Wirksamkeit und Grenzen der Enzymersatztherapie
Werbung
Wirksamkeit und Grenzen der Enzymersatztherapie F.Barbey und F. Ruggieri FABRYSUISSE-Veranstaltung 14. Juni 2008, Zentrum Paul Klee, Bern Morbus Fabry • Ist eine multisystemische Krankheit, das heisst, sie betrifft verschiedene Organsysteme. Sie bedingt durch eine Mutation im α-GalaktosidaseA-Gen. • Die Ursache der Krankheit ist das Fehlen des Enzyme α-Galaktosidase A (α α-GAL), welches unter normaler Konzentration beim Abbauprozess von zellmembranständigem Globotriaosylceramid (Gb3) beteiligt ist. • Dieser Enzymmangel führt zur sukzessiven Akkumulation von Gb3 in zahlreichen Organen. Zellmembrane Genetik Morbus Fabry zeigt einen X-chromosomalen Erbgang • Im Durchschnitt vererben weibliche Träger des Gendefektes die Erkrankung an 50% ihrer Söhne, während die anderen 50% gesund bleiben. Durchschnittlich 50% ihrer Töchter werden selbst Trägerinnen sein. • Alle Töchter eines betroffenen Mannes werden Trägerinnen des Gendefektes sein, während seine Söhne alle von der Erkrankung verschont bleiben. Mann Frau Betroffener Mann Trägerin Wichtige klinische Manifestationen von Morbus Fabry Die ersten Symptomen treten meistens in der Kindheit oder Pubertät auf. Später führt die Erkrankung zu Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie oder zerebralen Insulten. > 30 Jahren •Niereninsuffizienz •Kardiomyopathie •Schlaganfall 0 - 20 Jahren 20 - 30 Jahren •Lungeninsuffizienz •Akroparästhesien •Proteinurie •Proteinurie •Angiokeratome •Akroparästhesien •Akroparästhesien •Hypohydrose •Angiokeratome •Angiokeratome •Cornea verticillata •Hypohydrose •Hypohydrose •Abdominale Krämpfe •Cornea verticillata •Cornea verticillata •Abdominale Krämpfe •Abdominale Krämpfe Heterozygote Frauen ∼20% Schweres Krankheitsbild Angiokeratome •Kleinfleckige, erhabene, dunkelrote Effloreszenzen •Grosse Körperregion •Hand, Nabel, usw Hornhauttrübung Cornea verticillata Sie ist das Ergebnis der Ansammlung von Gb3 in der Cornea und manifestiert sich durch eine cremefarbene, spiralige Trübung. Niereninsuffizienz Die Gb3 Ablagerung beginnt in den Glomeruli die verantwortlich für die Blutreinigung sind. Die Zellen sind vergrössert. Die Lipidablagerung erreicht auch die vaskuläre Zellen, die vergrössert sind und das Gefässlumen verengern. Kardiomyopathie •Am häuftigsten kann man eine Herzmuskelverdickung (Hypertrophie) der linken Herzkammer finden •Angina pectoris; Herzinfarkt •Rhythmusstörungen •Anomalien im EKG Neurologische Anomalien Ausgedehnte zerebrovaskuläre Läsionen (Schlaganfall) Neurologische Anomalien Periventrikuläre Leukoenzephalopathie =Asymptomatische Anomalien der weissen Substanz Lungen Insuffizienz Verdickung der bronchialen Wände Hemizygote Männer und heterozygote Frauen Krankheitsschweregrad Dauerschaden 0 20 21 30 31 Verminderte Lebenserwartung Lebensqualität Lysosomale Speicherkrankungen Sandoff 2% Gaucher 14% GM1 Gangliosidosis 2% Mucolipidosis II/III 2% Niemann Pick A/B 3% Hurler-Scheie 9% Maroteaux-Lamy 3% Niemann Pick C 4% Sanfilippo B 4% MLD 8% Tay-Sachs 4% Cystinosis 4% Sanfilippo A 7% Morquio 5% Pompe 5% Krabbe Hunter 5% Fabry 7% 6% (Australia 1980-1996; Meikle et al., 1999) Enzymersatztherapie • Da der Morbus Fabry durch das Fehlen eines einzigen Enzyms (α α-Galaktosidase A) verursacht wird, stellt der Ersatz dieses Enzymes eine logische und potenziell hocheffiziente Therapie der Erkrankung dar. • Enzymersatztherapie seit 2001 • Zwei Enzyme α-Galaktosidase A (α α-GAL) : Agalsidase alfa (Replagal) Agalsidase beta (Fabrazyme) Agalsidase alfa Agalsidase beta Enzyme humane α-GAL chimeric α-GAL Infusion zweiwöchentlich zweiwöchentlich Dosierung 0,2 mg/kg 1.0 mg/kg Infusionsdauer 40 Minuten = 120 Minuten Nebenwirkungen + +++ Therapie zur Hause N=38 Ja Ja N=32 N=6 Der Effizienzvergleich zwischen beiden Enzymen ist sehr schwierig aus zwei Gründen Erstens gibt es keine direkt vergleichende Studie mit standartisierten Dosierungen Zweitens vergleichen die Studien über die Effizienz beider Enzyme nicht die gleichen Kriterien Positive Resultate sind häufiger publiziert als die Behandlungsversagen. Das führt zu einer Verzerrung der effektiven Effizienz der Therapie. Effizienz Agalsidase alfa Agalsidase beta Anhydrose Ja ? Akroparästhesien Ja ? Abdominale Krämpfe Ja Ja Mikroalbuminurie Proteinurie > 1g/Tag (Ja) Nein ? Nein/(Ja) Ja ± Ja ± ? ? Nierenfunktion >60% <60% Lungenfunktion Effizienz Agalsidase alfa Agalsidase beta Ja ± Ja ± ? ? ± Nein ± Nein Ja Ja ± ? Lebensqualität Ja Ja Besser als placebo Ja Ja ? ? Herzhypertrophie <15 mm >15 mm Arhythmie Schlaganfall Leukoenzephalopathie Periphere Nervenfunktion Hörschaden Lebenserwartung Nur wenige Frauen und Kinder sind in diesen klinischen Studien eingeschlossen. Antikörper Neutralisierende Antikörper gegen Agalsidase alfa und beta Reduktion der Effizienz der Enzymersatztherapie ? Zusammenfassung Enzymenersatztherapie (agalsidase alfa und beta): • Schlaganfallschutz nicht bewiesen. • Nierenfunktionsstabilisation bei der Mehrheit. • Herzhypertrophie stabilisiert oder reduziert. • Wirkung über die Lebenserwartung ? Studie über Nierenfunktion 54 Monaten • 58 Patienten, 2 Frauen: • Normal Nierenfunktion • Agalsidase beta • 6 Patienten mit Nierenfunktionsstörung • 5 Schlaganfälle • FRUEH BEHANDELN !!! Studie über Nierenfunktion 54 Monaten • 41 Patienten • Normalität oder Reduktion in Nierenfunktion • Agalsidase alfa • 11 Patienten mit Nierenfunktionsstörung • Effizienz mit wöchentlichen Infusionen • FRUEH BEHANDELN !!! Vergleich zwischen beiden Enzymen Noch keine Studie verfügbar aber Vergleichbare Effizienz und Behandlungsversagen zwischen beide Enzyme nach 5 Jahre Erfahrung Fragen • Wen behandlen ? • Wann soll man die Behandlung anfangen ? • Welche Dosierung ? Fragen • Widersprüchliche Resultate ? – Beispiel : Nierenfunktionstabilisation aber Hörschaden bei dem gleichen Patienten – Wo ist der point of no return ? Fragen • Andere Behandlungsperspektiven ? - Chaperonmolekül - Gentherapie Enzyme ersatz Therapie Enzyme palliative Therapie Enzyme preventive Therapie Eine frühe Diagnosestellung ist entscheidend, um die Therapie so früh wie möglich anzufangen.
