Vortrag-Pflanzliche Psychopharmaka
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Pflanzliche Psychopharmaka - Hypericum perforatum - Piper methysticum Forst - Valeriana officinalis Dr. Michael Nöldner Firma Dr Willmar Schwabe Karlsruhe Freiburg 15.05.2007 1 Psychopharmaka Antidepressiva - Depressive Episode - Angststörung/Panikattacken Neuroleptika - Schizophrenie - Andere psychotische Störungen - Unruhezustände (niedrig dosiert) Tranquilizer - Unruhe, Angst- und Spannungszustände - Schlafstörungen 2 Was ist eine Depression ? 8 Allen Formen von Depressionen ist eine Stoffwechselstörung im Gehirn gemeinsam. 8 Sie besteht in einer Verringerung von Botenstoffen (Neurotransmittern). 8 Drei Neurotransmitter sind im wesentlichen beteiligt: - Noradrenalin - Serotonin - Dopamin . 3 Wirkmechanismen 4 5 Die Latenzzeit Primäraktionen NE, 5-HT, and DA MAO Hemmung α2R Blockade reuptake inhibition Adaptive Veränderungen βR downregulation αR upregulation 5-HT2R downregulation Antidepressive Effekte 6 D1 downregulation Wirkmechanismen II - Tricyclische Antidepressiva - Serotonin Selektive Reuptake Inhibitoren - Selektive Serotonin und Noradrenalin Reuptake Inhibitoren - Reversible Inhibitoren der Monoaminoxidasen - Atypische Antidepressiva -Phytotherapeutika v.a. Johanniskraut -Psychotherapie -Vagusstimulation -Elektrokrampftherapie 7 TCA SSRI SNRI RIMAS Behavioural Despair Test Roger Porsolt 1977 8 A. Positiv Tricyclische Antidepressiva Monoaminoxidase Inhibitoren Mianserin Iprindole SSRI Adrenerge ß-Stimulation Nomifensin B. Falsch Positiv Serotonin Antagonisten PCPA Piracetam C. Negativ Psychostimulantien Anxiolytika 9 Wirkung verschiedener Antidepressiva im Behavioural Despair Test Dosierung (mg/kg po) Hemmung (% der Kontrolle) Imipramin Fluoxetin Citalopram Clomipramin Bupropion Nortriptylin Mianserin Amitryptilinoxid 30 50 50 50 20 50 50 50 10 38 % * 48 % * 20 % * 0%* 73 % * 38 % * 39 % * 22 % * Hypericum perforatum Johanniskraut St. John`s wort 11 Johanniskraut Paracelsus (1493-1541) Heil- und Zauberkraut mit Wunderkräften Kommission E (1984) Innere Anwendung: 1. Psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände, Angst und/oder nervöse Unruhe Äußere Anwendung: 2. Verletzungen 3. Myalgien 4. Verbrennungen 1. Grades 12 Johanniskraut Inhaltsstoffe a. Droge b. Extrakte Pharmakologische Wirkungen Wirksamkeitsrelevante Inhaltsstoffe Wirkmechanismen Vergleich zu synthetischen AD Klinische Wirksamkeit Dosis Studien Neben-und Wechselwirkungen PGP Cytochrom P450 13 Johanniskraut Inhaltsstoffe a. Droge - 0.1 - 0.15 % Naphthodianthrone (v.a. Hypericin, Pseudohypericin) -2-4% Phloroglucin-Derivate (Hyperforin, Adhyperforin) -2-4% Flavonoide (v.a. die Quercetinglykoside Hyperosid, Rutosid, Isoquercitrin, verschiedene Flavonoidaglykone und Biflavone) - 6 - 15 % Procyanidine, Catechingerbstoffe Xanthone, ätherisches Öl, Sterole, Phenolcarbonsäuren 14 Johanniskraut Inhaltsstoffe b. Extrakt Flavonoide - Quercetin - Quercitrin - Isoquercitrin - Hyperosid - Rutin Naphthodianthrone - Hypericin - Pseudohypericin 0.1 - 0.2 % 0.1 - 0.4 % Phloroglucinole - Hyperforin - Adhyperforin 1.0 - 5.0 % Biflavone - I3, II8- Biapigenin 0.01 - 0.05 % Phenylpropane - Chlorogensäure < 1% Xanthone - 1,3,6,7- Tetrahydroxyxanthon < 0.0004 Proanthocyanidine - Procyanidin B2 u.a. ca. 10 % 15 (Butterweck et al, 2003) 0.2 - 0.6 % 0.2 - 0.4 % 0.5 - 0.8 % 2.0 - 4.0 % 2.0 - 3.0 % Wirkung im „Behavioural Despair Test“ Gesamtextrakt Hemmung der Immobilisationszeit in % der Kontrolle 0m g 10 50 m g m 25 20 g 0m 40 g 0m 80 g 0m Im 16 g ip 00 ra m m in g e 30 m g Ko nt ro ll e 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 16 Wirkungen verschiedener Inhaltsstoffe von Hypericum perforatum im „Behavioural Despair Test“ (9 Tage Behandlung) Inhaltsstoffe Kontrolle) Hyperforin-Na Hyperosid Isoquercitrin I 3, II 8-Biapigenin Quercetin Quercitrin Hypericin/Pseudohypericin Rutin Dosis (mg/kg po) 30 10 0,6 0,1 1 1 0,5 10 Hemmung (% 66 % * 40 % * 21 % * 43 % * 11 % 2% 2% 0% (* p < 0.05) 17 Klinische Studien mit Johanniskraut-Präparaten (Ethanolische und Methanolische Extrakte) Bis Oktober 2002 36 Studien mit insgesmt 3000 Patienten Jahr Fallzahl Tagesdosis Dauer Vergleichstherapie Responder 1993 1994 1994 1996 1997 2000 2001 2002 50 105 135 102 165 30 200 375 450-900 450-900 900 900 900 900 900-1200 900 28 28 42 42 42 42 56 42 Placebo Placebo Imipramin Placebo Amitriptylin Sertralin Placebo Placebo 42% vs 25% 67% vs 28% 64% vs 58% 70% vs 24% 60% vs 78% 47% vs 40% 33% vs 21% 53% vs 42% Modifiziert aus Schulz; 2003 18 Neben- und Wechselwirkungen Die Nebenwirkungsrate für Johanniskraut liegt bei ca 1-3%. Dabei überwiegen gastrointestinale Beschwerden und allergische Reaktionen. Charakteristisch, wenn auch selten, sind photosensibilisierende Reaktionen (Hypericismus), sowie zentralnervöse Nebenwirkungen wie z.B.Serotonin Syndrom. Wichtiger sind allerdings die potenziellen Wechselwirkungen bei Komedikation von Johanniskraut mit anderen Arzneimitteln. 19 Wechselwirkungen Komedikation Effekt Ciclosporin Digoxin Amitriplylin Indinavir Phenprocoumon Theophyllin Blutspiegelabsenkung/ Abstoßungsreaktion Blutspiegelabsenkung Blutspiegelabsenkung Blutspiegelabsenkung Blutspiegelabsenkung Blutspiegelabsenkung 20 Wechselwirkungen Ursache für die beobachteten Wechselwirkungen ist die Beeinflussung der metabolisierenden Phase I Enzyme (Cytochrom P-450 System) und von P-glycoprotein. 21 Wechselwirkungen Back, 2000; www.druginteractions.org Zusammenfassung Johanniskraut n n n n Standardisierte Johanniskrautextrakte sind klinisch erprobte, gut wirksame Antidepressiva. Die der Wirkung zugrund liegenden Wirkmechanismen sind mit denen chemisch synthetischer Arzneimittel vergleichbar. Im Gegensatz zu chemisch definierten AD`s hat Johanniskraut fast keine Nebenwirkungen. Allerdings kann bei Komedikation mit einigen anderen Arzneimitteln eine wechselseitige Beeinflussung auftreten. 23 Piper methysticum G. Forster Kawa Kawa Rauschpfeffer 24 Kawa Kawa Volkstümliche Anwendung als Getränk im Südseeraum u.a. zur Nervenberuhigung, zur Schlafförderung sowie als Psychostimulans. Monographie: - Bestandteile: Kawa Kawa Wurzelstock Die Droge enthält Kawa-Pyrone - Anwendungsgebiete: Nervöse Angst-, Spannungs- und Unruhezustände. - Dosierung: Droge und Zubereitungen 60-120 mg Kawa-Pyrone - Wirkung: Anxiolytisch 25 Kawa Kawa 26 Kawa Kawa 27 Kawa Kawa Widerruf der Zulassung Kava-Kava-haltige Arzneimitel waren seit Anfang der 90er Jahre im Handel. Am 17. Juni 2002 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Zulassungen Kava-Kava-haltiger Arzneimittel widerrufen. Diese dürfen ab sofort nicht mehr in den Verkehr gebracht werden. Nicht betroffen von den Anordnungen des BfArM sind homöopathische Präparate, bei denen die Kava-Kava Mengen sehr niedrig sind (bis D4). 28 Kawa Kawa (Inhaltsstoffe) g Mindestens 3.5% (oft über 5%) Kavalaktone(-pyrone) u.a. Kavain, Methysticin, Desmethoxyyangonin, Yangonin, Dihydrokavain, Dihydromethysticin. g Chalcone (Flavokavin A,B. g Freie Säuren (u.a. Anis-, Benzoe-, Hydrozimtsäure und ihre Derivate. 29 Kawa Kawa (Pharmakologische Wirkungen) g g g g g g Anxiolytisch, Sedierend, Muskelrelaxierend. Antikonvulsiv Lokalanästhetisch Beeinflussung GABA-erger Funktionen. Neuroprotektiv Antagonisiert neuroleptika-induzierte Dyskinesien. 30 Kawa Kawa (Klinische Wirkungsamkeit) - Patienten mit Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen nicht-psychotischer Genese. - Hamilton-Angst-Skala - Andere Psychometrische Tests - Pharmako EEG - Konzentrationsfähigkeit g g g Besserung der Angstsymptomatik innerhalb einer Woche, auch über längeren Zeitraum anhaltend (24 Wochen). Wirksamkeit bei leichten bis mittelschweren Angstsyndromen mit Benzodiazepinen vergleichbar. Selten Nebenwirkungen 31 Kawa Kawa (Zusammenfassung) Kawa hat aus pharmakologischer Sicht v.a. antikonvulsive und sedierende Eigenschaften. Völlig neuartig ist die Wirkung bei Neuroleptika-induzierten Dyskinesien, die vollständig antagonisiert werden können. Als unerwünschte Wirkung ist in erster Linie die Erhöhung von Leberenzymen zu berücksichtigen. Mehrere Fälle von Leberversagen sind im Zusammenhang mit Kawa-Einnahme genannt worden, einer mit tödlichem Ausgang. Die Kausalität ist zwar nicht eindeutig belegt, aber aufgrund des nur als gering eingestuften Nutzens führten diese toxischen Ereignisse zum Versagen der Zulassung. Klinisch haben Kawa Präparate v.a. gute anxiolytische Eigenschaften. In der traditionellen Verwendung kommen auch sedativa und relaxierende Effekte zum tragen 32 Valeriana officinalis Gemeiner Baldrian 33 Valeriana officinalis Zu Baldrianwurzel (Valeriana radix aus Valeriana officinalis) liegen folgende Monographien vor: Kommission E (1985/1990), ESCOP (1997) WHO (1998) Monographie Kommission E: - Bestandteile: Baldrianwurzel - Anwendungsgebiete: Unruhezustände, nervös bedingte Einschlafstörungen. - Dosierung: Extrakt 2-3 g Drogen 1-mehrfach täglich Tinktur: 1/2 - 1 Teelöffel voll (1-3 ml) „ - Innerlich und Äußerlich als Badezusatz 34 Valeriana officinalis Das 50 – 100 cm hohe Kraut ist in ganz Europa heimisch. Der Baldrian hat weiße bis rosafarbene,doldenartige Blätter. Verwendet wird der Wurzelstock, der sehr streng riecht. 35 Valeriana radix (Inhaltsstoffe) g g g g g 0.8 - 2 % Valepotriate (50-80% Valtrat) - Mutagen/Genotoxisch/Hemmt DNA+Proteinsynthe. 0.5 - 1 % ätherische Öle v.a. in der Rinde und Hypodermis des Rhizoms. (v.a. Mono- und Sesquiterpene, daneben kurzkettige Carbonsäuren, wie EssigValerian-. Isovalerian- und Myristicinsäure und deren Ester) 0.05 - 0.9 % schwerflüchtige Sesquiterpencarbonsäuren 0,6 % Lignane Freie Fettsäuren (u.a. Öl-, Stearin-, Linol-, Linolen-und Arachidonsäure), aromatische Carbonsäuren (Chlorogen-, Kaffee-, Isoferulasäure), Aminosäuren, Kohlenhydrate 36 Valeriana (Pharmakologische Wirkungen I) g Hemmung der Spontanmotilität. - wässriger Baldrianextrakt (DEV 5-6 : 1) hemmt ab einer Dosierung von 10 mg/kg po. (Maus) max ca. 39% - Diazepam hemmt stärker ca. 90% 37 Valeriana (Pharmakologische Wirkungen II) g Verlängerung der Barbiturat-Schlafzeit Thiopental-Schlafzeit wird bei einer Dosierung von 2 mg/kg um den Faktor 1,6 verlängert. 200 mg/kg verlängern die Schlafzeit um den Faktor 7,6. 38 Valeriana (Pharmakologische Wirkungen III.) . g Zentral dämpfende und antikonvulsive Effekte - 500 mg/kg Extrakt verzögert die Zeit bis zum Auftreten PTZinduzierter Konvulsionen um den Faktor 1,4 und erhöhen die letale Potenz PTZ-Dosis um den Faktor 1,6 39 Valeriana (Pharmakologische Wirkungen IV.) . g Baldrianextrakt enthält GABA (5mmol) - GABA erge Effekte in-vitro können so erklärt werden. - Sedierende Effekte im Tierversuch nicht, da GABA in den üblichen Dosierungen nicht Hirngängig ist. 40 Valeriana (Pharmakologische Wirkungen V) . g Im Jahre 2002 wurden neue Lignane aus Valerianaextrakten isoliert und auf biologische Aktivität getestet: (Schumacher et al, J. Nat. Prod. 2002, 65, 1479-1485) - Zwei der isolierten Lignane sind chemisch neu und zeigen potente agonistische Wirkungen an humanen Adenosin A1 Rezeptoren. - Diese Rezeptoren treten gehäuft in GABA ergenNeuronen auf. Ist dies die Ursache der beruhigenden Wirkungen von Baldrianextrakten ? 41 Valeriana (Adenosinrezeptoren) Adenosin Rezeptoren A1 A2A G-Proteingekoppelt A2B A3 A1 und A2A sind in GABA ergen Neuronen hoch exprimiert 42 Valeriana (Adenosinrezeptoren) - Eine Stimulation von Adenosinrezeptoren wirkt sedierend - Eine Hemmung von Adenosinrezeptoren entsprechend stimulierend. - Koffein ist ein Adenosin Rezeptorantagonist. 43 Valeriana (Toxizität) . g Ethanolischer Extrakt an Ratten 400-600 mg/kg ip über 45 Tage rief keine signifikanten Änderungen hervor (Gewicht;Blut- Urinstatus) Ätherisches Baldrianöl wird von Ratten bis 2g/kg als tägliche Dosis vertragen. Darüberhinaus kam es zu Gewichtsreduktion, struppiges Fell, Apathie und Exitus letalis bei einigen Tieren. Für Valepotriate wurden alkylierende , zytotoxische und mutagene Effekte beschrieben. Valepotriate sind aufgrund ihrer Unstabilität in Extrakten und Tinkturen nur in kleinen Mengen oder gar nicht vorhanden, werden nach oraler Aufnahme kaum resorbiert und wenn, dann in kurzer Zeit in nichttoxische Metaboliten abgebaut. 44 Valeriana (Klinische Wirksamkeit) A. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 121 Patienten (71 weibl., 50 männl.) mit der Diagnose einer nichtorganischen Insomnie nach ICD-10 für die Dauer von 28 Tagen mit täglich 600 mg äthanolischem Baldrianextrakt behandelt. - Schlafqualität: signifikant gestiegen - Erholtsein nach dem Schlaf: signifikant gestiegen - Traumerinnerung: reduziert B. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 78 Patienten mit nervös bedingten Befindlichkeits- und Verhaltensstörungen untersucht. Wässriger Baldrianextrakt: DEV 5-6 : 1 ( 3 x täglich 90 mg) - Befindlichkeitsskala deutliche Besserung. 45 Valeriana Zusammenfassung - Aus pharmakologischer Sicht, ist Baldrian ist ein mildes bis mittelstarkes Sedativum mit schlaffördernden Eigenschaften. - Es hat geringgradige antikonvulsive Effekte. - Toxikologische Effekte sind bisher v.a. für Valepotriate beschrieben, haben aber keine praktische Bedeutung. - In mehreren klinischen Studien wurde eine Wirkung für äthanolische und wässrige Extrakte gezeigt. 46 Zusammenfassung Q Pflanzliche Psychopharmaka sind in einigen Fällen sinnvolle Alternativen zu chemisch synthetischen Arzneimitteln. Q Der besondere Vorteil pflanzlicher Präparate ist die in der Regel bessere Verträglichkeit und das fehlende Abhängigkeitspotential. Q Insbesondere für Hypericum ist in mehr als 40 klinischen Studien eine Wirksamkeit bei leichten bis mittelschweren Depressionen belegt. Q Aber auch Valeriana Wurzelextrakte zeigen therapeutisch sinnvolle Effekte. Q Allerdings sind auch Phytoprodukte nicht frei von unerwünschten Wirkungen wie das Beispiel Johanniskraut sehr eindrucksvoll zeigt. 47 Fazit Q Für Phytopharmaka gelten in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die gleichen Bedingungen wie für chemisch synthetische Arzneimittel. Q Das gleiche gilt für die pharmazeutische Qualität. Hier sind aufgrund der großen Unterschiede bei der Drogenqualität den Herstellverfahren und vieler anderer Variablen größere Unterschiede als bei synthetischen Arzneimitteln. 48
