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1 Pharmakologie
1.1 Allgemeine Pharmakologie
Die allgemeine Pharmakologie kann generell unterteilt werden in Pharmakodynamik und Pharmakokinetik.
Die Pharmakodynamik befasst sich hauptsächlich mit der Wirkung des Pharmakons (was
macht das Arzneimittel mit dem Körper?)
Die Pharmakokinetik hingegen beschäftigt sich mit der Wirkung des Körpers auf das Pharmakon (was macht der Körper mit dem Arzneimittel?). Wie nimmt er es auf, wie verwertet er es,
wie verteilt er es? Auch der Abbau und die Ausscheidung sind Hauptpfeiler der Pharmakokinetik.
1.1.1 Grundbegriffe
Pharmakologie: Lehre der Wechselwirkung von Stoffen mit Organismen (wertneutral), also Angriffspunkte, Abbau usw.
Pharmazie: beschäftigt sich im Gegensatz zur Pharmakologie mit der Herstellung, Verarbeitung
(Galenik) usw. von Arzneimitteln
Freiname: Der allgemeine Name, der von der WHO festgelegt wird.
1.1.2 Der Weg eines Arzneimittels
Die Entwicklung eines neuen Pharmakons ist ein langwieriger, höchst experimentell geführter
Prozess, der oft mehrere hundert Millionen Euro verschlingt. Bevor ein Arzneimittel überhaupt auf
den Markt gebracht werden darf, muss es zahlreiche Stufen durchlaufen.
Die erste Stufe ist die präklinische Stufe. Diese wird entweder in vitro (nicht am lebenden Organismus) oder in vivo (am lebenden Organismus) durchgeführt. Die in vivo Studien werden vor
allem bei Versuchstieren (vorwiegend Ratten- bei Erfolg
Ausdehnung auf größere Tiere)
durchgeführt. In dieser Stufe bekommt man vorwiegend Informationen über Toxizität (Giftigkeit),
Mutagenität (Erbschädigung), Teratogenität (fördert Missbildungen am Embryo) und Kanzerogenität (Förderung von Tumorentstehung und Wachstum). Bei positivem Ergebnis folgen die 4 Phasen der klinischen Prüfung des Arzneimittels.
Phase I: dauert ca. ein Jahr und wird an einer geringen Anzahl (bis zu 100) gesunder Probanden
durchgeführt. Phase I dient vor allem der Dosisfindung und der genaueren Eingrenzung der Nebenwirkungen. Zytostatika, die für das Überleben von Patienten essenziell sind (keine andere
wirksame Therapie vorhanden), dürfen bereits in dieser Phase an Patienten eingesetzt werden.
Phase II: dauert ca. 2 Jahre und dient erneut der Spezifizierung der Nebenwirkungen. Die Probandenzahl beträgt ca. 200 Patienten.
Phase III: Diese Phase ist Voraussetzung für die Zulassung von Arzneimitteln. Sie umfasst bis zu
3000 Patienten, die idealerweise an verschiedenen Kliniken mit demselben Medikament behandelt werden. Diese Verteilung soll eine Randomisierung (größtmögliche Gleichverteilung von verschiedenen Faktoren, die das Untersuchungsergebnis beeinflussen können) sicherstellen.
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Phase IV: Diese Phase folgt der Zulassung des Medikaments, um mögliche Langzeitfolgen zu
erfassen. Zusätzlich werden durch Studien in der Phase IV Anwendungsoptimierungen erreicht.
Obwohl diese Arzneimittelprüfung extrem langwierig ist (in der Regel 3 Jahre), ist sie doch nicht
100%ig zuverlässig. Man siehe am Beispiel Contergan (= Thalidomid; Beruhigungsmittel, teratogen), dass Nebenwirkungen nur sehr schwer gänzlich ausgeschlossen werden können. Für die
Einführung eines Medikaments ist eine spezielle Ethikkommission bestehend aus Medizinern,
Naturwissenschaftlern, Juristen und Theologen zuständig. Wegen dieser Ethikkommission wurde
das oben angesprochene Contergan in Österreich nur unter Rezeptpflicht verkauft. Deswegen
hielt sich die Anzahl der in Österreich betroffenen Kinder mit Dysmelien und Aplasien einigermaßen in Grenzen.
Ist ein neues Medikament auf dem Markt, dauert es 20 Jahre, bis der Patentschutz abläuft. Da
jedoch für die präklinische Prüfung usw. im Durchschnitt 12 Jahre mit eingerechnet werden müssen, ergibt sich ein effektiver Patentschutz von 8 Jahren. In dieser Zeit darf keine andere Pharmafirma ein Medikament mit demselben Wirkstoff auf den Markt bringen. All diese Arzneimittel
und Wirkstoffe werden in der „Roten Liste“ aufgezählt. Nach Ablauf des Patentschutzes kommen
sogenannte Generika auf den Markt. Da sich diese auf die Originalmedikamente beziehen, sind
sie bioäquivalent (in der Bioverfügbarkeit gleich). Der Hersteller muss deshalb Studien zur Bioverfügbarkeit und zur Qualität (= Reinheit) vorlegen. Obwohl Generika von vielen Seiten als minderwertig bezeichnet werden, findet ihre Produktion in vielen Fällen sogar in derselben Fabrik wie
die der Originalprodukte statt. Einzig und allein die Verpackung und der Preis sind unterschiedlich.
Nach der Entdeckung eines neuen Wirkstoffes muss eine Galenik (Verarbeitung/ Zusammensetzung) gefunden werden, die die Einnahme den Umständen anpasst (in der Notfallmedizin eher
intravenös
schnellere Wirkung, für häusliche Einnahme eher subkutan oder oral; in Ausnahmefällen sublingual (Nitroglycerin für extrem raschen Wirkungseintritt) oder rektal; für lokale
Wirkungen intraarteriell; für längere Wirkungen intramuskulär)
intravenös: schnelle Wirkung, sofortiger Wirkeintritt; Unterscheidung:
Abb. 1.1 i.v. Kurztherapie; sofortiger gesamter Wirkeintritt
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Konzentration
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
2
4
6
8
10
Zeit
Abb. 1.2 i.v. Dauertherapie; Längere Applikation des Arzneimittels
Akkumulation (Anreicherung)
deswegen langsamere
subkutan: unter die Haut, meist ins Fettgewebe; bevorzugt in eine Bauchfalte; Paradebeispiel:
Insulin, auch für häusliche Therapie geeignet. Die Applikations-Kurve ähnelt der der i.v. Dauertherapie.
intramuskulär: diese Injektionsart wird benutzt, um einen Depoteffekt zu erzeugen. Der Arzneistoff bindet sich an die Proteine des Muskels und wird erst nach und nach freigesetzt. Bsp.:
Procain-Penicillin gegen Syphilis (Applikationskurve wie i.v. Dauertherapie nur extrem verlängert).
oral: meist verwendete Form; Aufnahme hängt von vielen Faktoren wie Ernährungszustand, Aufnahmezeit oder auch Wirkung auf die Darmmotilität ab. So hemmen Anticholinergika, Antidepressiva, Neuroepileptika und Analgetika die Darmmotilität. Dies sind die Gruppen von Medikamenten, mit denen am öftesten Suizidversuche durchgeführt werden. Wegen der Motilitätshemmung und dem darauffolgenden längeren Verbleib der Tabletten im Magen, ist eine Magenspülung auch nach der üblichen 2h Frist indiziert. Bei Kindern wird die Gabe als Saft bevorzugt. Nur
bei der enteralen Resorption (aus dem Darm) spielt der „First Pass Effekt“ eine große Rolle. Da
die aus dem Darm resorbierten Wirkstoffe sofort zur Leber transportiert werden und später erst in
den Körperkreislauf geraten, wird schon hier ein Teil des Arzneimittels abgebaut
die Menge
des Arzneimittels verringert sich. Deswegen wird der „First Pass Effekt“ in manchen Lehrbüchern
auch als präsystematische Elimination bezeichnet. Bei 100%iger Bioverfügbarkeit ist die AUC
(= Fläche unter der Bateman-Funktion
siehe Abb. 1.10 in diesem Kapitel) per os gleich der i.v.
AUC.
rektal: die rektale Gabe ist auch vor allem bei Kindern indiziert. Sie ist sehr unzuverlässig und
wegen der unterschiedlichen Füllung des Enddarms schwer einschätzbar.
dermal: die Resorption über die Haut ist nur bei lipophilen Pharmaka möglich. Bei vielen Salben
spielt nicht nur das Arzneimittel sondern auch der physikalische Reibungseffekt eine bedeutende
Rolle (z. B. Zerstörung von blauen Flecken durch Druck).
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pulmonal (über die Lunge): diese Verabreichung ist von der Schnelligkeit des Wirkungseintritts
der i.v. Injektion gleichzusetzen. Bei Asthmamitteln (Antihistaminika) sind genau die schnelle
Resorption und die Einfachheit der Verabreichung Hauptgründe für die Anwendung von Inhalatoren.
intraarteriell: extrem selten angewandte Methode (nur bei Röntgenkontrastmittel, Vasodilatatoren und bei manchen Zytostatika, um das schädliche Arzneimittel auf direktem Weg über die zuführenden Arterien zum Tumor zu bringen).
Wichtig ist, dass für die Bioverfügbarkeit einerseits die Galenik und die Lipophilie, aber andererseits auch Struktur und Größe von entscheidender Bedeutung sind. Am Paradebeispiel Insulin
kann man sehen, dass kleine Änderungen, wie der Austausch von 2 Aminosäuren extreme Veränderungen der Halbwertszeit zur Folge haben. Die Hydrophilie wird durch den Nernst-Verteilungskoeffizienten (Px) angegeben.
Dieser stellt das Verhältnis der Konzentration des Arzneimittels in Octanol (wasserunlösliches
Lösungsmittel) zu der Konzentration in H2O dar. Der Koeffizient wird als log(Px) ausgedrückt. Je
höher Px, desto lipophiler ist der Stoff.
Nach der Aufnahme des Arzneistoffes kommt es in diversen Fällen vor, dass sich das Pharmakon an Plasmaproteine bindet. Da nur die freie Form aktiv ist und die gebundene Form nur erschwert abgebaut werden kann, wird die Halbwertszeit durch eine hohe Plasmaproteinbindung
verlängert. Zusätzlich zu den Plasmaproteinen können sich Arzneimittel auch an Gewebeproteine
gebunden werden. Dies hat zwar theoretisch eine größere Bedeutung, da es mehr Proteine im
Gewebe als im Blut gibt, jedoch in der Praxis spielt es kaum eine Rolle, da die Gewebeproteinbindung viel schwerer nachgewiesen werden kann. Die Sättigung der Plasmaproteine wird Distribution genannt.
Äußerst wichtig für die Klinik ist, dass alle Medikamente, die eine hohe Affinität zu Plasmaeiweiß
aufweisen, bei Neugeborenen einen Kernikterus (= Ablagerung von Bilirubin in den Basalganglien) hervorrufen können. Die Medikamente verdrängen das gebundene Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung. Da bei Neugeborenen im Vergleich zum Erwachsenen die Bilirubinspiegel massiv
erhöht sind, hat dies drastische Auswirkungen.
Die Verteilungsräume des Arzneimittels können der intravasale Raum, der interstitielle Raum
oder der intrazelluläre Raum sein. Logischerweise kommt es kurzfristig zu einer erhöhten Konzentration des Pharmakons in den besser durchbluteten Geweben und Organen. Den Raum, in
den sich ein Pharmakon verteilt, nennt man Kompartiment. Erst später kommt es zu einer Umverteilung. Je nach Lipophilie oder Affinität für gewisse aktive Transporter (P-Glykoproteine oder
MDR 1 genannt), die Stoffe hinauspumpen, können Arzneimittel die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Bei Neugeborenen ist die Blut-Hirn-Schranke noch nicht vollständig ausgeprägt. Bei älteren Menschen hingegen wird sie infolge von Alterserscheinungen „löchrig“. Daher gelangen viele
Arzneimittel, die eigentlich Substrate für das P-Glykoprotein wären, trotzdem ins Gehirn. (Bsp.:
Fluorchinolone
Halluzinationen)
Weitere besonders dichte Barrieren stellen die Plazentaschranke (lässt vor allem kleine Moleküle
wie Alkohol passieren) und die Blut-Milch-Schranke (die undichteste der drei Schranken) dar.
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1.1.3 Wirkungen an der Zielzelle
Die Wirkungen von Pharmaka an der Zielzelle basiert auf der Interaktion mit Zielmolekülen (Rezeptoren/Transportern/Enzymen/DNA). Die Bindung des Arzneimittels an sein Zielenzym beruht
auf der Michaelis-Menten-Konstante. (E+S
ES
EM
E+M). Diese Umwandlung von Enzym + Substrat zu Enzym + Metabolit kann ein endogener oder ein exogener Prozess sein. Deswegen spielt die Affinität des Pharmakons zu dem zugehörigen Zielmolekül eine extrem große
Rolle. Diese Affinität bestimmt auch die Dissoziationskonstante (KD) → je kleiner KD, desto größer ist die Affinität von Rezeptor zu Pharmakon.
Die KM (= Michaelis-Konstante) entspricht in der Pharmakologie der EC50 (= Konzentration des
Arzneimittels bei halbmaximaler Wirkung= bei halbmaximaler Geschwindigkeit). Wichtig ist, dass
die EC50 für die verschiedenen Wirkungen des Arzneimittels unterschiedlich ist. Am Beispiel von
Acetylsalicylsäure (=ASS), das für diverse Wirkungen (Thrombozyten-Aggregationshemmung
EC50= 30 mg/d; Fiebersenkung
EC50= 1 g/d; antiphlogistische Wirkung = Entzündungshemmung
EC50= 6 g/d) unterschiedliche EC50-Werte hat, wird dies besonders deutlich.
Weitere wichtige Werte in der Pharmakologie sind die ED95 (also die Dosis, bei der 95 % der Versuchstiere den gewünschten Effekt erzielen). Der LD5 steht für die Dosis, bei der 5 % der Versuchstiere sterben (= letale Dosis). Setzt man diese beiden Werte in Verbindung, kann man die
Sicherheit einer Substanz viel besser abschätzen. Der Therapeutische Index entsteht.
(TI = LD5/ED95 ). Die Therapeutische Breite (= LD50/ED50) wurde früher sehr oft verwendet. Heute
wird aus ethischen Gründen der LD50 nicht mehr ermittelt, sondern der Versuch nur mehr bis zu
einem LD5 geführt und dann weiter geschätzt. Oft wird auch die TD50 erwähnt. Dies ist die toxische Dosis. Auch diese lässt sich am Beispiel von Acetylsalicylsäure (Aspirin) einfach erklären.
Die TD50 bei ASS (Hyperventilation, Ohrensausen, ...) liegt bei 8 g/d. Dies erklärt, warum ASS
nicht mehr als Antiphlogistikum eingesetzt wird.
Abb. 1.3. Halblogarithmische Darstellung der Wirkungen von ASS
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Abb. 1.4. Lineare Darstellung zweier Arzneimittel
Erklärung: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven werden in halblogarithmischer Form dargestellt.
Die Konzentration wird also in Zehner-Potenzen (10; 102; 103; …) dargestellt. Die y-Achse (Wirkung) bleibt linear. Dies geschieht aus dem einfachen Grund, dass eine größere Spanne an
Werten komprimierter, also kleiner, dargestellt werden kann. Zusätzlich wird der Bereich der
kleineren Maße vergrößert dargestellt, was für geringe Dosen von Vorteil ist. Ein weiterer Vorteil
ist, dass die EC50 bei halblogarithmischer Darstellung immer den Wendepunkt darstellt ( sehr
leicht zu finden/abzulesen). Die Steigung dient als Maß für die individuelle Variation (je flacher,
desto unterschiedlicher kann das Ansprechen der Patienten gedeutet werden).
Abb. 1.5. Halblogarithmische Darstellung derselben Arzneimittel
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Extrem wichtig für das Verständnis der Pharmakodynamik ist der Unterschied zwischen Potenz
und Wirksamkeit. Die Wirksamkeit beschreibt die Wirkung in einem genau definierten pharmakologischen Bereich. Sie wird in Prozent angegeben. Die Potenz hingegen ist ein anderes Maß für
die EC50, also für die Konzentration bei halbmaximaler Wirkung. Stoffe mit gleicher Potenz nennt
man äquipotent. Auch hier ist die halblogarithmische Darstellung von Vorteil. In Abb. 1.5. sind
zwei Arzneimittel mit derselben Wirksamkeit (100 %) dargestellt. Jedoch Arzneimittel 1 (schwarz)
erreicht die maximale Wirkung schon bei 10-mal geringerer Konzentration
ist deswegen ca.
10-mal potenter als Arzneimittel 2. In der linearen Darstellung (Abb. 1.4.) darüber ist dies deutlich
schlechter zu erkennen.
Agonisten sind Pharmaka, die durch Bindung an das Zielenzym die natürliche Signalkaskade
verstärken oder die Wirkung des Substrates verbessern.
Antagonisten blockieren oder hemmen das Zielmolekül.
Partielle Agonisten (= partielle Antagonisten) sind Stoffe, die zwar eine intrinsische Aktivität
haben, jedoch ist diese Aktivität geringer als die des vollen Agonisten. So wirken sie bei Fehlen
eines vollen Agonisten als Agonist. Wenn jedoch ein voller Agonist vorhanden ist, blockieren sie
nur die Bindungsstellen und vermindern daher die Wirkung (deswegen partieller Antagonist).
1
0,9
0,8
Wirkung
0,7
voller Agonist
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
Konzentration
1
0,9
0,8
Wirkung
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
partieller Agonist
0,2
0,1
0
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
Konzentration
Abb. 1.6. oben ein voller, unten ein partieller Agonist (nur 0,7-fache Wirkung bei gleicher C)
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