Tramadol-Mepha® retard
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Tramadol-Mepha® retard MEPHA PHARMA AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Tramadolhydrochlorid. Hilfsstoffe Tramadol-Mepha 50/100 retard: Excipiens pro compresso obducto. Tramadol-Mepha 150/200 retard: Color.: Chinolingelb (E 104), Excipiens pro compresso obducto. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Depotabs, zu 50 mg, 100 mg, 150 mg resp. 200 mg Tramadolhydrochlorid. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika sowie zur Weiterbehandlung von Patienten nach Dosiseinstellung mit nicht-retardiertem Tramadol. Dosierung/Anwendung Die Dosierung sollte der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Soweit nicht anders verordnet soll Tramadol-Mepha retard wie folgt dosiert werden: Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre Die übliche Anfangsdosis beträgt 50–100 mg zweimal täglich (entsprechend 100–200 mg Tramadol hydrochlorid), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt. Bei unzureichender Schmerzlinderung kann die Dosis auf 150 oder 200 mg zweimal täglich (entsprechend 300–400 mg Tramadol hydrochlorid) erhöht werden. Die Depotabs sind unzerkaut und unzerteilt mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Eine tägliche Gesamtdosis von 400 mg sollte ausser unter besonderen klinischen Umständen nicht überschritten werden. Kinder Aufgrund der Dosisstärke ist Tramadol-Mepha retard nicht geeignet für Kinder unter 12 Jahren. Nieren- und Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen kann die Wirkdauer von Tramadol-Mepha retard verlängert sein. Gegebenenfalls sollte in Abhängigkeit vom Wiederauftreten der Schmerzzustände das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Tramadol-Mepha retard nicht zu empfehlen. Dialysepflichtige Patienten Wegen seinem grossen Verteilungsvolumen wird Tramadol nur sehr langsam aus dem Serum durch Hämodialyse oder Hämofiltration entfernt. Daher ist im Regelfall bei dialysepflichtigen Patienten eine Nachapplikation zur Aufrechterhaltung der Analgesie nicht notwendig. Geriatrische Patienten In der Regel ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ohne klinisch manifeste Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung nicht erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren, auch solchen ohne klinisch manifeste Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung, kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls individuell zu verlängern. Therapiedauer Tramadol-Mepha retard soll nicht länger als therapeutisch unbedingt nötig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine längerdauernde Schmerzbehandlung mit Tramadol-Mepha retard erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmässige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht. Kontraindikationen Tramadol-Mepha retard darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen der Hilfsstoffe, bei akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Opioid- oder Psychopharmakaintoxikationen sowie bei Patienten, die MAO-Hemmer (inkl. Selegilin) erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe «Interaktionen»). Tramadol darf nicht bei Epilepsie angewendet werden, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Tramadol-Mepha retard darf nicht zur Drogensubstitution angewendet werden. Obwohl Tramadol ein Opiatagonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Tramadol-Mepha retard darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Abhängigkeit von Opioiden, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck. Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosis ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Patienten die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollen nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Nervensystem»). Unter Tramadol-Mepha retard wurden zerebrale Krampfanfälle beobachtet, welche überwiegend bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln auftraten, welche die Krampfschwelle erniedrigen, oder die adrenerge Effekte im Bereich des ZNS verursachen können wie trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, MAO-Hemmer und Serotonin-ReuptakeInhibitoren. In Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninerg wirkenden Arzneimitteln wie z.B. selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) über ein Serotonin-Syndrom berichtet (siehe «Interaktionen»). Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol-Mepha retard nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen. Tramadol-Mepha retard eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit vorausgegangener Opiatabhängigkeit wurden Rückfälle unter Tramadol-Mepha beobachtet. Tramadol-Mepha retard enthält pro Depotabs 2,5 mg Lactose. Bei Patienten mit seltener erblicher Galactose-Unverträglichkeit, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption ist Vorsicht geboten. Interaktionen Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol-Mepha retard und Substanzen, die ebenfalls dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, einschliesslich Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zentralen Effekte zu rechnen. Bei der Kombination von Tramadol-Mepha retard mit z.B. Barbituraten wird tierexperimentell eine Verlängerung der Narkosedauer beobachtet. Zugleich darf aber bei der Kombination von Tramadol-Mepha retard mit z.B. einem Tranquilizer ein günstiger Effekt auf das Schmerzempfinden erwartet werden. Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, da bei einigen Patienten verminderte Quick-Werte mit grösseren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden. Andere CYP 3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise den des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt. Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen. Tramadol-Mepha darf nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden. Bei Vormedikation mit MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen gesehen worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern sind bei TramadolMepha nicht auszuschliessen. In Einzelfällen wurde in zeitlichem Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninerg wirkenden Arzneimitteln wie z.B. selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom können zum Beispiel Verwirrung, Agitation, Fieber, Schwitzen, Ataxie, übermässige Reflexerregbarkeit, Myoklonus und Diarrhö sein. Das Absetzen der Arzneimittel mit serotoninergen Eigenschaften bringt hierbei in der Regel rasche Besserung. Die medikamentöse Therapie richtet sich nach Art und Schwere der aufgetretenen Symptome. Bei einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen. Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen theoretisch abgeschwächt werden kann. Schwangerschaft/Stillzeit Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf Organentwicklung, Knochenwachstum und Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol überwindet die Plazenta. Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb sollte Tramadol-Mepha retard nicht an schwangere Frauen verabreicht werden. Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt – die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu in der Regel klinisch nicht relevanten Veränderungen der Atemfrequenz führen. Tramadol wird etwa zu einem Anteil von 0,1% der mütterlichen Plasmakonzentration während der Stillzeit mit der Muttermilch ausgeschieden. Tramadol-Mepha retard sollte nicht an stillende Frauen verabreicht werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Tramadol-Mepha retard kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern (wie z.B. Schläfrigkeit und Schwindel verursachen), dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen psychotrop wirkenden Substanzen. Unerwünschte Wirkungen Als häufigste Nebenwirkungen treten bei jeweils über 10% der Patienten Übelkeit und Schwindel auf. Störungen des Nervensystems Sehr häufig (>10%): Schwindel (14%). Häufig (1–10%): Kopfschmerzen, Benommenheit. Selten (0,01–0,1%): Parästhesien, Tremor, epileptiforme Krämpfe, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörungen, Synkope. Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Sehr selten (<0,01%): Sprachstörungen. Psychiatrische Störungen Selten (0,01–0,1%): Halluzinationen, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und Albträume. Nach Anwendung von Tramadol-Mepha können verschiedenartige psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist gehobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen). Es kann zu einer Abhängigkeit kommen. Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Opiaten, können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen (<0,01%) beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhliche ZNS-Symptome (z.B. Konfusion, Wahnvorstellungen, Persönlichkeitsstörungen, Derealisation, Paranoia). Augenleiden Selten (0,01–0,1%): Verschwommene Sicht. Sehr selten (<0,01%): Mydriasis. Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich (0,1–1%): Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, Tachykardie). Diese unerwünschten Wirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden. Selten (0,01–0,1%): Bradykardie. Untersuchungen Selten (0,01–0,1%): erhöhter Blutdruck. Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich (0,1–1%): Beeinflussung der Kreislaufregulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese unerwünschten Wirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten (0,01–0,1%): Appetitveränderungen. Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Selten (0,01–0,1%): Atemdepression, Dyspnoe. Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (s. Kapitel «Interaktionen») kann eine Atemdepression auftreten. Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig (>10%): Übelkeit (15%). Häufig (1–10%): Erbrechen (9%), Obstipation, Mundtrockenheit. Gelegentlich (0,1–1%): Brechreiz, gastrointestinale Irritationen (z.B. Magendruck, Völlegefühl), Diarrhöe. Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Funktionsstörungen der Leber und der Galle Sehr selten (<0,01%) wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol über Leberenzymwerterhöhungen berichtet. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig (1–10%): Schwitzen. Gelegentlich (0,1–1%): Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria). Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Selten (0,01–0,1%): Motorische Schwäche. Nieren und Harnwege Selten (0,01–0,1%): Miktionsstörungen (Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen und Harnverhalten). Störungen des Immunsystems Selten (0,01–0,1%): Allergische Reaktionen (z.B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie. Allgemeine Störungen und Reakionen an der Applikationsstelle Häufig (1–10%): Erschöpfung. Überdosierung Symptome Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol-Mepha retard eine Symptomatik wie bei anderen Opioiden zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Benommenheit bis Bewusstseinsverlust, Koma, Krämpfen und Atemdepression bis Atemlähmung zu rechnen. Behandlung Es gelten die allgemeinen Notfallregeln zum Freihalten der Atemwege (Aspiration). Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos; hier sollte Diazepam i.v. angewendet werden. Die Interaktion Opiat/Benzodiazepine muss in Betracht gezogen werden (Risiko einer Atemdepression). Bei Intoxikation mit oralen Tramadol-präparaten ist eine Entgiftung mit Aktivkohle oder eine Magenspülung nur innerhalb 2 Stunden nach der Einnahme empfohlen. Zu einem späteren Zeitpunkt sind solche Behandlungen nur noch sinnvoll bei ausserordentlich hohen eingenommenen Mengen oder bei Retardtabletten. Tramadol ist nur gering dialysierbar. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit TramadolMepha retard nicht geeignet. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: N02AX02 Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit grösserer Affinität an µRezeptoren. Andere Mechanismen, die zu einer analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung. Tramadol hat einen antitussiven Effekt. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso ist die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die analgetische Wirkstärke von Tramadol wird mit 1∕10 bis 1∕6 derjenigen von Morphin angegeben. Pharmakokinetik Absorption Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tramadol-Mepha retard liegt im Mittel bei ca. 68% in Single-doseStudien und ist unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der First-pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30% ein. Nach wiederholter oraler Administration von Tramadol-Mepha retard konnte in Multi-dose-Studien gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit ansteigt auf ca. 70–90%, während die anderen pharmakokinetischen Parameter unverändert bleiben. Dies ist wahrscheinlich auf eine Reduktion des First-pass-Metabolismus zurückzuführen. Nach Anwendung von Tramadol-Mepha 100 retard werden nach 4,9 h maximale Plasmakonzentrationen von Cmax = 141 ± 40 ng/ml erreicht. Nach Anwendung von Tramadol-Mepha 200 retard stellt sich nach 4,8 h Cmax auf 260 ± 62 ng/ml ein. Die relative Bioverfügbarkeit von Tramadol war bei den geprüften Dosisstärken von 100 und 200 mg vergleichbar mit dem nicht-retardierten Präparat. Die Relation zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung von Tramadol ist dosisabhängig, jedoch mit grossen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam. Distribution Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität. Das Verteilungsvolumen beträgt 203 + 40 l. Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20%. Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% resp. 0,02% der applizierten Dosis). Metabolismus/Elimination Die Eliminationshalbwertszeit t½, β von Tramadol beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Tramadol wird beim Menschen im wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv, tritt im Blut aber in geringerer Konzentration auf als Tramadol selbst. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Eliminationshalbwertszeit t½, β beträgt 7,9 h und liegt in der gleichen Grössenordnung wie Tramadol. Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet worden. Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig (zu 90%) renal eliminiert. Dabei tritt etwa ¼ bis 1∕3 des Wirkstoffs unverändert im Urin auf. Therapeutische Komplikationen durch langsam eliminierte Metaboliten sind somit bei Mehrfachapplikation nicht zu erwarten. Kinetik spezieller Patientengruppen Die Altersabhängigkeit der Tramadol-Pharmakokinetik ist gering und für die Therapie bedeutungslos. Bei chronischen Schmerzen ist im Regelfall eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (bis 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls zu verlängern. Bei Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit gerechnet werden, die jedoch relativ gering ist, solange eines dieser beiden Ausscheidungsorgane weitgehend intakt ist. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten für Tramadol von etwa 13 Stunden, im Extremfall von 22 Stunden, bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte etwa 11 Stunden, im Extremfall etwa 20 Stunden. Präklinische Daten Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Anhalt für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe, verminderte Gewichtszunahme. Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal. Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Effekte bei Muttertieren sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf. In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf einen mutagenen Effekt. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen. Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden. Besondere Lagerhinweise Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Zulassungsnummer 57774 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Mepha Pharma AG, Aesch/BL. Stand der Information Oktober 2011. Packungen Menge CHF TRAMADOL Mepha retard Depotabs 50 mg Abgabekat. Rückerstattungskat. 10 Stk A SL G 30 Stk A SL G 50 Stk TRAMADOL Mepha retard Depotabs 100 mg 10 Stk 30 Stk 50 Stk TRAMADOL Mepha retard Depotabs 150 mg 10 Stk 30 Stk 50 Stk TRAMADOL Mepha retard Depotabs 200 mg 10 Stk A SL G A SL G A SL G A SL G A SL G A SL G A SL G A SL G 30 Stk A SL G 50 Stk A SL G Publiziert am 27.11.2012 Seite 4
