das folgende rundschreiben richtet sich an alle

DAS FOLGENDE RUNDSCHREIBEN RICHTET SICH AN ALLE ZULASSUNGSINHABERINNEN
VON PRÄPARATEN MIT WIRKSTOFFEN, DIE IN DER FORM VON MESILATEN, TOSILATEN
ODER BESILATEN VORLIEGEN.
23. Okt. 2007
AUFFORDERUNG ZUR BEURTEILUNG DES RISIKOS DES AUFTRETENS VON
MESILATESTERVERUNREINIGUNGEN UND VERWANDTER VERBINDUNGEN IN PHARMAZEUTISCHEN
PRÄPARATEN
Sehr geehrte Damen und Herren
Präklinische Studien mit Mesilatestern haben gezeigt, dass durch deren DNSalkylierende Wirkung mutagene, karzinogene und teratogene Effekte induziert werden
können. Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten zu den Mesilatestern im
Menschen vor. Aus diesem Grund fordert Swissmedic alle betroffenen
Zulassungsinhaberinnen auf, eine Risikobeurteilung zum Vorhandensein dieser
Verunreinigungen in ihren Präparaten vorzunehmen und Swissmedic zu informieren,
falls ein Risiko festgestellt wird, welches korrigierende Massnahmen bei der Herstellung
und der Kontrolle des Arzneimittels erfordert. Nachfolgend finden Sie unterstützende
Informationen für Ihre Risikobeurteilung.
(1) In welchen Präparaten können Mesilatester (oder Alkylmesilate) als
Verunreinigungen auftreten?
Alkylmesilate, wie z.B. Methansulfonsäuremethylester (MMS) und
Methansulfonsäureethylester (EMS) sind Ester der Methansulfonsäure mit Methanol,
Ethanol resp. mit anderen niederen Alkoholen. Alkylmesilate können daher als
potenzielle Verunreinigungen insbesondere in Wirkstoffen, welche als Salze der
Methansulfonsäure bzw. Mesilate vorliegen oder in Wirkstoffen, bei welchen
Methansulfonsäure in der Synthese verwendet wird, enthalten sein.
(2) Gibt es weitere potenziell gefährliche Sulfonsäuresterverunreinigungen,
die in Arzneimitteln auftreten können?
In Wirkstoffen, welche als Besilate (Benzolsulfonsäureester) und Tosilate
(Paratoluolsulfonsäureester) vorliegen, könnten die analogen ArylsulfonesterVerunreinigungen enthalten sein; das Risiko ihres Auftretens sollte daher abgeklärt
werden.
(3) Gibt es einen Schwellenwert für diese Verunreinigungen, unterhalb
dessen das Risiko vernachlässigbar klein ist? Welche Limiten sollten
angewandt werden?
Zur Festlegung der Limiten kann in der Praxis der TTC (Treshold of toxicological
Concern) für genotoxische Verunreinigungen (vgl. EMEA Richtlinie „ Limits for
Genotoxic Impurities“ EMEA/CHMP/QWP/251334/2006) angewandt werden.
(Berechnung der anzuwendenden Limite: 1,5 microgramm dividiert durch die maximale
Tagesdosis in g ergibt die Limite in ppm bezogen auf den Wirkstoff).
(4) Welche gesetzliche Basis gibt es zur Begrenzung von Alkylmesilaten in
pharmazeutischen Wirkstoffen?
Im Europäischen Arzneibuch werden bei allen Monographien von Wirkstoffen, welche
als Mesilate vorliegen, im Rahmen der Herstellung folgende Sicherheitsmassnahmen
gefordert:
„Das Herstellungsverfahren muss überprüft werden, um das Vermögen, Alkylmesilate
zu bilden, abzuschätzen. Die Bildung von Alkylmesilaten ist besonders wahrscheinlich,
wenn niedere Alkohole im Reaktionsmedium vorhanden sind. Falls erforderlich, wird
das Herstellungsverfahren einer Validierung unterzogen, um sicherzustellen, dass im
Endprodukt keine Alkylmesilate nachweisbar sind“.
(5) Wie sind diese Anforderungen in der Praxis umsetzbar?
Die Herstellung und Lagerung der betroffenen Wirkstoffe und Fertigpräparate sollte
einer Risikoanalyse in folgenden Punkten unterzogen werden (nicht abschliessend):
•
Werden bei der Wirkstoffherstellung niedere aliphatische Alkohole wie
Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol als Lösungsmittel in Anwesenheit
von Methansulfonsäure (resp. Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure) oder
der entsprechenden Säurechloride verwendet? Falls ja, wird die Entstehung von
Alkylmesilaten oder der analogen Alkylbesilate und -tosilate minimiert und ist
ein effizienter Reinigungsschritt nachgeschaltet?
•
Sind geeignete Spezifikationen und validierte Prüfmethoden vorhanden, um die
Alkyl- oder Arylsulfonsäureesterverunreinigungen im Wirkstoff (am TTC)
nachzuweisen?
•
Wird die Qualität der Ausgangsstoffe Methansulfonsäure (Benzolsulfonsäure,
Paratoluolsulfonsäure) bezüglich Alkyl- oder
Arylsulfonsäureesterverunreinigungen (z.B. EMS und MMS in
Methansulfonsäure) und der entsprechenden Säurechloride kontrolliert? Sind
geeignete Spezifikationen und validierte Prüfmethoden dafür vorhanden?
•
Ist sichergestellt, dass durch die Verwendung von mit Sulfonsäureestern oder
verwandten Verbindungen verunreinigten Sulfonsäuren als Ausgangsstoffe zur
Wirkstoffherstellung keine Überschreitung des TTC für die potenziell
genotoxischen Verunreinigungen im Wirkstoff erfolgt? Das kumulative Risiko
verschiedener alkyl- oder arylsubstituierter Sulfonsäureesterverunreinigungen
ist dabei zu berücksichtigen.
•
Wird ein Sulfonsäurederivat in einem der letzten Syntheseschritte bei der
Wirkstoffherstellung verwendet, so sind diese in die Risikoanalyse
miteinzubeziehen.
•
Wird die Qualität rezyklierter Lösungsmittel bzgl. der Anreicherung und
Verschleppung von Sulfonsäureesterverunreinigungen (z.B. EMS in Ethanol,
MMS in Methanol, IMS in Isopropanol) überwacht?
•
Kann die Bildung von Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern während der Lagerung
eines Wirkstoffs, welcher in Form eines Mesilats, Besilats, oder Tosilats vorliegt,
resp. im zugehörigen Fertigpräparat ausgeschlossen werden?
•
Kann die Bildung von Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern bei der Verarbeitung
von Mesilat-, Besilat- oder Tosilat-Wirkstoffen zum Fertigarzneimittel, z.B. bei
der Verwendung von Alkoholen zur Granulierung, ausgeschlossen werden? Ist
eine ausreichend empfindliche Methode zum Nachweis dieser
Verunreinigungen in der Arzneiform (am TTC) verfügbar?
(6) In welchen Fällen sollten die Ergebnisse der Risikoanalyse gemäss (5)
und die zugehörigen Untersuchungen Swissmedic vorgelegt werden?
Für die Durchführung der Risikoanalyse zu Mesilatester - und verwandter
Verunreinigungen trägt die Zulassungsinhaberin des Fertigpräparates die
Verantwortung. Die erforderlichen Informationen zur Risikobeurteilung sollten der
Zulassungsinhaberin von den involvierten Herstellern für die galenische Produktion
und insbesondere von den Wirkstoffherstellern zur Verfügung gestellt werden.
Ist ein entsprechendes Risiko vorhanden, welches über Änderungen bei der
Herstellung oder anhand von Spezifikationen kontrolliert werden muss, so sind die
entsprechenden genehmigungspflichtigen Änderungen der Zulassung
raschmöglichst bei Swissmedic einzureichen.
Wir bitten Sie, Swissmedic bis zum 30. April 2008 zu bestätigen, dass die
Risikoabklärung vorgenommen und gegebenenfalls notwendige Schritte eingeleitet
worden sind.
Mit freundlichen Grüssen
Swissmedic
Abteilung Marktkontrolle Arzneimittel