Strahlenmedizin und Onkologie, Teil zwei
Werbung
Onkologie / Strahlenbehandlung (Teil 2) Akute Leukämien Man unterscheidet bei Erkrankungen der Blutstammzellen die myeloische und die lymphatische Reihe; entsprechend gibt es auch bei den akuten Leukämien eine akute myeloische Leukämie (AML, etwa 80%) und eine akute lymphatische Leukämie (ALL, etwa 20%). Die Inzidenz gesamt liegt bei etwa 3 / 100.000 / Jahr. Ursachen: - „idiopathisch“ - ionisierende Strahlen / Strahlentherapie - vorausgegangene Chemotherapie („sekundäre Leukämien“), besonders bekannt bei Hodentumoren - Benzen-Einwirkung - hereditäre Syndrome Die Inzidenz der AML nimmt mit dem Alter stark zu, das Maximum liegt etwa bei 80 Jahren. Diese Erkrankungen müssen relativ radikal behandelt werden, sind dann aber auch meistens heilbar. Das Problem ist, dass die in der Regel sehr alten Patienten die Behandlung oft nicht gut vertragen. Es gibt auch genetische Erkrankungen mit akuter Leukämie als Komponente, etwa DNA-repair-Syndrome. Hämatopoese: Es gibt im Prinzip eine Stammzelle (LT-HSC, long-term hematopoetic stem cells), bei denen sich bei jeder Teilung eine Tochterzelle ausdifferenziert. Es folgen multipotente Vorgängerzellen, die dann in die myeloische (CMP) oder lymphatische (CLP) Reihe ausdifferenzieren. Aus den CMP entstehen Erythrozyten, Plättchen, Granulozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Aus den CLP entstehen dendritische Zellen, T-Zellen, NK-Zellen und B-Zellen. Bei akuten Leukämien wird entweder auf der Ebene der Stammzellen eine maligne, z.B. durch Einwirkung ionisierender Strahlung, oder auf der Ebene der multipotenten Vorläuferzellen. Diese maligne Zelle vermehrt sich stark durch Selbsterneuerung, weil sie sich nicht mehr richtig ausdifferenzieren können. Wenn eine Zelle leukämisch wird, sind verschiedene Transformationen zu beobachten: - gestörte Differenzierung - gesteigerte Proliferation - verminderte Apoptose - gesteigerte Selbsterneuerung Diese Zellen können auf Grund veränderter Oberflächeneigenschaften ins Blut gelangen, obwohl sie noch nicht differenziert sind. Dadurch kann sich das Blutbild, je nach betroffener Zellsorte, sehr stark verändern und viele blastäre, d.h. unreife, Zellen enthalten. Bei der myeloischen Reihe unterscheidet man zwischen verschiedenen Arten von Differenzierungsstörungen: - M 1, 2: bleibt bei der multipotenten Vorläuferzelle hängen - M 3: Granuloblast - M 4: GMP (Vorläufer von Granulozyten und Makrophagen) - M 5: GMP (Granulozyten differenzieren aus, Makrophagen nicht) - M 6: MEP (Vorläufer von Erythrozyten und Plättchen; Plättchen differenzieren aus, Erys nicht) - M 7: MEP (Erys differenzieren aus, Plättchen bleiben MEP) Bei der lymphatischen Reihe gibt es auf T-Zell-Ebene eine Störung (T-ALL) und auf B-Zell-Ebene mehrere (pro-BALL, c-ALL, prä-B-ALL, B-ALL), je nachdem, in welchem Stadium der Entwicklung sich die Zellen „stauen“. Diese Erkrankungen lassen sich nach den Oberflächenantigenen differenzieren, etwa besitzen alle Zellen bei c-ALL ein CD10- und CD-19-Oberflächenantigen. Das ist keine Spielerei, sondern die Behandlung unterscheidet sich je nach Art der ALL. Man kann am sedimentierten Blut im Röhrchen erkennen, ob es sich um eine ALL oder AML handelt; wenn der Anteil der weißen Blutkörperchen grünlich wird, handelt es sich um eine akute myeloische Leukämie (die grüne Farbe kommt von der Myeloperoxidase). Die grüne Farbe ist bei den meisten myeloischen Leukämien vorhanden, aber nicht in allen. Akute myeloische Leukämie: M1 M2 M3 M4 M4eo M5 M6 M7 ~20% ~30% ~10% ~20% ~10% ~5% <5% AML ohne Ausreifung AML mit Ausreifung Promyelozytenleukämie Myelo-monozytäre Leukämie + abnorme Eosinophilie monozytäre Leukämie Erythroleukämie megakaryozytäre Leukämie POX + + + + Esterase + PAS - + - + - + + Akute Leukämie in der Histologie: Wenn man sich ein gesundes Knochenmark unter dem Mikroskop anschaut, erkennt man zuerst einmal immer wieder weiße Löcher (kommen von den Fettzellen) und ab und zu ein „Bröckelchen“ (Stück Spongiosa mit Bälkchen). In einer höheren Vergrößerung erkennt man dann die ganzen verschiedenen Vorläuferzellen aller Reihen wie Megakaryozyten, Normoblasten, ausreifende Zellen bis zum Granulozyten usw., kurz, ein buntes Bild. Schaut man sich ein Knochenmarkspräparat von einem Patienten mit akuter Leukämie an, sieht man zuerst einmal viel mehr blau gefärbte Zellen und viel weniger weiß (= Fettzellen), also eine erhöhte Zelldichte. Man sieht in höherer Vergrößerung zum größten Teil immer wieder dieselben Zellen; in unserem Beispiel viele mit großem rundem Kern und kleinem basophilem Plasmasaum, ab und zu ist der Kern zweigelappt (typisch für Pro-Myelozyten-Leukämie). Es können bei AML auch Auer-Stäbchen auffallen, die azurophilen Granula gebildet werden und wohl aus aufgereihten Lysosomen bestehen. Leukämische Transformation: Man weiß inzwischen, dass ein Defekt allein, etwa eine Mutation eines Onkogens, nicht zur Leukämie führt. Es benötigt zusätzliche genetische Ereignisse, um eine Leukämie auszulösen, z.B. „Störungen“ von spezifischen hämatopoetischen Transkriptionsfaktoren. Entscheidend für die Differenzierung in der Blutbildung ist ja, dass Transkriptionsfaktoren Gene in Gang bringen, die die Differenzierung anstoßen. Wenn hier Ausfälle auftreten, kommt es also zu einer gestörten Differenzierung. Dazu dann noch in derselben Zelle die Mutation eines Onkogens, die zu einer erhöhten Proliferation führt, und man kann eine Leukämie bekommen. Die Störungen von Transkriptionsfaktoren treten z.B. auf, wenn der normale Komplex der core binding factors (CBFα und CBFβ) durch zusätzliche daran bindende Proteine gestört wird und dadurch ein Gen nicht mehr transkribiert werden kann. Diagnostik der akuten Leukämien: - Morphologie (FAB M1-M7 bzw. L1-L3) - Zytochemie (POX und Esterase-Reaktion) - Immunphänotypisierung (Erfassung der Oberflächeneigenschaften) - ... Promyelozytenleukämie (FAB-M3): - Heilung in ca. 75% der Fälle - t(15;17) mit PML-RARα-Fusionstranskript verhindert die myeloische Ausreifung (PML-Gen auf Chromosom 15, RAR-Gen auf 17). - Hauptproblem: plasmatische Gerinnungsstörungen, Haupttodesursache: intrazerebrale Blutungen - Das RAR-PML-Fusionsprotein bindet einen „Nuclear Co-Repressor (NCOR) / Histon-Deacytelase (HD)“-Komplex - Gibt man Vitamin A-Säure (ATRA = all-trans retinoic acid), bindet diese an RAR, was eine Konformationsänderung bewirkt und den NCoR / HD-Komplex wieder freisetzt. Dadurch können Histone wieder acetyliert werden, was zu einer Transkription führt, d.h. die Zellen differenzieren wieder aus. Diese Behandlung wird vor einer Chemotherapie durchgeführt, deshalb ist die Heilungsrate so hoch. - Therapie: Anthrazykline + ATRA - bei Relaps (refraktärer APL) wird mit Arsen-Trioxid therapiert; das Arsen zerstört das PML-RAR-Fusionsprotein Prognose der AML: - ca. 70-80% der Patienten <60 Jahre erreichen durch Chemotherapie eine komplette Remission, 40% davon eine Heilung (also 30% gesamt) - Prognose jedoch schlechter bei: - Patienten >60 Jahre - vorausgegangenem myelodysplastischem Syndrom („sekundäre Leukämie“) - hoher initialer Leukämie-Zellzahl im Blut (> 20.000/µl) - ... Tumorchirurgie im Kindesalter Behandlungsstrategien für kindliche Tumoren: Seit Ende der 60er Jahre gibt es nationale und internationale Arbeitsgruppen, die dedizierte Protokolle für die Behandlung erarbeiten. In Deutschland gibt es die Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und ?, GPOH. Nierentumore im Kindesalter: - Nephroblastom (Wilms-Tumor) - Klarzellsarkom - Rhabdoid-Tumor - Adenokarzinom (Hypernephrom) - ... Wilms-Tumor: Synonym: Nephroblastom Häufigkeit: 8:100.000 Kinder unter 15 Jahren Begleitende Fehlbildungen: - Aniridie - Hemihypertrophie - Wiedemann-Beckwith-Syndrom - Drash‘s-Syndrom - Klippel-Trenaunay-Syndrom Der Tumor wurde 1899 erstmals von Max Wilms beschrieben; ab 1916 wurde er bestrahlt - die Nebenwirkungen waren erheblich, aber es haben 30-40% der Kinder überlebt. Ab 1950 wurde durch Chirurgie + Radiatio therapiert, wodurch die Überlebensrate auf über 50% stieg. Später kamen noch Chemotherapeutika dazu. Klinische Leitsymptome: - abdomineller Tumor (50-90%) - Bluthochdruck - Hämaturie - Bauchschmerzen, Fieber, Anämie (10-20%) - Varikozele - Merke: Perforationsgefahr bei Tumorpalpation! Besonderheiten: - Chemotherapiesensibilität des Tumors - Strahlensensibilität des Tumors - Tumorentfernung als wichtigster prognostischer Faktor - Unilateralität / Bilateralität des Tumors (7-10% bilateral) - Synchronität / Metachronität bilateraler Tumoren (zeitlich versetzt) - histologische Besonderheiten: diffuse / fokale Anaplasie (8%), Nephroblastomatose (WT 1 Gen, 25-40%) - molekulargenetische Besonderheiten: WT1-Gen (11p15), WT2-Gen (11p13), LOH auf Chromosom 16q (20%) und 1p. Mutation des p53-Tumor-Suppressor-Gens auf 17p13. Stadieneinteilung der NWTS (D‘Angio 1972): I Tumor auf Niere begrenzt, operativ vollständig resezierbar II Tumor überschreitet Nierengrenze, Infiltration von Nierengefäßen und LK, aber vollständig resezierbar III IV V Tumoraussaat auf das Abdomen begrenzt ... bilateraler Tumor Chirurgische Therapie: - quere Oberbauchlaparotomie - Inspektion Leber, Peritoneum und LK - Untersuchung der kontralateralen Niere - Ligatur der A. renalis und dann der V. renalis - sorgfältige Untersuchung der V. cava inferior - Resektion der betroffenen Niere (außer bei Patienten <1 Jahr, dann Versuch einer erhaltenden Therapie, da Risiko eines späteren kontralateralen Wilmstumors hoch) - wenn möglich Belassung der Nebenniere Hier wird auch (in den USA z.B. nicht) bei entsprechend gut abgegrenztem, relativ kleinem Tumor eine nierenerhaltende Operation durchgeführt, wobei mindestens 40% des Nierenparenchyms erhalten werden sollten. Der beidseitige Wilms-Tumor hat eine andere Biologie als der einseitige und kann wesentlich konservativer operiert werden. Kinder mit beidseitigen Wilms-Tumoren, die konservativ operiert werden, haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 80%. Bei radikaler Operation und Transplantation ist diese nur bei 60%, da die Immunsuppression bei Tx ziemlich reinhaut. Therapieergebnisse: Sowohl die präoperative Bestrahlung als auch die präoperative Chemotherapie reduzieren signifikant die Zahl der intraoperativen Tumorrupturen. 5-Jahres-Überlebensrate Nephroblastome: Stadium I 93% Stadium II 88% Stadium III 80% Stadium IV 70-80% Hepatoblastom: Der häufigste bösartige Lebertumor im Kindesalter; ein embryonaler Tumor. Unterscheidet sich deutlich von hepatozellulären Karzinomen Besonderheiten: - Inzidenz: sehr selten - Tumormarker: sehr hohes AFP (bis zu 1 Million), dann braucht man keine Biopsie - Therapie: Spricht schlecht auf Chemotherapie und Strahlentherapie an, deshalb Chirurgie Die Histologie ist sehr vielseitig, man findet embryonale (rosettenförmige Anordnung der Zellen), fetale und gemischte (mit blutbildenden Zellen) Formen, mit jeweils abnehmender Malignität. In den letzten Jahren stieg die 5-Jahres-Überlebensrate im Schnitt stark auf 75%, nur bei Stadium IV-Patienten ist die Prognose weiterhin mies und dümpelt bei 30% rum. Hier müssen sich neue Therapiekonzepte finden lassen, das ist noch ein ungelöstes Problem der Onkologie bei Fernmetastasen. Weichteilsarkome: Der Name „Weichteilsarkom“ ist ein Oberbegriff, der eine Vielzahl von Einzelhistologien zusammenfasst. Der häufigste histologische Subtyp ist das Rhabdomyosarkom. Die meisten treten im Beckenbereich auf, gefolgt vom Kopf- und Nackenbereich. Von der Klassifikation her muss man grob zwischen chemotherapieempfindlichen WTS und den weniger empfindlichen unterscheiden. Die meisten Rhabdomyosarkome (RMS) sind empfindlich. Die mäßig chemotherapieempfindlichen werden als „Non-RMS“ zusammengefasst, die nicht chemotherapieempfindlichen sind etwa Neurofibrosarkome und mesenchymale Chondrosarkome, bei denen die Therapieoptionen eigentlich auf eine radikale Verstümmelung beschränkt sind... Prinzipien der Lokalbehandlung: - eine nicht verstümmelnde R0-Resektion ist immer anzustreben - bei allen RMS-artigen Tumoren neoadjuvante CT, wenn keine R0-Resektion möglich - bei Non-RMS-artigen Tumoren kommt primär die Chirurgie zum Einsatz und dann sind ggf. auch verstümmelnde Operationen indiziert - bei strahlensensiblen Tumoren ist präoperativ eine ST indiziert Klinik: - Weichteilschwellung bei kurzer Anamnese - verdächtig: feste Konsistenz des Tumors - Unverschieblichkeit des Tumors - funktionelle Probleme bei Miktion und Stuhlgang Strahlentherapie bei Kindern: Einsatzgebiete: - adjuvant: Abtötung verbliebener mikroskopischer Tumorzellnester im OP-Gebiet oder in nicht entfernten Lymphknoten - wichtig: Abschätzung des Risikos - neoadjuvant: Verkleinerung des Tumors vor einer Operation - primär: Abtötung aller Tumorzellen nur mit Bestrahlung - palliativ: Bei nichtheilbaren Tumoren Minderung der Symptome Kindliche Malignome: - ca. 0,2% der Kinder <15 Jahren erkranken an einem Tumor - Tumorerkrankungen sind nach Unfällen die zweithäufigste kindliche Todesursache - 5-Jahres-Überlebenszeit bei kindlichen Tumoren ist im Schnitt 70% - Kinder haben ein höheres Regenerationspotenzial als Erwachsene, so dass höhere Dosen gegeben werden können Indikationen zur Strahlentherapie: - ALL, AML (prophylaktische Hirnschädelbestrahlung) - M. Hodgkin („involved field“ Radiatio) - ZNS-Tumoren (Medulloblastom, Germinom) - Neuroblastom (z.B. postoperativ) Weichteilsarkome: - oberstes Ziel der onkologischen Behandlung im Kindesalter: Heilung mit geringen Langzeitnebenwirkungen - zweitwichtigstes Ziel: Organ- / Funktionserhalt Pinealis-Tumoren: - klinisch: häufig Parinaud-Symptomatik - Germinome (entsprechen histologisch den germinalen Tumoren von Ovar und Hoden) - Wichtig: Nachweis von AFP, β-HCG in Serum und Liquor zur Unterscheidung von sezernierenden / nicht sezernierenden Tumoren - Therapie bei Germinomen: primäre Radiatio nach obligater Biopsie Mögliche Spätfolgen einer Strahlentherapie im Kindesalter: - Wachstumsverzögerung, Wachstumsstillstand des Knochens - kognitive Störungen (erhebliche Steigerung der Rate bei gleichzeitiger Applikation einer Chemotherapie) - Infertilität - Hypophyseninsuffizienz (Wachstumshormon besonders empfindlich!) - Zweittumoren Besonderheiten bei der Bestrahlung von Kindern: - frühzeitige Information der Eltern über den Ablauf der Therapie, Kind möglichst mit einbeziehen (Abteilung zeigen etc.) - Vertrautheit in beängstigender Umgebung schaffen (Kind bringt Lieblingskasette mit, Teddy wird „mitbestrahlt“, ...) Chirurgie des Ösophagus-, Magen- und Pankreaskarzinoms Lernziele: - Epidemiologie, Symptome, Tumorstadien - Diagnostik - Indikationsstellung, alternative Verfahren - chirurgisches Vorgehen - Komplikationen, Prognose - adjuvante Möglichkeiten Säulen der Tumortherapie: kurativ → Chirurgie Strahlentherapie palliativ → Chemotherapie Immun- / experimentelle Therapien endoskopische Interventionen Voraussetzungen für optimale Chirurgie: - adäquate Diagnostik - Planung der Therapie - Expertise des Chirurgen / Abteilung - multimodale / interdisziplinäre Konzepte Ösophaguskarzinom: Inzidenz: - 3-5 / 100.000 / Jahr - Männer > Frauen - Altersgipfel ~ 60 Jahre Risikofaktoren: - Nitrosamine - Alkohol + Nikotin - Barrett-Ösophagus, Refluxkrankheit - Verätzungen - Achalasie Histologie: - Plattenepithelkarzinom (eher durch Alkohol und Nikotin ausgelöst) - Adenokarzinom (eher durch Refluxkrankheit ausgelöst) Symptomatik: - Dysphagie 80%! (dann ist das Lumen schon verlegt und der Tumor fortgeschritten) - Gewichtsverlust - Husten (dann inoperabel, da der Tumor schon in der Trachea ist) - retrosternale Missempfindung - Druckgefühl Diagnostik: - Endoskopie und Biopsie, Endosonographie - Ösophagus-Magen-Duodenum-Röntgen - CT (Hals, Thorax, Abdomen) - Bronchoskopie - Skelettszintigraphie - Laparoskopie mit oder ohne Peritoneallavage - Knochenmarkpunktion TNM-Klassifikation: Tis Karzinoma in situ T1 Infiltration der Submucosa T2 Infiltration der Muscularis propria T3 Infiltration der ganzen Ösophaguswand T4 Infiltration von Nachbarstrukturen N1 Regionäre LK ... Ab Stadium IIB sind Lymphknoten besiedelt. Wenn der Tumor oberhalb der Bifurkation der Trachea lokalisiert ist, geht der Lymphabfluss nach oben, ansonsten nach unten. Deshalb spricht man bei Lymphknotenmetastasen in der Lunge, wenn der Tumor oberhalb der Bifurkation lokalisiert ist, schon von Fernmetastasen und klassifiziert auch so. Weiterführende Diagnostik: - kardiale / pulmonale / hepatologische / renale Abklärung - relative Kontraindikationen sind: Kachexie, Leberzirrhose und obstruktive Ventilationsstörungen Therapie: - Prinzip: OP nur sinnvoll, wenn eine R0-Resektion möglich ist (kein Tumorrest, weder makroskopisch noch mikroskopisch) - stationäre Vorbehandlung (erhöht das Überleben erheblich, wird aber nicht mehr bezahlt, die Klinik kann sichs meistens nicht mehr leisten): - hochkalorische Ernährung - pulmonale Therapie - physikalische Therapie - Entzugsbehandlung - Therapieplan: Operabilität (T1-3 N1 M0) oberhalb Bifurkation: - T1 → Resektion - T2 + T3 → neoadjuvante Radiochemotherapie, dann OP - T4 → palliative Therapie unterhalb Bifurkation: - T1 (manchmal T2) → Resektion - T2 + T3 (manchmal T4) → neoadjuvante Radiochemotherapie, dann OP - T4 → palliative Therapie - chirurgisch radikale Therapie Ergebnisse: - Anastomosendehiszenz (Naht undicht) - perioperative Letalität - 5-Jahresüberleben Stadium I (T1 N0 M0) Stadium II a ... ~ 20% ~ 5-15% ~10-30% ~90% ~60% Palliative Therapie: Ziel ist, dass der Patient schmerzfrei ist und essen kann. - Stentimplantation - Lasertherapie - Radiochemotherapie - Chemotherapie Magenkarzinom: Risikofaktoren: - Helicobacter pylori = chronische Gastritis, woraus dann ein Magenkarzinom entstehen kann. Ein Magenkarzinom entsteht nicht aus einem Ulkus, aber ein Ulkus kann wegen einem Magenkarzinom entstehen. - chronische Gastritis / Ulcus ventriculi perniziöse Anämie intestinale Metaplasie familiäre adenomatöse Polypose / Magenpolypen positive Familienanamnese Symptome: - epigastrischer Schmerz - Völlegefühl - Abneigung gegen Fleisch (warum?) - leichte Übelkeit - Appetitlosigkeit - Blutung - Erbrechen - Gewichtsverlust - Aszites Stadieneinteilung: T1 Infiltration der Lamina propria oder der Submucosa T2 Infiltration der Muscularis propria oder der Submucosa T3 Infiltration des viszeralen Peritoneums (Serosa) T4 Infiltration benachbarter Strukturen N1 LK <3cm entfernt N2 alles weiter weg Therapie: Die klassische Therapie heute ist die totale oder subtotale Gastrektomie und LK-Dissektion D1 und D2. Der Magen hat vier Gefäße: A. gastrica dextra (aus der A. hepatica communis), A. gastrica sinistra (aus dem Truncus coeliacus), A. gastro-omentalis dextra und sinistra aus dem großen Netz; das heißt, dass dabei auch das große Netz entfernt werden muss und auch bis zur A. lienalis und hepatica disseziert wird. Zusätzlich wird im Rahmen von Studien adjuvant oder neoadjuvant eine Radiochemotherapie durchgeführt. Pankreastumore: - exokrin (Pankreaskarzinom, 95%) - endokrin (Entstehung aus dem Drüsenanteil) Risikofaktoren: - Rauchen - Diabetes mellitus - chronische Pankreatitis (das Problem damit ist, dass man in keiner Bildgebung und teilweise nicht mal mit einer Biopsie zwischen Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatits unterscheiden kann. Ein Pankreaskarzinom führt häufig zu einem chronisch gestauten Ductus pancreaticus, was wieder zu einer chronischen Pankreatitis und Pankreasatrophie führt.) - angeborene Erkrankungen: MEN-Syndrom Typ I - hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom Symptome: - Ikterus (meistens vorhanden, da Pankreaskarzinome meistens im Pankreaskopf entstehen, dann ist das Hauptsymptom schmerzloser Ikterus) - Mittelbauchschmerz / Rückenschmerzen - Gewichtsverlust - Appetitverlust - Leistungsminderung Histologische Typen - duktal - azinär - unbestimmter Ursprung Untersuchungen: - Anamnese und klinische Untersuchung - Sonographie Abdomen - Computertomographie des Abdomens / Thorax - Laparoskopie: Peritonealkarzinose, Lebermetastasen, Lavage - Tumormarker (CA 19-9, CEA) - MRT - ... Stadieneinteilung: Stadium IA Pankreastumor <2cm, gute Prognose Stadium IB Pankreastumor >2cm, Prognose deutlich schlechter ... Präoperative Therapie: Bei einem Bilirubin >20mg/% liegt ein Ikterus vor, der zuerst behandelt werden sollte, z.B. über eine endoskopische oder perkutane Stentimplantation; der Einfluss auf Morbidität und Mortalität ist aber nicht erwiesen. Bei geplanter Laparotomie ist eine präoperative mikroskopische Diagnosesicherung entbehrlich, intraoperativ möglich. Die Therapie beruht meistens auf einer radikalen Whipple-Operation. Fazit: Die Chirurgie spielt die zentrale Rolle in einem kurativen Therapiekonzept lokalisierter Tumorerkrankungen. Kombination mit anderen Therapiemodalitäten; Interdisziplinarität ist unerlässlich in der Tumortherapie. Radioonkologische Therapieansätze beim Ösophagus-, Magen- und Pankreaskarzinom Lernziele: - belegte Schlüsselindikationen für eine Strahlentherapie - Wie kann man aus Studienwissen therapeutisch-onkologische Konzepte entwickeln? - ... Die meisten dieser Patienten kommen mit fortgeschrittenen Stadien und sind schon multimorbide, also oft schlecht operabel. Eine Strahlentherapie kann man primär, neoadjuvant, adjuvant oder palliativ einsetzen. Die 2-Jahresüberlebensrate bei alleiniger Strahlentherapie von Ösophaguskarzinomen liegt zur Zeit nur bei etwa 10%, das ist natürlich miserabel und muss irgendwie verbessert werden. Ein Ansatz ist natürlich eine kombinierte Radio- und Chemotherapie; beim Ösophaguskarzinom ist die Radiochemotherapie der Radiotherapie deutlich überlegen. Damit erreicht man ein Langzeitüberleben von fast 25% (jedenfalls nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit). Man kann die Radiotherapie auch neoadjuvant mit einer Operation kombinieren, entsprechende Studien, ob das auch was bringt, erreichen aber meist kein ausreichendes Signifikanzniveau, sogar Metaanalysen. Zusammenfassend kann man aber sagen, dass multimorbide Patienten wohl keinen Vorteil von der Kombination haben, da die Belastung höher ist, halbwegs gesunde Patienten haben einen deutliche Vorteil bei der lokalen Tumorkontrolle durch Kombination von Strahlentherapie und OP. Für die Bestrahlungsplanung zeichnet der Radiologe auf jeder Schicht einer CT-Aufnahme das Zielvolumen ein, während Hilfskräfte die jeweiligen Organe einzeichnen. Dann werden Dosis-Volumendiagramme errechnet, die anzeigen, wieviel Dosis das Zielvolumen und die angrenzenden Organe abkriegen, um zu überprüfen, wie gut / lang man eine Bestrahlung nach dieser Planung durchführen kann. Zusammenfassung: - Bei Magenkarzinomen (außer Frühkarzinomen) verbessert eine adjuvante Radiochemotherapie die Heilungsraten (1 große Studie) - Die Rolle und Art von adjuvanten Therapien beim Pankreaskarzinom ist nicht abschließend geklärt. - Eine primäre Radiochemotherapie kann bei Inoperabilität als Therapie eingesetzt werden. - Die Strahlenterhape kann bei inoperablen Tumoren als palliative Maßnahme herangezogen werden. Unbekannter Primärtumor bzw. CUP-Syndrom (Carcinoma of Unknown Primary) Definition: - zum Diagnosezeitpunkt kein Primärtumor fassbar - heterogene Tumorerkrankung - Metastasen bedingen i.d.R. klinische Symptomatik Biologie: - „frühe“, klinische relevante Disseminierung - biologisch differentes Verhalten, z.B. Prostata-Ca mit Manifestation als CUP: sehr hohe Inzidenz extraossärer Metastasen (Lunge 75%, Leber 50%, ZNS 25%), beim Pankreas-Ca dagegen 3x häufiger Knochenmetastasen. Ca. 5% aller Malignome fallen unter das CUP-Syndrom, es handelt sich meist um multiple Metastasen; der Primärtumor wird während des Verlaufs tatsächlich nur in 15% der Fälle evident. Bei der Autopsie findet sich meist ein Lungen- oder Pankreas-Ca, seltener ein Mamma- / Ovarial- / Prostata-Ca oder ein amelotisches Melanom. In 20% der Fälle lässt sich auch in der Autopsie kein Primärtumor nachweisen! Das mediane Überleben bei CUP liegt bei ca. 10 Monaten. Diagnostik: - Biopsie mit extensiver Aufarbeitung - klinische Untersuchung (besonders intensiv) - humorale Tumormarker - Bildgebung mit CT, Mammographie, Endoskopie (symptomorientiert), PET (gute Detektion des Primärtumors, in etwa 1/4-1/3 der Patienten) Humorale Tumormarker gibt es jede Menge, die typisch sind für alles mögliche, die schreib ich jetzt nicht alle auf. Sie sind sinnvoll als Verlaufsparameter vor und während der Therapie, können aber auch bei benignen Erkrankungen erhöht sein (z.B. Hepatitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Nikotin-Abusus, Marihuana-Abusus). Eine extensive Primärtumor-Suche ist nicht sinnvoll, man sollte aber wegen der recht guten Therapiemöglichkeiten gezielt ausschließen: - Mamma- / Ovarial-Ca - Schilddrüsen-Ca - Keimzell-Tumor - Lymphome - Prostata-Ca Wichtig ist die Zuordnung der Patienten zu bestimmten klinischen Subgruppen, etwa Frauen mit axillärer LK-Metastasierung: - >50% zeigen schließlich Mamma-Ca - Therapie: analog Mamma-Ca im Stadium II, III: axilläre LK-Entfernung, Radiatio der Brust, adjuvante Therapie - Langzeitüberleben möglich Morbus Hodgkin Bei etwa 15% der malignen Lymphome handelt es sich um M. Hodgkin. Die Vorläuferzelle der T- und B-Zellen (CLP) differnziert sich, die T-Vorläuferzellen wandern in den Thymus aus, die B-Vorläuferzellen bleiben im Knochenmark. Die reifen B-Zellen gelangen ins Blut und dann in die Lymphknoten, wo sie sich zu Zentroblasten umwandeln, die sich kräftig vermehren, um dann von den Sternzellen (FDC = follikulär-dendritische Zellen) als Zentrozyten immunologisch geprägt zu werden und dann entweder zu Memory-B-Zellen oder Plasmablasten und dann Plasmazellen werden. Während der Prägung durch FDC findet die Selektion der hochaffinen Zellen statt, die low-affinity-Zellen sterben ab. Wenn auf dieser Ebene etwas passiert und die Zellen an dieser Stelle auflaufen, kommt es zum follikulären Lymphom. Wenn sie erst auf Ebene der bereits selektierten hochaffinen B-Zellen passiert, entstehen die sogenannten Post-KeimzentrumsNHLs, z.B. das diffus-großzellige B-NHL. Vor dem Schritt ins Blut gibt es verschiedene Entwicklungsstufen im Knochenmark mit verschiedenen korresponierenden Leukämien, z.B. Pro-B-Zelle (pro-B-ALL). Die Hodgkin-Lymphome leiten sich von low-affinity-Zellen ab, die eigentlich hätten absterben müssen, daraus entwickeln sich Hodgkin- / Reed-Sternberg-Zellen, die beim klassischen M. Hodgkin imponieren. 40% der Patienten haben EBV-Genom (Epstein-Barr-Virus) in diesen Zellen, EBV ist auch als Risikofaktor dafür bekannt. Anscheinend sind zwei Gene des EBV, LMP-1 und LMP-2a, in der Lage, die Apoptose dieser Zellen zu verhindern. Das alleine reicht noch nicht aus, es müssen noch irgendwelche zusätzlichen Ereignisse zusammenfallen. Histologie: Man hat einen entzündlichen Hintergrund und Hodgkin- bzw. Sternberg-Reed-Zellen (mehrkernig). Im Hintergrund hat es alles mögliche, das Bild ist bunt, viele T- und B-Lymphozyten, Plasmazellen usw. Die Hodgkin- und SternbergReed-Zellen neim klassischen Hodgkin-Lympom haben riesige Vakuolen, die auch mal größer als ein Lymphozyt sein können. Die Prognose ist durch die Chemotherapie inzwischen sehr gut, das 5-Jahresüberleben liegt auf jeden Fall über 80% bei guter Behandlung. Es gibt vier Varianten, aber nur zwei Subtypen des Hodgkin-Lymphoms: - lymphozytenprädominanter Hodgkin (5%) - klassischer M. Hodgkin - nodulär-sklerosierend - gemischtzellig - lymphozytenarm Eine Variante ist eine besondere histologische oder klinische Präsentation, die aber nicht immer sicher unterscheidbar ist; sie ist definiert durch das Begleitinfiltrat. Wichtig für die Prognose sind vor allem die klinischen Risikofaktoren. Beim lymphozytenprädominanten M. Hodgkin sind die Zellen eher histiozytisch, sehen ein bisschen aus wie ein verzweigter Monozyt, und nicht so typisch wie die „Eulenaugenzellen“ beim klassischen M.Hodgkin mit ihren großen Zellkernen und riesigen Vakuolen drumrum. Immunhistochemie: Das klassischen Hodgkin-Lymphom exprimiert CD30 auf der Zelloberfläche, außerdem CD15. CD30 gibts auch auf anderen großen Zellen, aber CD15 im Lymphknoten ist eindeutig für Hodgkin. Zur Unterscheidung gegen das Paragranulum bestimmt man CD20... klassischer Hodgkin ist dafür negativ, Paragranulome sind positiv. Beim lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphom geht der Tumor nicht (wie beim klassischen) von den niedrigaffinen B-Zellen aus, die absterben sollten, sondern von den hochaffinen Zellen, also eigentlich reifen B-Zellen. Die Hodgkin- bzw. Reed-Sternberg-Zellen können Zytokine exprimieren und dadurch Entzündungsreaktionen hervorrufen, z.B. über IL-5 Eosinophile oder über T6Fβ, das zur Fibrose führt. Im Differentialblutbild findet man entsprechend eine (milde) Eosinophilie und eine Lymphozytopenie, wahrscheinlich, weil es alle Lymphozyten in die Lymphknoten zieht. Bei M. Hodgkin hat man gleichzeitig einen T-Zell-Defekt; sie haben in der Signaltransduktion Störungen, obwohl sie nicht zum Malignom gehören. Solche Patienten können bei Hauttesten eine Anergie haben, die nach Heilung sehr lange anhalten kann. Deshalb können diese Patienten auch leichter bestimmte Infektionen bekommen, z.B. Herpes zoster und Warzen. Die Patienten können außerdem Juckreiz haben (etwa 10%), das, wenn es auftritt, hochcharakteristisch ist. Außerdem berichten manche (~2%) über Alkoholschmerz; wenn sie Alkohol trinken, schmerzen die befallenen Lymphknoten. Die Erkrankung ist in drei Vierteln der Fälle supradiaphragmal. Es gibt eine genetische Veranlagung für M. Hodgkin (konnte man in Zwillingsstudien zeigen). Die Krankheit tritt inte- ressanterweise gehäuft in Familien mit einem hohen sozioökonomischen Status auf. Man stellt sich das so vor, dass diese Leute eher später mit Krankheiten wie infektiöser Mononukleose in Berührung kommen und auch eher Allergien entwickeln, weil das Immunsystem weniger gefordert ist. Stadieneinteilung: - Stadium I beim Befall einer Lymphknotenregion (z.B. Hals rechts, Axilla links, ...) - Stadium II beim Befall von zwei benachbarten Lymphknotenregionen ober- oder unterhalb des Zwerchfells - Stadium III beim Befall von Lymphknotenregionen ober- und unterhalb des Zwerchfells - Stadium IV beim Befall extralymphatischer Organe. Diese Einteilung ist uralt und gilt auch für die NHL. Wenn noch B-Symptome dazukommen (Nachtschweiß ohne anderen Grund, Fieber, Gewichtsverlust), spricht man z.B. vom Stadium IIb, ansonsten IIa. Bei Lymphomen allgemein kommt es zu remittierendem / intermittierendem Fieber, das ständig und relativ schnell hoch- und runtergeht. Beim M. Hodgkin kann es auch zum periodischen Fieber (Pel-Epstein) kommen, das innerhalb mehrerer Wochen langsam hoch- und runtergeht. Therapie: Frühstadien St. I, II (ohne RF) „kurze“ Chemotherapie (z.B. 2x ABVD) + „involved-field“-Bestrahlung (20-30Gy) Intermediäre Stadien St. I, II (mit RF) Chemotherapie (z.B. 4x ABVD) + „involved-field“-Bestrahlung (2030Gy) Fortgeschrittene Stadien St. III, IV intensive Chemotherapie (z.B. 8x BEACOPP) + (evtl. „Rest“-Bestrahlung Risikofaktoren (RF): - großer Mediastinaltumor - Extranodalbefall - hohe BSG - Befall >2 LK-Areale ABVD = Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin (geringe Langzeittoxizität) BEACOPP = Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbacin, Prednison mit höherer Langzeittoxizität, aber besseren primären Behandlungsergebnissen. Therapie-assoziierte Komplikationen: - Sekundärmalignome - 90% der Patienten wurden bestrahlt (+/- Chemotherapie) - nach Radiatio fast ausschließlich solide Tumoren - Leukämien (v.a. durch Chemotherapie) - Gonadendysfunktion - Andere - Immundefekt (T-zellulär) - kardiovaskuläre Erkrankungen (Radiatio, Anthrazykline) - Störungen der Lungenfunktion (Radiatio, Bleomycin) - Hypothyreose (Radiatio) Spätkomplikation Leukämien Mamma-Ca Lungentumoren koronare Herzerkrankung Infertilität wesentlicher Risikofaktor Chemotherapien Strahlentherapie; Alter <30 Jahre Strahlentherapie; Rauchen Strahlentherapie Chemotherapie; Strahlentherapie Wegen diesen Spätkomplikationen versucht man, bei Niedrigrisikogruppen nur noch die „milden“ Chemotherapeutika zu geben und möglichst überhaupt nicht mehr nachzubestrahlen. Das relative Risiko für ein sekundäres Mamma-Ca ist je nach Alter extrem erhöht: Für <15 Jahre ist es 111,8fach erhöht, für 15-19 Jahre immerhin noch 32fach. Ab einem Alter von 40 Jahren ist das RR niedriger als 1, also niedriger als das des Schnitts der Bevölkerung.
