pdf-download - Medizin

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metastasierten Mammakarzinoms
ALLGEMEINZ
RESSION SUBGRUPP
REZEPTOR PROG
NEOADJUVANT
Aktuelle Bewertung und Diskussion von fünf zugelassenen Substanzen: ­
liposomales Doxorubicin (Myocet®), nab-Paclitaxel (Abraxane®), Eribulin (Halaven®)
und ­Everolimus ­(Afinitor®), Pertuzumab ­(Perjeta®) – und Ausblick auf eine im
­Zulassungsprozess befindliche Substanz: Trastuzumab emtansin.
Teilnehmer: Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch, ­
OA Dr. Michael Hubalek, Priv.-Doz. DDr. Michael Knauer, OA Dr. Alois Lang,
Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch,
Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel, Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru,
Univ.-Prof. Dr. Christian Singer
VorsitzENDE: Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant
Präsident der ABCSG, Universitätsklinik für Chirurgie, CCC Wien
Univ.-Prof. Dr. Günther Steger
Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien
Unter der Patronanz:
 EDITORIAL
Liebe Leserinnen und Leser!
Die Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group freut sich, Ihnen
ein Update zu vier bereits zugelassenen Substanzen und einen Ausblick auf zwei im Zulassungsprozess stehende zu geben, die in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine Rolle spielen
(werden). So sehr wir begrüßen, dass auf diesem Gebiet so viel geforscht wird und laufend neue
Ergebnisse kommen, so sehr erhöht es auf der anderen Seite das Bedürfnis nach Orientierung bezüglich der Einordnung der neuen Erkenntnisse.
Dieses in einer Runde zu tun, die interdisziplinär
zusammengesetzt ist und in der Spitäler mit unterschiedlichen Trägern aus ganz Österreich vertreten
sind, ist eine notwendige, wichtige und spannende
Aufgabe. Die Chance dieser Zusammensetzung ist,
dass tatsächlich praxisrelevante Aspekte und unterschiedliche Erfahrungen bzw. Einstellungen zur
Sprache kommen. Damit besteht eine größere
Chance darauf, die wissenschaftlichen Ergebnisse in
eine umsetzungsfreundliche Sprache zu übersetzen.
Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant
Univ.-Prof. Dr. Günther Steger
Worüber wir uns im Klaren sind,
ist, dass diese Orientierung eine gewisse Redukti-
on der tatsächlichen Komplexität der Behandlung
darstellt. Wir wissen, dass Sie in der Praxis ja nicht nur Subgruppen nach Rezeptorstatus, Histologie, Art bzw. Ort der Metastasierung mitbedenken, sondern auch Gesundheitszustand, Symptome,
individuelle Charakteristika und die Erfahrungen in der Vorbehandlung der Patientin in Ihre
Entscheidungen miteinbeziehen – also sehr individuell vorgehen. Diese jeweils mitzudenkenden
Faktoren haben wir in den folgenden Texten explizit nur dann thematisiert, wenn wir uns diese
Frage (neu) gestellt haben.
Wir hoffen, dass das vorliegende Experten-Statement Sie bei Ihrer Arbeit unterstützen kann!
Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant
Präsident der ABCSG, Universitätsklinik
für Chirurgie, CCC Wien, MedUni Wien
Schriftliche Teilnahme:
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic,
Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch,
OA Dr. Michael Hubalek,
Universitätsklinik für Innere Medizin,
III. Medizinische Universitätsklinik,
Universitätsklinik für Frauenheilkunde,
MedUni Graz
PMU Salzburg
Medizinische Universität Innsbruck
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch,
Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru,
Univ.-Prof. Dr. Christian Marth,
Universitätsklinik für Innere Medizin I,
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Universitätsklinik für Frauenheilkunde,
CCC Wien, MedUni Wien
und Geburtshilfe, MedUni Graz
Medizinische Universität Innsbruck
Priv.-Doz. DDr. Michael Michael Knauer,
Univ.-Prof. Dr. Christian Singer,
Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel,
Brustgesundheitszentrum, Krankenhaus
Universitätsklinik für Frauenheilkunde,
Abteilung für Gynäkologie und Geburts-
der Barmherzigen Schwestern Linz
CCC Wien, MedUni Wien
hilfe, KH Dornbirn
OA Dr. Alois Lang,
Innere Medizin, LKH Feldkirch
Liebe Leserin, lieber Leser! Aus Gründen der besseren Lesbarkeit verzichten wir auf das Binnen-I und auf die gesonderte weibliche und männliche Form.
krebs:hilfe!
5:2013
Coverfoto: Karl J. Kuba; Fotos: Archiv (2), privat (10)
Teilnehmer:
Univ.-Prof. Dr. Günther Steger
Universitätsklinik für Innere Medizin I,
CCC Wien, MedUni Wien
 Liposomales Doxorubicin (Myocet®)
3
Schutz vor Spätkomplikationen,
das Herz betreffend
Durch die Verlängerung des Überlebens im metastasierten Stadium wird es
zunehmend wichtiger, Spätkomplikationen zu vermeiden. Hier ist liposomales Doxorubicin ein Thema, indem es hilft, konventionelle Anthrazykline zu
sparen und damit das Herz zu schonen. Ein Problem dabei ist die begrenzte
Datenlage zu vielen Fragen.
Welche Frauen von einer Therapie mit liposomalem Doxorubicin profitieren? Hier
sind sich die Experten einig, dass sich die
Substanz im neoadjuvanten Setting bewährt hat. Ein wichtiges Einsatzgebiet
sind HER2-positive Karzinome. Die Kombination von konventionellen Anthrazyklinen und Trastuzumab ist hier eine interessante Therapieoption, die jedoch mit einer hohen potenziellen Kardiotoxizität
verbunden ist. Vor diesem Hintergrund ist
der Einsatz von liposomal verkapseltem
Doxorubicin vielversprechend.
Dreierkombination. Dass sich li-
posomales Doxorubicin in ein Taxan-/
Trastuzumab-haltiges Regime integrieren
lässt und diese Kombination bei tolerabler
Toxizität zu guten Ansprechraten führt,
weiß man aus einer Studie von Cortés und
Mitarbeitern (SABCS 2004). In diese Phase-II-Studie wurden 54 HER2-positive Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem
bzw. metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen. Die Ansprechraten waren für
dieses Patientinnenkollektiv sehr hoch
mit einer Gesamtansprechrate von 92,6%.
27 von 54 Patientinnen hatten eine kom-
plette Remission, 23 eine partielle, und bei
vier Patientinnen konnte die Erkrankung
stabilisiert werden. Die mediane Zeit bis
zur Progression betrug 28,5 Monate. Die
häufigste Nebenwirkung war eine febrile
Neutropenie, die bei zwölf Patientinnen
auftrat. Es kam zu keinem Fall einer symptomatischen Kardiotoxizität und nur bei
wenigen Patientinnen zu einem Abfall der
LVEF. Insgesamt bezeichneten Cortés et al.
die Therapie mit dieser Dreierkombination, insbesondere in Hinsicht auf die kardiale Verträglichkeit, als gut tolerabel bei
gleichzeitig hoher Wirksamkeit.
Die Frage, ob eine geringere Anzahl kardiologischer Spätkomplikationen den Einsatz
von liposomalem Doxorubicin bestärken
würde, wird in diesen Ausnahmefällen bejaht. Es gibt ein klares Votum dafür, dass vor
allem bei jüngeren Patientinnen mit guter
Langzeitprognose Spätkomplikationen, das
Herz betreffend, bedacht werden. Liposomales Doxorubicin wird hier adjuvant eingesetzt, um Anthrazykline zu sparen. Aber
auch dazu sind keine Studiendaten vorhanden. Einer der Experten formulierte: „Wir
müssen dazu die Studienergebnisse aus
dem palliativen Setting transponieren.“
Adjuvante Situation. Weiters
wird liposomales Doxorubicin – unabhängig vom HER2-Status – in der adjuvanten
Situation eingesetzt, wenn das Risiko der
behandelten Frau für Herzprobleme besonders hoch ist. Das betrifft Frauen mit manifesten oder subklinischen Herzerkrankungen, mit einer Hypertonie, Diabetes oder
nach einem Herzinfarkt. Wird es routinemäßig adjuvant eingesetzt? Nein, hier kann
das Expertenpanel keine generelle Empfehlung abgeben: Für dieses Einsatzgebiet
fehlt es an unterstützenden Daten.
Palliative Situation. Ein weiteres
Feld, für das gesicherte Daten fehlen, ist der
Einsatz als Monotherapeutikum in der Palliation. Zugelassen ist liposomales Doxorubicin ja in Kombination mit Cyclophosphamid, tatsächlich eingesetzt wird es aber
vorwiegend als Monotherapie, wie die Experten aus ihrer Praxis berichten. Und zwar
meist in späterer Linie. „Es ist ein Medikament, an das ich vor allem bei Patientinnen
denke, die beispielsweise bereits acht Zyklen FEC in der Vorgeschichte aufweisen“,
konkretisiert ein Experte. Und die Linie betreffend: Liposomales Doxorubicin käme
vor „Best Supportive Care“. Wobei in dieser
Indikation vor allem eine Nebenwirkung
von den Patientinnen wenig toleriert wird:
die Alopezie, die praktisch immer auftritt.
Für Patientinnen, die ja bereits einige Therapien und damit auch Nebenwirkungen
erlebt haben, wäre dies oft intolerabel.
Neun von zehn Patientinnen entscheiden
sich eher für eine Therapiealternative mit
einem Nebenwirkungsprofil, in dem Haarausfall nicht enthalten ist. <

Steckbrief: Liposomales Doxorubicin ...
... in Kombination mit Cyclophosphamid wurde im Juli 2000 von der EMA für die Firstline-Behandlung von metastasiertem Brustkrebs zugelassen.
... wird über einen Zeitraum von einer Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.
... hat als häufigste Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen, Leukopenie, Neutropenie,
­Alopezie und Asthenie/Fatigue.
... wird in der Praxis als herzschonender Kombinationspartner bei HER2-Positivität im
neoadjuvanten Setting eingesetzt, bei vorbestehenden Herzproblemen der Brustkrebspatientin auch als adjuvante Therapie und als Monotherapie in der Palliation.
Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis)
krebs:hilfe!
5:2013
 Nab-Paclitaxel (Abraxane®)
4
Das derzeit wahrscheinlich ­
beste Taxan
Höhere Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit und leichtere Anwendbarkeit:
das sind die Vorteile der nab-Technologie für die Therapie mit einem Taxan.
Aber kein Licht ohne Schatten: Der Preis dieser Vorteile ist nicht unerheblich.
Mit dem durch Nanotechnologie entwi­
ckelten „nanoparticle albumin-bound
(nab)­“-Paclitaxel steht eine lösungsvermittlerfreie Taxan-Formulierung für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zur Verfügung. Ohne die Lösungsvermittler, die bei den wasserunlöslichen
­Taxanen eingesetzt werden müssen, ist auch
keine Prämedikation erforderlich. Das sorgt
für ein wesentlich besseres Nebenwirkungsprofil. Zum anderen sollen die spezifischen Eigenschaften des Transportmoleküls Albumin dazu beitragen, dass das Taxan
selektiv(er) im Tumor angereichert wird.
Indikation. Das ideale Patientenpro-
fil für den Einsatz von nab-Paclitaxel sind
vorbehandelte Patientinnen in einem guten Allgemeinzustand. Eine Vorbehandlung mit Taxanen ist keine Kontraindikation für nab-Paclitaxel, wie das Expertenpanel feststellte, sofern unter dieser keine
Neurotoxizität auftrat bzw. zum aktuellen
Zeitpunkt keine relevante Neurotoxizität
mehr besteht. Auch bei Patientinnen, bei
denen höhere Ansprechraten eine bessere
Symptomenkontrolle ermöglichen würden, soll nab-Paclitaxel in Erwägung gezo-
gen werden. Ein Switch der T
­ herapie von
Paclitaxel auf nab-Paclitaxel bei manifester
Neurotoxizität wird vom Expertenpanel
nicht empfohlen.
Verträglichkeit.
Ein besonderer
Vorteil gegenüber konventionellen Taxanen ist die Möglichkeit der hohen Dosierung, ohne dabei mehr Nebenwirkungen
zu induzieren. Hinsichtlich einer Nebenwirkung ist der Vorteil besonders augenfällig, bei der Neurotoxizität. Diese ist bei
konventionellen Taxanen klinisch relevant, weil häufig dosislimitierend. Neuropathien unter nab-Paclitaxel sind zwar
auch keine Seltenheit, aber die Symptome
bilden sich nach Absetzen der Therapie
aufgrund einer linearen Pharmakokinetik
des Medikaments schneller zurück. Langzeitschäden sind – im Gegensatz zu konventionellen lösungsvermittlerhaltigem
Paclitaxel – nicht beschrieben worden.
Eine Beobachtung, die dafür spricht, nabPaclitaxel in einer möglichst frühen – beispielsweise in der zweiten Behandlungslinie des palliativen Settings – einzusetzen,
ist die, dass dann auch wesentlich seltener
Neurotoxizitäten auftreten bzw. durch

Steckbrief: nab-Paclitaxel ...
... ist seit Jänner 2008 als Monotherapie für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten zugelassen, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist.
... wird über einen Zeitraum von einer halben Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.
... hat als häufigste Nebenwirkungen Alopezie, Neutro- und Leukopenie und eine sensorische Neuropathie.
... wird in der Praxis ab der Zweitlinie eingesetzt, sowohl im drei- als auch im einwöchentlichen Schema. Ein Taxan in einer Vorlinie ist keine Kontraindikation, sofern dieses
nicht Probleme hinsichtlich einer Neurotoxizität verursacht hat.
Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis)
sonstige im metastasierten Brusktrebs zur
Anwendung kommende Substanzen vorbestehen. Eine Kontraindikation stellt eine bestehende Neurotoxizität dar.
Anwendung. Der größte Vorteil ge-
genüber konventionellen Taxanen wird
von den TeilnehmerInnen des Expertenpanels in der Tatsache gesehen, dass keine Prämedikation mit Antihistaminika und Kortikosteroiden notwendig ist. Vor allem das
Einsparen der Kortikoide und damit das seltenere Auslösen eines Cushing-Syndroms
bei den Behandelten ist ein großer Vorteil.
Einige TeilnehmerInnen des Expertenpanels schätzen auch den Vorteil der dreiwöchentlichen Verabreichung, während andere ein wöchentliches Schema bevorzugen. Insbesondere bei der Verwendung ab
der Zweitlinie wird eher die wöchentliche
Verabreichung favorisiert, da auch aufgrund der Vorbehandlungen hämatologische Toxizitäten eine größere Rolle spielen
und so besser steuerbar sind.
Kosten. Einen Nachteil diskutiert das
Expertenpanel: die Kosten, mit denen man
sich die Vorteile dieses Taxans erkauft. Ein
wichtiger Faktor in dieser Diskussion ist,
dass es hier oft um den Einsatz in einer späteren Linie geht. Anders würde der Fall liegen, gäbe es einen Biomarker, der ein Ansprechen auf das Medikament vorhersagt.
Als Anwärter wird derzeit Secreted Protein
Acidic and Rich in Cysteine (SPARC) untersucht. Nach kleineren Untersuchungen
wurde für verschiedene Tumore die Hypothese aufgestellt, dass eine Überexpression
erstens ein negativer prognostischer Faktor
wäre und dass zweitens nab-Paclitaxel in
diesem Fall besonders gut wirkt, da SPARC
ein Albumin-bindendes Glykoprotein ist
und es dadurch zu einer intratumoralen
Akkumulation der Substanz kommen
könnte. Die Rolle von SPARC ist insbesondere in Brustkrebs kontroversiell. Es liegt
unter anderem am methodischen Nachweis von SPARC. Eine Evaluierung der Bedeutung von SPARC als prädiktivem Marker für das Ansprechen auf nab-Paclitaxel
beim Mammakarzinom ist in der Studie
GeparSepto geplant. <
krebs:hilfe!
5:2013
 Eribulin (Halaven®)
Der Wirkstoff Eribulin gehört zur antineoplastischen Wirkstoffklasse der Halichondrine. Es handelt sich um ein vereinfachtes synthetisches Analogon von Halichondrin B, das als natürliches Produkt
aus dem Meeresschwamm Halichondria
okadai isoliert wird. Die Wirkung besteht
in einem Tubulin-basierten antimitotischen Mechanismus, der schlussendlich
zum apoptotischen Zelltod führt. Eribulin gehört damit zu einer anderen Klasse
von Mikrotubulin-Inhibitoren als beispielsweise Taxane, zu denen keine Kreuzresistenz besteht.
Weitere Option. Ein neues Chemo-
therapeutikum, ist denn das zeitgemäß,
wird das gebraucht? Die Antwort des Expertenpanels ist einstimmig: Ja. Eine weitere Linie der Chemotherapie, eine neue
Substanz als Option zu haben, ist in der
Praxis von Bedeutung.
Bei der Frage, wie oft Eribulin in der Praxis eingesetzt wurde, zeigt sich entspre-
chend, dass es an allen Zentren, die durch
Teilnehmer vertreten waren, eingesetzt
wird. Größere Erfahrung mit der EribulinTherapie gibt es aber nur an einem Brustzentrum. Das Gros der Experten reiht sich
in die Gruppe ein, die etwa fünf bis zehn
Patientinnen in den letzten eineinhalb
Jahren damit behandelt haben. Das Zentrum mit der größten Erfahrung hat in diesem Zeitraum etwa 20 Patientinnen behandelt, auch im Rahmen einer Studie.
Frühere Linie? Der Grund dafür ist
die Zulassung, die Eribulin für die Therapie ab der dritten Linie vorsieht. Wäre ein
Einsatz in früherer Linie sinnvoll? Eine aktuelle Studie, die auf dem SABCS 2012 vorgestellt wurde, bringt dazu neue Erkenntnisse (NCT00337103)1. In dieser Studie, an
der 1.102 Patientinnen teilnahmen, wurde
Eribulin gegen Capecitabin geprüft – in
Erst-, Zweit- und Drittlinie. Die Ergebnisse zeigen keine statistisch signifikante
Überlegenheit von Eribulin.

Steckbrief: Eribulin ...
... wurde von der EMA im März 2011 zugelassen als Monotherapie für die Behandlung
von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen
nach mindestens zwei Chemotherapien zur Behandlung einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein
Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren
ungeeignet für den Patienten.
... wird über eine Dauer von zwei bis fünf Minuten intravenös verabreicht.
... hat als häufigste Nebenwirkungen Neutropenie, Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit und
­periphere Neuropathie.
... wird in der Praxis vorwiegend entsprechend der Zulassung ab der dritten Linie eingesetzt, wobei in individuellen Situationen durchaus auch bereits gute Erfahrungen in
einer früheren Linie gemacht wurden. Das betrifft sowohl die Effektivität als auch ­eine
Verringerung der Neurotoxizität.
Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis)
krebs:hilfe!
5:2013
Verträglichkeit. Unerwünschte Ereignisse in der Studie NCT003371031 standen im Einklang mit dem bekannten Profil beider Medikamente. Die häufigsten
unerwünschten Ereignisse bei Eribulin
und Capecitabin waren Neutropenie (54,2
vs. 15,9%), Hand-Fuß-Syndrom (0,2 vs.
45,1%), Alopezie (34,6 vs. 4,0%), Leukopenie (31,4 vs. 10,4%), Durchfall (14,3 vs.
28,8%) und Übelkeit (22,2 vs. 24,4%).
Was die hämatologischen Nebenwirkungen betrifft, so war die Meinung des Expertenpanels, dass diese gut handhabbar sind.
Ein in der Erfahrung der Experten häufigeres Problem stellen Polyneuropathien
dar. Sie stellte auch in der Zulassungsstudie EMBRACE ein Problem dar als diejenige Nebenwirkung, die am häufigsten
zum Therapieabbruch führte. Die Erklärung für die unterschiedliche Häufigkeit
der Neuropathie sieht das Expertenpanel
darin, dass mit zunehmender Zahl an Vorbehandlungen auch das Risiko der Neurotoxizität steigt. Ein früherer Einsatz reduziert entsprechend das Auftreten von Neuropathien.
Empfehlung2. Dieser frühere Einsatz
kann aber keineswegs generell empfohlen
werden, er bleibt derzeit auf individuelle
Fälle beschränkt. Erst aktuell laufende Studien werden zeigen, ob Eribulin in früherer Linie – generell oder bei Subgruppen –
eingesetzt werden sollte. <
1+2
Die letzten Jahre waren vor allem von der Einführung neuer sogenannter
zielgerichteter Medikamente in der Onkologie geprägt. Eribulin, ein neues
Chemotherapeutikum, ist damit nicht im Trend, aber eine notwendige Ergänzung in der Therapie, wie das Expertenpanel urteilte.
Spezielle Subgruppen dieser Studie scheinen aber doch mehr von der Eribulin-Therapie zu profitieren: Das mediane Gesamtüberleben von Frauen mit HER2-negativem Brustkrebs betrug 15,9 Monate unter
Eribulin, während es unter Capecitabin
13,5 Monate betrug. Auch bei Frauen mit
triple-negativem Brustkrebs zeigte sich ein
Vorteil. Das Gesamtüberleben bei dieser
Patientinnengruppe betrug 14,4 Monate
unter Eribulin, verglichen mit 9,4 Monaten unter Capecitabin. Aufgrund der nur
begrenzten Therapieoptionen für diese
Subgruppen könnte dies nach Ansicht des
Studienautors eine Indikation für Eribulin
in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms darstellen.
1
Ein neues Chemotherapeutikum,
das gebraucht wird
Diese Studie enthält Anwendungen die z.T. nicht zugelassen sind. 2 Diese Fälle entstammen der klinischen Praxis und entsprechen der Beschreibung des behandelnden Arztes.
Der Einsatz von Eribulin in der angegebenen Form wird von Eisai nicht befürwortet. Für weitergehende Informationen zur Anwendung, Warnhinweisen und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.
5
 Everolimus (Afinitor®)
6
Zwischenstellung zwischen
­Hormon- und Chemotherapie
Die Bedeutung für die Praxis wird vom Expertenpanel hoch eingeschätzt, weil
mit Everolimus/Exemestan eine weitere Therapiemöglichkeit besteht, auch bei
endokriner Resistenz eine Chemotherapie hinauszuschieben. Worauf man
achten muss: auf die Aufklärung der Patientin über die Nebenwirkungen.
Schon die Ergebnisse des Fragebogens vor
dem Expertenpanel zeigte, dass Everolimus nicht nur eine hohe Bedeutung zugesprochen wird, sondern dass es auch einen
entsprechenden Bedarf gibt. Alle Antwortenden hatten Erfahrung mit dieser doch
relativ neuen Therapieoption, die meisten
sogar größere.
Indikation.
Worin besteht nun der
Bedarf? Er besteht darin, bei Frauen mit initial hormonsensiblem Mammakarzinom
so lange wie möglich mit einer antihormonellen Therapie auszukommen und dadurch den Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie aufzuschieben. Ein Prinzip, das
nicht zuletzt durch österreichische Studien
mitentwickelt wurde und sich in internationalen Therapieempfehlungen zum metastasierten Brustkrebs niederschlägt. Mit
der Zugabe des mTOR-Inhibitors Everolimus gelingt es, eine Resistenz auf Hormontherapie, wie sie im Verlauf der Erkrankung
entsteht, zu durchbrechen. Diese Resistenz
wird über einen Signaltransduktionsweg
vermittelt, der erst durch den vorhergehenden therapeutischen Hormonentzug aktiviert wird (PI3K/AKT/mTOR-Signalweg).
Folglich stellt die Blockade von mTOR einen vielversprechenden Behandlungsansatz dar.
Die Grundlage für die Zulassung bildete
die multizentrische Phase-III-Studie BOLERO-2 (Breast cancer trials of OraL EveROlimus-2). In dieser Studie wurden 724 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptorpositivem, fortgeschrittenem Brustkrebs
untersucht, deren Erkrankung nach einer
Therapie mit Letrozol oder Anastrozol rezidiviert oder progredient geworden war. Die
Behandlung mit Everolimus plus Exemes­
tan erzielte ein medianes progressionsfreies
Überleben (PFS) von 7,8 Monaten gegenüber 3,2 Monaten mit Exemestan alleine
(HR=0,45; p<0,0001). Eine zusätzlich von
einem unabhängigen zentralen radiologischen Prüfungsausschuss durchgeführte
Analyse ergab, dass Everolimus das PFS ge-
Steckbrief: Everolimus ...

... erhielt im Juli 2012 von der EMA die Zulassung für die Kombinationstherapie mit Exe­
mestan in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem
nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.
... steht als täglich einzunehmende orale Medikation (Tablette) zur Verfügung.
... verursacht als häufigste Nebenwirkungen Stomatitis, Infektionen, Hautausschlag,
­Müdigkeit, Durchfall und verminderten Appetit.
... wird in der Praxis entsprechend der Zulassung eingesetzt als weitere Therapiemöglichkeit vor einer Chemotherapie. Viszerale Metastasen stellen keine Kontraindikation dar, erst eine „visceral crisis“ erfordert ein Verlassen der Hormonstrategie. W
­ orauf
großer Wert gelegt wird, ist die Patientenaufklärung über die möglichen Nebenwirkungen und prophylaktische Maßnahmen.
Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis)
genüber Exemestan alleine von 4,1 auf 11,0
Monate steigerte (HR=0,38; p<0,0001).
Spekulationen. Keine ausreichende Information (oder nur Phase-II-Daten)
liegt derzeit zur Kombination von Everolimus mit anderen endokrinen Therapie­
optionen vor. Tamoxifen plus Everolimus
hat sich in einer randomisierten Phase-IIStudie (TAMRAD) als wirksam erwiesen,
ein Vergleich mit Everolimus/Exemestan
existiert jedoch nicht. Fulvestrant ist auch
ein möglicher Kombinationspartner, der
in einer Studie mit dem Kürzel PrECOG
geprüft werden wird. Eine weitere Option,
Letrozol, wird im Rahmen der BOLEROStudienserie untersucht werden.
Zu den Fragen, die in dieser Serie geprüft
werden, gehört eine weitere, die das Expertenpanel in der Diskussion beschäftigte:
der randomisierte Vergleich mit der in der
Therapiesequenz typischen nächsten Option, Capecitabin (BOLERO-6). Dieser direkte Vergleich zu einer Chemotherapie ist vor
allem in Hinblick auf die Nebenwirkungsrate beider Behandlungsoptionen relevant.
N e b e nwi r k u n g s m a n a g e ment. Die häufigsten beobachteten Ne-
benwirkungen in BOLERO-2 (mit einer Inzidenz von über 30%) waren Stomatitis, Infektionen, Hautausschlag, Müdigkeit,
Durchfall und verminderter Appetit. Die
häufigsten Nebenwirkungen Grad 3–4 (mit
einer Inzidenz von über 2%) waren Stomatitis, Infektionen, Hyperglykämie, Müdigkeit, Dyspnoe, Pneumonitis und Durchfall.
Prinzipiell sind diese Nebenwirkungen
beherrschbar, sind sich die Experten einig.
Sie können zum einen durch prophylaktische Maßnahmen reduziert werden (wie
die Stomatitis), zum anderen können sie
aber lebensgefährlich werden (wie die
nicht infektiöse Pneumonitis). Deshalb
braucht der Einsatz von Everolimus – hinsichtlich der Patientenaufklärung – ähnlich intensive Gespräche wie ein Chemotherapeutikum. „Not an easy drug“ – so die
Einschätzung der Experten. Ihr Tipp ist,
besonders in Hinblick auf die Compliance, die Patientinnenaufklärung ernst
zu nehmen. <
krebs:hilfe!
5:2013
 Pertuzumab (Perjeta®)/Trastuzumab emtansin (T-DM1)
7
Der neue Standard
Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der
die Dimerisierung (also Verbindung) des
HER2-Rezeptors mit anderen Rezeptoren
der HER-Familie verhindern soll. Pertuzumab ist damit ein sogenannter HER2Dimerisierungshemmer (HDI). Das Besondere am Konzept ist, dass gleichzeitig
mit der HER2-Blockade auch eine gewisse
HER3- und EGFR-Blockade erfolgt.
ums, des Committee for Medicinal Products for Human Use, lag bereits vor. Die
Zulassung beruht auf den Resultaten der
internationalen Phase-III-Studie CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab
And TRAstuzumab), an der 808 Patientinnen mit nicht vorbehandeltem (Aus­
nahme: Hormontherapie) HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs teilgenommen haben.
ten, um 34% verringert wurde, verglichen
mit den Patientinnen unter Trastuzumab
plus Chemotherapie (HR=0,66; p=0,0008).
Aufgrund dieser Daten wurde Pertuzumab
in dieser Kombination von der EMA zugelassen. Die positiven Effekte wurden für
alle untersuchten Subgruppen bestätigt.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei
der Kombination mit Pertuzumab beobachtet wurden, waren Durchfall, Haarausfall, (febrile) Neutropenie, Magenverstimmung, Müdigkeit, Hautausschlag und periphere Neuropathie. Die Nebenwirkungen
der Schweregrade 3/4 waren überschaubar,
wobei ein Aspekt besonders hervorzuheben ist: Die Kardiotoxizität steigt gegenüber der Zweierkombination nicht an.
Zulassung. Pertuzumab ist von der
amerikanischen Zulassungsbehörde FDA
bereits im Juni 2012 zugelassen worden. In
Europa ist sie erst nach dem Expertentreffen erfolgt, Anfang März 2013, aber die positive Beurteilung des beratenden Gremi-
SABCS 2012. Die aktuellsten Daten
Einsatz.
Objektivität ist das erklärte Ziel dieser Experten. Das tut der Begeisterungsfähigkeit keinen Abbruch: Die Daten der CLEOPATRA-Studie sorgen dafür.
zu dieser Studie wurden auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember 2012 vorgestellt. Sie zeigen, dass das
Sterberisiko für Patientinnen, die Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel erhiel-
Der Feind des Guten
In den letzten Jahren wurden viele Substanzen entwickelt, die nur als Zusatz
gegeben werden. Mit T-DM1 ist das anders, es ist ein „Anstatt“-Medikament.
Das Prinzip eines Chemotherapeutikums,
das durch Kopplung an einen Antikörper
gezielt vorgeht, ist bestechend und funktioniert auch in der Praxis. Bisher jedoch
nur im Bereich der Hämatoonkologie. Mit
dem an Trastuzumab gekoppelten hochtoxischen Maytansin-Analog DM1 liegt nun
erstmals ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für die Therapie des HER2-positiven
metastasierenden Brustkrebs vor.
Auf Klinikanforderung. T-DM1
wurde am 22. Februar 2013 von der amerikanischen Zulassungsbehörde nach
einem Schnellverfahren zugelassen für
­
die Behandlung von Patientinnen mit
HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab und
krebs:hilfe!
5:2013
e­iner Taxan-Chemotherapie behandelt
wurden. Das innovative Mittel ist nach
Swissmedic-­
Zulassung in der Schweiz,­
die im Herbst erwartet wird, über Klinik­
anfor­derung ­erhältlich.
ESMO. Die FDA-Zulassung von T-DM1
stützt sich auf die Resultate der Studie
EMILIA (TDM4370g/BO21977), einer internationalen randomisierten, offenen Phase-III-Studie zum Vergleich von T-DM1
mit Lapatinib und Capecitabin bei 991 Patientinnen mit HER2-positivem, vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder
metastasierendem Brustkrebs. Die Patientinnen, die T-DM1 erhielten, überlebten
im Median 5,8 Monate länger als die der
Standardbehandlung in dieser klinischen
„Ist das der neue Standard?“,
diskutierten die Experten. Ja, unter der
Einschränkung, dass die Therapieentscheidung immer auf individuelle Aspekte eingehen muss. Für die „normale“ Patientin
ist das der neue Therapiestandard. <
Situation (medianes Gesamtüberleben:
30,9 vs. 25,1 Monate). Die gute Verträglichkeit des Konjugats zeigt sich in der hohen
Rate, in der die geplante Dosis verabreicht
werden konnte (99,9%). Unter T-DM1 traten auch weniger Nebenwirkungen des
Schweregrades 3 oder höher auf als unter
Lapatinib/Capecitabin (43,1 vs. 59,2%).
Einsatz. Über die Frage, ob T-DM1 der
neue Standard in der Zweitlinientherapie
des HER2-positiven metastasierenden
Brustkrebs ist, waren sich die Experten
schnell einig: Ja. Was die Erstlinientherapie betrifft, in der eine Studie namens MARIANNE T-DM1 prüft, so müsse man deren Ergebnisse abwarten. Was aber jetzt
schon absehbar ist: Ein Erfolg würde für
alle Patientinnen eine ganz neue Situation
bedingen. Denn für die Zweitlinie nach
­T-DM1 wäre man im absolut datenfreien
Raum. Die Lösung? Was gibt es Schöneres,
als ein Expertenpapier unter der Patronanz der ABCSG mit diesem Schlusswort
zu beenden: eine Studie. <
Erklärung möglicher Interessenkonflikte:
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz: keine.
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch, Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC
Wien: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis und Roche, Forschungsförderungen von Novartis und Roche.
Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Präsident der ABCSG, Universitätsklinik für Chirurgie,
CCC Wien: Beraterhonorare von Novartis, Roche, Vortrags- oder Schulungshonorare von
Eisai, Ratiopharm und Roche, Forschungsförderungen von Novartis und Roche.
OA Dr. Michael Hubalek, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis und Roche.
Priv.-Doz. DDr. Michael Knauer, Brustgesundheitszentrum, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz: Vortrags- oder Schulungshonorare von Novartis und Roche.
OA Dr. Alois Lang, Innere Medizin, LKH Feldkirch: Vortrags- oder Schulungshonorare
von Celgene, Eisai, Novartis und Roche.
Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische
Universität Innsbruck: Vortrags- oder Schulungshonorare von Roche, Eisai, Amgen.
Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch, III. Medizinische Universitätsklinik, PMU Salzburg:
Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis, Ratiopharm und Roche.
Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe,
KH Dornbirn: keine.
Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Medizinische Universität Graz: Beraterhonorare von Celgene, Eisai, Roche, Vortrags- oder
Schulungshonorare von Celgene, Eisai, Novartis, Ratiopharm und Roche, Forschungsförderungen von Celgene, Novartis und Roche.
Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, CCC Wien:
Vortrags- oder Schulungshonorare von Eisai und Ratiopharm, Forschungsförderung von
Roche.
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und Therapie von Krebspatienten. Geschäftsführung: Thomas Zembacher Beteiligung: Alleinige Gesellschafterin der Medizin Medien Austria GmbH ist die Süddeutscher Verlag Hüthig
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Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien:
­Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Eisai, Novartis und Ratiopharm, Forschungsförderung von Roche.