Rebalance ® 250/500 Filmtabletten
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Rebalance® 250/500 Filmtabletten (Abgabekategorie C) Zeller Medical AG Pflanzliches Arzneimittel bei Verstimmungszuständen AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Johanniskraut-Trockenextrakt (Ze 117). Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obd. Rebalance 250 enthält u.a. ca. 120 mg Lactose pro Filmtablette. Rebalance 500 enthält keine Lactose. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Rebalance 250: 1 Filmtablette enthält 250 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.25-0.75 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), DrogeExtrakt-Verhältnis 4-7:1). Dieses Arzneimittel enthält ca. 180 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Filmtablette. Rebalance 500: 1 Filmtablette enthält 500 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.5-1.5 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), DrogeExtrakt-Verhältnis 4-7:1). Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Filmtablette. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Bei gedrückter Stimmung, Stimmungslabilität, innerer Unruhe, Ängstlichkeit, Spannungszuständen und damit einhergehenden Ein- und Durchschlafstörungen. Dosierung/Anwendung Übliche Dosierung Rebalance 250: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: je 1 Filmtablette morgens und abends, am besten mit oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit unzerkaut einnehmen. Rebalance 500: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 1 mal täglich 1 Filmtablette (morgens oder abends), am besten mit oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit unzerkaut einnehmen. Kinder: Arzneimittel mit Johanniskraut-Extrakt dürfen bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen nur nach ausdrücklicher Anweisung eines Arztes bzw. einer Ärztin angewendet werden. Dauer der Anwendung Da sich die Wirkung von Johanniskraut-Extrakten allmählich aufbaut, sollte Rebalance 250/Rebalance 500 während mindestens 14 Tagen eingenommen werden. Eine Mindesttherapiedauer von 4-6 Wochen wird empfohlen. Eine darüber hinausgehende Behandlungsdauer soll nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Spezielle Dosierungsanweisungen Bei älteren Patienten gilt dieselbe Dosierung wie für Erwachsene. Für Kinder zwischen 6-12 Jahren gilt die Hälfte der Dosierung - und dies nur unter ärztlicher Aufsicht. Da Rebalance 500 Filmtabletten schlecht teilbar sind, wird auf Rebalance 250 Filmtabletten verwiesen. Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, bestehen keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden. Kontraindikationen Rebalance 250/Rebalance 500 darf nicht eingenommen werden bei: bekannter Überempfindlichkeit gegen Johanniskraut-Extrakte oder einen der verwendeten Inhaltsstoffe (Hilfsstoffe) des Arzneimittels bekannter Lichtüberempfindlichkeit Kindern unter 6 Jahren, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen. Rebalance 250/Rebalance 500 darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit folgenden Arzneimitteln: gewisse Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus) Anti-retrovirale HIV-Arzneimittel aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) gewisse Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan) Orale Antikoagulantien vom Cumarintyp Digoxin Hormonale Kontrazeptiva Methadon Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen Theophyllin Antiepileptika Lipidsenker Midazolam Steroidhormone Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen». Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Rebalance 250/Rebalance 500 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250/Rebalance 500 eingenommen werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten. Vorsichtsmassnahmen Vor allfälligen Operationen ist Rebalance 250/Rebalance 500 mindestens 5 Tage vorher abzusetzen und sollte erst nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin wieder eingenommen werden. Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu unerwünschten Reaktionen der Haut (sonnenbrandähnlichen Rötungen) oder der Augen kommen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen. Unter einer Therapie mit Rebalance 250/Rebalance 500 sollten deshalb Haut und Augen vor einer starken Sonnenexposition geschützt werden. Johanniskraut-Präparate sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern oder anderen serotoninergen Arzneimitteln eingenommen werden, da es in sehr seltenen Fällen zu unerwünschten Wirkungen (Serotoninsyndrom) kommen kann. Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen». Interaktionen Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Pharmakokinetische Interaktionen Interaktions-Daten weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4), andererseits auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glycoprotein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»). Plasmaspiegel und/oder Wirkung interagierender Arzneimittel - insbesondere solcher mit geringer therapeutischer Breite - sollten deshalb zu Beginn und am Ende einer Therapie sowie bei einer Dosisänderung des Johanniskraut-Präparates engmaschig kontrolliert und deren Dosierungen angepasst werden. Umgekehrt kann es beim plötzlichen Absetzen von Johanniskraut-Präparaten zu einem Anstieg der Plasmakonzentration komedizierter Arzneimittel mit evtl. toxischen Wirkungen kommen. Im Falle einer akzidentellen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten mit interagierenden Substanzen sollte das Johanniskraut-Präparat in der Regel schrittweise abgesetzt werden. Solche Wechselwirkungen betreffen insbesondere folgende Arzneimittel bzw. Arzneimittelgruppen: Kontraindikationen: Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) Patienten unter Immunsuppression mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus dürfen nicht gleichzeitig mit Johanniskraut behandelt werden. Johanniskraut führt zu einem raschen und ausgeprägten Abfall der Plasmaspiegel und Verlust der immunsuppressiven Wirkung mit potenziell schwerwiegenden Konsequenzen (Transplantatabstossung). Anti-retrovirale Substanzen aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren und Proteinase-Inhibitoren Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten JohanniskrautPräparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen. Zytostatika (Imatinib, Irinotecan) Imatinib: Während einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut während 2 Wochen zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 32%, der Halbwertszeit von 12.8 auf 9.0 Stunden, einer Senkung von Cmax um 18% und einer Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43%. Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt. Irinotecan: Während einer Behandlung mit Irinotecan ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer offenen, randomisierten crossover-Studie wurden fünf Krebspatienten mit Irinotecan alleine oder mit Irinotecan und Johanniskraut über 18 Tage behandelt. Unter der Behandlung mit Irinotecan und Johanniskraut sank die AUC des aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 signifikant um 42% verglichen mit der Gruppe, welche nur Irinotecan erhielt. Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika, bei deren Metabolismus CYP-Enzyme und P-Glykoprotein eine Rolle spielen, sind möglich. Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) Patienten, die orale Antikoagulantien einnehmen, dürfen nicht mit Johanniskraut behandelt werden, da es deren gerinnungshemmende Wirkung beeinträchtigt (Risiko von Thromboembolien). Digoxin Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin wurde ein signifikantes Absinken des Digoxinspiegels um ca. 20-25% beobachtet. Deshalb wird eine gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Präparaten mit Digoxin nicht empfohlen (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»). Hormonale Kontrazeptiva Johanniskraut kann zu einer Wirkungsverminderung hormonaler Kontrazeptiva führen (z.B. orale Produkte, injizierte Depot-Präparate, s.c. Implantate, transdermale, intrauterine und vaginal angewendete Produkte mit Hormonfreisetzung). So wurden international mehrere Fälle von Zwischenblutungen unter niedrig dosierten sogenannten Mikropillen (Gehalt an Ethinylestradiol 30 μg oder weniger) gemeldet (siehe auch «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»). Auch über Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften bei Anwendung hormonaler Kontrazeptiva und gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut wurde berichtet. Methadon Johanniskraut-Präparate können zu einer deutlichen Wirkungsverminderung und einem Abfall der Methadon-Konzentration führen. Bei 4 Probanden unter Methadon-Erhaltungstherapie sank der mittlere Quotient Dosis/Plasmakonzentration um durchschnittlich 47%. Theophyllin Theophyllin wird über CYP1A2 metabolisiert. Eine mögliche Induktion von CYP1A2 durch Rebalance 250/Rebalance 500 wurde nicht untersucht. Studien mit anderen Johanniskraut-Extrakten zeigten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Theophyllin. Antiepileptika Carbamazepin scheint nicht mit Johanniskraut-Extrakten zu interagieren. Für andere Antiepileptika liegen keine Interaktionsdaten vor. Aufgrund ihres Metabolismus sollen folgende Antiepileptika nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250/500 gegeben werden: Phenytoin, Mephenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Mesuximid. Andere Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie z.B. gewisse Lipidsenker (HMG-CoA-ReduktaseHemmer wie Simvastatin, nicht jedoch Pravastatin), Midazolam und oral oder intravenös applizierten Steroidhormonen beeinflusst. Johanniskraut sollte deshalb nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln gegeben werden. Pharmakodynamische Interaktionen: Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen (wie Buspiron, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Triptane, Nefazodon, Duloxetin, Venlafaxin, L-Tryptophan, Lithium, Tramadol, Linezolid u.a.) Johanniskraut-Präparate sollten nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung zusammen mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern oder anderen serotoninergen Arzneimitteln eingenommen werden. Sehr selten können - in Kombination mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und anderen serotoninergen Wirkstoffen - unerwünschte Wirkungen (Serotoninsyndrom) mit autonomen Dysfunktionen (wie Schwitzen, Tachykardie, Diarrhoe, Fieber), psychischen (wie Agitiertheit, Verwirrtheit) und motorischen Alterationen (wie Tremor, Myoklonien) auftreten. Schwangerschaft/Stillzeit Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Rebalance 250/Rebalance 500 in die Milch übergehen. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet der Arzt bzw. die Ärztin. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen In einer Untersuchung an 19 gesunden Probanden konnte kein Einfluss von Rebalance 250 und Rebalance 500 auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet werden. Das Reaktionsvermögen, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann jedoch aufgrund der vorliegenden Grunderkrankung sowie im Zusammenhang mit den beschriebenen Nebenwirkungen generell beeinträchtigt sein. Unerwünschte Wirkungen In dem folgenden Abschnitt werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nervensystem: Häufig: Kopfschmerzen, Schwitzen, Asthenie. Gelegentlich: Schwindel, Müdigkeit, Unruhe. Gastrointestinale Beschwerden: Häufig: gastrointestinale Beschwerden. Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Haut: Gelegentlich: allergische Reaktionen der Haut. Selten: phototoxische Reaktionen der Haut. Im Falle von unerwünschten Reaktionen auf der Haut sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. eine Ärztin abzuklären. Augen: In der Literatur wurden unerwünschte Reaktionen an den Augen in Zusammenhang mit der Gabe von Johanniskraut-Präparaten bei gleichzeitiger Exposition mit Sonnenlicht gebracht. Im Falle von unerwünschten Reaktionen an den Augen sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. eine Ärztin abzuklären. Überdosierung Bisher ist ein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt, bei dem es zu Krampfanfällen und Verwirrung kam. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut bzw. die Augen oder sonstige UV-Bestrahlung (Solarium) für ca. 1-2 Wochen vermieden werden. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: N06AX25 Johanniskraut, pflanzliches Arzneimittel bei Verstimmungszuständen Wirkmechanismus: Der Wirkungsmechanismus ist noch unklar. Es wird auf Grund von tierexperimentellen Untersuchungen eine Hemmung der Wiederaufnahme der monoaminergen Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen diskutiert. Zudem liegen zellexperimentelle Daten einer Down-Regulation von zentralen Beta-Adrenozeptoren vor. Die Wirkung wird auf die Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt, sowie auf die modulierende Wirkung der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran zurückgeführt. Klinische Wirksamkeit: Die im Folgenden geschilderten Studiendaten beziehen sich nicht auf das für Rebalance 250/Rebalance 500 zugelassene Anwendungsgebiet der Verstimmungszustände, sondern wurden innerhalb der Behandlung leichter und mittelgradiger depressiver Episoden erzielt und dienen als Hintergrundinformation für eine sachgerechte Abgabe und Anwendung. In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2× 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n = 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50-20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28-11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n = 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88-19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51-19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%. Somit zeigt Ze 117 sowohl bezüglich der Abnahme des HAMD Scores als auch bezüglich der Responderrate eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit gegenüber Plazebo. Bezüglich der Sicherheit wies die Ze 117 Gruppe eine vergleichbare Nebenwirkungsrate wie die Placebogruppe auf (Ze 117: n = 6 (7.4%) und Placebo: n = 5 (6.2%)). In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n = 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n = 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p = 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p = 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01). In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich; n = 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n = 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p = 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe). Bezüglich der Sicherheit wiesen 39% der Patienten in der Ze 117 Gruppe Nebenwirkungen auf gegenüber 63% der Patienten in der Imipramin Gruppe. Klinische Interaktionsstudien mit hormonalen oralen Kontrazeptiva zu Cytochrom P450: Ein klinischer Versuch an 18 Probandinnen mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg zwei- bis dreimal täglich) und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) zeigte einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 3-Ketodesogestrel und eine deutliche Erhöhung von Durchbruchblutungen, jedoch keine Ovulation. Unter Behandlung mit 300 mg zweimal täglich wurde eine signifikante Verminderung des AUC (43.9%, Konfidenzintervall (KI) -49.3, -38.5, p = 0.001) und Cmax (17.8%, KI -29.9, -5.7, p = 0.005) für 3-Ketodesogestrel festgestellt. Unter Behandlung mit 300 mg dreimal täglich wurde ebenfalls eine signifikante Verminderung des AUC (41.7%, KI -47.9, -35.6, p = 0.001) und Cmax (22.8%, KI 31.2, -13.3, p <0.001) für 3-Ketodesogestrel festgestellt. Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14-tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von C max und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum. Klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum PGP Transporter: In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde bei 25 gesunden Probanden der induktive Einfluss eines hyperforinreichen Johanniskrautextraktes (300 mg dreimal täglich) auf den PGP Transporter untersucht. Nach dem Erreichen des «steady state» an Tag 5 der Einnahme von Digoxin (0.25 mg täglich) wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 13 Probanden unter dem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt und in 12 Probanden unter Placebo zu Beginn und nach weiteren 10 Tagen Komedikation geprüft. Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10-tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095) ab. Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4-fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5-fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test. In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Plazebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14-tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen. Pharmakokinetik Dem derzeitigen Wissensstand entsprechend, wird der Gesamtextrakt, ein in seiner Zusammensetzung komplexes System, als Wirkstoff angesehen. Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen sind bisher nur mit wenigen wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen des Johanniskrautextraktes durchgeführt worden. Als solche gelten zur Zeit unter anderem Hypericin, Pseudohypericin und Hyperforin. Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Bei männlichen Probanden konnte bei einer Dosis von 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) für Hypericin ein Plasmaspitzenspiegel von 0.67 µg/l, respektive 1.3 µg/l bei einer tmax von 7.1 h respektive 7.0 h gemessen werden. Bei 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) konnte eine Hypericin-Halbwertszeit von 21.4 h respektive 24.6 h gemessen werden. Weitere Untersuchungen zur Distribution, zum Metabolismus sowie zur Elimination wurden bisher nicht durchgeführt, da die therapierelevanten aktiven Stoffe im Johanniskraut-Extrakt noch nicht eindeutig identifiziert sind. Präklinische Daten Es wurden nur sehr wenige Untersuchungen mit dem Johanniskrauttrockenextrakt Ze 117 durchgeführt. Aus diesen Untersuchungen zur Mutagenität, Embryotoxizität und Teratogenität lässt sich kein Risiko für den Menschen ableiten. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Beeinflussung diagnostischer Methoden Nicht bekannt. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren. Zulassungsnummer 53924 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Zeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn. Stand der Information November 2015. Packungen Menge REBALANCE Filmtabl 250 mg 60 Stk CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. 30.45 C SL 120 Stk 58.80 C SL REBALANCE Filmtabl 500 mg 30 Stk 30.45 C SL 60 Stk 58.80 C SL Publiziert am 24.05.2016 Seite 4
