Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2012? Orale
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7. Jahrgang, 2. Ausgabe, 41-59 - - - Rubrik Neue Arzneimittel - - - Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2012? Orale Tumortherapie Teil 2 Vandetanib (Caprelsa®) Vemurafenib (Zelboraf®) Ruxolitinib (Jakavi®) Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 42 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2012? Orale Tumortherapie Teil 2 Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] *Aus einem Vortrag des Autors vom 28.01.2013 im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.V./Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 43 Vandetanib (Caprelsa®) Arzneistoff Vandetanib (Caprelsa®) Indikation Zur Behandlung von aggressivem und symptomatischem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Kommentar Hersteller Wirksamkeit auch nach vorheriger Therapie AstraZeneca (vorläufige Zulassung) Vandetanib (Caprelsa®) Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) maligner Tumor der Calcitonin-bildenden parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse macht etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinome aus hereditär 25 %, sporadisch 75 % assoziiert mit funktionssteigernden Mutationen der Rezeptor-Tyrosinkinase RET (REarranged during Transfection): hereditär ca. 100 %, sporadisch 30-50 % (95 % M918T) ca. 50 % der RET-negativen sporadischen MTCs zeigen RAS-Mutationen Progression und Überlebenszeit wird u.a. bestimmt durch die Ausbreitung des Tumors bei Diagnose sowie durch die Plasma-Calcitonin-Verdopplungszeit Thyreoidektomie kurativ bei lokaler Begrenzung, z.B. bei früher Diagnose des hereditären MTC Abb. aus: http://www.empowher.com/media/reference/thyroid-cancer bei Rezidiv nach Thyreoidektomie: palliative klassische Chemotherapie z.B. mit Dacarbazin-Kombinationen, jedoch nur geringe Ansprechrate Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 44 Vandetanib (Caprelsa®) Wirkungsmechanismus von Vandetanib Funktionssteigernde Mutationen der RezeptorTyrosinkinase RET (REarranged during Transfection) sind auch mit anderen Tumorerkrankungen wie papilläres Schilddrüsenkarzinom, multiple endokrine Neoplasie Typ 2A und 2B (MEN2A, MEN2B), Kolonkarzinom und erhöhtem Risiko für Phäochromozytom assoziiert. Vandetanib hemmt jedoch nicht spezifisch RET, sondern u.a. auch - den vaskulären endothelialen WachstumsfaktorRezeptor 2 (VEGFR-2), Kristallstruktur des Dimers der Kinasedomäne des Proto-Onkogens RET (blau=N-Terminus, rot=C-Terminus) - den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und - einen Kaliumkanal (Kv11.1, hERG), der die kardiale Repolarisation (Kaliumausstrom) mitbestimmt (Hemmung verursacht QTc-Verlängerung). QTc=frequenzkorrigiertes QT-Intervall Vandetanib (Caprelsa®) Klinische Effektivität von Vandetanib Progressionsfreies Überleben (Anteil) Phase 3 Studie an 331 Patienten (100 Placebo) im mittleren Alter von 52 Jahren / 90,3 % mit Zustand nach Thyreoidektomie / bei 96 % Metastasierung / bei 40 % vorherige Chemotherapie / Nachweis der RET Mutation bei 59 % (V) und 50 % (P) / primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben / Dosierung: 300 mg Vandetanib pro Tag Vandetanib 300mg Placebo Sekundäre Endpunkte (P<0.001) Median Klinisch (Monate) P<0,001, HR 0,46 (95% CI, 0,31 – 0,69) 30,5* 19,3 *vorhergesagt nach Weibull Modell Ansprechrate Krankheitskontrolle OR: 5,48 OR: 2,64 Biochemisch Calcitonin-Ansprechen CEA-Ansprechen OR: 72,9 OR: 52,0 Monate Abb. aus: J Clin Oncol 30:134-141 CEA=carcinoembryonic antigen (Tumormarker) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 45 Vandetanib (Caprelsa®) Klinische Effektivität von Vandetanib Gründe für die Vorläufigkeit der Zulassung (EMA) Die vorläufige Zulassung von Vandetanib entspricht auch dem akuten Handlungsbedarf, der sich vor allem aus ethischen Gesichtspunkten ergibt (NEJM 2011;364:1087). Status der RET Mutation Bei vielen Proben konnte der RET-Status nicht ermittelt werden, d.h. die Kohorte der RET-negativen Patienten ist möglicherweise inhomogen. Die Effektivität von Vandetanib war bei RET-negativen Patienten jedoch geringer. Die EMA fordert daher zurecht einen offenen direkten Vergleich mit je 40 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Monaten um zu klären, ob dieser Unterschied bei korrekter RET-Status-Bestimmung bestehen bleibt. Wichtigster Grund ist das nicht unerhebliche Nebenwirkungspotential von Vandetanib, welches eine genaue Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden Patienten unabdingbar macht. Mortalitätsdaten Dass Mortalitätsdaten fehlen und wegen des hohen Wechsels von Placebo-Patienten mit Progression zu „open-label“ Vandetanib (58 %) auch zukünftig aus der Phase III Studie nicht zu ermitteln sein werden, wird dagegen nicht als relevant für die Vorläufigkeit der Zulassung angesehen. Vandetanib (Caprelsa®) Nebenwirkungen von Vandetanib Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (56 %), Hautausschlag (45 %), Übelkeit (33 %) und Hypertonie (32 %). Zusätzliche potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen sind u.a. Posteriores reversibles Enzephalopathie Syndrom, PRES (Syndrom subkortikaler vasogener Ödeme) und QTc-Intervall-Verlängerung ≥ 500ms Sehr häufige unerwünschte Wirkungen: - Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG (bei 13,4 % QTc≥500ms) Hypertonie Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie Reaktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit, Ausschlag und andere Hautreaktionen (darunter Akne, trockene Haut, Dermatitis, Pruritus), Nagelerkrankungen Nasopharyngitis, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen Appetitabnahme, Hypokalzämie Insomnia, Depression (ein Todesfall durch Suizid) Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysästhesie, Schwindel Verschwommenes Sehen, Strukturveränderung der Hornhaut (einschliesslich Ablagerungen auf der Hornhaut und Hornhauttrübungen) Proteinurie, Nephrolithiasis Asthenie, Erschöpfung, Schmerzen, Ödeme QTc=frequenzkorrigiertes QT-Intervall ABDA-Datenbank Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 46 Vandetanib (Caprelsa®) QTc-Intervall-Verlängerung durch Vandetanib Patienten, bei denen einmalig eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf ≥500 ms auftritt, sollen die Einnahme von Vandetanib beenden. QTc-Intervall-Verlängerung ≥ 500ms - tritt meistens in den ersten 3 Monaten auf, kann aber auch später auftreten QT-Intervall - tritt häufiger bei Frauen auf (75 % der Fälle) - erhöhte Frequenz bei Hypertonie (sehr häufige NW), Diarrhö (sehr häufige NW), Hypomagnesiämie und kardialer Vorschädigung - die lange HWZ von Vandetanib (19 Tage) ist bei Absetzen problematisch - Elektrolyte kontrollieren QTc=frequenzkorrigiertes QT-Intervall Vandetanib (Caprelsa®) Pharmakodynamische Interaktionenen QT-Intervall erworbene QT-IntervallVerlängerung Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern Antihistaminika (Terfenadin, Diphenhydramin u.a.) Antiarrhythmika (Chinidin, Sotalol u.a.) Erythromycin, trizyklische Antidepressiva, u.a. Vandetanib Erhöhtes Risiko letaler Arrhythmien (Torsades des Pointes) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 hereditäre QT-IntervallVerlängerung Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 47 Vandetanib (Caprelsa®) Kontraindikationen von Vandetanib - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile - kongenitales Long-QTc-Syndrom - Patienten mit einem QTc-Intervall von über 480 ms. - gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und den folgenden Arzneimitteln, die bekanntermassen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade de pointes induzieren: Arsenhaltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i.v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrthythmika der Klasse IA und III - Schwangerschaft, Stillzeit ABDA-Datenbank Vandetanib (Caprelsa®) Beratungshinweise zu Vandetanib Einnahme morgens und abends als ganze Tablette vorzugsweise mit Wasser bei Reduktion der Standarddosis von 300 mg/die entweder 2x100 mg Tabletten oder 1x100 mg Tabletten pro Tag vergessene oder erbrochene Tablette NUR nachholen, falls die nächste Dosis in mehr als 12 Stunden fällig ist, d.h. keine doppelte Dosis einnehmen (mit gewohntem Schema fortfahren) zur Einnahme Auflösung der Tablette in Wasser möglich Vorsicht bei Protonenpumpenhemmern (pH-abhängige Löslichkeit, evtl. Resorption↓) evtl. erhöhtes Risiko von Torsades des Pointes Arrhythmien durch H1-Blocker wie Dimenhydrinat oder Diphenhydramin (QTc-Verlängerung) Hinweis auf rechtzeitige (am besten überlappende) Folgeverordnung zur Vermeidung einer Therapieunterbrechung (Compliance!) sehr hohe Therapiekosten von 206,19 € (VK) pro 300 mg Tablette (Compliance!) (Tagestherapiekosten: 206,19 €) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 48 Vandetanib (Caprelsa®) Fazit Vandetanib ist der erste Arzneistoff mit zytotoxischer Wirkung bei RET-positivem aggressivem und symptomatischem medullärem Schilddrüsenkarzinom. Die publizierten Ergebnisse sind mit einigen Unsicherheiten hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Relation behaftet. Die Vorläufigkeit der Zulassung von Vandetanib ergibt sich vor allem aus der Frage, ob eine die Wirkung im Sinne einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens an die RETMutation gebunden ist. Weitere bislang in klinischen Studien ungeklärte Fragen sind die Überlegenheit gegenüber einer klassischen Chemotherapie und die Verlängerung der Lebensdauer. Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Vandetanib kann zu einer Einschränkung der Verbesserung der Lebensqualität führen, die sich als therapeutischer Effekt aus der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens ergibt. Zu beachten ist vor allem die QTcIntervall-Verlängerung und die sich daraus ergebenden Arzneimittel-Interaktionen einschließlich frei verkäuflicher Arzneistoffe. IQWIG: „Die Unvollständigkeit des Dossiers lässt eine verlässliche Bewertung des neuen Wirkstoffs nicht zu. Ein Zusatznutzen von Vandetanib im Vergleich zu "best supportive care" ist deshalb nicht belegt.“ Vemurafenib (Zelboraf®) Arzneistoff Vemurafenib (Zelboraf®) Indikation Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAFV600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom Kommentar Hersteller bessere Wirksamkeit als Standard-Chemotherapie Roche Pharma AG Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 49 Vemurafenib (Zelboraf®) Das maligne Melanom maligner Tumor der Pigmentzellen (Melanozyten), der sehr früh metastasiert in Europa ca. 1,8 Todesfälle/100.000 Einwohner ca. 50 % der Melanome sind assoziiert mit funktionssteigernden Mutationen der Rezeptor-Tyrosinkinase BRAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, Isoform B) Überlebenszeit bei Metastasierung wird bestimmt durch die Ausbreitung des Tumors bei Diagnose und beträgt nur 8-18 Monate (1-Jahres-Überlebensrate ca. 25 %) palliative klassische Chemotherapie z.B. mit DacarbazinKombinationen, jedoch nur geringe Ansprechrate 2011 Zulassung von Ipilimumab (Yervoy®), ein humaner monoklonaler Antikörper gegen das humane Cytotoxic TLymphocyte Antigen 4 (CTLA-4), welches von T-Zellen zur Abschwächung ihrer Aktivierung exprimiert wird, Ipilimumab verlängert das progressionsfreie Überleben und das Überleben insgesamt, wird alle 3 Wochen infundiert, Tagestherapiekosten ca. 1.000 € Abb. aus: wikipedia (oben) article.wn.com (unten) Vemurafenib (Zelboraf®) Wirkungsmechanismus von Vemurafenib BRAF V600E und Vemurafenib sensitive Zellen Bei malignem Melanom kommt die Substitution durch Glutaminsäure am häufigsten vor (BRAF V600E). Auch Substitutionen durch Lysin (V600K), Arginin (V600R) und Asparaginsäure (V600D) spielen bei malignem Melanom eine Rolle. Vemurafenib Behandlung BRAF V600E BRAF V600E Vemurafenib ATP X MEK ERK Zellproliferation, Zellwachstum, Zelldifferenzierung Vemurafenib hemmt spezifisch Mutanten der Serin/Threonin-Kinase BRAF, die durch Substitution der Aminosäure Valin entstehen und konstitutiv aktiv und für das Tumorwachstum verantwortlich sind. MEK X ERK Abb. modifiziert nach: N Engl J Med 2011;364:772-774 Die selektive zytotoxische Wirkung von Vemurafenib für Tumorzellen kommt zustande, weil diese BRAFMutationen zu einer Verminderung der Aktivität der Proteinkinase NRAS führen, die normalerweise BRAF phosphoryliert und so den Zellzyklus in gesunden Zellen reguliert. Bei normaler NRAS-Aktivität dimerisiert BRAF und die Hemmung des einen Dimers bewirkt eine Aktivierung des anderen, d.h. Vemurafenib wirkt hier stimulierend auf die Proliferation und löst daher auch kutane Plattenepithelkarzinome aus. MEK=Mitogen activated protein kinase kinase ERK=extracellular signal-related kinases Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 50 Vemurafenib (Zelboraf®) Resistenz gegen Vemurafenib RAS-GTP RAF Vemurafenib PDGFRß Hieran ist eine Überexpression der Kinase RAF1 oder der Mitogen-aktivierten Proteinkinase 8 (MAP3K8, COT) oder der Rezeptor-Tyrosinkinase „Platelet-Derived Growth Factor Receptorß (PDGFRß) beteiligt. RAF ATP MEK MAP3K8 Zellproliferation, Zellwachstum, Zelldifferenzierung ERK ATP Die Wirkung von Vemurafenib kann durch eine Resistenzentwicklung eingeschränkt oder aufgehoben sein. Diese zellulären Kompensationsmechanismen bewirken sowohl eine RAF-unabhängige ERKPhophorylierung als auch eine RAFDimerisierung und umgehen damit die zytotoxische Wirkung von Vemurafenib. Abb. modifiziert nach: N Engl J Med 2011;364:772-774 Vemurafenib (Zelboraf®) Klinische Effektivität von Vemurafenib Überleben insgesamt (%) Phase 3 Studie an 672 Patienten im mittleren Alter von 54 Jahren / 59 % Männer, 99 % Kaukasier / Stadium IIIC-IV (metastasierend) / Nachweis der V600E BRAF Mutation, bei 19 Patienten V600K, bei 1 Pateinten V600D / keine Vorbehandlung / Dosierung: 2x960 mg Vemurafenib pro Tag oral oder 1.000 mg/qm Körperoberfläche Dacarbazin alle 3 Wochen i.v. Vemurafenib (N=336) zuwenig Patienten, die länger als 7 Monate beobachtet wurden Dacarbazin (N=336) HR 0,37 (95% CI, 0,26 – 0,55) P<0,001 Monate Abb. aus: N Engl J Med 2011;364:2507-16 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 51 Vemurafenib (Zelboraf®) Klinische Effektivität von Vemurafenib Progressionsfreies Überleben (%) Die bestätigte Ansprechrate war 48 % für Vemurafenib und 5 % für Dacarbazin HR 0,26 (95% CI, 0,20 – 0,33) P<0,001 Vemurafenib (N=275) Dacarbazin (N=274) Monate Abb. aus: N Engl J Med 2011;364:2507-16 Vemurafenib (Zelboraf®) Nebenwirkungen von Vemurafenib Die häufigsten bei der Anwendung von Vemurafenib berichteten Nebenwirkungen (> 30%) beinhalten Arthralgie, Abgeschlagenheit, Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Alopezie und Pruritus. Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sehr häufig berichtet und in den meisten Fällen durch lokale Exzision behandelt. Sehr häufige unerwünschte Wirkungen: - Plattenepithelkarzinom der Haut, seborrhoische Keratose, Hautpapillom Verminderter Appetit Kopfschmerzen, Dysgeusie Husten Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation Lichtempfindlichkeitsreaktionen, aktinische Keratose, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Pruritus, Hyperkeratose, Erythem, Alopezie, trockene Haut, Sonnenbrand - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparates - Abgeschlagenheit, Pyrexie, periphere Ödeme, Asthenie - gamma-GT-Anstieg ABDA-Datenbank Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 52 Vemurafenib (Zelboraf®) Kontraindikationen von Vemurafenib - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile - kongenitales Long-QTc-Syndrom, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern, nicht behebbare Elektrolytstörungen - Vorsichtige Anwendung bei schwerer Nierenfunktionsstörung - Schwangerschaft, Stillzeit ABDA-Datenbank Vemurafenib (Zelboraf®) Beratungshinweise zu Vemurafenib Einnahme morgens und abends (Abstand 12 h) als ganze Tabletten, zu oder zwischen den Mahlzeiten Reduktion der Standarddosis von 1.960 mg/die (2x4 Tabletten) oder Unterbrechung der Therapie ist abhängig von Tolerierbarkeit der Nebenwirkungen bzw. dem Auftreten einer QTc-Verlängerung, erneuter Versuch nach Abklingen empfohlen vergessene Tabletten NUR nachholen, falls die nächste Dosis in mehr als 4 Stunden fällig ist, d.h. keine doppelte Dosis einnehmen, bei Erbrechen keine erneute Tablette (mit gewohntem Schema fortfahren) auf Lichtempfindlichkeitsreaktionen hinweisen evtl. eingeschränkte Wirkung oraler Kontrazeptiva (CYP3A4 Induktion) auf Johanniskraut und Grapefruchtsaft verzichten (Vemurafenib ist CYP3A4 Substrat) evtl. erhöhtes Risiko von Torsades des Pointes Arrhythmien durch H1-Blocker wie Dimenhydrinat oder Diphenhydramin (QTc-Verlängerung) Hinweis auf rechtzeitige (am besten überlappende) Folgeverordnung zur Vermeidung einer Therapieunterbrechung (Compliance!) sehr hohe Therapiekosten von 51,58 € (VK) pro 240 mg Tablette (Compliance!) (Tagestherapiekosten: 412,64 €) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 53 Vemurafenib (Zelboraf®) Fazit Vemurafenib ist der erste Arzneistoff mit spezifisch zytotoxischer Wirkung gegenüber V600 BRAF-positiven Melanozyten bei malignem Melanom. Der spezifische Mechanismus der Wirkung von Vemurafenib kann durch verschiedene Kompensationsreaktionen der Tumorzellen aufgehoben werden (Resistenz) und ist ebenfalls Grund für die Entwicklung von kutanen Plattenepithelkarzinomen, die chirurgisch entfernt werden müssen. Im Vergleich zur Standardchemotherapie mit Dacarbazin verlängert Vemurafenib das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben signifikant. Ähnliche Wirkungen zeigt auch der 2011 eingeführte Antikörper Ipilimumab, welcher allerdings nur i.v. appliziert werden kann und nicht bei Patienten ohne Vorbehandlung zugelassen ist. Besonders häufige Nebenwirkungen (> 30%) sind u.a. Arthralgie, Abgeschlagenheit, Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Alopezie und Pruritus. Zu beachten sind u.a. die eingeschränkte Wirkung oraler Kontrazeptiva, CYP3A4-abhängige Interaktionen und ein erhöhtes Risiko von Torsades des Pointes Arrhythmien durch QTc-Verlängerung. IQWIG: „Daher (hoher Nutzen steht hohem Schaden gegenüber) stuft das Institut in der Gesamtschau den Zusatznutzen von Vemurafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Dacarbazin von erheblich auf beträchtlich herab.“ Ruxolitinib (Jakavi®) Arzneistoff Ruxolitinib (Jakavi®) Indikation Zur Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, PostPolycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-ThrombozythämieMyelofibrose. Kommentar Hersteller erste krankheitsspezifische Therapie zur Besserung der Symptomatik Novartis Pharma GmbH Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 54 Ruxolitinib (Jakavi®) Myelofibrose myeloproliferatives Syndrom, progressive Erkrankung des Knochenmarks, zunehmende Fibrosierung des Knochenmarks (auch Osteomyelofibrose, Osteofibrose oder Knochenmarkfibrose) Anämie, Leukopenie, Thrombopenie oder Thrombozythämie, hämatopoietisches Versagen, massive Splenomegalie, portale Hypertonie, Progression zur Leukämie normale Milz Spenomagalie http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/encyclopedia.html Todesursachen sind z.B. Transformation zur Leukämie, Infektionen, Blutungen, Thrombosen, solide Tumore, portale Hypertonie, Herz-, Leber- und Atemversagen Milz axiale CT Sektion Abdominalschmerz, Thrombosen, Blutungen, konstitutionelle Symptome (u.a. Fieber, nächtliches Schwitzen, Gewichtsverlust), Kachexie und verrringerte Lebenserwartung 3D-Rekonstruktion British Journal of Radiology (2002) 75, 573-577 Ruxolitinib (Jakavi®) Myelofibrose konstitutive (ligandenunabhängige) Aktivität bei V617F-Mutation der Januskinase 2 Zytokinrezeptor als eigenständige Erkrankung: primäre Myelofibrose (PMF), als sekundäre Erkrankung: infolge einer Polycythaemia vera (PV) oder Post-EssentiellerThrombozythämie (ET) Mutation der Januskinase 2 in der Pseudokinasedomäse (JH2, autoinhibitorische Domäne) mit Austausch von Valin gegen Phenylalanin (V617F) bei PV zu >90 %, bei PMF ca. 65 % und bei ET ca. 55 % klonale Stammzellproliferation, erhöhte Spiegel von Zytokinen (Entzündung, Angiogenese), Freisetzung von Stammzellen und Hämatopoiese in Milz und Leber Shuai & Liu, Nature Reviews Immunology 2003(3), 900-911 JAK=Janus kinase STAT= signal transducer and activator of transcription Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 55 Ruxolitinib (Jakavi®) Wirkungsmechanismus von Ruxolitinib Zytokinrezeptor spezifischer Inhibitor von JAK1 und JAK2 bindet an die aktive Konformation der Kinase kompetiert mit ATP an der ATP-Binderegion verhindert ATP-abhängige Phosphorylierung Ruxolitinib hemmt die unstimulierte Proliferation (Koloniebildung) von Progenitorzellen aus Patienten mit Myelofibrose Shuai & Liu, Nature Reviews Immunology 2003(3), 900-911 JAK=Janus kinase STAT= signal transducer and activator of transcription SOCS=suppressor of cytokine signalling, PTP=protein tyrosine phosphatases PIAS=Protein inhibitor of activated STAT Ruxolitinib (Jakavi®) Mittlere Änderung der Milzlänge (%) Beste Veränderung vom Ausganswert (%) Klinische Effektivität von Ruxolitinib offene Phase 3 Studie an 216 Patienten im mittleren Alter von 66 Jahren, 57 % Männer, COMFORT-II PMF (53%), PV (33%) oder ET (14%) im mittleren bis schweren Stadium Milzvolumen Nachweis der V617F-JAK2 Mutation bei 75 % der Patienten Ruxolitinib (n=136) BAT (n=136) Milzlänge BAT Ruxolitinib Milzvolumen: 471-7766 cm3 (Ruxolitinib), 7287716 cm3 (BAT) (normal*: 62-945 cm3) Dosierung: 2x15 mg (38%), 2x20mg (62 %) mittlere Dosierung: 30mg/die Vergleichstherapie (BAT) hauptsächlich Hydroxycarbamid (47%) und Glucocorticoide (16%), keine Therapie bei 33 % primärer Endpunkt: Reduktion des Milzvolumens mindestens 35 % (MRI oder CT) nach 48 Wochen bei 28 % unter Ruxolitinib vs. 0% unter BAT, Reduktion bei V617F-JAK2 Mutation numerisch stärker, kein Effekt auf Mortalität Wochen Abb. aus: N Engl J Med 2012;366:787-798. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 *British Journal of Radiology (2002) 75, 573-577 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 56 Ruxolitinib (Jakavi®) Klinische Effektivität von Ruxolitinib Verbesserrung Er Verschlechterung mittlere Veränderung vom Ausganswert Ausgewählte EORTC QLQ-C30* Symptompunktwerte sc u pf hö ng Sc hm er z D pn ys oe af t h l ei c S igk s lo Abb. aus: N Engl J Med 2012;366:787-798. deutliche Verbesserung der Symptomatik unter Ruxolitinib (gelb), kein Effekt oder Verschlechterung unter BAT (grau) it et ust p l p A v er *European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life questionnaire core model (QLQ-C30) Ruxolitinib (Jakavi®) Klinische Effektivität von Ruxolitinib Überlebensvorteil beim direkten Vergleich gegen Placebo (COMFORT-I) Gegensatz zum Vergleich mit der “best available therapy” (BAT) Überlebenswahrscheinlichkeit Ruxolitinib Placebo HR 0,50 (95% CI, 0,25 – 0,98) P=0,04 Wochen Vorenthaltung von BAT begünstigt verborgene oder offenkundige Progression geeignete Patienten mussten resistent oder refraktär gegenüber einer verfügbaren PMF Therapie sein, oder diese nicht tolerieren, jedoch die Indikation für eine PMFTherapie aufweisen (andere Studienpopulation als in COMFORT II) Abb. aus: N Engl J Med 2012;366:799-807 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 57 Ruxolitinib (Jakavi®) Klinische Effektivität von Ruxolitinib kein Überlebensvorteil beim indirekten Vergleich gegen eine Kontrollkohorte der Mayo-Klinik, Rochester, MN, USA. B adjustiert Ruxolitinib P=0,43 kein Ruxolitinib geringes Risiko kein Ruxolitinib Überleben (%) Überleben (%) A nicht adjustiert mittleres-1 Risiko kein Ruxolitinib P=0,58 mittleres-2 Risiko, Ruxolitinib hohes Risiko Ruxolitinib Monate hohes Risiko kein Ruxolitinib mittleres-2 Risiko kein Ruxolitinib Monate (51 Patienten, die an einer Phase 1/2 –Studie mit Ruxolitinib beteiligt waren, und 410 Patienten, die in den letzten 10 Jahren mit Standardtherapie behandelt wurden) Abb. aus: N Engl J Med 2011;365:1455-1457 Ruxolitinib (Jakavi®) Nebenwirkungen von Ruxolitinib Die am häufigsten berichteten dosisabhängigen hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (82,4%), Thrombozytopenie (69,8%) und Neutropenie (15,6%). Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Blutergüsse (21,3%), Schwindel (15,0%) und Kopfschmerzen (13,9%). Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (26,9%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (19,3%) und Hypercholesterinämie (16,6%). Weitere sehr häufige unerwünschte Wirkungen: - Harnwegsinfektionen - Blutungen (jede Blutung einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutung, Blutergüsse und andere Blutungen) - Andere Blutungen (einschliesslich Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) - Gewichtszunahme - Schwindel - Kopfschmerzen ABDA-Datenbank Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 58 Ruxolitinib (Jakavi®) Kontraindikationen von Ruxolitinib - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile - Schwangerschaft (im Tierversuch embryotoxisch, keine Daten zu Interaktionenmit oralen Kontrazeptiva!) - Stillzeit ABDA-Datenbank, EPAR Ruxolitinib (Jakavi®) Beratungshinweise zu Ruxolitinib Einnahme morgens und abends als ganze Tabletten mit oder ohne Nahrung Bei Änderung der Standarddosis von 2x20 mg/die (2x1 20 mg Tablette) darauf achten, dass die drei verfügbaren Dosierungen 5 mg, 15 mg und 20mg/Tablette, sich nicht in der Farbe unterscheiden (alle weiß) vergessene Tablette NICHT nachholen (mit gewohntem Schema fortfahren) keine Daten zu Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva auf Johanniskraut und Grapefruchtsaft verzichten (Ruxolitinib ist CYP3A4 Substrat) Hinweis auf rechtzeitige (am besten überlappende) Folgeverordnung zur Vermeidung einer Therapieunterbrechung (Compliance!) sehr hohe Therapiekosten von 84,70 € (VK) pro 20 mg Tablette (Compliance!) (Tagestherapiekosten: 169,40 €) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 59 Ruxolitinib (Jakavi®) Fazit Der spezifische JAK1/2 Inhibitor Ruxolitinib ist der erste spezifisch wirksame Arzneistoff JAK/STAT-abhängigen myeloproliferativen Neoplasien wie primäre Myelofibrose (PMF), oder MF infolge einer Polycythaemia vera (PV) oder einer Post-Essentiellen-Thrombozythämie (ET). Insgesamt ergibt sich bislang ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Ruxolitinib reduziert vor allem die Splenomegalie sowie konstitutionelle Symptome wie Erschöpfungssyndrom, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit oder Appetitverlust und führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Eine molekulare, histopathologische oder kryogenetische Remission konnte ebensowenig gezeigt werden wie eine Verminderung der Mortalität (bei Vergleichstherapie und im indirekten Vergleich). Sehr häufige Nebenwirkungen wie Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie sind therapielimitierend, d.h. erfordern eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung. Wird dadurch eine Erholung der Blutbildung erreicht, kann die Therapie u.U. wieder aufgenommen werden. Das Absetzen von Ruxolitinib kann mit einer rasch progredienten Zunahme von Milzvolumen und konstitutionellen Symptomen verbunden sein. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60 Neue Arzneimittel 2012 – Orale Tumortherapie 60 Hinweise 1) Es handelt sich bei den Kommentaren um eine klinisch-pharmakologische KurzEinschätzung des Autors, die auf den publizierten Zulassungsstudien und/oder den „European Public Assessment Reports“ der europäischen Zulassungsbehörde „European Medicinal Agency“ (EMA) beruht. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2012 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und und Kommentaren zu dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(1):41-60
