TNF-Rezeptorinteraktionen von Progranulin, TNF

Arbeitsgruppe:
PD Dr. Jonathan A. Lindquist
Mitarbeiter:
Doktoranden:
Dr. Josephine Hildebrandt
Anna Koterba (FSJ)
Christopher Hessman
In Kooperation mit:
Prof. Dr. U. Reichl, PD Dr. Kähne
Förderung:
DFG Sachbeihilfeverfahren LI 1031/4-1
Kontakt:
Telefon:
Email:
PD Dr. Jonathan A. Lindquist
0391-6724703
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TNF-Rezeptorinteraktionen von Progranulin, TNF-α und Kälteschockproteinen
Pro-entzündliche Zytokine sind an zahlreichen entzündlichen Prozessen beteiligt. Dabei spielt
der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) eine Rolle in der Aktivierung pro-entzündlicher
Zytokin-Kaskaden. TNFα bindet an die TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2. TNFR1
vermittelt entzündliche Prozesse während TNFR 2 eine Rolle bei der Unterdrückung der
Immunsystemaktivierung spielt. TNFα-blockierende Medikamente können die proentzündliche Wirkung zwar unterdrücken, zeigen jedoch starke Nebenwirkungen. Daher
konzentriert sich die Forschung nun auf die Beeinflussung der Zytokin-induzierenden
Signalwege in den Zellen. Ein vielversprechender Kandidat ist „Progranulin“. Progranulin
wird von Fibroblasten und Endothelzellen sekretiert und extrazellulär von Proteasen
gespalten, die wiederum von Immunzellen freigesetzt werden. Progranulin als Voll-LängenProtein wirkt dabei anti-entzündlich, während die Granuline als Spaltprodukte entzündliche
Wirkungen aufweisen. Studien zeigen, dass Progranulin seine anti-entzündliche Wirkung
vermutlich über die Bindung an TNFR1/2 vermittelt. Die gegensätzliche Funktion des VollLängen-Proteins und seiner Spaltprodukte lässt den Schluss auf eine genau abgestimmte
Modulation von Immunprozessen zu. Pilotstudien unserer Gruppe weisen auf eine Interaktion
von Progranulin, dem Kälteschockprotein Y-box Protein-1 (YB-1) und TNFα hin. YB-1 ist
ein multifunktionales Kälteschockprotein, das eine Rolle in der Transkription, Translation, der
Chromatinmodifikation, DNA-Reparatur, RNA-Packaging und in der Modulation von
zellulären Stressantworten spielt. Es kontrolliert Zellzyklus-relevante Gene und spielt eine
Rolle in der Entstehung von Tumoren.
Ergebnisse unserer Gruppe zeigen eine Verbindung von YB-1 und immunologischen
Prozessen. Neben einer chemoattraktiven Wirkung fanden wir eine Inhibition der TNFTNFR-Bindung. Derzeit testen wir die Hypothese, dass eine Progranulin/YB-1/TNFαInteraktion für die immunmodulatorische Funktion des Progranulins in Bezug auf TNFαvermittelte Entzündungsprozesse wesentlich ist.
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Übersicht zur TNF-Rezeptor Aktivierung. Trimere Komplexe des TNF-α binden an TNFRezeptoren 1 und 2 (TNFR1/2). TNFR1 wird von allen Zellen exprimiert während TNFR2 nur auf
Immunzellen zu finden ist. Stimulation von TNFR1 induziert Apoptose und begünstigt auf diese
Weise Entzündungen. TNFR2 aktiviert den Nukleären Faktor Kappa B (NFκB) und unterstützt
dadurch das Überleben von Zellen. Zusätzlich wird TNFR2 für die Entwicklung von regulatorischen
T-Zellen benötigt. Progranulin wurde kürzlich als anti-entzündliches Protein identifiziert, welches
über die TNFR-Signalwege interferiert. Wir haben eine Assoziation zwischen YB-1 und Progranulin
identifiziert, die den Schluss nahelegt, dass YB-1 die anti-entzündlichen Aktivitäten von Progranulin
beeinflusst.
Laufende Promotionsarbeit:
Christopher Hessman
Titel: Wirkung der Interaktion zwischen dem Kälteschockprotein YB-1 und Progranulin auf
die Tumornekrosefaktor-α-abhängige Signalkaskade in entzündlichen Nierenerkrankungen