Saner_Pathophysiologie
Werbung
Pathophysiologie der Cholangiopathie des Kritisch Kranken Patienten Fuat H. Saner Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Direktor: Prof. Dr. A. Paul Patient mit rezidivierenden septischen Episoden Bilirubin: 8 mg/dl GGT: 300 U/L AP: 350 ALT/AST: 104/120 U/L Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ursache für Cholestase (stationäre Patienten, 33% Intensivpat.) 45 Number of patients 40 35 22 % 30 25 20 15 10 5 0 Whitehead, Gut 2001, 48: 409 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Leberdysfunktion und Überleben Früher Anstieg des Bilirubins ist ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität Kramer, Crit Care Med 2007; 35: 1099-1104) Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Anatomie sowie Lokalisation der Leberenzyme Mikroskopie der Leber Enzyme location Transaminases Cholestatic parameters AST AP GS ALT Bile duct Bilirubin N GLDH g-GT Albumin ChE PT (Factors II,VII,IX, X) Cholangiocyte/ Hepatocyt Synthesis parameter Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Leberversagen ist nicht gleich Leberversagen Leberdysfunktion Akutes Leberversagen Cholestatische Leberdysfunktion Acute-on-chronic Leberversagen Paracetamol Akute HAV/HBV/HEV Pilzintox. Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Dekompensierte Leberzirrhose Portale Zirkulation Hepatobiliäres Transportsystem physiologisch NTCP Hepatozyt MDR1 CYP7A1 Neusynthese Gallensäuren Hepatozyt BSEP Galle MRP2 OATP FXR PXRα CAR RXR VDR MRP4 MRP3 Zellkern MDR3 Systemische Zirkulation NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide OATP: Organic anion transporting polypeptide MDR: Multi-drug resistant protein BSEP: Bile salt export pump MRP: Multidrug resistance-associated protein Regulation Galleproduktion FXR: Farnesoid X receptor RXR: Retinoid receptor alpha PXR: Pregnane X receptor CAS: Consitutive androne receptor VDR: vitamin D receptor Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, S111-S124 Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Verändertes Hepatobiliäres Transportsystem während der Intensivtherapie Portale Zirkulation Bilirubinstase - Anschoppung PMN Granulozyten - Hypoperfusion NTCP Hepatozyt MDR1 CYP7A1 Neusynthese Gallensäuren Hepatozyt BSEP FXR PXRα CAR RXR Galle MRP2 OATP MRP3 VDR MRP4 Zellkern MDR3 Systemische Zirkulation NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide OATP: Organic anion transporting polypeptide MDR: Multi-drug resistant protein BSEP: Bile salt export pump MRP: Multidrug resistance-associated protein Titel Modifizierte Galleregulation bei Intensivpat. FXR: Farnesoid X receptor RXR: Retinoid receptor alpha PXR: Pregnane X receptor CAS: Consitutive androne receptor VDR: vitamin D receptor Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, 2005, S111-S124 Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Sepsis assoziierte Cholestase: mögliche Pathomechanismen •Herunterregulation des Transportsystems •Verlust der tight junction •Einschränkung der Signalkaskaden •Verlust der Zytoskeleton Inflamm. Cholestase GS Zytokine/Inflammation TNF IL-6 IL-8 NO BSEP GS Sepsis MRP3 V. centralis Intrahep. Kleine Gallenwege Gallenwegsveränderung Intra- und extrahep. Gallenwege Duktopenie (VBDS) Rezidivierende Sepsis => Sec. Scleros. Cholangitis Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral-Whitehead, und Transplantationschirurgie Gut, 2001, 48:409/Trauner J Clin Gastro 2005; 39:S111 Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis Bauer et al. Curr. Opin Crit Care, 2013, 19 , 123-127 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis Vergleich: wilde-type Mäuse vs. PIK3-Y depletierte Knock-out Mäuse Narkose, Anlage eine ZVK/arteriellen Katheters => Erlangen Bewusstsein Induktion einer kotigen Peritonitis 24 h später Recknagel, Bauer Plos Medicine 2012 e1001338, doi10.1371 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Sepsis und Cholestase Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Triggermechanismen für die sek. sleros. Cholangitis N = 2633 Patienten alle in Berlin Charité zur LTX von 11/1990-5/2011 gelisteten Patienten N = 16 Pat SSC Titel Analyse von 19 potenziellen Risikofaktoren Leonhardt, Crit Care 2015, 19:131 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Sepsis, Leber und Mikrozirkulation Titel Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Sepsis, Leber und Mikrozirkulation Blutversorgung der Gallenwege ausschließlich über die A. Hepatica => anfällig für Ischämie/Reperfusion Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Sekundär Sklerosierende Cholangitis Histologische Bilder Titel Ruemmele, Nat Rev Gastro 2009 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ikterus auf der ICU (Bilirubin 5- 10 mg/dL) Bilirubin AST/ALT AP/γ GT Chronische Lebererkrankung? Hautzeichen? Bilirubin isoliert Nicht-konjugiertes Bili Cholestatisch Konj. Bili, AP>ALT Nicht-mechanisch Hämolyse Hämatom in Res. M. Gilbert Bakt. Infektion Sepsis TPE medikamentös Akut-auf-chronisch Hepatisch ALT > AP Ultraschall mechanisch Steine Cholangitis Cholecystitis Pancreatits Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ischämie Viral Hep. A,B;C,E EBV, HSV,CMV Erfolgreiche Therapie Verlauf der Laborwerte bei Urosepsis Beginn der Sepsis 450 400 350 300 250 200 Bilirubin (µmol/L) AP (U/L) ALT (U/L) 150 100 50 0 1 5 10 15 Tage nach Sepsisbeginn 20 30 Pirovino, Gastroenterology 1989;96:1589 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ischämische Hepatitis (Herzinsuffizienz) • Exzessiver Anstieg von AST/ALT • Rasche Besserung nach Hämodynamischer Stabilisierung • Bilirubin initial nur minimal verändert • Sofortige Syntheseverschlechterung (Quick) • Histologie: Zone 3 Nekrosen •Kardiogener Schock •Rascher Enzymanstieg auf 20-fache innerhalb 1 Tag Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ursachen der Cholestase 45 Number of patients 40 35 22 % 30 Med.-induz. Cholestase selten: 1:10.000 – 100.000 Meist reversibel N = 4209 => 57 DILI (0.14%) 25 20 6% 15 10 5 0 Whitehead, Gut 2001, 48: 409 Meier, Eur Clin Pharmacol 2005, 129: 512 Chalasani, Gastroenterology, 2008, 135: 1924 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Schädigung meist Hepatozellulär oder gemischt N = 4209 => 57 DILI (0.14%) 35 30 Zahl der Fälle 25 20 15 Cholestatisch Gemischt 10 Hepatozellulär 5 0 Meier et al. Eur Clin Pharmacol 2005: 129, 512 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Konzentration Bilirubin/Gallesäure im Serum Zusammenfassung Intensivaufenthalt Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Leberversagen chronic liver failure (95%) cirrhosis inpatient Intensive care Liver recovery Liver function Acute liver failure (5%) liver coma Multi-organ failure Acute decompensation Time Titel Courtesy Prof. Dr. H.H. Schmidt Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Laborwerte bei Sepsis-assozierter Cholestase 10 9 Increase from baseline 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Bilirubin AP ALT AST Trauner et al., NEJM, 339. 17: 1217 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Cholestase Cholestase and extrahepatische Bakterielle Infektionen Divertikulitis Peritonitis Sepsistherapie assoziierter Leberschaden TPN Medikamente Pneumonie Urosepsis Transfusion Endokarditis Haut- und Weichteilinfektionen Ischämie, Rechtsherzversagen Sepsis-assoziierte Cholestase Trauner, J Clin Gastro 2005, 39: S 111 Titel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
