Analyse der Funktion von Lymphotoxin β Rezeptor

Projekt 12 (P12): Projektleiter/in: Univ.‐Prof. Dr. Klaus Pfeffer Dr. Daniel Degrandi Analyse der Funktion von Lymphotoxin β Rezeptor‐ regulierten Effektormolekülen bei der Immunantwort gegen intrazelluläre Erreger Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf Universitätsstr. 1, Geb. 22.21 40225 Düsseldorf Telefon: +49 211 81 12459 Telefax: +49 211 81 15906 Email: [email protected] [email protected] Homepage: http://www.uniklinik‐duesseldorf.de/unternehmen/institute/institut‐fuer‐medizinische‐
mikrobiologie‐und‐krankenhaushygiene/ Forschungsarbeiten der letzten Jahre haben ergeben, dass Zytokine wichtige Effektormoleküle des zellulären Immunsystems induzieren, die intrazellulär replizierende Erreger inaktivieren können. Die Forschungsthematiken spezifischer Vorarbeiten zu diesem Projekt konzentrierten sich auf die Charakterisierung von immunologischen Funktionen von Zytokinrezeptoren der angeborenen Immunität wie dem Lymphotoxin β Rezeptor (LTβR) und dem Interferon‐γ Rezeptor (IFNGR). Dabei konnte belegt werden, dass der IFNGR eine Familie an murinen 65kDa Guanylat‐bindenden Proteine (mGBPs) induziert, die bei einer Infektion mit intrazellulären Erregern essentiell sind. Nach der Generierung von mGBP2 und mGBP7‐defizienten Mauslinien wurden diese in verschiedenen Infektionsmodellen charakterisiert. mGBP2‐/‐ und mGBP7‐/‐ Tiere zeigen eine erhöhte Suszeptibilität nach Toxoplasma gondii Infektion. Interessanterweise weisen auch LTβR‐defiziente Mäuse eine hochgradige Suszeptibilität nach T.gondii Infektion auf, welche sich insbesondere während der chronischen Phase der Infektion manifestiert. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass in LTβR‐/‐ Mäusen die Expression von mGBPs nach T. gondii Infektion z.T. verzögert oder komplett inhibiert ist. Dieses Projekt soll diesen unerwarteten Befund genauer charakterisieren, und neue bislang unbekannte Zusammenhänge zwischen der Regulation der mGBPs, der Aktivierung des LTβR und der Interferon‐Regulation in der T. gondii Infektion aufklären. Recent research studies have shown that cytokines induce potent effector molecules of the cellular immune system which can inactivate intracellularly replicating pathogens. The research topics of the specific groundwork to this project concentrated on the characterization of the immunological function of cytokine receptors of the innate immunity, like the Lymphotoxin β receptor (LTβR) and the Interferon‐γ receptor (IFNGR). Hereby it could be shown that IFNGR induces a family of murine 65kDa Guanylate‐binding proteins (mGBPs), which play an essential role during an infection with intracellular pathogens. After generation of mGBP2 and mGBP7 deficient mice, these mice were characterized in different infection models. mGBP2‐/‐ and mGBP7‐/‐ mice show increased susceptibility to Toxoplasma gondii infection. Interestingly, also LTβR deficient mice showed profound susceptibility after T. gondii infection, particularly manifesting during the chronic phase of infection. Remarkably, it could be shown that in LTβR‐/‐ mice the expression of mGBPs after T. gondii infection is partially delayed or even completely abrogated. The aim of this project is to characterize