer Kommentar
Konzentration von
Abacavir oder dem
gleichzeitig
verabreichten Wirkstoff
Methadon (40-90 mg einmal
täglich für 14 Tage/600 mg
Einzeldosis, danach 600 mg
zweimal täglich für 14 Tage)
Abacavir AUC ↔
Cmax ↓35%
Methadon CL/F ↑22%
Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch
relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden
bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber
gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.
Ethanol
Abacavir AUC ↑41%
Ethanol AUC ↔
Aufgrund des Sicherheitsprofils von Abacavir werden diese Beobachtungen nicht als
klinisch relevant betrachtet.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal
beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance
Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin
Gleichzeitig
verabreichte
Wirkstoffklasse:
Wirkstoff
Einfluss auf die
Konzentration
von Lamivudin
oder dem
gleichzeitig
verabreichten
Wirkstoff
Klinischer Kommentar
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
(Cotrimoxazol)
(160 mg/800 mg
einmal täglich für 5
Tage/300 mg
Einzeldosis)
Lamivudin: AUC
↑40%
Trimethoprim:
AUC ↔
Sulfamethoxazol:
AUC ↔
Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe
«Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim
oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen
Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose
verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min
nicht empfohlen.
Emtricitabin
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Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre
Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz
sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse TranskriptaseGens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in
Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin
oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
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Gleichzeitig
verabreichte
Wirkstoffklasse:
Wirkstoff
Einfluss auf die
Konzentration
von Lamivudin
oder dem
gleichzeitig
verabreichten
Wirkstoff
Zalcitabin
Klinischer Kommentar
Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Zalcitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre
Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen. Daher wird eine Verwendung von Triumeq in Kombination mit
Zalcitabin nicht empfohlen.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit von Triumeq in der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht nachgewiesen. In Toxizitätsstudien am Tier wurde eine
Plazentagängigkeit von Dolutegravir festgestellt. Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
«Präklinische Daten»).
Während der Schwangerschaft darf Triumeq nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den
Fötus überwiegen.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen
Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein
könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über
Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten
dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden
Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit
Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu
vermeiden.
Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für
den Menschen nicht belegt ist.
In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde
Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im
Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3)
Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach
wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der
Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und
Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die
klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Studien zum Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden
nicht durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu
rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten,
ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
Unerwünschte Wirkungen
Triumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe
zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder
mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrunde liegenden
Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.
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Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen ( HSR), wobei derartige Reaktionen
häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen
Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen,
die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte
Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir:
Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer
hepatischer Reaktionen.
Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im
Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion
aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.
Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als
Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines
Krankheitsgefühl.
Haut:
Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Magen-Darm-Trakt:
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Respirationstrakt:
Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen),
respiratorische Insuffizienz
Sonstige:
Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis,
Anaphylaxie
Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
Hämatologische
Parameter:
Lymphopenie
Leber/Pankreas:
Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
Bewegungsapparat:
Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt:
Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der
Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu
lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer
Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion
(siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome
einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu
entnehmen.
Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie,
Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser
Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher
Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer
Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten
wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine
Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer
abgesetzt werden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und
Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich
(≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Daten aus klinischen Studien
Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus
klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der
Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet,
die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:
Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.
Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.
Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die
Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede
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FI - Triumeq - 4.0 - Publiziert
Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).
Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den
Einzelkomponenten.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der
Markteinführung
System-organklasse
Dolutegravir
Abacavir
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Lamivudin
Gelegentlich:
Neutropenie, Anämie,
Thrombozytopenie
Sehr selten:
Erythroblastopenie
(pure red cell aplasia,
PRCA)
Störungen des
Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe «Warn
hinweise und Vorsichtsmassnahmen»), ImmunRekonstitutionssyndrom (siehe «Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen»)
Stoffwechsel und
Ernährungs-störungen
Psychiatrische
Störungen
Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warn
hinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Anorexie
Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume,
Depression
Gelegentlich: Suizidgedanken oder
Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit
einer Depression oder psychiatrischen
Erkrankungen in der Vorgeschichte)
Störungen des
Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%)
Häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Schwindelgefühl
Häufig: Kopfschmerzen,
Schlaflosigkeit
Sehr selten: Fälle von
peripherer Neuropathie
(oder Parästhesie) sind
berichtet worden
Atmungsorgane
Gastrointestinale
Störungen
Häufig: Husten, nasale
Symptome
Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%)
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Bauchschmerzen, Selten: Pankreatitis, aber ohne sicheren
Schmerzen im Oberbauch, Bauchbeschwerden kausalen Zusammenhang mit Abacavir
Häufig: Übelkeit,
Erbrechen, Schmerzen
im Oberbauch oder
Krämpfe, Durchfall
Selten: Erhöhung der
Serum-Amylase, Fälle
von Pankreatitis sind
beschrieben worden
Funktionsstörungen der Gelegentlich: Hepatitis
Leber und der Galle
Gelegentlich:
Vorübergehende
Erhöhung der
Leberenzyme (AST,
ALT)
Selten: Hepatitis
Funktionsstörungen der Häufig: Hautausschlag, Pruritus
Haut und des
Unterhaut-zellgewebes
Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Häufig: Hautausschlag,
Symptome)Sehr selten: Erythema
Alopezie
multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
und toxische epidermale Nekrolyse
Funktionsstörungen
des Bewegungs
apparates, des
Bindegewebes und der
Knochen
Allgemeine Störungen
und Reaktionen an der
Applikationsstelle
Häufig:
Gelenkschmerzen,
Muskelstörungen
Selten: Rhabdomyolyse
Häufig: Müdigkeit
Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit
Häufig: Müdigkeit,
Unwohlsein, Fieber
Laborwert-Veränderungen
In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In
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FI - Triumeq - 4.0 - Publiziert
ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese
Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe
«Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den
Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als
klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen
gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im
Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Pädiatrische Population
Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei
Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren untersucht.
Den beschränkten verfügbaren Daten zu Dolutegravir als einzelne Substanz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur
Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) zufolge, traten keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen
mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ARTnaiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und
Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten
Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des
intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist
von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.
Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die
unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung
von Abacavir oder Lamivudin festgestellt.
Behandlung
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen
Informationszentrums.
Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht
werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende
Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch peritoneale Dialyse oder durch Hämodialyse aus dem Körper
entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels
Dialyse entfernen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code J05AR13
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus
essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.
Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in
vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell
durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer
intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und
Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase
(RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen
Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche,
dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die
Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach
der letzten Dosis aufrechterhalten.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für
Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.
Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische
HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18
nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im
Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und
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Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit
von Dolutegravir.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-TranskriptaseHemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse
Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden
in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und
Zidovudin).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mgEinzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.
Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an
menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an
Plasmaproteine (unter 36%).
Resistenz in vitro (Dolutegravir)
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet,
bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den
konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und
G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in
Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten
In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine
Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an
vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem
Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine
spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution
auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er
Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe
«Klinische Studien»).
Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die
Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in
Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir
klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten
65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der
Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu
verleihen.
Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven
Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin
vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro.
M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir
bewirkt.
Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit
oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination
Abacavir/Lamivudin.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir
250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive
Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des
QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der FridericiaKorrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol)
und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen,
Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich
(n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der
CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von
Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf
hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des
organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral naive Patienten
Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten dreier Studien:
SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) und FLAMINGO (ING114915).
In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit
einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir
und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32%
nichtkaukasischer Abstammung, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die
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Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
Die virologischen Ergebnisse (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt) sind unten beschrieben.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
SINGLE
Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1×
täglich
EFV/TDF/FTC 1×
täglich
N = 414
N = 419
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml
88%
81%
Behandlungsunterschied*
7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
Virologisches Nichtansprechen†
5%
6%
Keine virologischen Daten
im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48
7%
13%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis
oder Tod‡
2%
10%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§
5%
3%
0
<1%
n/N (%)
n/N (%)
≤100'000
253/280 (90%)
238/288 (83%)
>100'000
111/134 (83%)
100/131 (76%)
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 bis <350
143/163 (88%)
126/159 (79%)
≥350
176/194 (91%)
164/198 (83%)
Männlich
307/347 (88%)
291/356 (82%)
Weiblich
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Kaukasische Abstammung
255/284 (90%)
238/285 (84%)
Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Andere
109/130 (84%)
99/133 (74%)
<50
319/361 (88%)
302/375 (81%)
≥50
45/53 (85%)
36/44 (82%)
Gründe
Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen
Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)
CD4-Ausgangswert (Zellen/mm³)
<200
Geschlecht
Ethnische Zugehörigkeit
Alter (Jahre)
* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Umfasst Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im
Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen
Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im
Untersuchungszeitfenster war.
§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom
EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50
Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche
Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis
zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte
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mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm³ in der Gruppe mit
Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm³ im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen
(33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren
planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es
bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den
Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich
zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische
Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen,
Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir
400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411
Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie.
Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 (Snapshot-Algorithmus)
DTG 50 mg
1× täglich
+ 2 NRTI
n = 411
RAL 400 mg
2× täglich
+ 2 NRTI
n=411
37
35
Weiblich
15%
14%
Nicht-kaukasische Abstammung
16%
14%
Hepatitis B und/oder C
13%
11%
CDC Klasse C
2%
2%
ABC/3TC Hintergrundtherapie
41%
40%
88%
85%
Demographie
Alter im Median (Jahre)
Wirksamkeitsresultate zu Woche 48
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
Behandlungsdifferenz*
2.5% (95% CI: -2.2%, 7.1%)
Virologisches Nicht-Ansprechen†
5%
8%
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48
7%
7%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod‡
2%
1%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§
5%
6%
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC
86%
87%
81%
76%
Gründe
Woche 96 Wirksamkeitsdaten
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
Behandlungsdifferenz*
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC
4.5% (95% CI: -1.1%, 10.0%)
74%
76
* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.
† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im
Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen
Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung
resultierten.
§ Umfasst Gründe wie z.B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung («loss to follow up») und Rücknahme der Einverständniserklärung.
Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.
Nach 96 Wochen war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) noch immer nicht unterlegen gegenüber der
Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach
48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika
(Geschlecht, Hautfarbe, Alter) hinweg vergleichbar.
Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder
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behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein
Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs
Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI
Hauptmutation.
In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten
mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit
einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC
Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer
Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die
Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den
Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener
in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/rArm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96
Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre
Resistenz-Mutationen.
Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter
Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe
(n = 50). Unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder
behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten
Die Wirksamkeit von Triumeq wird auch durch Daten aus der randomisierten, internationalen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie SAILING
(ING111762) bestätigt.
In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir
50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei
Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren
weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46%
gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine
Dreiklassen-Resistenz vor.
Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml)
von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA
<50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei
vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.
Pädiatrische Patienten
In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit,
Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.
Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4,
50 mg n = 19) plus optimierte Basistherapie eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem
Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von AbacavirHypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von
Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001).
Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir
Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
Pharmakokinetik
Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten
Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie
nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette
zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer
sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme
von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von
Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der
Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von
einer Mahlzeit eingenommen werden kann.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.
Absorption
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht
bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur
maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir
und 1,0 Stunde für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen
Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC∞ 11,95 µg.h/ml.
Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere
Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.
Distribution
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Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für
Lamivudin beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die
Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoffbezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre
Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit
mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1infizierten Patienten bei 0,5%.
Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%)
an humane Plasmaproteine bindet.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang
ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml
in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur
Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11
und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in
der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).
Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen
lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich
verabreicht wurde.
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum
ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht
bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikalund Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im
Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer
Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des
unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In
welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat
handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin
ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden
wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin
ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal
ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten
hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das
intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.
Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die
Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca.
83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest
wird mit den Faeces ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 5 bis 7 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die
terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist
ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren)
wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal
täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben.
Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des
Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir
vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
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Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger
Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die
Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen)
verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht
untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist
daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit
mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer
Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber
Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.
Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine
Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten
sollte daher ein separates Lamivudin-Präparat (3TC) verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten
Clearance erhöht sind.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von
Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur
Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine
klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und
entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede
hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die
Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten
gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere
Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus
assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir
assoziiert.
Geschlecht
Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen
gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und
III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von
geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in
populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern
(USA) ähnlich.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten
Einflüssen auf PK-Parameter.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die
Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).
Präklinische Daten
Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den
Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
Mutagenität und Karzinogenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder
klastogen erwiesen. In Langzeitstudien
an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitroUntersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga
überein. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.
Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner
(hepatozelluläre Adenome sowie Adenome der Harderschen Drüse) Tumore oder Hyperplasien (urotheliales Epithel). Maligne Tumore traten im
Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der
Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.
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Die Mehrheit dieser Tumore trat unter der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese
hohen Dosen entsprachen dem 21- bis 28-Fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen, wenn Abacavir in Kombination mit
Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis
von 110 mg/kg auftraten. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht ca. der 5-fachen erwarteten systemischen Exposition beim Menschen.
Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen
zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität/juvenile Toxizität
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten,
dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.
Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 44-Fachen
der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird),
keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde die Plazentagängigkeit von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin belegt.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen
auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und
Lamivudin verabreicht wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht,
bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit
Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler
Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
Abacavir erwies sich nur bei Ratten nicht aber Kaninchen als embryo- und fetotoxisch (fetale Ödeme, Veränderungen bzw. Missbildungen des
Skeletts, frühen intrauterinen Tod, ein verringertes fetales Körpergewicht und Totgeburten), wenn maternal toxische Dosierungen von
mindestens 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden (entsprechend dem 28-Fachen der menschlichen Exposition bei Verwendung von
therapeutischen Dosen von 600 mg in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin, bezogen auf AUC). Die Dosis ohne Einfluss auf die prä- oder
postnatale Entwicklung betrug 160 mg/kg/Tag (entsprechend der 9-fachen Exposition beim Menschen).
In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen. Bei Kaninchen (systemische Exposition entsprach der beim Menschen erzielten), nicht aber
Ratten (bis zum 32-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen) gab es Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität.
In juvenile Toxizitätsstudien zeigten die systemischen Expositionen von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, dass juvenile Ratten gleich
empfindlich gegenüber Dolutegravir, empfindlicher gegenüber Lamivudin und weniger empfindlich gegenüber Abacavir waren im Vergleich zu
erwachsenen Ratten.
Toxizität nach wiederholter Anwendung
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler
Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine
gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und
Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der
erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte
Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in
Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.
Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).
Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.
An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet.
Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg,
wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweis
Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht
entfernen.
Zulassungsnummer
63283 (Swissmedic).
Packungen
Triumeq: 30 Filmtabletten (A)
Zulassungsinhaberin
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der Information
April 2016.
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