1. Alterung Ausgewählte Themen der Biologie 1. Alterung Altern ist ein Teil der Embryogenese; es ist die letzte Etappe davon. DIA 1 Lebensdauer wird durch die Evolution optimiert Unsere Lebensdauer, ähnlich der von Tieren, ist evolutionär optimiert. Allgemein, die Tiere mit großer Körpergröße leben länger als kleine, aber es gibt viele Ausnahmen von dieser Regel, wie Schildkröte und Rabe, die lange leben. DIA 2 Progeria ist eine menschliche Krankheit, die durch eine Punkt-Mutation im laminA Gen verursacht wird. Die Lamin Proteine bilden sich einen Netzwerk (einen sogenannten Nukleoskelett) unter dem Zellkernmembran. Betroffene Kinder leben selten mehr als 13 Jahre, und sie zeigen mehreren Zeichen des Alterns. Ihre Haut ist alt, und es treten kardiovaskuläre Probleme durch Artherosclerosis auf. Progeria beweist, dass Altern genetisch verschlüsselt wird, aber es bedeutet nicht notwendigerweise, dass laminA Gen die alleinige Ursache, wenn überhaupt, dafür ist. DIA 3Werner Syndrom wird durch die Veränderung eines Helikase Gens auf dem Chromosom 8 verursacht. Es ist eine autosomal rezessive Mutation, was bedeutet, dass es in Patienten manifestiert wird, die zwei Mutationsgene tragen. Betroffene Leute entwickeln sich normal bis zur Pubertät, aber die sehen im Alter von 40 Jahren viel älter aus als ihr echtes Alter. DIA 4 Unsere lange Lebensdauer. Die Menschliche Lebensdauer ist länger als die unserer Verwandten und Tiere mit dem ähnlichen Körpergewicht. Außerdem nahm unsere Lebenserwartung drastisch im Laufe der letzten Jahrzehnte zu. Lebenserwartung ist durch die folgenden Faktoren bedingt: Genetische Ursachen: - verzögerte Embryogenesis und sexuelle Reifung wegen unseres größeren Schädels. - Beteiligung von Großeltern an Kindererziehung Soziologische Ursachen: - bessere Nahrung - bessere hygienische Bedingungen - sichereres Leben (keine Kriege, Menschenrechte) - Medizin DIA 5 6 EXTRA ANFORDERUNG “Verdammtes”Alter: Unsere Körper verschlechtern sich, weil sie für die verlängerte Betrieb nicht entworfen wurden, und weil wir sie drängen, lange über ihre Garantiezeit hinaus zu fungieren. Wenn Evolution den menschlichen Körper für das gesunde Alter entworfen hatte, würden wir verschiedene Anatomie haben. Wir würden kürzere Statur haben, sich vorwärts neigenden Rumpf, größere Ohren, vernetztere Augen, einen gebogenen Hals mit vergrößerten Wirbeln, dickeren Platten und Knochen, Extramuskeln und Fett. Außerdem würde unser Sehnerv der Netzhaut besser anliegen; wir würden mehr Klappen in den Venen haben, dem besseren Schutz von inneren Organen durch die Rippen haben, stellte Vorsteherdrüse, größeres Band, stärkeren Wandmuskel und größeren Schließmuskel der Blase. Grundanforderung 14. Vorlesung Boldogkői Zsolt © 1 1. Alterung Alterungstheorien DIA 6 Alterungstheorien können in zwei Gruppen in Bezug auf vorgeschlagene Ursachen geteilt werden. Die erste Gruppe von Theorien nimmt an, dass Altern durch innere (genetische) Ursachen bedingt ist, um optimale Lebensdauer zur Verfügung zu stellen. Die andere Gruppe von Theorien behauptet, dass Altern durch äußere Einflüsse verursacht wird. In vielen Theorien ist es schwierig, die Ursachen zu trennen. DIA 7 Freie Radikale Theorie, es sagt dass Alterung ensteht, weil Zellen Freie Radikale Schaden mit der Zeit ansammeln. Für die meisten biologischen Strukturen verursachen die freien Radikale Oxidativen-Schaden. Wie der Name andeutet, verhindern Antioxidationsmittel wie Vitamin C Oxydation, weil sie freie Radikale reduzieren. Kürzlich hat die Beziehung zwischen Krankheit und freien Radikalen zur Formulierung einer größeren Generalisation über die Beziehung zwischen Altern und freien Radikalen geführt. In seiner "starken" Form stellt die Hypothese fest, dass Altern per se ein freier radikaler Prozess ist. Die "schwache" Hypothese meint, dass die degenerativen Krankheiten, die mit dem Altern allgemein vereinigt sind, freie Radikale Prozesse einschließen, und dass, kumulativ, diese für Alterung verantwortlich sind. Die Letztere wird allgemein akzeptiert, aber die "starke" Hypothese erwartet weitere Beweise. Die schädlichen Wirkungen können aus den Mitochondrien stammen, da Mutationen der Mitochondrien die Freisetzung von freien Radikalen verursachen. Das mitochondriale Genom ist für Mutationen mehr empfindlich, als die Chromosomen im Zellkern, weil: (1) Zellatmung findet hier statt; die Mitochondrien produzieren normalerweise freie Radikale (2) das mitochondriales Genom ist mit Histonproteinen nicht gegen Mutationen geschützt (3) es gibt kein mitochondriales DNA-Reparaturmechanismus (da, die Mitochondrien stammen von Bakterien) Die schädlichen Wirkungen verstärken die Freisetzung der freien Radikalen. In Tieren mit langem Lebensdauer sind die Superoxide-Dismutase Enzymen in einem höheren Konzentration translatiert. DIA 8 Telomere Theorien (Genetische Uhr Theorie) Wie man experimentell gezeigt hat, sind Telomere (Strukturen an den Enden von Chromosomen) mit jeder Zellteilung kürzer geworden. Erklärung: Die Replikation beginnt immer mit RNA Primer (Okazaki Fragmenten). Am Folgestrang kann abschließend ein Primer gesetzt werden, aber genau dieser letzte Primer kann nicht mehr korrekt von dem zweiten DNA-Polymerasekomplex in DNA umgeschrieben werden. Nach dem Entfernen der RNA fehlt nämlich der Polymerase ein 3'-Ende, um mit der Synthese zu beginnen. Sie fehlt, da die DNA ja an der Stelle zuende ist. Somit verkürzt sich die DNA mit jeden Replikationsschritt. Da Telomere aus einer tandemartig-repetitiven Sequenz, also einer hintereinander sich wiederholenden Sequenz aufgebaut sind (bei Menschen die Sequenz TTAGGG wiederholt sich 2500-mal am Ende der Chromosomen), die keine Strukturgene beinhaltet, ist ein Verlust bis zu einer gewissen Länge nicht von großem Nachteil. Man vermutet aber, dass die DNA mit zunehmender Replikationsanzahl instabiler wird, da die stabilisierende Wirkung der Telomere immer schwächer wird. Eventuell könnte dies ein genetisches Indiz für das Altern sein. Bei Keimbahnzellen und Stammzellen sowie auch bei einigen Tumorzellen hat man ein Enzym namens Telomerase entdeckt, welches diesen Verlust kompensiert. Dies ist eine Reverse Transkriptase, eine RNA-abhängige DNA-Polymerase, in ihr liegt die repetitive Sequenz als Matrize vor. Sie verlängert den Leitstrang um einige Sequenzen sodass die DNA-Polymerase nach erfolgtem Priming den Folgestrang synthetisieren kann. Weiterhin der Telomerverlust aktiviert das DNA-Reparierungsystem: ein wichtiges Regulatorprotein, das p53 Protein kontrolliert die Reparierungsmechanismen der DNA, wenn es Grundanforderung 14. Vorlesung Boldogkői Zsolt © 2 1. Alterung nicht erfolgreich ist, das Protein schaltet das „Selbstmord“ Program der Zelle ein (Apoptose oder programmiertes Zelltod). Im Jahre 2009, der Nobelpreis in der Medizin wurde für die Entdeckung dessen zuerkannt, wie Chromosomen durch Telomeren und das Enzym Telomerase geschützt werden. Verkürzerte Telomere aktivieren einen Mechanismus, der weitere Zellmultiplikation verhindert. Das kann ein wichtiger Alterung Mechanismus sein, in Geweben wie Knochenmark, wo aktive Zellteilung notwendig ist. Wichtig aber, dass die Mäuse, die telomerase fehlen, eine drastisch reduzierte Lebensspanne nicht zeigen, wie die einfachste Version dieser Theorie voraussagen würde. Wissenschaftler entdeckten, dass das Schlüsselelement im Wiederaufbau unseres abbauenden Telomeren das "unsterblich machende" Enzym Telomerase ist, fand ein Enzym nur in Keimzellen und Krebs-Zellen. Telomerase scheint, Telomer Manipulierung des "Abstoppen"Mechanismus zu reparieren und zu ersetzen, der die “Zellelebensdauer” kontrolliert. Die zukünftige Entwicklung des telomerase Hemmstoffs kann im Stande sein, Krebs-Zellen zu verhindern, sich zu teilen und kann sie vermutlich zurück in normale Zellen umwandeln. DIA 9 Neuro-endokrin Theorie: Das Neuroendokrinsystem erhält die Homeostase des Organismus. Im Gehirn das Hypothalamus reguliert durch Relaesing Hormonen die Produzierung der Hypophysehormonen. Diese Hormone mit den anderen kontrollieren die Hauptfunktionen des Körpers. Im späteren Lebensalter erfüllt das Neuro-endokrin System seine Funktion nicht mehr vollständig, und die Homeostase erleidet so Schaden. DIA 10 Abnutzungs Theorie: Unser Körper verschleisst während des Lebens: die Makromolekülen, die Zellen, die Geweben werden verändert, die Regenerationsfähigkeit des Körpers wird verschlechtert. 3 DIA 11 Mutations Theorie: Anhäufung von Mutationen während des Lebens DIA 12 Akkumulation von Schadstoffen Theorie: Akkumulation von schädlichen Stoffwechselprodukten während des Lebens verursachen Sörungen im Körpersystem. SäuerungsTheorie (ein Fall der Schadstoff-Akkumulation) sagt, dass einige Lebensmittel (Fleisch, Tomaten) den Blut-pH übersauern können. Der pH-Wert des Blutes soll in einem optimalischen Grenzen bleiben, deshalb die schädliche Stoffe werden in den Geweben gelagert. Die Hunza Menschen leben in Bergen des Nord-Pakistan und trinken immer alkalisches Gletscher-Wasser. DIA 13 Autoimmun Theorie: Steigerung der Zahl von Auto-Antikörpern gegen eigene Proteine, sie verhindern die normalen Immunfunktionen. Manche typische Alterskrankheiten haben autoimmunologische Hintergrunden. (Alzheimer -Krankheit) DIA 14 Crosslinking” Theorie: In dem Bindegewebe verbinden sich die Moleküle Kollagen und Elastin chemisch: es verursacht Wasserverlust und Stoffwechselvorgänge werden behindert, die Flexibilität der Geweben sinkt DIA 15 Stammzell-Theorie: Nach dieser Theorie der Altern ist nicht anders, als die verschiedene Stammzellen können nicht mehr differenzierte Zellen produzieren. DIA 16 Evolutions Theorie: Der Körper ist bloss ein Werkzeug um die Gene an die Nachfolger effektiv weiterzugeben , erfüllt er diese Funktion nicht mehr, ist er aus Hinsicht der Evolution wertlos. DIA 17 Zusammenfassung: eine Menge von Ursachen beeinflussen die Alterung, aber der hauptsätzlich der Hauptfaktor ist die vollständige verkürzerung der Telomeren. Aber Telomerkürzerung und die andere Prozessen können auch im Zusammenhang sein: Grundanforderung 14. Vorlesung Boldogkői Zsolt © 1. Alterung Telomerkürzerung kann zur nicht optimalischen Konditionen in der Zelle führen und so werden die freie Radikelen aufgesammelt, usw. Notizen: 4 Grundanforderung 14. Vorlesung Boldogkői Zsolt ©