Trypanosoma brucei, der Erreger der menschlichen Schlafkrankheit

Trypanosoma brucei, der Erreger der
menschlichen Schlafkrankheit und der
Nagana bei Wiederkäuern in Afrika
Die Frühzeit der Trypanosomenforschung
1332-1395
1841:
14. Jahrhundert:
Der arabische Historiker /
Philosoph / Jurist IBN KHALDUN beschreibt zum
erstenmal die Symptome der Schlafkrankheit
GABRIEL VALENTIN
vom Physiologischen Institut
der Universität Bern:
„Ueber ein Entozoon im Blute
von Salmo faris“
“The terrible trypanosome”
Der Lebenszyklus des Erregers der Schlafkrankheit,
Trypanosoma brucei
Blutmahlzeit
TSETSE
Darm
Prozyklische
short
stumpy
Blutstrom
Speicheldrüse
Epimastigoten
Metazyklische
long
slender
Blutmahlzeit
SAEUGER
Blut-Ausstrich
In den Zeiten der Kolonialmächte wurde die Schlafkrankheit durch
strikte, regelmässige Kontrollen aller Dörfer und Einwohner auf ein
sehr tiefes Niveau reduziert
Schlafkrankheit in Afrika heute:
14
12,000
12
10,000
10
8,000
8
6,000
6
4,000
4
2
2,000
1949
1961
1970
1982
1991
Number of cases detected
Number of people screened x 10-6
die Zeitlupen-Explosion !
2000
Situation in Angola
Nach August Stich, Heidelberg
Epidemiology of human sleeping sickness
Source: WHO, 1998
Nach dem Biss einer infizierten
Tsetsefliege bildet sich zuerst
ein schmerzhafter Schanker
an der Bissstelle
Von dort wandern die
Parasiten in die Blutbahn
und vermehren sich dort
extrazellulär
Die afrikanische Schlafkrankheit wird durch den einzelligen eukaryotischen
Mikroorganismus Trypanosoma brucei verursacht. Die Krankheit kommt
in 38 Ländern Afrikas vor und bedroht ca. 60 Millionen Menschen. Von diesen
werden höchstens 10 % durch ein öffentliches Gesundheitswesen erfasst
Ohne Behandlung verläuft die Infektion unabänderlich tödlich. Nach einer
Periode unspezifischer Symptome (Grippe-ähnlich) folgen Psychosen,
Koma und schliesslich der Tod
Patienten im Spät-Stadium
In der Spätphase durchdringen
sie dann die Blut-Hirn-Schranke
und befallen das Zentralnervensystem
Für die Diagnose einer Infektion
im Spätstadium muss Liquor
gesammelt werden
Im ZNS sind die Trypanosomen
auch für die meisten Medikamente
unzugänglich
Eine Schande für die moderne Pharmakologie:
Die heute vorhandene Chemotherapie ist vollkommen
abhängig von vier alten und toxischen Substanzen:
Frühes Infektionsstadium (ZNS nicht infiziert):
- Suramin (T. rhodesiense)
(1919 eingeführt !)
- Pentamidine (T. gambiense) (1941 eingeführt)
Spätes Stadium (ZNS Infektion):
- DFMO ( nur T. gambiense) (1990 eingeführt)
- Melarsoprol (T. gambiense und T. rhodesiense)
(1949 eingeführt)
Im Moment wird mit dem Veterinärmedikament Berenil, 1955 als ViehTrypanzid eingeführt und nicht für den Menschen zugelassen, sowie
verschiedenen Wirkstoffkombinationen experimentiert
Und zusätzlich:
Die Produktion zweier dieser Substanzen, Melarsoprol and Eflornithin,
wurde eingestellt. Damit blieb lediglich eine Medikamenten-Reserve
für etwa zwei Jahre übrig
Die Produktion von Melarsoprol, einer Arsen-haltigen Verbindung, war nicht länger
mit Umweltauflagen für die Produktion vereinbar. Eflornithin wurde nicht mehr
produziert weil es sehr teuer in der Herstellung ist, und seine einzige Anwendung
die afrikanische Schlafkrankheit war.
Dann aber:
Massiver politischer Druck von allen Seiten überzeugte den Hersteller
von Melarsoprol (Aventis), die Substanz weiterhin zu produzieren
Eflornithin wurde “wiederentdeckt” als ein essentieller Zusatzstoff
für eine Haarentfernungscrème (Vaniqa). Plötzlich war seine Herstellung
wieder ökonomisch interessant.
für ihn zu teuer
Eflornithin
F
H2N
H2
C
H2
C
H2
C
F
CH
C
COOH
NH3+
als Kosmetikum ein
ökonomischer Erfolg
Schlafkrankheitsmedikamente für fünf weitere Jahre gesichert !
Aventis Pharma hat der WHO 25 Millionen US$ Unterstützung zugesagt.
Die Firma wird zudem während fünf Jahren Pentamidin, Melarsoprol
und Eflornithin in der von der WHO benötigten Menge liefern.
Bristol-Myers Squibb hat zugesagt, die Kosten für das Rohmaterial zur
Produktion von 60‘000 Ampullen Eflornithin zu übernehmen
Bayer liefert gratis 15‘000 Dosen Suramin and 70‘000 Tabletten Nifurtimox
pro Jahr für fünf Jahre
Am 3. Mai 2001, unterzeichnen Gro Harlem
Brundtland, damalige Generaldirektorin der
WHO, und Richard J. Markham, CEO von
Aventis, den Vertrag der genügend Schlafkrankheits-Medikamente für die nächsten fünf Jahre
sicherstellt
Plamodium falciparum, einer der Erreger der
Malaria des Menschen
Während die Malaria früher bis hinauf nach England und Kanada vorkam, und
bis weit ins zwanzigste Jahrhundert hinein auch in Europe endemisch war,
ist sie heute eine fast ausschliesslich tropische Krankheit. Ob die globale
Erwärmung ihr wieder die Ausbreitung nach Norden ermöglicht bleibt
abzuwarten.
Plasmodium - der Organismus
der Apikoplast
Plasmodium gehört zu den Apikomplexa
Viele Spezies von Plasmodium sind Parasiten
verschiedener Wirbeltiere (z.B. P. gallinaceum bei
Vögeln, P. berghei bei der Maus oder
P. knowlesi bei Affen)
P. falciparum ist absolut auf den Menschen spezialisiert.
Es ist eventuell eine neue Spezies die erst vor etwa
5000 - 20‘000 Jahren entstanden ist.
Der Vektor: Die Anopheles-Mücke
Ungefähr 400 Arten von Anopheles sind bekannt. Davon sind 66 fähig,
Plasmodien zu übertragen. Der effizienteste Vektor ist A. gambiae, eine
langlebige Art die den Menschen als Blutspender bevorzugt, sehr häufig
beisst und hohe Populationsdichten erreichen kann.
Malaria-Uebertragung kann überall dort vorkommen wo die Temperatur
zwischen 16 und 33 oC beträgt, mittlere bis hohe Luftfeuchtigkeit herrscht
und die geographische Höhe weniger als 2000 m über Meer ist.
The life cycle of Plasmodium falciparum
Proliferation in
erythrocytes
(schizonts)
Infected erythrocytes
burst and release
infectious merozoites
Gametocyte
Pathogenese der P. falciparum Malaria
Hohes Fieber ( > 40 oC) alternierend mit Schüttelfrost
Anaemie
Störung der Leberfunktionen
Milchsäure-Azidose
Hypoglykämie
Störung der Plazenta-Funktionen
zerebrale Malaria (v.a. in Kleinkindern) führt zu Konvulsionen,
Koma und Tod
opportunistische bakterielle Infektionen
„Schwarzwasser-Fieber “ in Patienten mit einer genetischen
G6PDH Defizienz
Lungenödeme führen zu Atmungsproblemen
Nierenversagen
Malaria Fact Sheet
300 - 500 Millionen Fälle jedes Jahr
ca. 1 Million Todesfälle pro Jahr
alle 40 Sekunden stirbt ein Kind an Malaria
verschiedeme Faktoren tragen dazu bei dass die Zahl der
Fälle sich im Lauf der nächsten 20 Jahre verdoppeln wird
90 % aller Malaria-bedingten Todesfälle kommen in Afrika vor
In den Endemie-Gebieten von Asien oder Südamerika wird
eine Person ca. 5 Mal pro Jahr von einem Malaria-Vektor
gebissen
In gewissen Gebieten Afrikas geschieht dies über 1000 Mal !
Chloroquine-Resistenz entwickelte sich zweimal, unabhängig aber fast
gleichzeitig. Die resistenten Genotypen haben sich dann aber rasch
über ihr Entstehungsgebiet hinaus verbreitet
Die Seltenheit dieses Ereignissen ist ein Hinweis darauf dass der Entwicklung
dieser Resistenz ein komplexer genetischer Mechanismus zugrunde lag
Der lange Weg zu einem neuen Medikament
Klinische Entwicklung
Entdeckung Vorklinische
Entwicklung
800010,000
10 -30
Phase I
4-5
Phase II
3
ZULASSUNG
Phase III
Phase IV
1
Zahl Verbindungen
KOSTEN
100 - 500 Mio CHF
Adapted from Trends in Parasitol. 17/1, 2001