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Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 FA Anlage 3 zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 42235.00.00 FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben FC F a c h i n f o r m a t i o n (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels Norfluxx Wirkstoff: Norfloxacin FG 2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge) Eine Filmtablette enthält 400 mg Norfloxacin. 3. Darreichungsform Filmtablette 4. FM 4.1 Klinische Angaben Anwendungsgebiete Norfluxx ist ein bakterizides Antibiotikum/Chemotherapeutikum mit breitem Wirkungsspektrum zur Therapie folgender Infektionen, sofern diese durch Norfloxacin-empfindliche grampositive oder gramnegative aerobe Bakterien hervorgerufen werden und einer oralen Therapie zugänglich sind: akute oder chronische komplizierte wie auch unkomplizierte Infektionen der oberen und unteren Harnwege (dazu gehören: Cystitis, Pyelitis, Cystopyelitis, Pyelonephritis) chronische bakterielle Prostatitis Error! Unknown document property name. .../2 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 2 - Harnwegsinfektionen im Zusammenhang mit chirurgischen und urologischen Eingriffen oder Nephrolithiasis akute Gonorrhoe (mit Penicillinase produzierenden und nicht Penicillinase produzierenden Neisseria genorrhoeae-Stämmen) bakterielle Enteritiden. Bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie kann Norfluxx zur Prophylaxe von Infektionen mit gramnegativen Bakterien eingesetzt werden. Norfloxacin unterdrückt die endogene aerobe Darmflora, die bei Patienten mit Neutropenie eine Sepsis verursachen kann. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankungen. Die Empfindlichkeit des krankheitsauslösenden Keims gegen Norfloxacin sollte überprüft werden. Trotzdem kann die Therapie mit Norfloxacin schon begonnen werden, bevor die Ergebnisse des Empfindlichkeitstests vorliegen. Vor Beginn einer solchen kalkulierten Therapie sollte jedoch Material zur Erregerdiagnostik gewonnen werden, um die Therapie bei Nichtansprechen gegebenenfalls modifizieren zu können. Dosierung Diagnose Dosierung Therapiedauer Unkomplizierte akute Cystitis 2 mal 400 mg pro Tag 3 Tage Harnwegsinfektionen 2 mal 400 mg pro Tag 7 - 10 Tage1) Chronisch rezidivierende 2 mal 400 mg pro Harnwegsinfektionen Tag Error! Unknown document property name. bis zu 12 Wochen2) .../3 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 3 - Prophylaxe von gramnegativen Infektionen bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie 2 bis 3 mal 400 mg pro Tag Dauer der Neutropenie 3) Bakterielle Prostatitis 2mal 400 mg pro Tag 2mal 400 mg pro Tag 1mal 2 Filmtabletten (800 mg) pro Tag 4 Wochen Bakterielle Enteritiden Akute Gonorrhoe 5 Tage 1 Tag (Einmalgabe) 1) Bestimmte Symptome einer Harnwegsinfektion wie zum Beispiel Brennen bei der Miktion oder Fieber und Schmerzen bessern sich bereits nach 1 bis 2 Tagen. Trotzdem sollte die volle empfohlene Therapiedauer eingehalten werden. 2) Wenn ein adäquater Therapieerfolg in den ersten vier Wochen erzielt wird, kann die Dosis auf eine Tablette Norfluxx pro Tag reduziert werden. 3) Es liegen zur Zeit keine Erkenntnisse über eine Therapiedauer von mehr als 8 Wochen vor. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Norfloxacin ist zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geeignet. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30 ml/min x 1,73 m2 beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich eine Tablette Norfluxx. Dosierung bei älteren Patienten In pharmakokinetischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine veränderte Pharmakokinetik von Norfloxacin bei älteren Patienten. Es wurde lediglich eine geringfügige Verlängerung der Plasmahalbwertszeit beobachtet. Sofern keine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten daher nicht erforderlich. Error! Unknown document property name. .../4 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 4 - Art der Einnahme Norfluxx kann auf nüchternen Magen mit Flüssigkeit oder auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten werden vorzugsweise morgens und abends eingenommen. Bei täglich nur einer Einnahme sollte diese stets zur gleichen Tageszeit erfolgen. FN 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Norfloxacin oder einen der sonstigen Bestandteile von Norfluxx oder gegen verwandte Wirkstoffe aus der Gruppe der Chinolonderivate. Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Tendinitis oder Sehnenruptur im Zusammenhang mit einer Chinolontherapie. Anwendung bei Patienten mit Epilepsie und anderen Störungen des zentralen Nervensystems Bei Epileptikern und Patienten mit bestehenden Erkrankungen des ZNS (z.B. eine geringe Krampfschwelle, bekannte Krampfleiden, verminderte cerebrale Durchblutung, Veränderungen in der Hirnstruktur oder Schlaganfall) sollte Norfloxacin nur bei ausgeglichenem Nutzen-Risiko-Verhältnis angewandt werden, da bei diesen Patienten Nebenwirkungen auf das ZNS nicht ausgeschlossen werden können. Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion sind Vor- und Nachteile des Einsatzes von Norfluxx im Einzelfall sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Die Konzentration von Norfloxacin im Urin kann sich bei stark eingeschränkter Nierenfunktion verringern, da Norfloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird. Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Kindern und Jugendlichen im Wachstumsalter Error! Unknown document property name. .../5 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 5 - Norfloxacin darf Kindern oder Jugendlichen im Wachstumsalter oder während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verordnet werden, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für diese Gruppe von Patienten bis jetzt noch nicht ausreichend nachgewiesen ist. Basierend auf Ergebnissen aus Tierversuchen kann eine Schädigung der Gelenkknorpel im wachsenden Körper nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit). FQ 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Lichtempfindlichkeit Bei der Einnahme von Norfloxacin oder anderer Arzneistoffe aus der Gruppe der Chinolone kann es zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit kommen. Während der Behandlung ist längere und stärkere Sonnenbestrahlung zu vermeiden. Ebenso sollte in dieser Zeit auf die Benutzung von Solarien verzichtet werden. Die Therapie sollte beendet werden, wenn Anzeichen einer Photosensibilisierung auftreten. Sehnenentzündung und/oder Sehnenruptur Wie bei anderen Arzneistoffen aus der Gruppe der Chinolone wurden auch nach der Anwendung von Norfloxacin in einigen seltenen Fällen Sehnenentzündungen und/oder Sehnenrisse beobachtet (insbesondere der Achillessehne). Besonders betroffen waren ältere Patienten und Patienten unter CorticoidTherapie. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder Entzündungen sollte der Patient die betroffenen Gelenke ruhigstellen und einen Arzt konsultieren. Kann eine Tendinitis oder Sehnenruptur nicht ausgeschlossen werden, ist die Behandlung mit Norfloxacin abzubrechen. Myasthenia gravis Norfloxacin kann eine (unter Umständen bisher unbekannte) Myasthenia gravis demaskieren, wodurch eine lebensbedrohliche Insuffizienz der respiratorischen Muskulatur ausgelöst werden kann. Beim Auftreten von Luftnot unter der Therapie mit Norfloxacin sollten sofort entsprechende Vorsichtsund Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Error! Unknown document property name. .../6 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 6 - G6PD (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase)-Mangel Bei Patienten mit latentem oder manifestem G6PD-Mangel können wie bei anderen Chinolonen hämolytische Reaktionen auftreten. FP 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Norfloxacin hemmt das Enzym CYP 1 A2, wodurch es zu Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, kommen kann. Nitrofurantoin Zwischen Norfloxacin und Nitrofurantoin konnte ein in-vitro-Antagonismus gezeigt werden. Die gleichzeitige Gabe von Norfloxacin und Nitrofurantoin ist deshalb zu vermeiden. Probenecid Probenecid vermindert die Ausscheidung von Norfloxacin im Urin, beeinflusst aber nicht dessen maximale Serumkonzentration. Theophyllin Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Chinolonen wurde über erhöhte Theophyllin-Spiegel im Plasma berichtet. Vereinzelt wurden durch Theophyllin verursachte Nebenwirkungen auch bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin und Theophyllin mitgeteilt. Deshalb sollte die Theophyllinkonzentration im Plasma kontrolliert und gegebenenfalls die Dosierung von Theophyllin angepasst werden. Coffein Unter Chinolonen - einschließlich Norfloxacin - kommt es zu einer Hemmung des Coffeinabbaus. Dies kann zu einer verringerten Ausscheidung und zu einer verlängerten Plasma-Halbwertszeit von Coffein führen. Dies ist beim Konsum von Kaffee sowie bei der Einnahme von coffeinhaltigen Medikamenten (z. B. bestimmte Analgetika) zu beachten. Ciclosporin Berichtet wurde über einen Ciclosporin-Anstieg im Serum bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin. Die Ciclosporin-Konzentration im Serum sollte deshalb überwacht werden und es sollte ggf. eine entsprechende Dosisanpassung durchgeführt werden. Error! Unknown document property name. .../7 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 7 - Warfarin Chinolone - einschließlich Norfloxacin - können die Wirkung des oralen Antikoagulans Warfarin oder seiner Derivate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) verstärken. Werden diese Arzneimittel gleichzeitig gegeben, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungsparameter eingehend überwacht werden. Hormonale Kontrazeptiva ("Pille") In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Antibiotika die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Fenbufen Untersuchungen an Tieren zufolge kann die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen sollte deshalb vermieden werden. Verschiedene Präparate (Eisen-Präparate, Antazida und Produkte die Magnesium, Aluminium, Calcium oder Zink enthalten) Calciumpräparate, Multivitaminpräparate, die Calcium enthalten oder andere Präparate, die Eisen oder Zink enthalten sowie Antazida oder Sucralfat sollen nicht gleichzeitig mit Norfluxx eingenommen werden, weil es sonst zu einer verringerten Resorption von Norfloxacin mit der Folge erniedrigter Konzentration in Serum und Harn kommen kann. Dies gilt auch für orale Nährlösungen und größere Mengen von Molkereiprodukten (Milch oder flüssige Milchprodukte wie Joghurt). Norfluxx sollte entweder 2 Stunden vorher oder mindestens 4 Stunden nach der Aufnahme solcher Produkte eingenommen werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Norfluxx darf Schwangeren nicht verordnet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Norfloxacin bei dieser Personengruppe vorliegen. Error! Unknown document property name. .../8 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 8 - Tierversuche haben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen ergeben. Norfloxacin - wie auch andere Chinolonantibiotika - hat in Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus verursacht. Norfloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über. Stillzeit Während der Stillzeit darf Norfluxx nicht verordnet werden, da nicht bekannt ist, ob Norfloxacin - wie andere Chinolonantibiotika - in die Muttermilch übergehen kann. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Norfluxx kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und evtl. bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. FO 4.8 Nebenwirkungen Häufig ( 1% - < 10%) Haut Exanthem Verdauungstrakt Bauchschmerzen und -krämpfe, Übelkeit. Nervensystem/Psyche Kopfschmerzen, Schwindel und Benommenheit. Gelegentlich ( 0,1% - < 1%) Verdauungstrakt Leichte Magenbeschwerden, Sodbrennen, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Pankreatitis, Hepatitis und selten ( 0,01% - < 0,1%) pseudomembranöse Colitis. Nervensystem/Psyche Error! Unknown document property name. .../9 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 9 - Müdigkeit, Veränderungen der Stimmungslage, Parästhesien, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Depression, Angstgefühl, Nervosität, Reizbarkeit, Euphorie, Desorientierung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Polyneuropathie einschließlich Guillain-Barré Syndrom, Krampfanfälle. Herz-Kreislaufsystem Palpitationen. Haut Schwere Hautreaktionen, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom und Erythema exsudativum multiforme, Photosensibilisierung, Juckreiz. Überempfindlichkeit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, interstitielle Nephritis, Petechien, hämorrhagische Bullae und Papeln mit Krustenbildung als Ausdruck einer Gefäßbeteiligung (Vaskulitis). Sinnesorgane Sehstörung, vermehrter Tränenfluss, Tinnitus. Bewegungsapparat/Skelett und Muskulatur Arthritis, Myalgie, Arthralgie,Tendinitis, Tendovaginitis. Selten ( 0,01% - < 0,1%) wurden unter Therapie mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Fluorchinolone und u. a. auch mit Norfloxacin Entzündungen der Achillessehne beobachtet. Diese können zum Achillessehnenriß führen (s. auch unter Pkt. 4.4 Warnhinweise). Mögliche Demaskierung bzw. Verschlimmerung einer Myastenia gravis ist möglich. (s. a. Abschnitt Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Blut Hämolytische Anämie. (s. a. Abschnitt Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Urogenitaltrakt Vaginale Candidiasis. Laborwerte und hämatologische Parameter: Error! Unknown document property name. .../10 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 10 - Häufig ( 1% - < 10%): Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Erhöhung der SGOT, SGPT und der alkalischen Phosphatase. Gelegentlich ( 0,1% - < 1%): Thrombozytopenie, Erhöhung von Serum-Bilirubin, -Harnstoff und Creatinin Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen Folgende seltene ( 0,01% - < 0,1%) Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein: Pseudomembranöse Colitis: Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Norfluxx in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, welche die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie): Die Therapie mit Norfluxx muss sofort abgebrochen und die entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung). Auftreten von (epilepsieähnlichen) Krampfanfällen: Die üblichen, entsprechenden Notfallmaßnahmen sind angezeigt (z. B. Atemwege freihalten, Gabe von Antikonvulsiva wie Diazepam oder Barbiturate). Hinweis zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen (siehe Pkt. 4.7) 4.9 Überdosierung Erfahrungen mit Überdosierungen von Norfloxacin liegen bisher nicht vor. Error! Unknown document property name. .../11 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 11 - Im Fall einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Patient angehalten werden, Calcium-haltige Lösungen zu trinken, um Norfloxacin in einen Calcium-Komplex zu transformieren, welcher nur in sehr geringem Maße aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Der Patient ist sorgfältig zu beobachten und sollte, falls nötig, symptomatische sowie unterstützende Behandlung erhalten. Für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen. FV 5. Pharmakologische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code J01 MA 06 Gyrasehemmer, Fluorochinolon, Antibiotikum/ Chemotherapeutikum 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Allgemeine Eigenschaften Norfloxacin weist bakterizide Wirkung auf und hemmt die Synthese der bakteriellen Desoxyribonukleinsäure (DNS). Ein Enzym, die sogenannte DNS-Gyrase, spielt in diesem Prozeß eine Schlüsselrolle. Auf molekularer Ebene spielen sich unter dem Einfluss von Norfloxacin bei Bakterien, untersucht an Escherichia coli, drei spezifische Vorgänge ab: 1. Hemmung der ATP-abhängigen Quartärstrukturierung (supercoiling reaction) der DNS, katalysiert durch DNS-Gyrase, 2. Hemmung der Relaxation überspiraliger DNS, 3. Beschleunigung des Bruchs der doppelsträngigen DNS. Grenzkonzentrationen: Zur Unterscheidung zwischen empfindlichen Erregern (S), solchen mit intermediärer Empfindlichkeit (I) und resistenten Erregern (R) werden folgende MHK-Werte als Grenzkonzentrationen (Breakpoints) vorgeschlagen: Interpretation NCCLS* MHK (mg/l) empfindlich 4 Error! Unknown document property name. DIN 58940 MHK (mg/l) 1 .../12 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 12 - intermediäre Empfindlichkeit resistent 8 2 16 4 * National Committee for Clinical Laboratory Standards Diese Angaben zur Empfindlichkeit gelten nur für aus Urin- und Stuhlproben isolierte Erreger. Neisseria gonorrhoeae und aus Prostatasekret und Geweben isolierte Erreger sind bei einem MHK-Wert 1,0 mg/l als resistent gegen Norfloxacin anzusehen. Sensitivität: Wirkspektrum von Norfloxacin in Hinblick auf die im Abschnitt "Anwendungsgebiete" genannten Indikationen: Neisseria gonorrhoeae (einschließlich Penicillinase produzierender Stämme) fällt bei evtl. vorhandenen geographischen Unterschieden der Empfindlichkeit grundsätzlich in das Wirkspektrum von Norfloxacin. Aufgrund der generell bekannten Resistenzlage bei Fluorchinolonen kann auch davon ausgegangen werden, daß Norfloxacin in der Regel wirksam ist gegen Erreger von Harnwegsinfektionen wie E. coli, Enterobacter spp., Klebsiellen, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens. Weiterhin kann Norfloxacin als in der Regel wirksam angesehen werden bei Erregern von Enteritiden wie entsprechenden Stämmen von E. coli, EnteritisSalmonellen und Campylobacter spp. Norfloxacin ist mäßig aktiv gegen einzelne Stämme von Ureaplasma urealyticum. Bei Enterococcus faecalis und insbesondere bei Enterococcus faecium ist mit höheren bis hohen Resistenzquoten zu rechnen. Norfloxacin ist nicht wirksam gegen obligat anaerobe bakterielle Erreger wie Actinomyces spp., Bacteroides spp., Clostridium spp. (Ausnahme einzelne Stämme von C. perfringens), Peptostreptococcus spp. Norfloxacin ist auch unwirksam gegen Stenotrophomonas maltophilia sowie Chlamydia trachomatis. Da die Prävalenz erworbener Resistenzen bei bestimmten Erregern sowohl geographisch als auch im Laufe der Zeit durchaus Schwankungen unterworfen Error! Unknown document property name. .../13 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 13 - sein kann, sollte die jeweils aktuelle örtliche Resistenzlage insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen stets überprüft werden. Die hier gemachten Angaben sind lediglich als Anhaltspunkt für den Grad der Wahrscheinlichkeit zu verstehen, mit der bestimmte Erreger gegenüber Norfloxacin empfindlich sind. Die Daten der folgenden Tabelle stellen aktuelle Resistenzaspekte von Norfloxacin dar und sind synoptisch mit der Textinformation zum Wirkspektrum und zur Resistenzsituation zu interpretieren. Für die Grenzwerte wurde die oben angegebene DINNorm zugrunde gelegt. Error! Unknown document property name. .../14 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 14 - Mikroorganismus sensitiv aerob gram-positiv Staphyloccoccus aureus Staphyloccoccus saprophyticus Staphyloccoccus saprophyticus in vivo aerob gram-negativ Campylobacter spp. Citrobacter diversus Citrobacter freundii Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus rettgeri Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Serratia marcescens Serratia spp. Shigella spp. Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica intermediär aerob gram-positiv Staphyloccoccus epidermidis Enterococcus faecalis Erworbene Resistenz in Europa [%] 0-15 0,0 6,1 0,4 40 resistent aerob gram-positiv Staphyloccoccus haemolyticus Enterococcus faecium aerob gram-negativ Acinetobacter baumannii Error! Unknown document property name. 93,3 .../15 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 15 - Korrelation zwischen der Empfindlichkeit in vivo und in vitro Bei dem oben aufgeführten Wirkunsspektrum von Norfloxacin handelt es sich bis auf eine Ausnahme um in-vitro Daten. Eine Aussage über die klinische Wirksamkeit des Wirkstoffes gegenüber den als sensitiv, intermediär bzw. resistent beurteilten Erregern ist mit in-vitro-Daten nicht notwendigerweise verbunden. Eine Auswertung aller bislang mit Norfloxacin gemachten klinischen Erfahrungen belegt jedoch gute Übereinstimmung zwischen in vitro durchgeführten Empfindlichkeitstests und antibakterieller bzw. klinischer Wirksamkeit. Weitere Informationen Parallelresistenz besteht teilweise mit anderen Fluorchinolonen. Im Allgemeinen besteht mit strukturell nicht verwandten Substanzen wie Penicillinen, Cephalosporinen, Tetrazyklinen, Makrolidantibiotika, Aminoglykosiden und Sulfonamiden, 2,4-Diaminopyrimidinen bzw. Kombinationen aus diesen Substanzen (z. B. Cotrimoxazol) keine Parallelresistenz. Methicillin-resistente Staphylokokken sind jedoch meistens auch gegen Fluorchinolone resistent. Erworbene Resistenz bei Chinolonen ist bedingt durch chromosomale Mutationen oder evtl. selten Plasmidvermittelt. Veränderungen der DNS-Gyrase (A-Untereinheit), Veränderungen der Permeabilität der äußeren Membran oder aktive Efflux-Vorgänge werden u. a. als Mechanismen der Norfloxacin-Resistenz bei verschiedenen Bakterienarten beschrieben. FY 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach oraler Gabe wird Norfloxacin rasch resorbiert. Bei gesunden Probanden werden mindestens 30-40% einer oral verabreichten Dosis resorbiert. Verteilung Innerhalb von 1-1,5 h nach oraler Gabe von 400 mg Norfloxacin wurden Serumspiegel zwischen 0,84 und 1,64 mg/l gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Error! Unknown document property name. .../16 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 16 - Plasmakonzentration (tmax) lag zwischen 0,75 und 2,0 h. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden dosisunabhängig im Mittel 3-4 h. In verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben wurden 1-4 h nach Gabe von zwei Dosen von 400 mg Norfloxacin mittlere Konzentrationen in einem Bereich von 1,6 - 7,3 µg/g gemessen: Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt ca. 223 97 l. Proteinbindung Bei einer Konzentration von 2,5 mg/l in Humanserum wird Norfloxacin zu etwa 13,8% an Plasmaproteine gebunden. Elimination Aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiertes Norfloxacin wird sowohl durch Metabolisierung als auch durch renale und biliäre Exkretion eliminiert. Nach einmaliger Gabe von 400 mg Norfloxacin finden sich durchschnittliche Werte von 278 µg, 773 µg und 82 µg Norfloxacin pro g Faeces nach 12, 24 bzw. 48 Stunden. Die renale Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion wie u.a. aus der hohen renalen Clearance von ca. 236 56 ml/min und der Hemmung der Ausscheidung durch Probenecid hervorgeht. Die Gesamtkörperclearance liegt bei 506 211 ml/ min. Bei gesunden Erwachsenen lagen die nach oraler Einmalgabe von 400 mg in den Sammelurinproben 1-2, 3-4, 6-8, 8-12 und 12-24 Stunden p.a. gemessenen Norfloxacinkonzentrationen bei durchschnittlich 417, 211, 100, 47 bzw. 22 mg/l. Bei nierengesunden erwachsenen Probanden werden nach einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung von 400 mg p.o. ca. 2540% der Dosis im Urin wiedergefunden. Bei gesunden älteren Probanden (65-75 Jahre; altersentsprechend normale Nierenfunktion) wird Norfloxacin entsprechend der in dieser Altersgruppe physiologisch verminderten Nierenfunktion langsamer ausgeschieden. Die Resorption der Substanz bleibt allem Anschein nach unbeeinflusst. Die Error! Unknown document property name. .../17 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 17 - Eliminationshalbwertszeit betrug bei geriatrischen Patienten bei einer Dosierung von 400 mg/ Tag 2,73,5 h und bei einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich 5,3-5,4 h. Norfloxacin erscheint im Urin als unveränderte Substanz sowie in Form von sechs aktiven Metaboliten, deren antibakterielle Wirksamkeit geringer ist als die der Muttersubstanz. Die ausgeschiedene Substanz liegt zu über 70% in unmetabolisierter Form vor. Die antibakterielle Wirksamkeit von Norfloxacin wird von Änderungen des pH-Werts des Urins nicht beeinflusst. Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Nach einer Einzeldosis von 400 mg steht Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min1,73 m² in ähnlichem Umfang wie bei gesunden Probanden zur Verfügung. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min1,73 m² ist die renale Norfloxacinexkretion deutlich vermindert. Die Eliminationshalbwertszeit von Norfloxacin lag bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance von 30-80, 10-29 bzw. unter 10 ml/min1,73 m² bei durchschnittlich 4,4, 6,6 bzw. 7,6 h. Die Serumspitzenkonzentrationen von Norfloxacin werden bei bestehender Niereninsuffizienz allem Anschein nach nicht beeinflusst. Bioverfügbarkeit Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 gesunden Probanden (m., 23 - 43 Jahre) ergab nach einmaliger Einnahme von 400 mg Norfloxacin im Vergleich zum Referenzpräparat: Error! Unknown document property name. .../18 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 18 - maximale Plasmakonzentration (Cmax) [ng/ml] Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve (AUC0-)[ng/ml x h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h] Testpräparat Referenzpräparat Mittelwert Streuung Mittelwert Streuung 1476 (geom. 1497) 36% 1393 (geom. 1559) 48% 8268 (geom. 8187) 29% 7896 (geom. 7582) 41% 1,22 40% 1,26 32% CVAnova-log beträgt für AUC0- 30% und für Cmax 42% bezogen auf das Verhältnis Test- zu Referenzpräparat. Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: Konzentration [ng/ml] 1400 1200 1000 800 Testpräparat 600 Referenzpräparat 400 200 0 0 4 8 Error! Unknown document property name. 12 16 20 24 28 Zeit [h] .../19 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 19 - 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Wie bei anderen Chinolonen kam es auch unter Norfloxacineinwirkung bei unreifen Tieren zu Arthropathien. An Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde Norfloxacin bis in den maternaltoxischen Dosisbereich geprüft. Bei Cynomolgus-Affen und Kaninchen war die Anzahl der lebensfähigen Feten bei 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg herabgesetzt. Dosis- oder substanzabhängige Missbildungen wurden nicht beobachtet. Untersuchungen zur Fertilität und zur Peri- und Postnataltoxizität zeigten keine nachteiligen Auswirkungen. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Norfloxacin ist in Fruchtwasser und Nabelschnurblut nachweisbar. Chinolonantibiotika werden in die Muttermilch ausgeschieden. Potentielle kataraktogene Wirkung: Untersuchungen auf eine potentielle kataraktogene Wirkung nach Norfloxacin-Exposition liegen nicht vor. Da während der bisherigen therapeutischen Anwendung keine entsprechenden unerwünschten Wirkungen bekannt geworden sind, sind diese z. Zt. auch nicht erforderlich. Kanzerogenität Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential von Norfloxacin. Genotoxizität Norfloxacin kann durch Hemmung von Topoisomerasen in Säugerzellen genotoxisch wirken. Dieser Effekt hat einen Schwellenwert, der beim therapeutischen Einsatz nicht überschritten wird. Error! Unknown document property name. .../20 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 20 - Für den Bereich Photomutagenität/Photokanzerogenität liegen keine Daten zu Norfloxacin vor. Daten zu anderen Fluorochinolonen lassen eine schwache photomutagene bzw. phototumorigene Wirkung von Norfloxacin in vitro bzw. im Tierversuch vermuten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Hilfsstoffe Microkristalline Cellulose, Croscarmelose-Natrium, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose [Viskosität (2% in Wasser) 4-7 mPas], Macrogol 6000, Talkum, Poly[ethylacrylatco-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl) methacrylatchlorid] (1:2:0.2) (Eudragit RL 30D), Triacetin, Titandioxid E 171, Eisenoxidhydrat E 172. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. F2 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. F3 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Musterpackung mit 6 Filmtabletten Originalpackungen mit 6 (N1), 10(N1), 20(N2) und 50(N3) Filmtabletten. Klinikpackung mit 200 (10x20) Filmtabletten. F6 7. Name/Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Ruhrpharm AG Heidsieker Heide 114 D-33739 Bielefeld Telefon: (05206)-91838-0 Telefax: (05206)-91838-9 Error! Unknown document property name. .../21 Error! Unknown document property name. Änderungsanzeige 24.11.2004 - 21 - 8. Zulassungsnummer 42235.00.00 9. Datum der Zulassung 07.02.2001 10. Stand der Informationen November 2004 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig Error! Unknown document property name. .../22
