Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry

Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“
1
Molekulare Geometrie  Intra-molekulare Kräfte
 Energielandschaft eines Moleküls
Wie kann man diese berechnen?  Quantenchemie vs. Kraftfeld
 Konformationsraum  Samplingmethoden
 Moleküleigenschaften
2
Assoziation, Dissoziation  Intermolekulare Kräfte
Nicht behandelt wird Docking:
 siehe Bioinformatik II bzw. Spezialvorlesungen von A. Kämper „Computer-Aided
Drug Design“ und von A. Hildebrandt/D. Neumann „Docking“
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
1
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik.
Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer
Rechnungen Antworten auf chemische Problem zu finden.
Die Geschichte von Computational Chemistry ist entweder recht lang (man kann
die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der
theoretischen Chemie ansehen) oder recht jung, da man erst durch die
Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue
Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann.
Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten
Anforderungen an Rechenleistung.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
2
Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand
Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war
gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an
-
John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
-
Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung
aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
3
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
-
Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)
-
Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)
-
Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)
-
Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)
-
ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)
zur Computational Chemistry gehören auch:
-
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
-
Docking
-
Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
4
Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?

Protein-Liganden Bindung

Protein-Protein Bindung

Entwicklung von Medikamenten ?
/
http://www.aventis.com
http://www.dell.com
Univ. Buffalo cluster
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
5
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik (V. Helms)
Quantenchemie (M. Hutter)
1
Einleitung
7
Molekülorbital Theorie
2
Elektrostatik, hydrophober Effekt
8
Semi-empirische Molekül Orbital
3
Kraftfelder
4
Statistische Mechanik
9
5
Sampling des Konformationsraums
10 Chemische Reaktionen
6
Moleküldynamik-Simulation
11 Berechnung von
Theorie
Solvatationsmodelle
Moleküleigenschaften
….
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien
13
….
Proteinfaltungssimulationen +
Zusammenfassung
1. Vorlesung SS 2006
Klausur 24. Juli 2006
Computational Chemistry
10-12 Uhr
6
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 – 12 Übungsblätter.
Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
Sprechstunde: nach Vereinbarung
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
7
Übungsgruppen - Termin
Es wird 2 Übungsgruppen geben
- Michael Hutter
- Nadine Schneider
wann haben Sie Zeit?
Gruppe 1: Dienstag 11-13 Uhr
Gruppe 2: Dienstag 16 – 18 Uhr
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
8
Literatur - Quantenchemie
Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
“Klassiker” für Quantenchemie:
Quantum Chemistry
Ira Levine, Prentice Hall, €77
Modern Quantum Chemistry
A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
9
Literatur – Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Molecular Modelling. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
10
Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt
vorausgesetzt:
o
Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o
Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o
Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o
innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o
Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o
Schrödinger-Gleichung
o Aufbau
der Atome (15)
o Aufbau
der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
11
Energiebegriff
System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.
Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.
Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer
Umgebung.
Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw.
thermischen Kontakt.
Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten.
Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine
Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.
Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab.
Welche Energieformen kennen Sie?
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
12
Der Erste Hauptsatz
„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“
Es funktioniert ähnlich wie eine Bank.
Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen
auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die
gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.
 Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und
Endzustand ab.
wad = UE – UA
U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
13
Newton‘sche Gesetze
2. Gesetz
Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse
proportional.
3. Gesetz:
1. Vorlesung SS 2006
Actio = Reactio
Computational Chemistry
14
Lagrange-Ansatz
Es sei T die kinetische Energie eines Teilchens.
In kartesischen Koordinaten:
T x, y , z  

m 2
x  y 2  z 2
2

Sei U die potentielle Energie.
Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z).
Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit
mxi  
U
xi
xi  x , y , z
Wir führen nun eine neue Funktion ein:
Lx, y, z, x, y , z   T x, y , z   U x, y, z 
L wird die Lagrange-Funktion (Lagrangian) des Systems genannt.
L T

 mx
x x
L
U

x
x
1. Vorlesung SS 2006
Damit lauten die Newtonschen Bew‘gleichungen:
d  L  L

 
dt  xi  xi
xi  x , y , z
(1-17)
Dies sind die Lagrange‘schen Bew‘gleichungen
in kartesischen Koordinaten.
Computational Chemistry
15
Lagrange-Ansatz
Die bemerkenswerte Eigenschaft der Lagrange-Gleichungen ist, dass sie in jedem
Koordinatensystem die gleiche Form haben.
Wenn x,y,z nach q1, q2, q3 transformiert werden, lauten die Gleichungen
d  L
dt  q j
 L

 q
j

j 1, 2 , 3
Die Lagrange-Gleichungen sind in vielen Fällen viel nützlicher als die
Newtonschen Gleichungen, da es oft viel leichter ist, einen Ausdruck für die
potentielle Energie in einem geeigneten Koordinatensystem anzugeben als all die
verschiedenen Kräfte zu berechnen.
Der Lagrange-Formalismus basiert auf der potentiellen Energie des Systems,
wogegen der Newton-Ansatz auf den Kräften beruht, die auf das System wirken.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
16
Lagrange-Formalismus: Beispiel
Wir betrachten die 2-dimensionale Bewegung eines Teilchens in einem ColombKraftfeld.
Die potentielle Energie ist
Die kinetische Energie ist
Damit ist der Lagrangian
Die beiden Lagrange‘schen
U 
T

K
r
K: Kraftkonstante
r: Abstand



m 2
m 2
x  y 2 
r  r 2 2
2
2




m 2 2 2 K


L r , , r , 
r  r  
2
r
oder
Bewegungsgleichungen lauten:
d  L  L
 
dt  r  r
d  L  L
 
dt    
1. Vorlesung SS 2006
d
K
2


mr   mr  2
dt
r


d
mr 2  0
dt
Computational Chemistry
17
Hamilton-Verfahren
Wir definieren zunächst einen verallgemeinerten Impuls:
pj 
L
q j
j  1,2,...,3N
Dies ist in kartesischen Koordinaten:
(1-19)
px  mx
Wir definieren nun die Hamilton-Funktion (Hamiltonian) für ein System mit einem
3
Teilchen:
(1-20)
H  p1 , p2 , p3 , q1 , q2 , q3    p j q j  Lq1 , q2 , q3 , q1 , q2 , q3 
j 1
Hierbei werden die qj durch die pj ersetzt.
Damit ist
H=T+U
Ein wichtiger Unterschied
ist, dass der Lagrangian von den generalisierten
.
Geschwindigkeiten qj und den verallgemeinerten Koordinaten qj abhängt, wogegen
der Hamiltonian von den verallgemeinerten Impulsen pj und qj abhängt.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
18
Hamilton-Verfahren
Aus (1-20) folgt
dH   q j dp j   p j dq j  
j
j
L
L

dq j  
dq j
q j
q j
Mit (1-17) und (1-19) folgt
dH   q j dp j   p j dq j
Die totale Ableitung von H ist (ohne explizite Zeitabhängigkeit):
 H
dH   
 p
 j


dp j    H

 q

 j

dq j


Aus dem Vergleich von (1-23) und (1-24) folgen die Hamilton‘schen
Bewegungsgleichungen:
H
 q j
p j
1. Vorlesung SS 2006
H
  p j
q j
j  1,2,...,3N
Computational Chemistry
19
Das mikrokanonische Ensemble
Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.
In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die
Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble
Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen
Potential
U(r)
r0
r
1
U  Dr  r 
2
gegeben Gesamtenergie E0  kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie
potentielle Energie:
1. Vorlesung SS 2006
2
0
Computational Chemistry
20
Das kanonische Ensemble
Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch.
Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant.
Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:
 Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen
Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.
 Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen
Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das
Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.
 Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad
unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl
an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.
 Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist
die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung
aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ...
betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
21
Das kanonische Ensemble
Es muss gelten:
a
j
A
(1)
j
a E
j
j
E
(2)
j
Benutze das Prinzip der a priori Wahrscheinlichkeiten:
jeder mögliche Zustand des kanonischen Ensembles, d.h. jede Verteilung der aj,
die die Gleichungen (1) und (2) erfüllt, soll die gleiche Wahrscheinlichkeit erhalten.
Betrachte die Anzahl W(a) = W(a1,a2,a3, ...), auf wie viele verschiedene Weisen
man A unterscheidbare Objekte so anordnen kann, dass a1 Objekte in der ersten
Gruppe sind, a2 in der zweiten Gruppe etc.
A!
A!
W a  

a1!a2 !a3!...  ak !
k
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
22
Das kanonische Ensemble
Im Allgemeinen gibt es sehr viele Verteilungen, die Gleichungen (1) und (2) zu
erfüllen. Die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein System sich im Zustand j befindet,
erhält man durch Mittelung von aj /A über alle erlaubten Verteilungen:
a 1 W a a a 
P 
A A W a 
j
j
a
j
a
Wenn man die Anzahl an Systemen A gegen Unendlich gehen läßt, spielt nur noch
der Wert von a* eine Rolle, für den W(a) maximal wird. Alle anderen Verteilungen
spielen eine beliebig geringe Rolle.
Wir müssen also den Satz an a*j bestimmen, für die W(a) maximal wird und die die
Gleichungen (1) und (2) erfüllen.
Dazu verwenden wir die Methode der Lagrange‘schen Multiplikatoren.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
23
Das kanonische Ensemble



ln W a     a    a E  0,
a
k
k
k
k
k
j  1,2,...
j
wobei  und  die unbekannten Multiplikatoren sind.
Mit Stirlings Näherung erhält man
 ln a    1  E  0,
*
j
j
a e e
*
j
 '
j  1,2,...
 E j
,
j  1,2,...
Summiere nun beide Seiten über j und verwende Gleichung (1)
1

e  e
A
 
a
e
P 
 
A e
 Ej
'
Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die
Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen
Energielevels des Systems.
j
 E j N ,V
*

j
 E j N ,V
j
j
1. Vorlesung SS 2006

 = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der
Boltzmann-Konstante und der Temperatur.
Computational Chemistry
24
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen?

exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen
Konformationssampling
des Moleküls

angeregte Zustände

Einfluß des Lösungsmittels
Was muß man dazu wissen:
- Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls?
- Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?
- Dynamik von Konformationsübergängen?
- Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls
sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).
Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit
hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr
problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
25
Was muß ich für solche Rechnungen wissen?
In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen?
 Elektronenstrukturrechnungen
Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung.
Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw.
Von Atomorbitalen dar.
Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so,
daß die Gesamtenergie minimal wird.
Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und
Atomkernen.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
26
Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“
http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6  Comp Chemistry!
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
27
Molekül-Mechanik ...
•
Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der
Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.
•
Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemem!
•
Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren
Grössen.
E  Estretch  Ebend  Etors  EvdW  EES

k (ij )
( ij )
 
rij  r0
bonds ( ij ) 2

2

k (ijk )
 
ij  0 (ijk )
angles ( ijk ) 2

k (ijkl)
( ijkl )
 
1  cos( n (ijkl)   0
2
torsions ( ijkl )
 A(ij ) B(ij ) 
   12  6  

rij 
pairs ( ij )  rij
1. Vorlesung SS 2006
1
40
Computational Chemistry

2

2

pairs ( ij )
qi q j
rij
28
Konformationsanalyse
mit Molekülmechanik:
Konformationsänderung von H4MPT bei
Bindung an HMD-Enzym
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
29
H4MPT – Verwandter von Folsäure
H4MPT reagiert in Lösung an der
Hpro-S-Bindung, im Enzym HMD wird
aber das Hpro-R-Wasserstoffatom
abstrahiert.
NMR-Experimenten von Griesinger et al.
zeigten, dass H4MPT bei Bindung an das
Protein HMD eine
Konformationsänderung durchführt.
Welche?
Hat dies mechanistische Vorteile?
Untersuchung mit semiempirischer
AM1 Methode.
1. Vorlesung SS 2006
Bartoschek, Buurman, Thauer, Geierstanger, Weyrauch,
Griesinger, Nilges, Hutter, Helms, ChemBioChem (2001)
Computational Chemistry
30
Alter Mechanismus
Vorschlag: Inversion der beiden
zwei Stickstoffatome N5 und N10.
Folge: die besetzten
Elektronenorbitale klappen um.
Bei senkrechter Stellung der
freien Elektronenpaare zu der
Hpro-R-Bindung konjugieren sie
mit dessen antibindender
*-Bindung. Dadurch wird diese
maximal geschwächt und
H-Abstraktion ermöglicht.
1. Vorlesung SS 2006
AM1-Rechnungen ergaben aber, dass
dieser Mechanismus eine Barriere von
über 200 kJ mol-1 besitzt. Das heisst, diese
Konformationsänderung ist praktisch
unmöglich.
Computational Chemistry
31
NMR-Signale geben Information über Konformation
NOE-Signale geben Hinweise
auf Nachbarschaft zweier
Atomkerne mit Nettospin.
Doch anfängliche NMR-Daten
reichten nicht aus um die
Konformation zu bestimmen.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
32
Stereoselektive Dehydrogenierung von H4MPT
Oben: Konformation von H4MPT in Lösung.
Unten: Konformation von H4MPT an Protein
gebunden.
Unterschied: Inversion des Stickstoffatoms
Beide Konformationen wurden zunächst als
Energieminima in AM1-Rechnungen gefunden
und dann mit NMR bestätigt.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
33
Spezifische Aktivierung der Hpro-R- und Hpro-S-Bindungen
IIb und Ib sind wieder die beiden Minima.
Durch Verdrehung eines Torsionswinkel
nach III bzw.IV stellt sich jeweils das freie
Elektronenpaar senkrecht zu den beiden
C-H-Bindungen.
Diese Aktivierung in die hypothetischen
Übergangszustände ist im Experiment
nicht beobachtbar, sondern kann nur
berechnet werden.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
34
Energieprofile für Aktivierung
Links: die Aktivierung des
gelösten H4MPT von Ib
nach IV erfordert 53 kJ mol-1.
Rechts: die Aktivierung der
enzymgebundenen Form
IIb nach III erfordert nur
29 kJ mol-1.
Beobachtung: alle bisher
bekannten Enzyme katalysieren
die Aktivierung des proR-H.
Dies ist vermutlich evolutionär
optimiert.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
35
Zusammenfassung
 Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
 Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
 Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik
 Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
 bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen
Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
1. Vorlesung SS 2006
Computational Chemistry
36