Trypanosoma brucei, der Erreger der menschlichen Schlafkrankheit
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Trypanosoma brucei, der Erreger der menschlichen Schlafkrankheit und der Nagana bei Wiederkäuern in Afrika Die Frühzeit der Trypanosomenforschung 1332-1395 1841: 14. Jahrhundert: Der arabische Historiker / Philosoph / Jurist IBN KHALDUN beschreibt zum erstenmal die Symptome der Schlafkrankheit GABRIEL VALENTIN vom Physiologischen Institut der Universität Bern: „Ueber ein Entozoon im Blute von Salmo faris“ “The terrible trypanosome” Der Lebenszyklus des Erregers der Schlafkrankheit, Trypanosoma brucei Blutmahlzeit TSETSE Darm Prozyklische short stumpy Blutstrom Speicheldrüse Epimastigoten Metazyklische long slender Blutmahlzeit SAEUGER Blut-Ausstrich In den Zeiten der Kolonialmächte wurde die Schlafkrankheit durch strikte, regelmässige Kontrollen aller Dörfer und Einwohner auf ein sehr tiefes Niveau reduziert Schlafkrankheit in Afrika heute: 14 12,000 12 10,000 10 8,000 8 6,000 6 4,000 4 2 2,000 1949 1961 1970 1982 1991 Number of cases detected Number of people screened x 10-6 die Zeitlupen-Explosion ! 2000 Situation in Angola Nach August Stich, Heidelberg Epidemiology of human sleeping sickness Source: WHO, 1998 Nach dem Biss einer infizierten Tsetsefliege bildet sich zuerst ein schmerzhafter Schanker an der Bissstelle Von dort wandern die Parasiten in die Blutbahn und vermehren sich dort extrazellulär Die afrikanische Schlafkrankheit wird durch den einzelligen eukaryotischen Mikroorganismus Trypanosoma brucei verursacht. Die Krankheit kommt in 38 Ländern Afrikas vor und bedroht ca. 60 Millionen Menschen. Von diesen werden höchstens 10 % durch ein öffentliches Gesundheitswesen erfasst Ohne Behandlung verläuft die Infektion unabänderlich tödlich. Nach einer Periode unspezifischer Symptome (Grippe-ähnlich) folgen Psychosen, Koma und schliesslich der Tod Patienten im Spät-Stadium In der Spätphase durchdringen sie dann die Blut-Hirn-Schranke und befallen das Zentralnervensystem Für die Diagnose einer Infektion im Spätstadium muss Liquor gesammelt werden Im ZNS sind die Trypanosomen auch für die meisten Medikamente unzugänglich Eine Schande für die moderne Pharmakologie: Die heute vorhandene Chemotherapie ist vollkommen abhängig von vier alten und toxischen Substanzen: Frühes Infektionsstadium (ZNS nicht infiziert): - Suramin (T. rhodesiense) (1919 eingeführt !) - Pentamidine (T. gambiense) (1941 eingeführt) Spätes Stadium (ZNS Infektion): - DFMO ( nur T. gambiense) (1990 eingeführt) - Melarsoprol (T. gambiense und T. rhodesiense) (1949 eingeführt) Im Moment wird mit dem Veterinärmedikament Berenil, 1955 als ViehTrypanzid eingeführt und nicht für den Menschen zugelassen, sowie verschiedenen Wirkstoffkombinationen experimentiert Und zusätzlich: Die Produktion zweier dieser Substanzen, Melarsoprol and Eflornithin, wurde eingestellt. Damit blieb lediglich eine Medikamenten-Reserve für etwa zwei Jahre übrig Die Produktion von Melarsoprol, einer Arsen-haltigen Verbindung, war nicht länger mit Umweltauflagen für die Produktion vereinbar. Eflornithin wurde nicht mehr produziert weil es sehr teuer in der Herstellung ist, und seine einzige Anwendung die afrikanische Schlafkrankheit war. Dann aber: Massiver politischer Druck von allen Seiten überzeugte den Hersteller von Melarsoprol (Aventis), die Substanz weiterhin zu produzieren Eflornithin wurde “wiederentdeckt” als ein essentieller Zusatzstoff für eine Haarentfernungscrème (Vaniqa). Plötzlich war seine Herstellung wieder ökonomisch interessant. für ihn zu teuer Eflornithin F H2N H2 C H2 C H2 C F CH C COOH NH3+ als Kosmetikum ein ökonomischer Erfolg Schlafkrankheitsmedikamente für fünf weitere Jahre gesichert ! Aventis Pharma hat der WHO 25 Millionen US$ Unterstützung zugesagt. Die Firma wird zudem während fünf Jahren Pentamidin, Melarsoprol und Eflornithin in der von der WHO benötigten Menge liefern. Bristol-Myers Squibb hat zugesagt, die Kosten für das Rohmaterial zur Produktion von 60‘000 Ampullen Eflornithin zu übernehmen Bayer liefert gratis 15‘000 Dosen Suramin and 70‘000 Tabletten Nifurtimox pro Jahr für fünf Jahre Am 3. Mai 2001, unterzeichnen Gro Harlem Brundtland, damalige Generaldirektorin der WHO, und Richard J. Markham, CEO von Aventis, den Vertrag der genügend Schlafkrankheits-Medikamente für die nächsten fünf Jahre sicherstellt Plamodium falciparum, einer der Erreger der Malaria des Menschen Während die Malaria früher bis hinauf nach England und Kanada vorkam, und bis weit ins zwanzigste Jahrhundert hinein auch in Europe endemisch war, ist sie heute eine fast ausschliesslich tropische Krankheit. Ob die globale Erwärmung ihr wieder die Ausbreitung nach Norden ermöglicht bleibt abzuwarten. Plasmodium - der Organismus der Apikoplast Plasmodium gehört zu den Apikomplexa Viele Spezies von Plasmodium sind Parasiten verschiedener Wirbeltiere (z.B. P. gallinaceum bei Vögeln, P. berghei bei der Maus oder P. knowlesi bei Affen) P. falciparum ist absolut auf den Menschen spezialisiert. Es ist eventuell eine neue Spezies die erst vor etwa 5000 - 20‘000 Jahren entstanden ist. Der Vektor: Die Anopheles-Mücke Ungefähr 400 Arten von Anopheles sind bekannt. Davon sind 66 fähig, Plasmodien zu übertragen. Der effizienteste Vektor ist A. gambiae, eine langlebige Art die den Menschen als Blutspender bevorzugt, sehr häufig beisst und hohe Populationsdichten erreichen kann. Malaria-Uebertragung kann überall dort vorkommen wo die Temperatur zwischen 16 und 33 oC beträgt, mittlere bis hohe Luftfeuchtigkeit herrscht und die geographische Höhe weniger als 2000 m über Meer ist. The life cycle of Plasmodium falciparum Proliferation in erythrocytes (schizonts) Infected erythrocytes burst and release infectious merozoites Gametocyte Pathogenese der P. falciparum Malaria Hohes Fieber ( > 40 oC) alternierend mit Schüttelfrost Anaemie Störung der Leberfunktionen Milchsäure-Azidose Hypoglykämie Störung der Plazenta-Funktionen zerebrale Malaria (v.a. in Kleinkindern) führt zu Konvulsionen, Koma und Tod opportunistische bakterielle Infektionen „Schwarzwasser-Fieber “ in Patienten mit einer genetischen G6PDH Defizienz Lungenödeme führen zu Atmungsproblemen Nierenversagen Malaria Fact Sheet 300 - 500 Millionen Fälle jedes Jahr ca. 1 Million Todesfälle pro Jahr alle 40 Sekunden stirbt ein Kind an Malaria verschiedeme Faktoren tragen dazu bei dass die Zahl der Fälle sich im Lauf der nächsten 20 Jahre verdoppeln wird 90 % aller Malaria-bedingten Todesfälle kommen in Afrika vor In den Endemie-Gebieten von Asien oder Südamerika wird eine Person ca. 5 Mal pro Jahr von einem Malaria-Vektor gebissen In gewissen Gebieten Afrikas geschieht dies über 1000 Mal ! Chloroquine-Resistenz entwickelte sich zweimal, unabhängig aber fast gleichzeitig. Die resistenten Genotypen haben sich dann aber rasch über ihr Entstehungsgebiet hinaus verbreitet Die Seltenheit dieses Ereignissen ist ein Hinweis darauf dass der Entwicklung dieser Resistenz ein komplexer genetischer Mechanismus zugrunde lag Der lange Weg zu einem neuen Medikament Klinische Entwicklung Entdeckung Vorklinische Entwicklung 800010,000 10 -30 Phase I 4-5 Phase II 3 ZULASSUNG Phase III Phase IV 1 Zahl Verbindungen KOSTEN 100 - 500 Mio CHF Adapted from Trends in Parasitol. 17/1, 2001
