Radioimmuntherapie
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Alpha-Immuntherapie bei Lymphomen: Erste Erfahrung! – Option für die Zukunft? D. Schmidt 33. Jahrestagung der RWGN Lüdenscheid, 1- 2 Dezember 2006 Radioimmuntherapie Teil 1: Grundlagen - Grundlagen der Radioimmuntherapie Teil 2: Therapie mit Betaemittern - Zevalin-Therapie Teil 3: Therapie mit Alphaemittern - Erfahrungen und bisherige Ergebnisse Radioimmuntherapie - Grundlagen Voraussetzung für eine erfolgreiche Radioimmuntherapie: 1. Hohe Zahl von Zielantigenen an der Tumorzelle 2. Geringe Anzahl von Zielantigenen an anderen Körperzellen 3. Gute Erreichbarkeit der Tumorzellen 4. Keine zu große Tumormassen 5. Hohe Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen. Maligne Lymphome •Hohe Expression potentieller Antigene • gut vaskularisiert • Residuelle Tumorzellen verursachen Rezidiv Radioimmuntherapie - Grundlagen Komponenten Carrier (Antikörper) a) b) c) anti-CD20 (Rituximab, chimerisch Mensch/Maus) anti-CD22 (Epratuzumab chimerisch Mensch/Maus) anti-CD33 (HuM195, chimerisch Mensch/Maus) Nuklide a) b) c) d) In-111 (Diagnostik, Biodistribution) J-131 (Therapie, Biodistribution) Y-90 (Therapie) Bi-213 (Therapie) Linker (Chelate) a) b) CHX-A"-DTPA DOTA Radioimmuntherapie – Betastrahler Radioimmuntherapie: Klinische Studien für B-NHL Antigen Antikörper Studie 1 Studie 2 Studie 3 Studie 4 Studie 5 CD20 CD20 HLA-DR CD22 CD20 Ibritumomab Tositumomab Lym-1 HLL2 B1 Effekt % (komplette Nuklide Patienten Remssion) 90 Y 131 I 131 I 131 90 I, Y 131 I 143 60 51 22 29 74 (15) 65 (20) 75 (20) 18 (5) 86 (79) Witzig et al. 2002 Kaminski et al. 2001 De Nardo et al.1998 Juweid et al. 1999 Press et al. 1998 Radioimmuntherapie – Betastrahler Zevalin - Therapie Zulassung (Europa) am 19.2.2004 Zulassung für … … die Behandlung von rezidivierenden oder therapieRefraktären niedriggradigen follikulären oder transformierten B-Zell-Lymphomen, einschließlich Patienten mit Rituximab refraktären follikulären Lymphomen. Radioimmuntherapie – Betastrahler Zevalin - Behandlungsschema Rituximab 250 mg/m² Rituximab 250 mg/m² 1 2 90Y 3 4 * 14,8 MBq/kg 11,1 MBq/kg 5 6 ibritumomab Tiuxetan 7 8 9 10 Thrombozyten > 150000/µl Thrombozyten 100000-149000/µl Maximale Dosis 1184 MBq Radioimmuntherapie – Betastrahler Vorbehandlung mit “kaltem”Ak (Pretargeting) Direkter therapeutischer Effekt auf Antigen exprimierende Zellen Blockierung zirkulierender Antigene (CD20 auf B-Zellen) Vermindert die Aufnahme im Nicht Tumorgewebe Ermöglicht das Durchdringen des Tumors für markierte Antikörper Verbessert das Dosisverhältnis zwischen Tumor und normalem Gewebe Radioimmuntherapie – Betastrahler 111In-Zevalin RVL LDR 90Y-Zevalin RVL LDR Radioimmuntherapie – Alphastrahler Alpha - Immuntherapie mit 213Bi-antiCD20 Studie I (Sgouros et al. 1999) 11,4 - 21,3 MBq/kg KG 213Bi-antiCD33 9 Patienten mit AML Keine akute oder extramedulläre Toxizität; Myelosuppression Informationen über Biodistribution und Dosimetrie während der Therapie Studie II (Juric et al. 2001) 10- 37 MBq/kg KG 213Bi-antiCD33 18 Patienten mit AML Keine akute Toxizität; Myelosuppression Informationen über Biodistribution und Dosimetrie während der Therapie Study III (Heeger et al. 2000) 555-1665 MBq 213Bi-antiCD20 9 Patienten mit B-Zell-Tumoren Keine akute oder extramedulläre Toxizität; milde Leukopenie Informationen über Biodistribution und Dosimetrie während der Therapie Radioimmuntherapie – Alphastrahler Ziel der Studie Therapie mit 213Bi-antiCD20 1. Beurteilung der Toxizität ⇒ Ermittlung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) ⇒ Festlegung der maximal tolerablen Dosis (MTD) 2. Dosimetrische und pharmakokinetische Informationen Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-markierten antiCD20 3. Beobachtung des Tumorverhaltens unter Therapie Radioimmuntherapie – Alphastrahler Patientendaten Patient 1 • Alter 63, männlich • follikuläres NHL, Stadium IV, Erstdiagnose 1999 • CHOP, BEAM Chemotherapie • 2 . Rezidiv 2004 • abdomineller Tumor (bulk disease) Patient 2 • Alter 42, männlich • follikuläres NHL, Stadium III A, Erstdiagnose 1998 • CHOEP, BEAM Chemotherapie, Rituxi-HAM • 2 . Rezidiv 2004 • Knochenmark, zervikale und axilläre Lymphknoten Patient 3 • Alter 64, männlich • NHL, Stade IV , Erstdiagnose 1996 • CHOEP, BEAM Chemotherapie, Rituxi-HAM • Knochenmark, Lymphknoten Radioimmuntherapie – Alphastrahler Studiendesign Klinische Untersuchung vor Therapie Tag 0 Infusion von Rituximab 250 mg/m² Injektion des 111In-antiCD20 Dosimetrie I Tag 7 Infusion des 213Bi-antiCD20 (fraktioniert) Dosimetrie II Klinische Untersuchung (4 Wochen) nach Therapie Rituximab 250 mg/m² Bi-antiCD20 213 1. Dosisstufe: 27,75 MBq/kg KG Bi-antiCD20 213 Bi-antiCD20 213 In antiCD20 111 Bi-antiCD20 213 1 2 3 4 Bilder Tag 0, 1, 3 und 5 5 6 7 8 9 x MBq/kg KG 10 Radioimmuntherapie – Alphastrahler Antikörpermarkierung 111In-Chlorid 213Bi (Schering) wurde aus einem 225-Ac Generator eluiert Konjugation an antiCD20 mit CHX-A´-DTPA Radioimmuntherapie – Alphastrahler Bildgebung prätherapeutisch posttherapeutisch Zweikopf-Gammakamera (Prism; Philips) Mittelenergetischer Kollimator Matrix 256x1024 Photopeakenergie 172 und 247 keV mit 15% Fenster Einkopf-Gammakamera (Ecam; Siemens) Hochenergetischer Kollimator Matrix 256x1024 Photopeakenergie 440 keV mit 15% Fenster Aufnahmen 40min, 3h, 24h und 3 Tage p.i. Aufnahmen 30min, 60min p.i. Ganzkörperaufnahmen anterior und posterior Radioimmuntherapie – Alphastrahler Dosimetrie Bilder 24 h p.i. Bilder 30 min p.i. Ganzkörper Ganzkörper Leber Leber Milz Milz Knochenmark Knochenmark Zerfallskorrektur 111In => 213Bi anterior posterior anterior - Kurvenfit (monoexponential) - Abschätzung der Residenzzeit und Ausgangsaktivität (A0) - Berechnung der kumulierten Aktivität und der absorbierten Dosis Δα= 1.05 x 10-13 Gy*kg/Bq*s + 1.33 x 10-12 Gy*kg/Bq*s posterior Radioimmuntherapie – Alphastrahler Markierung Patient 1 477 MBq (Zieldosis 1458 MBq nicht erreicht) • Applikationen am 25.3. 17:50 477 MBq Patient 2 2211 MBq (Zieldosis 2151 MBq) • Applikationen am 29.7. 14:45 314 MBq/ 18:30 351 MBq • Applikationen am 30.7. 10:10 259 MBq/ 13:20 185 MBq 16:30 222 MBq/ 22:30 360 MBq • Applikationen am 31.7. 10:15 335 MBq/ 12:45 185 MBq Patient 3 2127 MBq (Zieldosis 1970 MBq) • Applikationen am 28.9. 14:50 666 MBq/ 18:30 629 MBq • Applikationen am 29.7. 11:15 610 MBq/ 13:45 222 MBq Sterilitätsprüfung: kein Wachstum nach 7tägiger Bebrütung (aerobe und anaerobe Kultur) jedoch eingeschränkte Aussagekraft (Geringe Materialmenge, Proben zunächst eingefroren) Radioimmuntherapie – Alphastrahler Bildgebung Ganzkörperbilder ~20h pi von 111In-antiCD20 RVL Patient 1 LDR RVL LDR Patient 3 Radioimmuntherapie – Alphastrahler Dosimetrie Vergleich prätherapeutische/posttherapeutische Verteilung des Radiopharmakon % injizierte Dosis 60 50 In-111-antiCD20 40 30 Bi-213-antiCD20 (1.Therapie) 20 Bi-213-antiCD20 (2.Therapie) 10 0 P1 P2 P3 P1 P2 Leber P3 Milz P1 P2 P3 Knochenmark Absorbierte Dosen (mGy/MBq) Gesamtdosis (Gy) Organ Organ Ganzkörper Patient 1 Patient 2 Patient 3 0,00036 0,00036 0,00036 Leber 2,73 1,64 1,69 Milz 6,12 2,48 2,93 Knochenmark 7,28 3,3 5,7 Ganzkörper Patient 1 Patient 2 Patient 3 0,00017 0,0008 0,00077 Leber 1,302 3,626 3,595 Milz 2,919 5,483 6,232 Knochenmark 3,473 7,296 12,124 Radioimmuntherapie – Alphastrahler Toxizität nach CTC („common toxicity criteria“) Patient 1 • Toxizität: Thrombozyten < 50000/l (III°) Hb < 10 g/dl (II°) Leukos < 4000 /l (I°) (4. Woche) (5. Woche) (4. Woche) Patient 2 • Toxizität: Thrombozyten < 150000/l (I°) Hb < 12,0 g/dl (I°) (4. Woche) (4. Woche) Patient 3 • Toxizität: Thrombozyten < 75000/l (II°) Hb < 10 g/dl (II°) (2. Woche) (3. Woche) • Fieber (nach 14 Tagen > 40°/ < 24 h), rez. Infekt (III°) ⇒ Keine akute Toxizität ⇒ extramedulläre Toxizität bei einem Patienten ⇒ Myelosuppression höhergradig > DLT scheint erreicht (?) ⇒ Kein Tumorregress innerhalb von 4 Wochen Radioimmuntherapie – Alphastrahler Zusammenfassung Die maximal tolerable Dosis scheint mit der Dosis von 27,75 MBq/kg KG erreicht. Die dosislimitierende Toxizität wird im Knochenmark beobachtet. In Übereinstimmung damit zeigen die dosimetrischen Daten unter Therapie die höchste Strahlenbelastung für das Knochenmark. => Ausblick Radioimmuntherapie – Alphastrahler Nuklearmedizinische Klinik, Heinrich-Heine Universität, UKD, Deutschland (H.-W. Müller) D. Schmidt Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie Heinrich-Heine Universität. UKD, Deutschland (R. Haas) F. Neumann, R. Kronenwett Institut für Transurane Karlsruhe, Deutschland C. Apostolidis, S. Martin, A. Morgenstern, R. Molinet
