Einführung in die Immunologie Zellen & Organe

Immunologievorlesung (SS 2008)
Einführung in die
Immunologie
Zellen & Organe
Kirsten Gehlhar
Immunologievorlesung (SS 2008)
Tag
Datum
Thema
Inhalte
Dozenten
8
30.05.08
Komplementsystem
Komplementsystem
(NK-Zellen, γ/δ-T-Zellen, B1-Zellen)
Anwendungsbeispiele
M. Raulf-Heimsoth
9
06.06.08
Methoden der
Immunologie
Nachweise von Antikörpern und T-Zell-Reaktionen,
Analyse von Zellen und Zellpopulationen
K. Gehlhar
10
13.06.08
Arbeitsmedizin
Berufsbedingte Erkrankungen des Immunsystems
M. Raulf-Heimsoth
11
20.06.08
Wiederholung 1
Repetitorium, Vorträge der Studierenden
M. Raulf-Heimsoth,
K. Gehlhar
12
27.06.08
Spezielle
Immunologie I
Das Versagen der Immunabwehr
Allergien
K. Gehlhar
13
04.07.08
Spezielle
Immunologie II
Gezielte Beeinflussung des Immunsystems
Autoimmunerkrankungen
Transplantation
K. Gehlhar
14
11.07.08
Wiederholung 2
Prüfungsvorbereitung
Quiz
K. Gehlhar,
M. Raulf-Heimsoth
Folien zur Vorlesung: http://www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Æ Lehre Æ Biochemie Æ Vorlesungen
Tag
Datum
Thema
Inhalte
Dozenten
1
11.04.08
Einführung
Überblick
Anatomie des Immunsystems
Einteilung (angeborene und erworbene Immunität)
Resistenz/Phagozyten
K. Gehlhar
2
18.04.08
Angeborene
Immunität
Rezeptoren der angeborenen Immunität (TLR,
NOD...), Mechanismen der angeb. Immunität
(Barrieren, Zellen, chemische Reaktionen...)
S. Löseke
3
25.04.08
Antigenpräsentation
Antigenpräsentierende Zellen
Cytokine/Chemokine
M. Raulf-Heimsoth
4
02.05.08
5
09.05.08
6
16.05.08
7
23.05.08
Keine Vorlesung
T-Zellen
T-Zellen
T-Zell-Entwicklung
T-Zell-Rezeptor
M. Raulf-Heimsoth
Pfingstferien
B-Zellen
Antikörper
B-Zellen
B-Zell-Entwicklung
K. Gehlhar
Das Immunsystem
Das Immunsystem (lat.: immunis =
frei, unberührt) ist kein einzelnes
Organ. Es besteht aus spezialisierten Zellen im Blut und Gewebe,
Organen und einem Gefäßsystem.
• Aufgabe: Schutz des Körpers vor
schädigenden Einflüssen
• Grundvoraussetzung:
•Unterscheidung zwischen „selbst“
und „fremd“
•Unterscheidung zwischen „harmlos“
und „potentiell schädlich“
„Meilensteine“ der Immunologie
1796 Edward Jenner entwickelt die Pocken-Impfung
Nutzen
(Ausrottung der Pocken 1979)
1843-1910 Robert Koch entdeckt die Erreger von
Tuberkulose, Cholera und Milzbrand, Koch´sche Postulate
Schutz vor Infektionen
durch:
1822-1895 Louis Pasteur entwickelt Impfstoffe gegen
Cholera, Milzbrand und Tollwut
•
•
•
•
Bakterien
Viren
Pilze
Parasiten
1845-1916 Elie Metchnikoff entdeckt phagozytische Zellen
(angeborene Immunantwort)
Impfungen
Schaden
Fehler der Immunabwehr:
• Angeborene oder erworbene
Immunschwäche
• Tumorerkrankungen
• Autoimmunerkrankungen
• Allergien
Transplantationen
1890 Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato
beschreiben Antikörper im Blut von immunsierten Patienten
(Entdeckung des IgE 1967 durch Ishizaka)
Unspezifische Immunabwehr (Resistenz)
Spezifische Abwehr (Immunität)
• genetisch fixiert (angeboren)
• Entwicklung ab der Stufe der Wirbeltiere
• nicht gegen bestimmte Erreger gerichtet, sondern gegen
generelle Merkmale der Pathogene (PAMPs = pathogen
associated molecular patterns)
• hochspezifisch nur gegen den jeweiligen Erreger gerichtet,
der die Immunreaktion auslöst (=Antigen) = erworben
• erschweren das Eindringen und die Vermehrung des
Erregers und führen z.T. zu dessen Vernichtung
• reagiert erst nach einigen Tagen (4-7)
• humoral:
Antikörper (gegen Antigene im Blut)
• zellulär:
Abwehr intrazellulärer Parasiten
• reagiert unmittelbar, hält Erreger in Schach bis spezifische
Mechanismen eingreifen
Transplantatabstoßung
• Bsp.:
zytotoxische T-Zellen
humoral:
zellulär:
Proteasen, Komplement, Interferone
Makrophagen, Granulozyten
humoral = im Blut gelöst (lat. umor = Flüssigkeit)
Zerstörung eigener und fremder Zellen durch
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Lokale Infektion
des Gewebes
Ausbreitung im
Lymphsystem
Unspezifische Abwehr - Erste Verteidigungslinie I
Adaptive
Immunantwort
Pathogene werden am Eindringen in den Körper gehindert:
• Mechanische Barriere (Haut, Schleimhaut)
mechanisch
•normale
Flora
•lokale
chemische
Faktoren
•Phagozytose
(besonders in
der Lunge)
•Wundheilung
•antibakterielle
Proteine und
Peptide
•Phagozten
• γ−δ T-Zellen
•Komplement
(alternativer
Weg)
• Phagozyten
• Cytokine
• NK-Zellen
Aktivierung
von
Makrophagen
•Phagozyten
(Einfangen
von
Antigenen)
• NK-Zellen
•Spezifische
Antikörper
•T-Zell abhängige Aktivierung der
Makrophagen
•Cytotoxische
T-Zellen
Unspezifische Abwehr - Erste Verteidigungslinie I
Tight junctionProteine
ParazellularRaum
Unspezifische Abwehr - Erste Verteidigungslinie II
Fettsäuren (Haut)
Pathogene werden am Eindringen in den Körper gehindert:
• Mechanische Barriere (Haut, Schleimhaut)
Tight junctions
mechanisch
Luft- und Flüssigkeitsströme
entlang der Epithelien
Schleimbewegung durch Cilien
Atemwegsepithel:
Rot = Schleim-produzierende Zellen
Gelb = Flimmerepithelzellen
Tight junctions (Zonula
occludens)
Niedriger pH-Wert (Magen)
chemisch
Enzyme (Lysozym, Pepsin)
Antibakterielle Peptide:
Defensine (Dünndarm, Haut,
Lunge) Surfactant Proteine
(Lunge)
• Chemische Barriere (pH-Wert, Enzyme)
• Blut, Lymphe
7,4
• Speichel
6,4
• Magensaft
1,9 – 2,6
• Harn
4,5 – 8,2
• Schweiß
4,0 – 6,8
Unspezifische Abwehr - Erste Verteidigungslinie III
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Mikroflora
mikrobiologisch
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Lokale Infektion
des Gewebes
Ausbreitung im
Lymphsystem
Adaptive
Immunantwort
(Konkurrenz um Nährstoffe,
antibakterielle Substanzen)
•normale
Flora
•lokale
chemische
Faktoren
•Phagozytose
(besonders in
der Lunge)
Unspezifische Abwehr - Zweite Verteidigungslinie
Zelluläre Abwehr
•Wundheilung
•antibakterielle
Proteine und
Peptide
•Phagozten
• γ−δ T-Zellen
•Komplement
(alternativer
Weg)
• Phagozyten
• Cytokine
• NK-Zellen
Aktivierung
von
Makrophagen
•Phagozyten
(Einfangen
von
Antigenen)
• NK-Zellen
•Spezifische
Antikörper
•T-Zell abhängige Aktivierung der
Makrophagen
•Cytotoxische
T-Zellen
Phagozytose I
Makrophagen (langlebig)
1) Phagozytische Zellen:
• Neutrophile Granulozyten (60-70%) Æ Bakterien
Neutrophile (kurzlebig)
• Monozyten (Æ Makrophagen) (5%)
• (Eosinophile Granulozyten) (1,5%) Æ Parasiten
Phagocytose von Bakterien durch einen
Makrophagen, REM koloriert
2) NK-Zellen (natürliche Killerzellen)
Die Bindung von PathogenBestandteilen an Rezeptoren
auf den Phagozyten löst die
Freisetzung von Botenstoffen
(Cytokinen) aus, die weitere
Mitspieler des
Immunsystems aktivieren
und anlocken
Phagozytose II
Architektur der Gram-negativen Zellhülle
Lipopolysaccharid
(LPS; ´Endotoxin´)
OmpA
Phagozyten vernichten
Pathogene durch Phagozytose:
Kapselpolysaccharide
OmpF/C
FhuA
Enterobacterial
Common Antigen
Polysaccharide
Surface Layer
+
+
+
+
+
+
Partikel werden in
Phagosomen eingeschlossen ,
die mit Lysosomen zum
Phagolysosom verschmelzen.
+
+
+
Äußere
Membran
Lipoglycane
Phospholipid
Lipoprotein
Peptidoglycan
Periplasma
Innere
Membran
Phospholipid
Proteine
Cytoplasma
Holst, O. et al. FZ-Borstel (2003)
Unspezifische Abwehr - Zweite Verteidigungslinie
Phagozytose III
Makrophagen und Neutrophile erzeugen bei der Phagozytose toxische
Produkte:
Ansäuerung
Toxische O2Derivate
Antimikrobielle
Peptide
Enzyme
• Neutrophile Granulozyten (60-70%) Æ Bakterien
O2- (Superoxid), H2O2 (Wasserstoffperoxid),
• Monozyten (Æ Makrophagen) (5%)
1O
(Singulettsauerstoff), OH- (Hydroxylradikal),
Stickstoffoxid NO
• (Eosinophile Granulozyten) (1,5%) Æ Parasiten
respiratory
burst
Defensine (kationische Proteine)
Lysozym (löst Zellwand einiger grampositiver
Bakterien auf
Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter
Kompetitoren
1) Phagozytische Zellen:
pH = 3,5 - 4,0 bakteriostatisch und bakterizid
OCl- (Hypohalit)
Toxische
Stickoxide
Zelluläre Abwehr
Laktoferrin (bindet Fe), Vitamin-B12-bindendes
Protein
Phagocytose von Bakterien durch einen
Makrophagen, REM koloriert
2) NK-Zellen (natürliche Killerzellen)
NK-Zellen: natürliche Killerzellen
Funktion
Freisetzung lytischer
Granula, die virusinfizierte Zellen und
Tumorzellen töten
können
Cytolytische Mechanismen von NK-Zellen I
1. Sekretorische Lyse (Apoptose und Nekrose durch
Granzyme und Perforin)
• ca. 10% aller Lymphocyten im Blut sind NK-Zellen
• NK-Zellen töten Zellen, die keine, fremde, nur wenige oder
veränderte MHC I-Moleküle tragen (inhibitorische Signale
durch intaktes MHC I)
• Aktivierende Signale gehen z.B. von KohlenhydratStrukturen auf Zellen aus („Killer-Rezeptoren“ u.a. C-TypLektin)
• NK-Zellen werden durch Makrophagen-Zytokine (IL-12,
TNF- α) oder Interferone (α und β) γ aktiviert
Cytolytische Mechanismen von NK-Zellen II
1. Sekretorische Lyse (Apoptose und Nekrose durch
Granzyme und Perforin)
Perforin: bildet polymerisiert eine Pore in der Zielmembran
Granzyme: Serinproteasen, die Apoptose auslösen
Cytolytische Mechanismen von NK-Zellen III
2. Nicht-sekretorische Lyse (Apoptose durch Ligation von
Apoptose-Rezeptoren, z.B. Fas)
Cytolytische Mechanismen von NK-Zellen IV
3. ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity): Lyse
von Antikörper-markierten Zellen durch Apoptose und
Nekrose (Granzyme und Perforin). NK-Zellen tragen
einen IgG-Rezeptor (CD16)
Unspezifische Abwehr-Zellen
Phagozyten: Neutrophile Granulozyten/Makrophagen
NK-Zellen
Weitere unspezifische Zellen der spezifischen Abwehr:
γδ-T-Zellen erkennen keine Antigene von Pathogenen sondern
infizierte körpereigene Zellen (z.B. anhand von Stressproteinen)
B1-Zellen (CD5-B-Zellen) erkennen z.B. bakterielle Kapselpolysaccharide oder Zellwand-Bestandteile
Schematischer Knochenaufbau
Blutbildung im Knochenmark (Spongiosa)
1. Knochenhaut (Periost)
2. Knorpelüberzug (hyaliner Knorpel), schützt
den Knochen vor Druck und Reibung
3. Knochenbälkchenstruktur (Spongiosa), mit
rotem blutbildendem Knochenmark
4. Markhöhle mit gelbem verfetteten
Knochenmark
5. Innere Knochenhaut (Endost)
6. kompakte Knochenmasse (Compacta)
7. verknöcherte Wachstumslinie (Epiphysenfuge)
Knochenmarksausstrich
Entwicklung der Blutzellen I
Alle Zellen des Blutes stammen von einer gemeinsamen
Vorläuferzelle ab (hämatopoetische Stammzelle), die sich
zu einer lymphoiden Vorläuferzelle bzw. myeloiden
Vorläuferzelle entwickeln kann.
Entwicklung der Blutzellen III
Zellen, die aus dem Blut ins Gewebe einwandern durchlaufen
weitere Reifungs- und Differenzierungsprozesse.
Entwicklung der Blutzellen II
Die Vorläuferzellen differenzieren sich zu einzelnen,
spezialisierten Zellen aus.
Entwicklung der Blutzellen IV
Weitere Ausreifungsprozesse der
Lymphozyten finden in den
sekundären Lymphorganen statt.
Leukocyten I - Neutrophile Granulocyten
Myeloide Zellen
Phagozytose,
Aktivierung
anti-bakterieller Mechanismen
Zusammenfassender Überblick über die
Zellen der Myeloiden Zellreihe
Mittlere Verweildauer im Blut 6-8h
Primäre Granula mit proteolytischen Enzymen (saure Hydrolasen,
Defensine, Elastase, Kollagenase, Neuraminidase, Myeloperoxidase ...),
die antibakteriell wirken und es den Neutrophilen Granulozyten
erlauben, durch Bindegewebe und Blutgerinnsel zu den Bakterien
vorzudringen.
Sekundäre Granula mit Lysozym und Lactoferrin.
Leukocyten II – Eosinophile Granulocyten
Leukocyten III – Basophile Granulocyten
Abtötung von
(durch
Antikörper
markierten)
Parasiten
Granula (Vesikel) der Eosinophilen Granulozyten enthalten v.a.
basische Proteine (z.B. Major basic protein).
Eosinophile setzen die Granula frei, sobald sie auf Parasiten treffen,
die mit Antikörpern (IgE) bedeckt sind und schädigen ihn.
Ähnlich wie
Mastzellen, im
Blut zu finden
<2% der Zellen im Blutbild
Granula enthalten u.a. Histamin (Gefäßerweiterung), Heparin und PAF
(Plättchen-aktivierender Faktor Æ Aggregation der Thrombozyten.
Leukocyten IV – Mastzellen
Leukocyten V - Makrophagen
Phagozytose
und Aktivierung antibakterieller
Mechanismen
Freisetzung
von Granula,
die u.a.
Histamin und
andere aktive
Substanzen
enthalten
Mastzellen finden sich nur im Gewebe.
Granula enthalten u.a. Histamin (Gefäßerweiterung) und Heparin.
AntigenPräsentation
Benennung der Makrophagen je nach Gewebe
(Aleveolarmakrophagen (Lunge), Kupffer-Zellen (Leber), Osteoklasten
(Knochen), Mikroglia (Gehirn))
Makrophagen phagozytieren Pathogene und körpereigene Zellen.
Aufgenommene Pathogene werden präsentiert. Es können
Entzündungsreaktionen ausgelöst und Zellen der spezifischen
Immunabwehr angelockt werden.
Leukocyten VI - Dendritische Zellen
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Lokale Infektion
des Gewebes
Ausbreitung im
Lymphsystem
Adaptive
Immunantwort
Antigenaufnahme in
der Peripherie
Antigenpräsentation in
den Lymphknoten
Hauptaufgabe: Antigenaufnahme und –präsentation.
•normale
Flora
•lokale
chemische
Faktoren
•Phagozytose
(besonders in
der Lunge)
•Wundheilung
•antibakterielle
Proteine und
Peptide
•Phagozyten
• γ−δ T-Zellen
•Komplement
(alternativer
Weg)
• Phagozyten
• Cytokine
• NK-Zellen
Aktivierung
von
Makrophagen
•Phagozyten
(Einfangen
von
Antigenen)
• NK-Zellen
•Spezifische
Antikörper
•T-Zell abhängige Aktivierung der
Makrophagen
•Cytotoxische
T-Zellen
Lymphatische Organe I
Lymphatische Organe (strukturierte Gewebe aus
lymphatischen und nicht-lymphatischen Zellen):
Lymphatische Organe II
Rachenmandel
Gaumenmandel
Rechte subklavikuläre Vene
Thymus
Herz
Lunge
Ductus thoracicus
Linke subklavikuläre Vene
• Entwicklung der Lymphozyten
Lymphknoten
• Einleitung der adaptiven Immunantwort
Niere
Milz
Peyersche Plaques im
Dünndarm (GALT)
Dickdarm
• Überleben von Lymphozyten
Blinddarm
Lymphatische Organe werden unterteilt in:
• zentrale (primäre) lymphatische Organe als Bildungsort
der Lymphozyten
Lymphgefäße
Knochenmark
• periphere (sekundäre) lymphatische Organe (Einleitung
der adaptiven Immunantwort
Bronchus assoziiertes
Lymphgewebe (BALT)
Spezifische Abwehr – Adaptive Immunantwort
Primäre lymphatische Organe
Antigen
• B-Zellen entstehen und reifen im Knochenmark (bonemarrow)
Aufnahme
humoral
Antigenpräsentierende
Zelle (APC)
• T-Zellen entstehen und im Knochenmark aber reifen erst
im Thymus aus
Stimulation
Bildung und
Freisetzung
Antikörper
Antigen = urspr.: Antikörper generierend
Jetzt: Auslöser einer adaptiven Immunantwort
zellulär
Präsentation
Präsentation
B-Zelle
• Ausgereifte B- und T-Zellen wandern über das Blut in die
sek. Lymphatischen Organe, wo sie auf Antigene treffen
Infizierte
Zelle
T-Helfer-Zelle
Stimulation
cytotoxische
T-Zelle
Stimulation
B- und TGedächtnisZellen
Lyse von
infizierten
Zellen und
Tumorzellen
Makroskopische Lage des Thymus
Aufbau des Thymus
Erwachsene
Kinder
Luftröhre
Schilddrüse
Thymus
Lunge
Herz
Zwerchfell
Leber
Sekundäre lymphatische Organe
Egal wo die Erreger eindringen, Antigene und Lymphozyten
treffen in den sekundären lymphatischen Organen
aufeinander:
• Lymphknoten
• Milz
• Lymyphatische Gewebe der Schleimhäute:
• Darm-assoziiertes lymph. Gewebe (gut-associated:
GALT): Rachenmandeln, Gaumenmandeln, Blinddarm,
Peyersche Plaques (Dünndarm)
Zirkulation der Lymph-Flüssigkeit
1.
obere Hohlvene
2.
Aorta
3.
Milchbrustgang =
Ductus thoracicus
4.
rechter Vorhof
5.
Lebervene
6.
Pfortader
7.
Arterie für Hals, Arm
und Kopf
8.
Lungenarterie
9.
linker Vorhof
10.
linke Herzkammer
• Bronchienassoziiertes lymph. Gewebe (BALT) im
Atmungsepithel
11.
rechte Herzkammer
12.
Magenarterie
13.
Leberarterie
• GALT + BALT = MALT (Mucosa-assoziiertes lymphat.
Gewebe), funktionelle Einheit der Schleimhaut-Immunität
14.
Milzarterie
15.
Darmarterie
Größe eines normalen Lymphknotens
Schematischer Aufbau eines Lymphknotens
Paracortikaler Bereich
(vorwiegend T-Zellen)
Sekundärer
lymphatischer
Follikel
(mit Keimzentrum)
Primärer
lymphatischer Follikel
(vorwiegend B-Zellen,
Follikulär-dendritische
Zellen)
Markstrang
(Makrophagen,
Plasmazellen)
Keimzentrum
(Aktivierung von BZellen)
Arterie und
Vene
Afferente
Lymphgefäße
Efferentes
Lymphgefäß
Marksinus
Randsinus
Vollständiger humaner Lymphknoten
Aufbau der Milz I
Keimzentrum
Milzkörperchen,
weiße Pulpa
(Aktivierung von B-Zellen)
Primärer
lymphatischer
Follikel
Gefäße
Rote
Pulpa
Milzkörperchen,
weiße Pulpa
(vorwiegend B-Zellen,
Follikulär-dendritische
Zellen)
Rote Pulpa: Abbau von roten Blutkörperchen (ca. 1011/Tag)
Paracortikaler
Bereich
Weiße Pulpa: B- und T-Zellen (lymphat. Anteile)
(vorwiegend T-Zellen)
Marksinus
Aufbau der Milz II
Aufbau des DALT/Peyersche Plaques I
Innenseite
des Darms
Epithel (M-Zellen)
Wölbung
Keim-
T-Zellbereich
zentrum
Darmwand
Lymphatischer
Follikel
(B-Zellen)
(PALS-Region = periarteriolar lymphoid sheath)
M-Zellen = Antigen-aufnehmende - und präsentierende Zellen
Aufbau des DALT/Peyersche Plaques II
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Infektion
sofort: 0-4 Std.
M-Zellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Spät: >96 Std.
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Erkennen durch
naive
B- und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Antikörper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch BGedächniszellen
und T-Zellen
Früh: 4-96 Std.
(Aktivierung von BZellen)
Infektion
Paracortikaler
Bereich
(vorwiegend TZellen)
Beseitigung des Erregers
Anlocken
von
Effektorzellen
Infektion
Keimzentrum
Erkennen durch
unspezifische
Effektoren
Schnelle
Expansion und
Differenzierung zu
Effektorzellen
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen