Fulltext - ETH E-Collection

Diss. ETH Nr. 17047
Bicyclische Kohlenhydratmimetika
Bootkonformation.
Herstellung
mit erzwungener
und Evaluation als
ubergangszustandsanaloge ß- Glycosidasehemmer.
ABHANDLUNG
zur
Erlangung des Titels
Doktor der Naturwissenschaften
der
Eidgenössischen Technischen Hochschule
Zürich
vorgelegt
Stephan
von
Buser
Dipl. Chem. ETH
Geboren
am
Zürich
08. November 1973
Niedererlinsbach SO
Angenommen auf Antrag
Prof. Dr. A.
Prof. Dr. H.-J.
von:
Vasella, Referent
Borschberg, Korreferent
2007
Mein Dank
Herrn
Prof.
gilt:
Dr. Andrea Vasella für die
experimentellen Arbeiten,
Freiheit bei der
Durchführung der
seine konstruktive Kritik und die genaue Korrektur der
Manuskripte der Publikationen
Herrn
gewährte
und der Dissertation.
Prof. Dr. Hans-Jürg Borschberg für die Übernahme des Korreferates.
Herrn Dr. Bruno Bernet für die
gewissenhafte
Korrektur des
experimentellen
Teils
meiner Dissertation und Publikationen.
Den früheren und
angenehme
jetzigen Mitgliedern der Gruppe
Arbeitsklima.
2
um
Prof.
Dr. A. Vasella für das
Teile der
vorliegenden Arbeit
S. Buser, A.
sind veröffentlicht.
Vasella, "7-Oxanorbornane and norbornanc mimics of
mannopyranoside: Synthesis
and evaluation
as
a
distorted
ß-D-
/3-mannosidase inhibitors", Helv.
Chim. Acta 2005, 88, 3151.
S. Buser, A. Vasella, "Norbornane mimics of distorted
inhibitors of
S.
ß-D-glucopyranosidases?", Helv. Chim.
/3-D-glucopyranosides
Acta
-
2006, 89, 614.
Buser, A. Vasella, "Synthesis of 2-azabicyclo[3.2.2Jnonane-derived
monosaccharide mimics and their evaluation
Acta 2006, 89, 416.
3
as
glycosidasc inhibitors", Helv. Chim.
1.
Zusamnienfassung/Summary
6
2. Funktion und
Bedeutung
2.1 Die Rolle der
Glycosidasen in der Biologie
2.2
3.
Hemmung
der
der
Glycosidasen
10
10
Glycosidasen
12
Nichtenzymatische Glycosidhydrolyse
15
3.1 Mechanismus
15
3.2 Die Rolle des
nicht-bindenden, doppelt besetzten Orbitals des endoeyclischen
Sauerstoffs während der
4.
Der
Mechanismus
Hydrolyse
der
16
enzymatischen Hydrolyse durch retentive ß-
Glycosidasen
4.1 Das
23
katalytische
4.2 Indizien einer
Zentrum
von
Glycopyranosidasen
Konformationsänderang
des
23
Glycons
während der
enzymatischen
Hydrolyse
25
4.3 Nachweis eines
4.4 Der
Glycosylestcrs als Zwischenprodukt
27
enzymatische Mechanismus der /3-Glycosidhydrolyse
4.5 Alternativer Mechanismus der
nachbargruppenaktiven
4.6 Mechanistische
Glycosidspaltung
Substituentcn
Analogien
am
C(2)
zwischen den
von
von
5.1
Komplementarität
Das
von
Enzym und
Komplementaritätsprinzip
Substraten mit einem
32
Glycosidasen
Kohlenhydrat-modifizierenden Enzymen katalysierten
5. Die
28
und
von
anderen
Reaktionen
Übergangszustand
und die daraus
abgeleitete Gleichung
Wolfenden
33
35
von
35
Übergangszustandanaloge
5.2 Kriterien
zur
6. Bindende
Wechselwirkungen zwischen Glycosidase
Klassifikation
von
Hemmern als
und Substrat
39
40
6.1 Wasserstoffbrücken
40
6.2
Entropischc
45
6.3
Hydrophobe Wechselwirkungen
47
6.4
Kooperative Effekte
48
6.5
Konsequenzen
49
7. Der
Faktoren
für den Strukturentwurf von Hemmern
Übergangszustand
und die Struktur
Hemmern
von
Ubergangszustandsanalogen
50
4
8.
Fragestellung
9.
Synthese
von
und Ziele
55
Oxanorbornanderivaten
9.1 Oxanorbornanc als
59
Synthesebausteine ('Building Blocks')
59
9.2 Zur endo-/exo-lsomene bei Oxanorbornancn
62
9.3
Herstellung
des Oxanorbornans 72
63
9.4
Herstellung des Oxanorbornans 56
80
9.5 Versuche
zur
Synthese eines
10. Norbornane als
10.1
am
Brückenkopf Af-substituierten
Glycosidasehemmer
Norbornanverbindungcn als physiologisch
10.2 Norbornane und Norbornene als
10.3
Oxanorbornans..92
95
aktive
Verbindungen
Synthesebausteine ('Building Blocks')
Syntheseplan
95
96
97
10.4 Zur Struktur des Thieleschen Esters
98
10.5
Synthese des Norbornans 55
100
10.6
Synthesen yV-substituiertcr Aminohydroxynorbornanc
109
10.7 Die
Überführung der manno-
in
^/wco-konfigurierte Aminohydroxy-
norbornanc
114
11.
Synthese
12.
Untersuchung
12.1
von
/fowio-Isochinucüdinen
124
und Diskussion der Hemmkonstanten
Untersuchung
und Diskussion der Hemmkonstanten der
137
/wanwo-konfigurierten
Oxanorbornane 56 und 72 sowie der Norbornane 175,176 und 177
12.2
Untersuchung
und Diskussion der Hemmkonstanten der
Norbornane 200 und 201
12.3
Untersuchung
137
^/«co-konfigurierten
139
und Diskussion der Hemmkonstanten der //omo-Isochinuclidine
57 und 220
140
13.
Schlussfolgerung
14.
Experimenteller
und Ausblick
142
Teil
14.1
Durchführung
14.2
Experimentelle Vorschriften
der
144
Enzymtests
144
145
15. Literaturverzeichnis
205
5
1.
Ziisammenfassung/Summary
Gemäss
Deslongchamps'
Glycosidspaltung
Postulat
muss
änderung durchlaufen,
um
eine
ß-Pyranosid
Übergangszustands
dem Erreichen des
vor
ein
Wechselwirkung
im
Verlauf
eine Konformations¬
zwischen einem der beiden nicht¬
bindenden, doppelt besetzten Orbitale des endoeyclischen Sauerstoffatom s und
antibindenden a-Orbital der glycosidischen
Wechselwirkung).
der
Bindung
a-Pyranoside reagieren direkt
zu
ermöglichen (n
aus
der
-»
dem
o*
Grundzustands-
konformation. Klassische Betrachtungsweisen sehen im Gluconolacton 40 einen
übergangszustandsanalogen Glycosidasehemmcr (Abbildung 1.1,
S.
9), da dessen
Grenzstruktur dem reaktiven Zwischenprodukt (einem solvatisierten Oxocarbenium-
ion)
Übergangszustand
und somit dem
Analoge
des
der
Glycosidhydrolyse
Gluconolactons wurden im Laufe der Jahre hergestellt und als
Glycosidaseinhibitorcn getestet,
31, das Imidazol 39 und
unter
anderem das Amidin 41, das
das sehr stark hemmende
Gemeinsamkeit besitzen diese Hemmer alle ein
Durch die
postulierte
Änderung
Sauerstoffatom des Substrats
Grundzustand
Reaktionskoordinate,
neue
der
wo
Generation
von
der
um ca.
verschoben.
übergangszustandsanalogen
Eine
Umhybridisierung,
2
Ä
über die
Somit
sind
Hemmer. Sic
Zentrum.
Lactonanalogc
geben
keine
idealen,
eher einem Punkt auf der
bereits überschritten wurde.
Hemmern, welche
sollte Aufschluss
gemittelte Ebene des Glycons im
entsprechen
Übergangszustand
die reaktive Konformation
zwar
spaltenden Bindung
zu
noch die
Änderung
der
Konformationsänderung
und
über das Ausmass der
konzertiert verlaufen. Solche Hemmer sollten eine fixierte Boot¬
Twistboot-Konformation besitzen,
(Abbildung 1.1),
anomeres
43. Als
Substratkonformation wird das glycosidische
Substratkonformation und die Frage beantworten, ob
Umhybridisierung
Hydroximolactam
Phcnethylimidazol
sp2-hybridisiertes,
nachahmen, jedoch weder die Verlängerung der
oder
ähnelt. Zahlreiche
die als
so
wie die Isochinuclidine 24 und 2 5
/3-Glycosidasehemmcr
in
dieser
Arbeitsgruppe
bereits
evaluiert wurden.
Um die Versuchsreihe mit
der Brücke zwischen
C(l)
bicychschen
und
Hemmern weiter
zu
führen, wurde die Länge
C(4) modifiziert und damit die Geometrie der boot¬
ähnlichen Struktur und die Position der Substituentcn beeinflusst. Bei der
Synthese
dieser
neuartigen Verbindungen spielte jeweils eine andere Variante der Diels-Alder6
Reaktion eine Schlüsselrolle,
um
bicyclischen
zum
Aminotetraol 72 wurde in einer Gesamtauscbeute
von
Racemat
zu
gelangen.
Das
20% in 10 Schritten erhalten;
das Aminotriol 56 in 13 Schritten und 5% Gesamtausbeute. Das Norbornan 55 wurde
in 14 Schritten und 8% Gesamtausbeute
hergestellt; das //omolsochinuclidin 57
in 13
Schritten und 11% Gesamtausbeute.
Die
hergestellten Verbindungen
Hemmung
von
Kt
übrigen Verbindungen lagen
Ergebnisse zeigen,
Hemmung
enzymkinetisch getestet. Die stärkste
wurde beim Norbornan 55 beobachtet;
einer Hemmkonstantc
Die
wurden
=
340
Sämtliche
u.M.
/3-Mannosidasc
Enzym
vom
das
an
Einklang
stark
mit der
Änderungen
Enzym gebunden), auf
strukturelle
According
gleichzeitige Längung
conformational
place with
the
a
change prior
antibonding
o-orbital of the
the
from their
gluconoiactone 40
since its
reaching
was
hydrolysis
of
ground
Thus,
a
ca.
2
as
 above the
to a
average
a*
glycosidasc inhibitors, among
on
einer
undergo
a
interaction takes
an
oxygen atom and
interaction). «-Pyranosides
a
classical
viewpoint,
(Abbildung 1.1,
S. 9),
and the very
plane
are
an
41,
the
strongly inhibiting phenethyl
sp2-hybridized
anomeric centre. Due to
glycosidic ring in the ground
not
have been
them the amidine
glycosidic oxygen atom, however,
of the
gluconoiactone
point
von
zu
resembles the oxocarbeniumion-like transition-state of
substrate distortion, the
of the
-»
transition-state mimic
imidazole 43. All these inhibitors
possess
postulated
(n
conformation. From
state
hydroxymolactam 31, the imidazole 39
the
bond
first
must
glycosides. Numerous analogues of the gluconoiactone 40
synthesised and tested
correspond
/3-pyranoside
the transition state.
glycosidic
considered
resonance structure
analogues
a
non-bonding, doubly occupied orbital of the cndocyclic
hydrolyse directly
the
to
der
werden kann.
Deslongchamps' postulate
to
nähern
Änderungen
spaltenden Bindung, die Konformationsänderung und die Umhybridisierung
Verbindung überhaupt nachgeahmt
die
Erwartung, dass Hemmer,
Übergangszustand
gebundenen
besonders stark ansprechen. Es ist fraglich, ob die
stabilen
mit
Ergebnisse der Hemmstudien der
untergeordnete strukturelle
stark beeinflussen. Dies ist im
(somit besonders stark
hemmte
im sub-millimolaren Bereich.
dass bereits eher
die sich strukturell dem
es
is shifted
state.
by
Therefore,
ideal, transition-state mimics. They rather
the reaction coordinate after the transition state.
7
A new
generation
elongation
of inhibitors which mimic the reactive
of the scissile bond
nor
the
conformation,
but neither the
rehybridisation should provide insight
about
the extent of the substrate distortion and the issue of whether the conformational
change
and
rehybridisation
conformationally
24 and 25
biased boat
(Abbildung 1.1)
inhibitors in this group.
length
of the
boat-like
For the
played
yield
shape
of
key
or
concerted,
twist-boat
which have
Continuing
bridge between C(l)
the
conformation, such
already
study
position
20%; the aminotriol 56
was
57 in 13 steps and in
enzymatically.
prepared
These results show that
rather close
strongly
an
a
isoquinuclidines
been evaluated as
bicyclic inhibitors,
ß-glycosidase
I modified the
of the substituents.
an
overall
in 13 steps and in
overall
yield
was
expectation
changes.
stable
compound.
8
overall
overall
yield
of
8%, and the homo-
compounds
Kt
-
were
340 ^M.
that inhibitors that
bond
by
the
the inhibition
arc
structurally
enzyme) respond
One has to ask if the simultaneos
of the scissile bond, the conformational
a
an
observed with the norbornane 55; it
(particularly strongly
minor structural
by
of
relatively small structural changes affect
the transition state
all be mimicked
yield
an
of 11%. These
inhibition constant of
in agreement with the
to even
lengthening
can at
to
an
The strongest inhibition
inhibited ß-mannosidase with
strongly. This is
the
as
obtained in 10 steps and in
was
5%, the norbornane 55 in 14 steps and in
tested
of
inhibitors possess
of these novel inhibitors, variants of the Diels-AIder-reaction
role. The aminotetraol 72
isoquinuclidinc
These
not.
or
C(4), thus modulating the geometry of the
and
of the inhibitor and the
preparation
a
arc
changes,
and the
rehybridisation
Abbildung
1.1
OH
OH
+
HO
HO
o
HO
HO
OH
OH
40
H^
HO.
°H
A
Nb0HOH
HO.
24
25
HO
HO
OH
HO
H2N
72
OH
HO
NH2
56
55
HO
HO
OH
HN
OH
HO,
HO
200
57
9
2. Funktion und
2.1 Die Rolle der
Glycosidasen
O- und
Bedeutung
der
Glycosidasen
Glycosidasen
in der
sind in der Natur weit verbreitete
5-glycosidischcn Bindungen
(Schema 2.1). Verglichen
eine Halbwertszeit
von
mit der
Dissertationen
um
einen Faktor
von
Heightman [21,
Das
von
Hoos
Böhm
Erkenntnisse, die
neuere
insbesondere
wird näher auf die
eingegangen.
In
Glycosids
Reaktion
von
1000 s"1
zu
während der
N-,
(O-Glycosidc
besitzen
ermöglichen Glycosidasen eine
etwa
I0'7,
Vorkommen der
womit
sie
zu
den
und ihre
Glycosidasen
in
den
[31, Panday [4] und insbesondere Ermert [5]
[61, Kapferer \1~\ und Terinek [8J beschreiben
über
Glycosidasen
Struktur des
vorliegenden
der
von
katalysieren
biologischen Funktionen wurde bereits erschöpfend
diskutiert. Die Dissertationen
eingehend
mit Wcchselzahlcn bis
unkatalysierten
effektivsten Enzymen zählen L'Jan
Enzyme, welche die Spaltung
5-8 Millionen Jahren [1])
Rcaktionsbeschlcunigung
Beteiligung
Biologie
Substrats
im
Übergangszustand
Arbeit wird die strukturelle
enzymatischen Hydrolyse Gegenstand
wurden;
gewonnen
Änderung
des
der Diskussion sein.
Schema 2.1
Glycon
Aglycon
X
=
N,0,S
Bezogen auf die Umsatzmenge kann
bei
der
Glycosidspaltung
von
einer der
wichtigsten biochemischen Reaktionen gesprochen werden, da ungefähr zwei Drittel
des Kohlenstoffs in der
Biosphäre
in Form
10
von
Kohlenhydraten gebunden
sind
[9].
Formal handelt
es
entweder
Inversion
mit
sich bei dieser Reaktion
Dementsprechend gibt
invertiv
durch eine
Erhöhung
ablaufen
die
kann.
retentiv und solche, die sie
der Alkoholkonzcntration in der
auf die Hduktseite verschieben
Wildtyp-Glycosidasen 1.151,
eingesetzt,
die
allerdings
in sehr kleinen
('Glycosynthasen'),
einer Vielzahl
von
wurden in letzter Zeit auch
Ausbeuten
am
GlycosyLTransferascn
Enzyme
nur
schuf
Mutagenesc
die
von
Glycosidasen
a-D-Glucosylfluoridcs
mit
Kohlenhydraten katalysieren 116-18].
Bedeutung
Nahrungsmittelindustrie
und für
des Brotes
Ferner führt die
in der
Zugabe
wasserlöslichen Ballaststoffe
biotechnologischc
von
Xylanasen
zu
Glycosidasen
Prozesse immer
Brotteig
aus
zu
für die
wichtiger.
von
Zur
a-Amylascn
vergrösserten Laibern und
auf den Anteil der
[23] [24], die der Gesundheit besonders zuträglich
von
Glucose
aus
Stärke nimmt in der
heutigen
einen grossen Stellenwert ein. Früher wurde Stärke
Bedingungen hydrolysiert. Heutzutage
gespalten [27J [28].
werden
Xylanascn wirken sich ebenfalls
[26]. Die Produktion
Nahrungsmittelindustrie
Biologie
eignet sich beispielsweise die Zugabe
verbesserter Kruste [20-22].
sein sollen [25]
sehr kleine
welche z.B. die Kondensation eines
Nebst der grossen
Konservierung
Le ChateUer) [I4J. Nebst
von
die als Nachteil
das
isolieren und weisen (da membrangebunden) schlechte
zu
Abhilfe
auf.
(Prinzip
zum
Reaktionslösung,
auch erhebliche Nachteile haben. So sind diese
Mengen
Löslichkeiten
sauren
Konfiguration
Lage des Gleichgewichts nicht, deshalb lässt sich,
Glycosylierungsprodukt aufweisen,
[19J.
der
nuclcophile Substitution',
Glycosidasen, die Glycoside
es
verändern die
Gleichgewicht
den
Retention
eine
spalten.
Enzyme
Beispiel
oder
um
wird sie mit Hilfe
Dies reduziert erheblich den
Energieverbrauch
von
unter
et-Amy lasen
und den Anteil
an
Nebenprodukten.
Nach der internationalen Union der Biochemie und
werden
und
Glycosidasen
zwar
wie
folgt eingeteilt: Jedes Glycosidase
anhand des Codes EC 3.2.X.Y
glycosidische Bindung (X
Molekularbiologie (IUBMB)
=
erhält eine EC-Nummer
[4] [29], wobei X die gespaltene
1,2, resp. 3 für O-, N-, resp. S-Glycosidascn) und Y die
1
Experimente mit lsO-markierten Pyranosiden zeigten, dass die Bindung zwischen
anomerem Zentrum und dem exoeyclischen Hcteroatom
gespalten wird und nicht
die C(4)-X Bindung (X
'glycosidisches Heteroatom') [ 10-131.
dem
=
11
Substratspezifität festlegt.
des Substrats
Art
Die
Substratspczifität gibt
(Pyranosid oder Furanosid), die Verknüpfungsart (a-
Glycons (Glucosid
des
Aufschluss über die
oder
oder
N-Acetylglucosaminid etc.)
Ringgrösse
ß-Glycosid),
und
über den
Reaktionsverlauf (invcrtiv oder retentiv).
Diese
Einteilung
ist für eine
eindeutige Einordnung
ausreichend. Mit der wachsenden Anzahl
Kristallstrukturanalysen
unbefriedigend,
werden.
weil
Deswegen
wird
die
von
der
bekannten
erwähnte
Aminosäuresequenzen
Einteilung
strukturelle und mechanistische
so
führte Henrissat [30] ein
System
zur
in der Praxis
Enzyme
jedoch
und
zunehmend
Aspekte ausgeblendet
Einteilung
Glycosidasen
von
ein, das auf deren Aminosäuresequenz beruht. Enzyme, die eine signifikante Sequenz¬
homologie besitzen,
bilden jeweils eine Familie. Familien, die
denselben evolutionären
einer
Ursprung haben,
werden in
Sippe gehörende Familien können sich
ziemlich
stark
voneinander
Reaktionsmechanismus sind
jedoch
Sippen ('Clans') eingeteilt.
zwar
unterscheiden,
möglicherweise
die
in ihrer
Aminosäuresequenz
Tertiärstruktur
konserviert. Diese
Zu
Einteilung
sowie
der
wird laufend
aktualisiert und ist im Internet abrufbar2. Zur Zeit3 sind über 8000 Glycosidasen in
106 Familien
2.2
eingeteilt, die ihrerseits in
Hemmung
der
von
von
werden. Die
einem
ist ein
1
Hemmung
1
3
Forschungsgebiet,
von
vor
da durch
die
kann intensive Laborarbeit zur
zugänglichen Verbindungen gerechtfertigt
Glycosidasen
da eine Vielzahl
vom
Augen
ist zudem in der Pharmaindustrie von
von
Krankheiten mit der Aktivität
Standpunkt
der Pharmaindustrie
Glycosidasehemmern werden im Folgenden
) Die Hemmung
Behandlung
Ziel
neuen, selbst schwer
Glycosidasen einhergeht. Einige,
von
interessantes
ff.). Mit diesem
gewissen Interesse,
Beispiele
sind.
Glycosidasen Schlüsse über deren Wirkmechanismus gezogen werden
können (Abschnitt 5
Herstellung
Sippen unterteilt
Glycosidasen
Glycosidaschemmmung
Hemmung
14
von
aus
von
wichtige
erwähnt.
cr-Glucosidasen im Darm stellt eine interessante Methode
der Diabetes mellitus II dar
[31J. Ab 1990 wurde Acarbose (1)
http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/
Stand September 2006
12
unter
zur
dem
Namen
Glucobay
in Deutschland vermarktet
unter dem Namen Precose
Bakterienstamm
(/C50
-
0.5
hygrospicus
Actinoplanes SE 50
var.
limoneus)
einem 7C„rWert
von
ist
eingeführt. Acarbose
von
Voglibiose (3);
eingesetzt. Voglibiose
0.0046
u.M.
Deoxynojirimycins (5)
Valiolamin
und
auch
aus
stammt
aus
dem
(2) (aus Streptomyces
sie wird ebenfalls seit 1994
erfolgreich
hemmt Schweinedarm-Saccharase mit
Miglitol (4) wird
seit 1999 vermarktet. Es ist ein
und ein starker Inhibitor der Darm-a-Glucosidase
[31]. Dcoxynojirimycin wurde beinahe gleichzeitig
hergestellt
wurde Acarbosc
und hemmt Schwcinedarm-Saccharase stark
um) [32]. Ein Abkömmling
gegen Diabetes mellitus
Derivat des
in den USA
(Abbildung 2.1). 1996
Maulbeerblättern
von
isoliert
Paulsen
[331;
ist
es
synthetisch
einer
der
'archetypischen' Glycosidasehemmer [31] [341.
Abbildung
Substanzen,
die
Behandlung
zur
von
2.1
Diabetes mellitus II
eingesetzt werden.
HCk
HO
H0
HO
I
H3C
HO
OHI
oh
HO""NHR
HO^-^OH
OH
2R-H
5R=H
3 R
4 R
-
CH(CH2OH)2
=
(CH2)2OH
OH
^
HO^V
HO"
Zur
<
_
prvA—'O
ÖS03-
S*
N
/^/K
ho^^Y /
\H
HO"
Behandlung der Zuckerkrankheit
Medizin Wasser
getrunken werden,
OH
OH
OS03-OH
\jH
soll nach der traditionellen
das über Nacht in einem Becher
13
ayurvedischen
aus
dem Holz des
südindischen Gewächses Salacia reticulata (Kothalahimbutu) stand. Bei näheren
Untersuchungen
[35J p61
wurden die zwei
im Holz
Glycosidasehemmer Salacinol (6) und Kotalanol (7)
gefunden. Ein
niethanolischer Extrakt dieses Gewächses hemmte
Disaccharidasc des Rattendünndarms mit einem Hemmwert
Kx
von
0.31
-
iig/mL [361
[37].
2) Neue Bchandlungswcge
gegen das Influenza-Virus eröffnen sich mit den beiden
Wirkstoffen Oseltamivir (Tamiflu, 8) und Zanamivir (Relenza, 9,
Beide sind Hemmer der viralen
Neuraminidase,
Abbildung 2.2).
die auf der Oberfläche des Virus
vorkommt. Neuraminidasen spielen eine wichtige Rolle bei der Infektion der
Wirtszcllc.
einen
Zum
erleichtert Neuraminidase die
Schleimhäute (sie bestehen
den Austritt
Adsorption
4%
ca.
aus
der Wirtszellc nach
aus
an
zu
Sialinsäuren),
Penetration
zum
durch die
andern erleichtert sie
erfolgter Vermehrung
der Viren. Für die
und die Penetration durch die Zellmembran scheint Neuraminidase
jedoch keine Rolle
zu
spielen [38] [39],
Abbildung
Substanzen
zur
2.2
Behandlung
Influenza
von
OH
COOC2H5
/^
)>.„
.<X
-.COoH
HO
AcHN
NH2-H3P04
Die Amide 8 und 9 unterscheiden sich in ihrer
Bioverfügbarkeit.
Tamiflu ist ein
Ethylester
und wird in der Leber
ermöglicht
eine orale Aufnahme des Wirkstoffes. Relenza ist als freie Carbonsäure
erhältlich und kann
nur
von
nasal oder durch Inhalation
3) Lysosomale Speicherkrankheiten sind
Anreicherung
von
Esterasen
Sphingolipiden
erblich
zur
Carbonsäure
gespalten.
Dies
aufgenommen werden.
bedingte Enzymdefekte,
in den Nervenzellen resultieren
die in einer
T40] und
zum
Tay-
Sachs-, Sandhoff- oder Gaucher-Syndrom führen. Während ein Therapieansatz auf
dem Ersatz des fehlenden oder fehlerhaften
14
Enzyms beruht, kann
der Einsatz
von
geeigneten
Hemmern die Produktion
reduziert die
Symptome
Glucosylceramid
Firma Oxford
ist
Sphingolipiden
von
der Krankheit. Ein
spezifischer
Inhibitor der
A^-Butyldeoxynojirimycin [41J [42J.
GlycoScicnce
die
Medikament gegen die Gaucher
Zulassung
Typ
1
Biosynthese
von
Im Jahr 2002 erhielt die
jV-Butyldeoxynojirimycin
von
Erkrankung
bremsen [41^t3J; dies
in
als
Europa.
4) Gewisse Pflanzen entwickelten Abwehrstrategien, die auf einer Hemmung der
Glycosidasen
des
Schädlings beruhen [44].
die Konzentration der die
unreifen Frucht
am
Es wurde
Polygalacturonase
gezeigt,
dass in der Himbeere
hemmenden Proteine (PGIP) in der
höchsten ist, und dass reife Früchte weniger resistent gegen
Pilzbefall sind [451. Die Erkenntnis über die Funktion
zunutze bei der Zucht
von
PGIP machte
von
transgenen Tomaten, die PGIP
man
sich
der Birne enthalten und
aus
somit eine erhöhte Resistenz gegen Pilzbefall aufweisen [44],
3.
Nichtenzymatische Glycosidhydrolyse
3.1 Mechanismus
Nach Jencks
[46] liegt der Mechanismus
zwischen den
5N1-
Lebensdauer
des
Mechanismen
und
SN2-Paradigmen;
Zwischenproduktes
unterschieden
Oxocarbeniumions in Wasser
ein
beträgt 10"'2
Übergangszustand
vor
Charakter aufweist, aber durch
Nucleophilcn
4
als auch mit der
nichtenzymatischen Glycosidhydrolyse
es
kann durch ein Abschätzen der
qualitativ
werden.
lösungsmittelgetrenntes lonenpaar
'lockeren"4
der
Die
s
zu
[47J.
geschätzte
Dies ist ein
zu
den
möglichen
Lebensdauer
eines
kurzer Zeitraum,
Wechselwirkungen
Abgangsgruppe
der oxoearbeniumion-ähnlichen
sowohl mit dem
stabilisiert wird [48]
angreifenden
.
englischen Literatur bezeichnet als 'exploded'. Ein weiterer Ausdruck dafür
'loose', im Gegensatz zu Übergangszuständen, die als 'tight' bezeichnet werden.
15
um
bilden. Stattdessen schlägt Jencks einen
(Abbildung 3.1),
in der
zwischen
ist
Abbildung
Von Sinnott und Jencks
vorgeschlagener
3.1
Übergangszustand der Hydrolyse eines
a-D-
Glucopyranosids (aus [481).
H
UH
H
.n+:
^"^
HO
HO-
-H
!
HOA
R
H
Experimentell wurde
yS-Pyranosidc,
und
wobei
kein
die
Richtigkeit dieser Hypothese durch Solvolyscn mehrerer
die mit verschiedenen
Abgangsgruppen
substituiert sind,
jeweils verschiedene Produktverhältnisse bestimmt wurden,
was
a-
überprüft,
beweist, dass
gemeinsames Zwischenprodukt gebildet wird.
3.2 Die Rolle des
nicht-bindenden, doppelt besetzten Orbitals des endoeyclischen
Sauerstoffs während der Hydrolyse
3.2.1
Experimentelle Befunde
und
Deslongchamps [491 beobachtete,
jedoch (Ictzlich
zu
des
C,H Bindung antiperiplanar
orbitalen angeordnet
von
tetrahcdralen
dann direkt
ist,
so
zwei
dieser
zwei
dass die
so
Produkt
doppelt besetzten,
nur
bei
ß-Anomcren
die
n
die
der
angegriffene
doppelt besetzten, nicht-bindenden Sauerstoff¬
-*
o*
Wechselwirkung
Oxydation
die Elektronendichte
erleichtert wird
(Abbildung 3.2).
Beobachtung postulierte Deslongschamps,
Zwischenprodukte
zum
a-Glycosidc gegen Ozon inert, ß-Glycoside
Befundes, dass
zu
C,H Bindung erhöht und
Ausgehend
dass
Lactonen) oxydiert werden. Diese Beobachtung rationalisierte
Deslongschamps aufgrund
der
Interpretation
Hydrolyse
abreagieren,
wenn
von
die
nicht-bindenden Orbitalen
ist.
16
dass auch die
Estern, Lactonen und Amiden
Abgangsgruppe antiperiplanar
an
den Heteroatomen
nur
zu
angeordnet
Abbildung 3.2
Erhöhung
der Elektronendichte der C,H
die
Oxydation
im
Bindung
Gegensatz
2
zum
des
ß-Anomeren (links) erleichtert
a-Anomeren
(rechts).
g
»
R
0
Dass die
Wechselwirkung
Orbital der
zu
R
eines nicht-bindenden Orbitals mit dem antibindenden
spaltenden C,X Bindung (n
-»
o*) auch bei der
sauren
Hydrolyse
von
Pyranosiden notwendig ist, wird durch folgende Experimente gestützt.
Kirby und
der
Martin
[50J bestimmten den Unterschied zwischen
säurekatalysierten Hydrolyse
Elektronenpaar antiperiplanar
zur
des
Acetals
10
Abbildung
Spaltung
Geschwindigkeit
(Abbildung 3.3),
Abgangsgruppc besitzt,
stereoclektronischen Voraussetzungen für eine
der
das
kein
und des Acetals 11, das die
der
C(l),0-Bindung
erfüllt.
3.3
V^-v-A-o
10
OAr
12
Das Acetal 10
hydrolysierte ungefähr
bindende, einsame Elektronenpaar
zu
des
3000 Mal
mit 10
zeigt,
da in 10 das nicht-
Ringsauerstoffs keine Wechselwirkung
spaltenden C,0-Bindung eingehen kann.
(Abbildung 3.3)
langsamer als 11,
Ein
Vergleich
dass 10 bei 100° 20 Mal
17
des
mit der
bicyclischen Acetals 12
langsamer hydrolysiert wird
als
12 bei 37°, da bei
Letzterem die
zur
Spaltung
erforderte Boot-Konformation
zugänglich ist.
Ein weiteres
der
elegantes Beispiel
Abbildung
3.4
zur
Stützung
der 'stereoelcktronischen Theorie' ist in
dargestellt. Der Ausstoss der Aryloxygruppe
und 14 würde das Oxocarbeniumion 15
des Sauerstoffs im
generieren. Wenn eines
Ring, der nicht gespalten wird,
so
bei den Acetalen 13
der
Elektronenpaare
orientiert ist, dass
es
mit der
spaltenden Bindung wechsclwirken kann, sollte die Spaltung konzertiert
ablaufen. Dies ist
wird als 13. Zum
hydrolysiert
beim Acetal 14
nur
Vergleich
möglich,
wird das
das 1380 Mal schneller
Tetrahydropyran
zu
zu
16
hydrolysiert
17 sieben Mal
langsamer
als 14 1511.
Abbildung
3.4
Q
X^%
OAr
OAr
13
^i
r" ^i
15
Diese
Resultate
zeigten
OAr
14
17
cho
16
Deslongschamps,
dass
"a-Glycoside
Grundzustandskonformation hydrolysieren müssen, während /3-GIycoside
Boot-Konformation
Voraussetzungen
11
Originaltext:
via their
zu
einnehmen
erfüllen"
'On that
ground
state
conformation in order
müssen,
um
die
aus
zuerst
der
eine
stereoelcktronischen
[52]5 (Abbildung 3.5).
basis, it
quite clear that a-Glycosides must hydrolyse
conformation, whereas /5-glycosides must first assume a boat
to
seems
fulfill the stercoelectronic
18
requirement'.
Abbildung 3.5
0
+H+
OMe
0OR
OR
r
OR
+H+
\^
Eigentlich kommt jede reaktive Konformation
in
Frage (Boot, Twistboot), welche die
stercoclcktronische Erfordernis erfüllt.
Die
geometrische Voraussetzung für eine Wechselwirkung zwischen
der
zu
am
Sauerstoff ist die
eine
spaltenden Bindung
Koplanarität;
Später
ist also
es
zu
nicht-bindenden
berichtete
unter
erwarten, dass sowohl eine anti- wie
der
stereoelektronischcn
Deslongchamps in der
Abspaltung
von
Tat über die Existenz
synperiplanaren n,ö* Anordnung Ï531 [541.
Methanol
spalten
können,
zu
muss
stereoelektro¬
von
Um das Acetal
18 die in der
Abbildung
gezeigte Konformation einnehmen, in der eines der einsamem, nicht-bindenden
Elektronenpaare des endocychschen Sauerstoffatoms synperiplanar
zur
(n)-Orbital
genügen.
nischen Effekten bei einer
3.6
doppelt besetzten,
synperiplanarc Anordnung den Anforderungen
Kontrolle
18
und dem
dem a* Orbital
Methoxygruppe steht. Hingegen
endoeyclischen Sauerstoffatom,
Methoxygruppe
steht.
besitzt das Acetal 19 ein
Acetal
Das
endoeyclischen Sauerstoffatom,
antiperiplanar
das
20
besitzt
die weder anti- noch
hydrolysiert als das äquatoriale
Hypothese
ist. Der
Tricyclus
Isomere
18 wird
20,
was
jedoch
19
im
um
Bindung
Elcktronenpaare
synperiplanar
C,0 Bindung stehen. Das axiale Isomere 19 wird
C,0 Bindung
Elcktronenpaar
C,0
zur
einsame
zur
zur
am
zur
am
cxocyclischcn
den Faktor 1.5 schneller
Einklang mit Deslongchamps'
25 mal schneller
hydrolysiert als 19.
Dies führte
Deslongchamps
wirksam sein
zum
Schluss, dass hier ein synpcriplanarcr Effekt
muss.
Abbildung 3.6
^è^
18
anomercr
Bennett und Sinnott
wurde. Im
Wie aber
genau der
von
kinetischen
von
Fall eintritt als
soll im Fall
ß-Glycosiden
exo-anomerer
von
es
von
Isotopeneffekten
zu
und bei
Deslongchamps postuliert
a-Glycosiden eine Sofa-Konformation
eine Halbsesselkonformation
eingenommen werden.
Heightman [2J in seiner Dissertation ausführte, hat die Argumentation
Schwächen. Erstens basiert sie auf der elektronischen
anomeren
Effekt
Deslongchamps nicht allgemein gilt
von
umgekehrte
Übergangszustand
und im Fall
Effekt
[91 [551 versuchten anhand
zeigen, dass die Hypothese
Glycosiden
20
19
Interpretation
von
inversen
Effekten, bei denen gezeigt wurde, dass sie auf Solvatationseffckten
beruhen. Zweitens wird
impliziert,
dass
a-D-Glycosidc,
die
O-C(l) protoniert
am
sind, energetisch ungünstiger und somit reaktiver sein sollen als protonierte ß-
Glycoside.
Deslongschamps Argumentation,
des
Hydroxyesters 21
Bei
angezweifelt.
aus
der
dem Orthoester 22 beruht, wurde
sauren
Dicthoxytctrahydropyranen
als
die unter anderem auf der ausschliesslichen
Hydrolyse
wurde im
zu
und
zweifelsfrei
konnte, dass das Lacton 23 nicht das Produkt der Lactonisierung des
gebildeten Hydroxyesters
Experimentell
wurde
Untersuchungen
der
2,2-
Deslongchamps das Lacton 23
Nebenprodukt gefunden (Schema 3.1), wobei jedoch nicht
werden
Capon [56]
2,2-Dimcthoxy-
von
Widerspruch
von
Bildung
belegt
zuerst
21 ist.
Deslongchamps' Hypothese
sauren
von
Hydrolyse cyclischer
20
Perrin
Amidine
[57] aufgrund seiner
gestützt. Als Produkt
wurde ausschliesslich das
entsprechende Aminoamid,
nicht aber das
Lactam
gefunden.
Schema 3.
n
Et
-EtOH, +H20
Et
0
22
23
3.2.2 Ab Initio
Berechnungen
Bei der ab initio
Berechnung
wurden interessante
führte
zu
Bindung
von
der
Vergleich
zur
Verlängerung
verkürzt wurde. Die
Konformation;
Elcktronenpaar
anomeren
Effektes
von
Aminohydroxymethan
Ergebnisse gefunden [58]. Die Protonierung der Aminogruppe
einer markanten
etwas
des
wenn
der C-N
Änderung
die C-N
der C-N
während die C-0
Bindung
ist stark
Bindung antiperiplanar
des Sauerstoffs ist, ist sie
unprotonierten Spezies zeigt,
Bindung,
speziell verlängert
zum
abhängig
einsamen
und schwach. Ein
dass auch in der Neutral Verbindung bei
geeigneter Konformation die C-N Bindung verlängert wird, jedoch bei weitem
so
stark wie beim Ammoniumkation
(Abbildung 3.7).
21
nicht
3.7
Abbildung
Bindungslängen (in [Â])
Berechnete
von
zwei Konformeren
Aminohydroxymethan; unprotoniert (links)
und
protoniert (rechts)
oo
oo
Vi .434
H-r
Vi
H
,-H
1481 A
.402
H
Ctt^N"H
H>-j
U
H
1560
NH
M
H
H-0
H-0
\1.435
\1.414
u
P
\
Bekannt ist die sehr frühe
®
H^U
U
H
N
\
H'-i1.«6g
1.528
P
'\
H
H
Konformationsuntersuchung
von
Dimethoxymethan (IR-
Spektren) [59], welche die bevorzugte gauche Konformation (n
Berechnungen
der
tetrahydropyranen
ergaben,
dass die
Hydrolyse
von
als Modell einer
axialen
und
säurekatalysierten Spaltung
Isomere eine
von
MethoxyPyranosiden
4//3-Halbsesselkonformation
4E-Sofakonformation einnimmt (Schema 3.2).
Übergangszustand
Weiteren wurde
festgestellt,
vorhanden sind.
Allerdings laufen Umhybridisierung
dass im
Ringabflachung direkt
Konformation,
a*) belegte.
protonierte Spezies einem globalen Energieminimum entspricht,
äquatoriale
mit einer
-»
äquatorialen
wobei das Isomere mit einem axialen Substituenten eine
und das
von
wie dies
zu
n
und
-*
a*
Wechselwirkungen
Bindungsspaltung simultan
einem4//,- resp. 4E-Konformeren ab;
Deslongchamps postuliert,
[61].
22
Des
wird nicht
eine reaktive
gebildet Smith [60]
Schema 3.2
\^2\
\^-^
~
OMe
4H3
HOMe
0
0
HOMe
\^2^0Me
4. Der Mechanismus der
4E
\^0>
~
—
enzymatischen Hydrolyse
durch retentive
ß-
Glycosidasen
4.1 Das
katalytische
Obwohl
Zentrum
von
Glycopyranosidasen
Glycosidascn verschiedene Aminosäuresequenzen
verschiedene Substratsclcktivitäten besitzen, lassen sich
mechanistische Gemeinsamkeiten erkennen. Die
sich
allgemein in drei
1) Tasche oder
Monosaccharide
Klassen einteilen
Krater: Diese
vom
aufweisen und auch
einige topologische und
Topologie
von
Glycosidascn lässt
\4] [62],
Topologie
ist
typisch
nicht-reduzierenden Ende
von
für
exo-Glycosidascn,
die
Poly- oder Oligosacchariden
abspalten. Als Beispiel dient ß-Galactosidasc, ß-Amylase oder Glucoamylasc.
Enzyme mit
solchen aktiven Zentren sind
Natur als Fasern
wenig reaktiv
gegen
Substrate, die in der
vorliegen. (z.B. Cellulose)
2) Spalte oder Furche: Typisch für e/idoGlycosidasen, die glycosidische Bindungen
innerhalb
von
Polysacchariden spalten.
Teilbindungsstellen
Der aktive Bereich des Enzyms weist
für mehrere Monosaccharideinheiten auf beiden Seiten der
gespaltenen Bindung auf.
3) Tunnel: Typisch für <?rad<?-Biohydrolascn, die Cellobiosc- oder ChitobioscBruchstücke
abspalten.
23
Zwei Carbonsäurereste, die für die
eminent
sind
wichtig
katalytische Wirksamkeit
(allgemeine Säurekatalyse)
Kristallstruktur des Lysozyms identifiziert wurden
allen
anzutreffen
Glycosidasen
Carbonsäurcresten
in invertiven
Wasser
zu
in retentiven
beträgt
Glycosidasen
bieten,
was
10.5
ca.
Abstand
 [62—65J,
pH-Optimum undissoziiert
pH-Optimum als Carboxylat
mit dem Substrat einen
Der
vor.
vor
bereits
in
zwischen
Glycosidasen (vgl.
der
Abschnitt
genügend
um
Schritt
ersten
zweite, stärker
und wirkt als
Glycosylester
ersten
den
2.1)
beiden
ca.
Â;
5.5
Platz für Substrat und
ermöglicht.
fungiert als katalytische Säure, durch
Sauerstoff atom in einem
glycosidische
Der
Glycosidspaltung
(vgl. Abschnitt 4.4.1), sind in fast
die Substitution in einem Schritt
Einer der beiden Carbonsäurereste
oder das
|63|.
und
der
protoniert wird.
saure
die das
Er
liegt
beim
Carbonsäurerest
liegt
beim
katalytisches Nucleophil,
das entweder
bildet (retentiver Mechanismus Abschnitt 4.3),
reagierende Wasscrmolckül deprotoniert (invertiver Mechanismus, Abschnitt
4.4.3) [63].
In
einigen
seltenen Fällen können auch andere
Katalyse verantwortlich sein. Die virale
besitzen nebst den erwähnten
Gruppen
als Carbonsäurerestc für die
Neuraminidase und die bakterielle Sialidase
katalytischen Carboxylgruppen einen Tyrosinrcst [39]
[66], der das partiell gebildete Oxocarbcniumkation stabilisieren
Hemmstudien und
von
retentiven
modellmässiges Einpassen
Glycosidasen,
Heightman \2] [67]
retentiven
Substrats
deren
Glycosidasen
Kristallstruktur bekannt
die
dass
es
zwei
katalytischen
Säure
voneinander
unterscheiden.
glycosidischen
Protonierung des glycosidischen Sauerstoffes
des
sich auch das
des
von
von
einer
Glycosidasen gibt,
Ebene ist,
die sich in der
Lage der
des Substrats
Glycosidasen, bei denen die Protonierung
katalytische
Säure
aus
des
demselben Halbraum
H(l), C(l) und 0(1) aufgespannten Ebene erfolgt, in der
cndocyclische Sauerstoffatom befindet,
durch die
imaginären
glycosidischen Sauerstoffatoms
(Abbildung 4.1, (a)). Analog spricht
Protonierung
zu
0(5) aufgespannt wird. Zudem zeigten seine
Heteroatoms durch die
derjenigen Seite der
führten
von
Typen
bezüglich
waren,
Schluss, dass im Fall
zum
entlang einer Richtung erfolgt, die parallel
Untersuchungen,
genannt
Hemmern in das aktive Zentrum
im Rahmen seiner Dissertation
welche durch C(2), C(3), C(5) und
auf
von
soll.
katalytische
Säure
erfolgt (Abbildung 4.1, (b)) [2] [671.
24
man
aus
von
dem
werden
sy/2-Protonatoren
««//-Protonatorcn,
gegenüberliegenden
wenn
die
Halbraum
Abbildung 4.1
Protonierungsrichtungcn
von
a)
a) a«r/-Protonatorcn und b) s>w-Protonatoren [68J.
„j
°
o
HO^^-<\
J
b)
OH
H
Ho\^---^--\/Ck'
H0-\----^\/0^3 7
R
OH
OH
R
""N
H"°v_i
IfUlAfUUl
4.2 Indizien einer
inniLwi
Konformationsänderung
Glycons während der
des
enzymatischen Hydrolyse
Gemäss der
Spaltung
Hypothese
von
Elektronenpaare
zu
der
zu
des
eine
Bindung
stehen.
3.2)
beiden
der
Somit
Konformationsänderung
nicht-enzymatischen
Kristallstrukturanalysen
diese
eines
Abschnitt
muss
bei der
nicht-bindenden
endoeyclischen Sauerstoffs koplanar (bevorzugt antipcriplanar)
spaltenden
bei der
Deslongchamps (siehe
ß-D-Glycopyranosidcn
Übergangszustands
zwar
von
von
des
wie bei der
Substraten in
muss
vor
Erreichen
Pyranosidringes stattfinden,
des
und
enzymatischen Glycosidspaltung.
Komplex mit (mutierten) Enzymen
stützen
Hypothese.
Chitobiose besitzt im
Konformation
Komplex mit der Chitobiase
(Abbildung 4.2, a)).
Mutante der Chitobiase
von
S.
Der
von
S.
marcescens
Komplex zwischen
marcescens
und
Ein
Thio-DP5fi im Komplex mit der Endoglucanasc I
eine Sofa-
einer inaktivierten
Chitopentaose zeigt
Konformationsänderung (Abbildung 4.2, b)) [701.
[691
ebenfalls eine
analoges Resultat wurde bei
von
F.
oxysporum erhalten
(Abbildung 4.2, c)) [71J. Eine '5,-Twist-Boot-Konformation wurde beobachtet
bei
fiMcthyl-S-/:J-D-gIucopyranosyl-( 1 ->4)-S-4-thio-jß-D-glucopyranosyl-( 1 -*4)-5-4-thioß-D-glucopyranosy l-( 1 -*4)-S-4-thio-/?-D-glucopyranosyl-( 1 -^»4)-4-thio-a-i>
glueopyranosid
25
Dinitrophenyl
2-Deoxy-2-fluoro-ß-D-glucopyranosid
Glycosidase Cc(5A des Einzellers
Bacillus
mit der Chitobiase
Komplex mit der Chitobiosc
Endoglucanase
I
aus
glucopyranosid
im
aus
Komplex
mit der
ß-
agaradhaerens (Abbildung 4.2, d)) [72|.
Abbildung
a) Chitobiosc im Komplex
im
4.2
aus
S. marcescens;
Fusarium oxysporum; d)
S.
marcescens;
c) Thio-DP5
im
Komplex
aus
Bacillus
agaradhaerens.
d)
26
mit der
Dinitrophenyl 2-Desoxy-2-fluoro-yS-D-
Komplex mit der ß-Glycosidase
c>
b) Chitopcntaosc im
4.3 Nachweis eines
Bei retentiven
Stabilisierung
Nucleophilen
eines
Glycosylesters als Zwischenprodukt
Glycosidascn beteiligt
sich das
Übergangszustands.
des
Die
katalytischc Nuclcophilc
mit dem Substrat führt im Verlauf der
Nucleophilen;
Die Existenz
Inhibitoren,
von
ein
Glycosylestern
die einen stabilen
|74J. Solche
Inhibitoren
tragen
enten, welcher die während des
hende, positive Ladung
destabilisiert;
gebunden.
Glycosylcster
Glycosidspaltung
wird nicht
Glycosylester
am
bilden
von
('Selbstmordinhibitorcn') [731
der
Glycosylesterspaltung
Umsetzung
zu
entste¬
Eigenschaften des Fluors
Glycosylester
an
die
Glycosidase
gewährleisten, wurde ein Substrat
Abgangsgruppe eingesetzt; dazu gehören Glycosylfluoridc und
Dinitrophenylglycosidc.
spektroskopisch
Wassermolekül
gebildet.
durch die stark clcktronenziehenden
somit bleibt der Inhibitor kovalent als
mit einer reaktiven
Bildung
C(2) des Pyranosidringes einen Fluorosubstitu-
Übergangszustands
Um eine ausreichende
zur
nachgewiesen durch den Einsatz
wurde
der
Wechselwirkung des katalytischen
Glycosylesters. Bei invertierenden Glycosidasen übernimmt ein
die Rolle des
an
und
[14]
[75].
Der
Glycosylester
konnte
l9F-NMR-spektroskopisch nachgewiesen
werden
so
massen-
(Abbildung
4.3).
Abbildung 4.3
Masscnspektroskopischer
Nachweis des
Glycosylesters beim Hühncrciwciss-
Lysozyms (HEWL) mit einem Selbstmordinhibitor |75J.
Massenpeak
14'315
HEWL
OH
OH
HO
HO
0
AcHN
HO
14'684
HEWL
27
Die
Xylanase
die
des
Bestimmung
Bacillus circulans führte
von
katalytische
pAT-Wcrt
pÀT-Wertes der beiden katalytischen Carbonsäuren
Säure einen
4.5
von
p/f-Wcrt
interessanten
zu
von
6.6 und das
Ergebnissen [76J.
liefert
besitzen, hat der Glycosylester des Enzyms mit einem kovalcnt
einen
Einblick in den
Mechanismus. Während für die
wird,
der
um
das
als
von
4.3.
abgestimmten enzymatischen
Glycosylicrung allgemeine Säurekatalysc benötigt
zu
protonieren,
wird im zweiten Schritt
Deglycosylierung allgemeine Basenkatalyse benötigt.
katalytischen
Folge des 'Verschwindens'
Fall Wasser, besser
4.4 Der
zu
der
negativen Ladung
der
[77] schlug als
Kristallstrukturen
Wesentlichen
des
aus
Esterbildung
des
in diesem
Phillips
vor.
Zwölf Jahre später
für die
und
Enzym-Substrat-Komplcxen [79]
von
er
das Wirkzentrum des
einem Glutaminsäure- und einem
Daraus Hess sich ein Mechanismus
ableiten,
enzymkatalysierte,
publizierte Phillips
Hühnereiweiss-Lysozyms
Daten konnte
experimentellen
2.5 Einheiten
angreifende Nucleophil,
erster einen Mechanismus
ß-Glycosidspaltung
Kristallstruktur
um
der
ß-Glycosidhydrolyse
4.4.1 Der Mechanismus nach Koshland und
retentive
das
durch
Zunahme
deprotonieren.
enzymatische Mechanismus
Koshland
Die
(Verringerung des pK-Wertes
Säure
katalytischen Nucleophilen) ermöglicht somit,
die
fein
extrem
glycosidische Sauerstoffatom
Säurestärke der
Während
katalytische Nucleophil einen
gebundenen 2-Dcoxy-2-fluoro-pyranosidrest einen pAT-Wert
Dies
bei der
in
der
[80].
et al.
Folge
[78J
auch
Aufgrund
der
Enzyms identifizieren, das im
Asparaginsäurerest besteht.
der ausführlich in der Dissertation
von
Panday [4] diskutiert wird.
4.4.2 Retentive
In
Anlehnung
unter
Glycosidasen
an
den bereits im Abschnitt 4.4.1 diskutierten Mechanismus lässt sich
Berücksichtigung
Zentrums, der
4.2) und
der
der im Abschnitt 4.1
vermuteten
erwähnten
Konformationsänderung
Topologie des
des Substrats
(Abschnitt 3.2 und
Bildung eines Glycosylestcrs (Abschnitt 4.3)
28
aktiven
ein
detaillierter
Mechanismus formulieren [41 [62-64] [67] [68] [81] [82], in dem das Substrat eine
Konformationsänderung
vor
dem Erreichen des
Ubcrgangszustands
durchläuft. Der
Energieaufwand für die Konformationsänderung (ca. 8 kcal/mol
durch bindende
kompensiert
Wechselwirkungen
[7|)
wird
zwischen Enzym und Substrat (siehe
Abschnitt 6).
Die funktionellen
Gruppen
des Substrats
treten beim Eintritt in die aktive Tasche des
Enzyms mit dessen Aminosäurcresten
derart
in
des Substrats erzwungen
Konformationsänderung
Wechselwirkung,
dass
eine
wird, die eine antiperiplanare
Anordnung eines der nicht-bindenden, doppelt besetzten Elcktronenpaare des
Sauerstoffatoms und der
und das Ausmass der
infra).
Die
Säure führt
durch die
spaltenden Bindung ermöglicht (Schema 4.1, (A))
zu
Konformationsänderung ist abhängig
der
Glycosidase (vide
Protonierung des glycosidischen Sauerstoffatoms durch die katalytische
zu
einer
Verlängerung
Wechselwirkung
Umhybridisierung
Pyranosidrings
zu
der
C(l)-0(1) Bindung. Dieser Vorgang wird
eines der beiden nicht-bindenden
endocyclischcn Sauerstoffatoms
läuft die
von
Die Art
von
mit der
C(l)-0(1) Bindung verstärkt. Simultan dazu
C(l) ab,
was zu
einer
Konformationsänderung des
einem Halbscsscl führt. Während dieses
katalytische Nucleophile C(l),
Elektroncnpaarc des
worauf ein
Vorganges
nähert sich das
pentakoordinierter Übergangszustand
(siehe Abbildung 3.1) erreicht wird (Schema 4.1, (B)). Die Wechselwirkung
katalytischen Nucleophilen
mit
C(l) führt
zu
Umhybridisierung
an
C(l)
Bildung des Glycosylesters.
und
zur
Die
katalytische Säure des Glycosylesters
Abschnitt 4.3),
liegt
somit dissoziiert
Glycosylesters, indem
(C)).
einer zweiten
des
Die
es
und
vor
beteiligt sich
ein eintretendes Wassermolekül
Hydrolyse verläuft analog
pentakoordinierten
besitzt einen tieferen
Übergangszustand
zum
an
29
der
Hydrolyse des
deprotoniert (Schema 4.1,
oben beschriebenen
(Schema 4.1, (D)).
p^f-Wert [76] (vgl.
Vorgang
über einen
Schema 4.1
Mechanismus der cnzymatischen, retentiven
.OH
Hydrolyse
von
/S-Glycosiden
H0\
HO
\
I
HO
HO
HO
OH
HO
|
O.s .0"
Y
WvV I /vw
B
OH
OH
O'
H
HO
HO
oH
OHl
Y
,OH
HO
OH
Da die Konformeren eines
befinden, wobei jeweils
Glycopyranosids
die Sessel- und
und Boot-Konformeren ineinander
eine
Vielzahl
von
sich miteinander im
Halbsessel-, die Halbsessel- und Twist-Boot-
übergehen (Abbildung 4.4),
Konformationen des
Glycopyranosids
kann
Anordnung
eines
der
endoeyclischen Sauerstoffatoms und der
nicht-bindenden
zu
30
grundsätzlich
durch die
Glycosidase erzwungen werden, solange das stcreoelektronischc
koplanarcn
Gleichgewicht
jeweilige
Postulat einer
Elektronenpaare
spaltenden glycosidischen Bindung
des
erfüllt
ist, wie dies Davies
et al.
[83] und auch
[6] ausführten7 (siehe
Böhm
auch Abschnitt
12.2). So stellte Böhm anhand den Hemmeigenschaften der mawio-konfiguricrtcn
(siehe
Isochinuclidine 24 und 25
Tabelle
7.2, S. 54) die Hypothese auf, dass die
enzymatische Hydrolyse eines ß-D-Mannopyranosids über das
verläuft, diejenige
des
Liganden im Komplex
ß-D-Glucopyranoside
ß-D-Glucopyranosids
mit anderen
in ihrer
4ß-Konformerc
aber nicht. Kristallstrukturen
ß-Glucosidasen deuten
4//3-Konformation gespalten
Abbildung
'
in der Tat darauf
hin, dass
werden.
4.4
Darstellung eines Glycopyranosids in der 4CrGrundzustandskonformation
reaktive Konformcrc mit
antiperiplanarer Anordnung
Elektronenpaars des endoeyclischen Sauerstoffatoms
des
und
nicht-bindenden, einsamen
und der
zu
spaltenden Bindung
OH
OH
O
HO
von
/^-ohJ
RO
OR
HO~^^--^X^'",,
..„^-^
=====
ho-^v/
OH
^O-^
HO-^
4C
OH
OHR
~oh|
HO¬
HO
'S3
4.4.3 Invertierende
Das
Glycosidasen
katalytische Nuclcophile
und die
katalytische
Säure
liegen
Glycosidasen ungefähr 10.5 Â auseinander [62J [64J [651. Dies
Wassermolckül,
7
Es ist
zwischen
dem
katalytischen Nucicophilcn
in invertierenden
erlaubt
und
es
einem
Substrat
dem
denkbar, dass die erwähnten Konformationen lediglich Grenzfällc darstellen
und die tatsächlichen reaktiven Konformere der
diesen Grenzfällen
enzymatischen Hydrolyse
zwischen
liegen
Beteiligung
Elektroncnpaare des endoeyclischen Sauerstoffatoms des Pyranosids
Erniedrigung der Aktivicrungsenergie entsprechend reduziert ist.
und die
eines der beiden nicht-bindenden
31
an
der
einzutreten und das
wird dabei nicht
C(l)
Aglycon direkt
zu
substituieren (Schema 4.2). Ein
Glycosylester
gebildet, der Vorgang verläuft über eine einmalige Substitution
und resultiert in einer Inversion der
an
Konfiguration |63] [641 Î681 [82].
Schema 4.2
Mechanismus der
enzymatischen, invertierenden Hydrolyse
ß-Glycosiden
von
R
o',H
H0N
V/1
X
HO-^N
HO X ^/°
>
"-A.
OH
HOu^\
,0,
HO-J
R
OH
u
OH
HOyi
0n
H
0.
Y
H
O
o/"
oh
OH
HO'^S^^'0\
H.,
:
*
ho-X--~\--\
oh|
OH
Ö"
o.
Y
ww
4.5 Alternativer Mechanismus der
Glycosidspaltung
nachbargruppenaktiven Substituenten
am
Kristallstrukturen der Chitinasen der Familie
von
I
-ww
Substraten mit einem
C(2)
18
zeigen,
dass ein
Nucleophilcs fehlt [84]. Die Substrathydrolyse verläuft jedoch
Konfiguration
Komplexes
am
anomeren
der Chitobiase
Acetamidogruppe optimal
Zentrum.
von
Zudem
Serratia
für einen
zeigt
marcescens
eine
kataiytischcs
mit Retention der
Kristallstrukur eines
mit Chitobiosc, dass die
nucleophilen Angriff an C( 1 ) ausgerichtet ist [691
[85]. Quantenchemische Berechnungen führten
am
glycosidischen
Acetamidogruppe
Sauerstoffatom
zur
zum
Resultat,
dass die
Nachbargruppenbeteiligung
unter
Spaltung der exocyclischcn C-O-Bindung und
eines Oxazolidiniumkations führt
Auch für die spontane,
der
Bildung
zur
(Schema 4.3) [86].
säurekatalysierte Hydrolyse
2-acetamidosubstituierten
von
Polysacchariden wurde eine Nachbargruppenbeteiligung und
Glycosidspaltung
Protonierung
ein
Verlauf der
über ein Oxazolidiniumkation angenommen [871 T88].
Schema 4.3
Hypothetischer Mechanismus der Glycosidspaltung durch Chitinascn der Familie
OH
HO'-V^-R
"
^/0H
hoA
-
Tri
R
Analogien zwischen den
HNV°
\
H
4.6 Mechanistische
O
HO
H20
\
hoA
_
ho-\^-~t-^°\
HN>o
/OH
^OH
H
nJ
HO-^^5—-~°\
18
Glycosidasen
von
und
von
anderen
Kohlenhydrat-modifizierenden Enzymen katalysierten Reaktionen
Nebst den
Glycosidasen
existieren weitere
Glycosyltransfcrasen katalysieren
die
alkoholische
Hydroxylgruppe (siehe
beschleunigen
die
Übertragung
Während der Mechanismus
Wissen
über
von
von
Enzyme, die Kohlenhydrate modifizieren.
Übertragung
2.1,
Abschnitt
Glycosylresten
Glycosidasen
eines
auf
Glycosylrestes
S.
10),
auf eine
Phosphorylasen
Phosphat [5].
relativ gut erforscht wurde, ist das
Glycosyltransferascn begrenzt.
Dies
ist
hauptsächlich
darauf
zurückzuführen, dass die membrangebundenen und schwerlöslichen Glycosyl¬
transferascn
schwierig
Glycosyltransferasen
bekannt
zu
isolieren
waren
[8°J.
mit ihren Substraten in der
T90-92J.
33
Die
Kristallstruktur
katalytischen Tasche sind
von
nun
Der Mechanismus der
eine
doppelte
ersten
Schritt
Cyclodcxtrin-Glycosyl-Transfcrase (CGTase)
Inversion wie
jene
der retentiven
Glycosylcstcr gespalten
und eine
Kristallstruktur wurden zwei
dass sie die
katalytische
Zur Identifikation der
der
kristallographisch
des Substrats unter
zweiten
Schritt
wird
a(l-4) glycosidischc Bindung gebildet.
Carboxylgruppen identifiziert,
von
denen
der
In der
man
annimmt,
katalytisch wirksamen Carbonsäurcrcste
wurde der
Komplex
aus
meningitidis8 [91J
Neisseria
mit
Substratanalogen
untersucht. An der aktiven Stelle des Proteins kommt
einziger Glutaminrest
unter
Im
In einem
Funktion übernehmen.
Galactosytransferase
Reaktion
Glycosidasen [92] [93J.
spaltet CGTase eine a(l-4) glycosidischc Bindung
Bildung eines intermediären Glycosylesters.
verläuft über
als
katalytisch wirksame Carboxamidgruppe
Retention der
Konfiguration abläuft,
muss
in
Frage.
nur
ein
Da die
der Mechanismus anders
ablaufen als über eine einfache Substitution, wie dies bei den invertierenden
Glycosidasen
der Fall ist.
Ein zweifelhafter Mechanismus wurde
'SN/-Mechanismus' führen soll
Viel eher könnte
es
von
Davies [89] [94]
postuliert,
und im Schema 4.4 unverändert
sich aber
um
Halbraum ('oberhalb der mittleren
eine
SN1 -artige
der über einen
wiedergegeben
Reaktion
handeln,
wird.
bei der ein
Ringebene') abgeschirmt ist.
Schema 4.4
Von Davies
3
vorgeschlagener SN/-Mechanismus (unverändert
aus
[89] entnommen).
NH2
LlUUlfUUt
OR'
H-OR'
Auch die Transferasen
(analog zu den Glycosidasen) werden aufgrund der
eingeteilt. Diese Einteilung ist ebenfalls im Internet
URL http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/.
Aminosäuresequenz
abrufbar unter der
in Familien
34
5. Die
Komplementarität
5.1 Das
Enzym
von
Komplementaritätsprinzip
und
Ubergangszustand
und die daraus
abgeleitete Gleichung
von
Wolfenden
Nach der Theorie des
Übergangszustands [95 J [96J
über einen aktivierten
Übergangszustand
ist äussert
Damit
Komplex,
stellt das
Übergangszustand
der als
energetische
kurzlebig (ca. 10"12s).
Enzyme katalytisch wirksam sein können, dürfen
\91~\ skizziert wurde, sondern sie
auf den
Übergangszustand
einzige vernünftige
verändern.
Bild der
Schlüssel-Schluss-Analogie
kataiytischcn Aktivität jenes sei, bei dem
zur
des Enzyms blockieren, und das
neue
Fischer
Richtung
eine aktive
Struktur des Substrats in der reaktiven und
den
er
Schluss, dass
der Konformation des 'aktivierten Substrats'
'vielversprechende
von
Pauling [98J (99] postulierte bereits 1946, dass
nicht in der Grundkon formation sei. Ferner zog
geben solle, die
sie das Substrat nicht in der
müssen die Konformation des Substrats in
Region des Enzyms komplementär
Koshland
bezeichnet wird. Der
Maximum der Reaktionskoordinate dar und
Grundkonformation binden wie dies in der
das
führt der Verlauf einer Reaktion
es
Substanzen
ähneln, die aktive Stelle
Enzym somit besonders stark hemmen,
chemotherapeutische Wege
was
eröffnen soll'.
H 001 HOl] verfeinerte das Komplementaritätsprinzip
unter dem
Begriff der
induzierten Passform ('induced fit'), anhand der das Enzym seine Feinstruktur bei der
Substratbindung verändert, und das aktive
sich
Zentrum erst bei der
ggf. dabei ebenfalls verändernden Substrats
Jencks
[102] schlug den Begriff
bindende Kräfte ein Substrat
des Substrats
zu
E
im
C/rce-Effekt vor,
eine aktive Stelle
Reaktionen
mit einem
Substrat S und dem
Enzym
seine Gestalt erhält.
um
locken,
zu
beschreiben, dass starke
um
dann eine
Umwandlung
bewirken.
Enzymkatalysierte
Gleichgewicht
an
Komplexierung des
Enzym
laufen
theoretisch
über
ein
vorgelagertes
Komplex [SE] (Michaelis-Komplex) ab,
E
besteht, gefolgt
von
geschwindigkeitsbestimmenden
35
der Reaktion
zum
Schritt [103]. Die
der
aus
dem
Produkt P und
Beziehung
der
unkatalysierten
wobei
und
Gleichung
I
katalysierten
Reaktion lässt sich im Schema 5.1
formulieren,
gilt:
t
KK#'
_
=
V#T/-\ +
(I)
K*K
Schema 5.1
S*
S+E
K
der
Theorie
E
K'
SE
Aus
+
(SE)#
^
Übergangszustands
des
Gleichgewichtskonstantc der unkatalysierten
Übergangszustand
unkatalysierten
K* proportional ist
Reaktion
gilt
für
den
K*
von
dass
folgt,
Reaktion zwischen
die
Substrat und
Geschwindigkeitskonstanten k„
ku(h/kT)<
=
der
(II)
enzymkatalysierten
Gleichgewichtskonstantc K*'
Einsetzen
[96]
(Gleichung II).
K#
Analog
zur
[95]
=
und der
Schritt
Gleichung
III
mit
der
Geschwindigkeitskonstante kc.
kc(h/kT)
(III)
(II) und (III) in (I) liefert die /O/rs-Glcichung (IV) [103]:
kc/ku
=
KVK
(IV)
*
K: Komplexbildungskonstante des
Enzym-Substrat-Komplexes; K': Komplex¬
bildungskonstante des Komplexes zwischen Enzym und Substrat (im Übergangs¬
zustand).
*
h: Plancksches
Wirkungsquantum;
k: Boltzmannsche Konstante.
36
Wolfenden [ 104] [105|
kCil[/KM''
Die
kc durch die bimolekulare Geschwindigkeitskonstante
ersetzt
und erhält:
Gleichung (V) beschreibt das Verhältnis der Geschwindigkeitskonstanten
enzymatischen kcll und nicht-cnzymatischcn Reaktion k^^
Dissoziationskonstanten des
komplexes
Die
im
und des
10"1
M
1.9
Schritt
10
x
15
beträgt
s1. Die Geschwindigkeitskonstante für den enzym-
bei der
ß-Amylase
der Süsskartoffel 1360
[11. Dies ergibt eine Dissoziationskonstante für S
M. In diesem Bereich sollte auch die Assoziationskonstante
perfekten Übergangszustandsanalogen liegen'0.
Hemmung
eines
Enzyms
Enzym interagiert
mutierten
ist also eine
mit dem Substrat nicht
Enzymen zeigten,
dass
Wechselwirkungen zwischen Enzym
Aktivität führen können
die
möglichst
mögliche Wechselwirkungen
Abweichungen
E*
->
(SE)*
1022
von
(Hemmwert, K)
eines
Grundzustandsanalogc
und
genaue
Nachahmung
Ladungsverteilung des Übergangszustands durch den
sämtliche
+
s"'; KM beträgt
Hemmer sollten eher schwach hemmen. Für eine äussert starke
produktanaloge
der
Substrat/Enzym¬
Übergangszustand KTS.
ungefähr
katalysierten
x
Verhältnis der
zum
Geschwindigkeitskonstantc für den unkatalysierten Schritt ist bei Glycopyrano-
siden
7
Substrat/Enzymkomplexes KM
der
von
Hemmkonstante
von
=
Stellen, sondern
mit dem Substrat
selbst
kleinste
und Substrat
aus.
zu
Das
es nutzt
Experimente mit
Änderungen
der
bindenden
dramatischen Einbusscn
übergangszustandsanalogen
drastisch
K,
einzelnen
nötig [4|.
an
[1061. Umgekehrt heisst dies, dass selbst bei kleinsten
der idealen
Hemmkonstante
nur an
Hemmer
der Gestalt und
10~22
verschlechtert
M stellt somit
nur
wird.
Struktur eines Hemmers
Der
Maximalwert
der
eine theoretische Grenze dar, die in
der Praxis wohl nie erreicht werden kann. Es kann aber sogar bei einem tausend- bis
9
Da nach der Michaelis Men ten-Gleichung
-
(kC£lt/KM)-[El-[Sl mit
gilt: v
Geschwindigkeitskonstante kcal.
davon ausgegangen, dass das freie Enzym in
=
der
Michaelis-Konstante KM und der
'"
Im
Allgemeinen wird
Grundzustandskonformation
Ubergangszustandsanaloge
erkennt,
was
nach
der
der
Theorie der induzierten Passform nach Koshland [100] [101J nicht selbstverständlich
ist. Hierin mag man eine Erklärung für die langsam einsetzende Hemmung durch
starke Hemmer finden
(siehe auch Abschnitt 5.2).
37
millionenfach schlechteren
ÄT.-Wert immer noch
von
einer
starken
Hemmung
gesprochen werden.
Der wohl
zur
Zeit stärkste bekannte Hemmer
von
Glycosidascn
ImmA" 26 (Abbildung 5.1) mit einer Hemmkonstante
Autoren betrachten 26 als
nach dem
3.1
Übergangszustandsanalogcs,
gezeigt wurde, weist der
vom
clectrofugen Gruppe
Übergangszustandsanalogien
die
von
-
[107]. Die
47 fM
da das Oxocarbeniumion, das
Übergangszustand lediglich
endocychschen Sauerstoffes,
der
K,
/?ClPhT-DADMe-
Bindungsbruch entsteht, nachgeahmt werden soll. Wie jedoch im Abschnitt
Charakter auf, und wird
von
von
ist
oxoearbeniumion-ähnlichen
nicht-bindenden, doppelt besetzten Elcktronenpaar
sowie
vom
angreifenden Nucleophil
und
stabilisiert |48]. Aus diesem Grunde ist
zu
schliesscn, zumal wichtige
Übergangszustandsanalogcn
erfüllt sein müssen,
Abbildung
Kriterien
des
es
gleichzeitig
heikel, auf
(Abschnitt 5.2),
ausgeblendet wurden.
5.1
26
"
(3R, 4S)-4-(4-Chlorphenyl-thiomethyl)-l-[(9-deazaadennin-9-yl)methylJ-3hydroxypyrrolidin.
38
5.2 Kriterien
Aus der
zur
Klassifikation
Gleichung
von
Hemmern als
Ubergangszustandanaloge
Wolfenden 1104| 11051 folgt:
TS
Der
von
übergangszustandsanaloge
mitai
TS
_
Hemmer sollte also
der Grundzustand. Es kann eine lineare freie
um
k^/k^
besser hemmen als
Beziehung hergeleitet
werden:
log AT, «log
Die durch Substitutionen verursachte
mit den stabilisierenden
für
der
Bindungsenergien
muss
identisch
Wechselwirkungen des Übergangszustands sein. Somit gilt
Übergangszustandsanaloge,
eins ist \34].
Änderung
dass die
Steigung
des
Graphen log K,
log (KJkcJ
vs.
Abweichungen davon bedeuteten, dass ein weniger ausgeprägter
übergangszustandsähnlicher Charakter vorliegt.
In der Praxis kann eine lineare freie
einer
Serie
verschieden
von
Beziehung
ermittelt werden durch die
substituierten
Substraten
substituierten Hemmern. Alternativ dazu können auch
nur
zusammen
Darstellung
mit
analog
Enzymmutanten eingesetzt und
ein Substrat und ein Hemmer verwendet werden.
Einen dritten
Weg
zur
einer linearen freien
Ermittlung
Beziehung wählte Withers
al., welcher die beiden erwähnten Alternativen miteinander kombinierte, indem
Hemmkonstante
von
gluco- und wörcrco-konfigurierten Nojiritctrazolen
Glycosidascn und den kcJKM-Wert
der Tat fand Withers
der
von
p
Obwohl das Kriterium der linearen
Übergangszustandsanaloge
=
Beziehung mit einer Steigung
mit diversen
von
In
l.l und
0.9.
Beziehung
darstellt, weist
umfangreiche Datensammlung
die
entsprechenden Substrate bestimmte L108J.
et al. ein lineare
einem Korrclationskocffizient
er
et
intensive
39
ein
es
eindeutiges
Nachteile
synthetische
Kriterium für
auf,
(partielle)
da eine ausreichend
Laborarbeit
voraussetzt.
Deshalb werden in der Praxis auch
qualitativer Natur,
Aus der
aber
Gleichung
diese
präparativ weniger aufwendig sind.
von
ersichtlich, dass gute
weniger restriktive Kriterien angewandt, die eher
Wolfenden (Abschnitt 5.1) [104] [ 1051
Ubergangszustandsanaloge
Beziehung nicht und die Interpretation
w'rd unmittelbar
gut hemmen. Umgekehrt jedoch gilt
einer starken
Hemmung
erfordert grosse
Vorsicht.
Nach der Theorie der induzierten Passform r 1001 [1011 bindet das
Substrat, bevor
Grundzustand das
es
eine
Konformationsänderung
Übergangszustands
Substrat in der Konformation des
Präinkubation des Hemmers mit dem
L109J. Allerdings wird auch die
der Hemmstärke bei
Eine
jedem
Einklang
sein mit der
6. Bindende
Enzym erfordert ist, bevor die maximale
Ubergangszustandsanaloge
Ansicht vertreten, dass eine
starken Hemmer
langsame
Hemmern
Die
Abhängigkeit
der Hemmstärke
erfordert. Es ist
ausgeführt wird, sind für den
Substrat und Enzym und nicht
katalytischen Zentrums
starke
und Substrat
von
Wechselwirkungen zwischen Enzym und Substrat
nur
die
Wechselwirkungen zwischen
Wechselwirkungen
in unmittelbarer Nähe des
betrachten. Oftmals wird differenziert zwischen bindenden
zu
katalytischen Stellen.
Wechselwirkungen
pH-Wert sollte im
rationalen Strukturentwurf
die gesamten bindenden
wichtig,
Katalyse selbst
vom
Hemmern oft
pH-Abhängigkeit der Substrathydrolyse.
Kenntnisse der
präzise
Zunahme
gefunden wird [110].
Wechselwirkungen zwischen Glycosidase
Wie im Abschnitt 5
und
durchläuft und das
pH-Abhängigkeit der Hemmstärke wird inbesondere bei basischen
beobachtet, [109-111].
zuerst im
bindet. Fälle, bei denen eine
Hemmstärke erreicht wird, sollen deshalb ein Indiz für
sein
Enzym
Diese
Unterscheidung ist allerdings irreführend, da die
Bindung
erfordert
und
die
Summe
aller
bindenden
darstellt.
6.1 Wasserstoffbrücken
Die
bindenden
hauptsächlich
Wechselwirkungen
aus
zwischen
Enzym und Substrat bestehen
Wasserstoffbrücken. Dies sind in im
40
Vergleich mit kovalenten
Bindungen
eher schwach. Gemäss Fersht leisten Wasserstoffbrücken in
einen
Ligand-Komplexen
jedoch kontrovers,
Alkoholen
Energiebeitrag
wenn
bis
6 kj/mol
zu
mit dem Wert der
man
vergleicht (ca. 21 kJ/mol).
Brückc dürfte wohl im Bereich
von
nur
schwer
der
Region
abgeschätzt werden, da oftmals
aktiven
Wechselwirkungen besonders
Davies und Brzozowski
Komplexes
von
eines
Stelle
Enzyms
stark sein können
Energiebeitrages
Enzym
«-Amylase
einer H-
und Substrat kann
eine H-Brücke sehr isoliert in der
ist,
und
daher
bindenden
die
[104],
[114| veröffentlichten die Kristallstruktur (A
Acarbose mit der
in
liegen (-F—H- Brücke) [113].
Der numerische Wert einer Wasserstoffbrückc zwischen
ohnehin
Werte sind
Wasserstoffbrückenbindung
Die obere Grenze des
25-33 kJ/mol
von
[I 12J. Diese
Enzym-
von
Sie erarbeiteten detaillierte Informationen über die
Aspergillus
1.98
=
oryzae
À)
des
(Familie 13).
Wasserstoffbindungen (Abbildung
6.1).
An der -1
Reaktion
Bindungsstelle
beteiligte Glycon
kovalenten
an
sitzt der
scheint mit einer
Base ist für den
von
2.9
glycosidischen
zum
Länge
von
2.5
Ä
und der
besonders stark
zu
C(l).
Die
der
nicht-
zu
C(2)-OH und Asp297
sein.
C(6)-OH
katalytischen Base, Asp206.
nucleophilen Angriff
Â
von
an
Protein, insbesondere mit den Hydroxygruppen
Die Wasserstoffbrücke zwischen
Wechselwirkung mit His 122
Abstand
nachahmt. Dieser Rest bildet eine Reihe
Wechselwirkungen
C(2) und C(3) [1141.
ungesättigte Pseudo-Saccharidrest, der das
an
Die
C(l) bestens ausgerichtet
tritt in
katalytische
und hält einen
katalytische Säure bildet eine Wasserstoffbrückc
Stickstoffatom mit einer
Bindungslänge
von
2,8
zum
Â.
Mutanten, die kein His 122 besitzen, zeigen einen tieferen kcJKM-Wert und werden
schwächer
gehemmt,
Stabilisierung
Die
des
was
darauf
hinweist, dass Hisl22
Übergangszustands spielt
Glycosidasc-Familie
Calciumion ist indirekt
an
zu
denen
die -1 und +1
wichtige Rolle bei der
[115J.
13 besitzt ein konserviertes
Liganden komplexiert wird,
eine
Calciumzentrum, das durch 8
unter anderem
His2IO
gehört [1141.
Teilbindungsstelle gebunden,
da sein
His210 eine Wasserstoffbrücke mit der
C(2)-OH-Gruppe
bildet und mit His 122
wie oben erwähnt, mit C(6)-OH
intcragiert, das,
Bindungsstcllc wechselwirkt.
41
an
der +1
Das
Ligand
Bindungsstcllc
an
der -1
Abbildung
6.1
Darstellung der Wasscrstoffbindungcn zwischen Substrat und der a-Amylase (A.
oryzae) (entnommen
aus
[1141). Die ausgefüllten Kreise entsprechen
Wassermolekülen
His 122
Asp
^N
Trp83
2061
Arg 204
\
NH.
Ce
,x„>„NH2.-^
NH
His 210
Lys 209
"^
o
Gly234
f
UN.
*
/
HOurf
1°
,-''
)
Gfn35 x
/
é
J
''
fr hn
\
tf
!
<
©nh2
/
;
H*Nt
AArg
V.OH
o^o
/
044
Asp
k.
.
„'
cl© ;
kjGlu230J
297
Asp 340
HÎS 801
,
-3
+1
^
+3
+2
Y"
J
Acarbose
Bindende
Wechselwirkungen
(Familie 10) mit
Lactamoxim
29
dem
Nucleophilen
Sonst sind
und
dem
Imidazol
1.95
Wechselwirkungen
und der
nur
Komplexen der Xylanasc Ccx
von
Cellulomonas fimi
Isofagominderivat 27, dem Deoxinojirimycindcrivat 28, dem
Kristallstrukturanalysen (ADie bindenden
in
Â)
untersucht
von
[116]
wenig Wechselwirkungen
ebenfalls
À voneinander entfernt sind.
27 mit dem Enzym erkennbar. Dies
werden, dass die Hydroxygruppe
42
durch
hauptsächlich mit dem katalytischcn
statt, die 2.6
von
wurden
(Abbildung 6.2).
27 finden
Ammoniumgruppe
kann auch mit dem Umstand erklärt
30
an
C(2)
fehlt.
Abbildung
Xylobiose-analoge Hemmer,
6.2
deren Kristallstrukturen im
mit Cex (C.
Komplex
fimi
Xylanasc) untersucht wurden.
-OH
„OH
_..
-NH2+
ho^^V-o^T^A
HoJl.
>NH*
^J
HO ^U
ho^^V-o^T^^T2'
HO
u
HOO^^>A
HO^-^f/
u
z
HO
27
28
oh
oh
Hs
H
\
OH
H0^^-7^0^V—\
-./
HO^T--
°
HO^-
*./
aus
30
Wechselwirkungen zwischen der Ammoniumgruppe und
Stattdessen ist die
Ammoniumgruppe
zwei Wassermolekülen
von
bildet eine relativ starke Wasserstoffbrücke
Nucleophil)
und
Bindungsenergie
zum
NH
OH
Deoxinojirimycin abgeleitete Disaccharid 28 geht im Gegensatz
direkten
zu
dem
27 keine
zu
Enzym ein.
umgeben. C(2)-OH
A) (katalytisches
Glu233 (2.8
Asparaginrest Asnl26 (2.7 A), die
den
Hauptanteil
der
ausmachen.
exoeyclische Stickstoffatom des
Das
HO~A^T^N+
°
OH
29
Das
__
HO^^O-r-Vl
HO-A^T^N
0
\
OH
Wasserstoffbrücke mit der
Lactatnoxims
29
bildet
eine
starke
katalytischen Säure (Glu 127). C(2)-OH wcchselwirkt,
analog wie bei 28 mit einem Asparaginrest und dem katalytischen Nuclcophilcn.
Die
C(2)-Hydroxygruppe des Imidazoliumkations 30 bildet eine Wasserstoffbrücke
kat.
zum
Nuclcophilcn
Glu233 und
glycosidische Stickstoffatom
Diese
2
experimentellen
als
zum
H-Brückenakzeptor
Befunde sind in
Das
von
Asn
126, während das
für die kat. Säure Glu 127 dient.
Übereinstimmung mit
A) des Komplexes der /3-Glycosidase
und
Asparaginrest
der Kristallstruktur (À
Sulfolobus solfataricus
#a/«c?okonfigurierten Hydroximolactamen
31 und 32
mit den
C(2)-OH
in
Wechselwirkung
Histamin- und
C(6)-OH
an
während das
an
katalytische Nucleophil
treten.
Die
einen Glutamatrcst.
43
und der
C(3)-Hydroxygruppc
einen Glutaminrest. C(4)-OH bindet
an
gluco-
(Abbildung 6.3) [117].
exocyclischc Stickstoffatom dient als Wasserstoffbrückenakzeptor
katalytische Säure,
=
einen
für die
Asparaginrest
bindet
an
mit
einen
Tryptophan-
und
Abbildung 6.3
Die
gluco-
und
ga/öcfo-konriguriertcn Hydroximolactamc
OH
HO/OH..
HO
fA.
„OH
HO
OH
.OH
OH
31
32
Varrot und Davies [118] bestimmten die Kristallstrukturcn
Glycosylestcr-Zwischenproduktes
adhaerens und einem
Wechselwirkungen
der
aus
Endoglucanasc
2-Deoxy-2-fluoropyranosid
zwischen dem
(A
von
-
1.08
Bacillus
Â)
des
agar-
und charakterisierten die bindenden
gebundenen Glycosylrest
und der
Glycosidase
(Abbildung 6.4).
Abbildung
Darstellung
des
Systems
von
6.4
Wasserstoffbrücken eines
aus
Glycosylesters (entnommen
[118]).
Tvr40
A1a234
H
Irp262
I.ys267
<.ilu26<>
o
H
V« "H"H--.*
i
H
Cilul3<>
O-O^O
0
Mus.*?
H
/
"h
H.
m
H
i
'
N
H
;
,
^
"'u
-V""
S
.
i,
-'"'Yf
1
H
0
M^,'
'"K.
/>
(aeio/Base
o'
;ö'"h
y
H
(aeid/base
'
/
H
\
~"T
r-
F
M
H
N-
/
|
Iyr66
Sei69
44
^Tyr202
H-N
h
>~--_o
H
i
\
H
>, <\^ll
>
„H-0
f>*
/X
ilisiOl
Ami 138
(nucleophi
Abstand
einem
In
3.1
von
Â
vom
Zentrum
anomeren
befindet
sich
ein
Wasscrmolekül, vermutlich dasjenige, welches im Verlauf der Hydrolyse, unterstützt
von
der basischen
nuclcophil
an
bei den oben
eine
Wirkung der korrespondierenden Base der katalytischen Säure,
C(l) angreift. Ein Asparaginrest (Asp 138) befindet
genannten Beispielen, in unmittelbarer Nähe
Wasscrstoffbrücke
charakterisieren die
einen
zur
C(2)-Hydroxygruppe.
Wechselwirkungen
von
sich
wiederum, wie
C(2)-OH
und bildet
Weitere Wasserstoffbrücken
zwischen C(3)-OH und einen Histamin- resp.
Tyrosinrest und zwischen C(6)-OH
und einen Alaninrest.
Namchuk und Withers U191 bestimmten die Werte der
Bindungsenergien
einzelnen
Substrats
Hydroxygruppcn
Glucosidasc
mit den
an
die
Glycosidasc.
Die
Die
2-6 des
am
C(2)-Hydroxygruppe
Wechselwirkungen
C(6) scheinen weniger wichtig
bindet mit 2.4 kJ/mol
6.2
Positionen
zu
ß-
bindet mit 17.6 kJ/mol
mit den
sein. Sie binden mit
mit der
Übereinstimmung
Agrobacterium faecalis. Die Ergebnisse sind in
obigen Kristallstrukturen.
sehr stark
und
von
den
an
der
OH-Gruppen
C(3)
an
je 3.0 kJ/mol. C(4)-OH
wenigsten stark.
Entropische Faktoren
Häufig wird (auch aufgrund präparativer Probleme) lediglich
die Inhibitionskonstante
AT, bestimmt (bei Hemmern; Michaelis-Konstante KM bei Substraten), die
Massenwirkungsgesetz
Werte kann
jedoch
aus
der freien
irreführend sein,
Enthalpie hervorgeht.
wenn
sich der
Ein
nach dem
Vergleich dieser
entropische Beitrag
unerwartet
stark ändert.
Zechel et al. L120] untersuchten den
Bindungsenergie
der
von
ß-Glucosidase
Hemmung
I-Deoxynojirimycin
von
Thermotoga
durch 34 der
während bei der
ist
33 und
und
cnthalpischen Anteil
Isofagomin
34
maritima. Die Resultate
der
(Abbildung 6.5)
mit
zeigen, dass bei der
entropische Anteil TAS;1 der freien Enthalpie gross ist,
Hemmung durch
Wert der Hemmkonstantc
gering
entropischen
33 der
beiträgt und
enthalpische Anteil AH,
der
(Tabelle 6.1).
45
entscheidend
zum
entropische Beitrag verhältnismässig
Tabelle 6.1
Thermodynamische Charakterisierung der Hemmung der Thermotoga maritima ßGlucosidasc durch
Deoxynojirimycin (33)
und
Isofagomin (33) bei pH
7
(100 mM
Kaliumphosphat)
33
34
Kt(x 106M')
0.21
51.45
AGa (kcal/mol)
-7.96
-10.63
AHa (kcal/mol)
-11.29
-9.68
TASa (kcal/mol)
-3.93
0.95
Als
»
Erklärung schlugen
der
Bindung
an
der
Bindung
von
das
die Autoren vor, dass die
Desolvatisierung
34 während
Enzym grösser ist als bei 33 und deshalb der Entropiegewinn bei
34 höher ausfällt.
Legier [109J bemerkte, dass bicyclischc Azazuckerdcrivate
Australin 36,
von
Castanospcrmin
hemmen als die monoeyclischen
37 und
Calystegin B2
Azazucker als
6.5
Glycosidasehemmer
HO
h
OH
HO\
33
*A
HO
NH
^S"
34
35
HO--/"~~~l
V-N
HO'-vA-^^
HO
HO
HO
NH
HO
OH
OH
36
37
46
35,
(Abbildung 6.5) besser
Analogen.
Abbildung
HO^
38
wie Swainsonin
38
Ferner schwächt eine
Erweiterung
des
Pyrrolidinringes
von
37 die
Faktor 180 [121]. Noch dramatischere Resultate wurde beim
Homologen
(/C,„
und
von
=
von
37
gefunden. L-Fucosidasc
0.36 ihm); or-Mannosidasc der
/?-Glucosidase
aus
Süssmandeln
wurde
37
von
zeigten allesamt
Wohl wird eine
unter
der
grössere Starrheit
Voraussetzung,
der
Abschätzung
Gleichgewichts
von
besserer
dass die Geometrie
Flexibilität des Hemmers eine bessere
Die
da der Verlust
zu
wurde eine
verschiedenen
starrer eine
Freiheitsgraden
an
sich
in das
extrem
Bindungsstärke
des
sonst kann
Faktoren
In anderen
6.3
kurz
die
an
die
nur
grössere
wo
wird,
ebenfalls
Cryptanden, Calixarcncn)
Diese
[125-129] Annahme, dass die Zunahme der
Umorganisation
mit zunehmenden Verlust
des
an
Rotations-
davon aus, das die
Lösungsmittels während
der
Bindung
den Wirt ist [ 126] [129].
des
komplexen und
kontrovers diskutierten Charakters dieser
drängt sich die Frage auf, ob die Erklärung
zu
aber
bestimmt
Fällen,
freiheitsgraden einhergeht [130] [131J. Andere Meinungen gehen
Ungeachtet
kleiner ist.
schwierig, da die Lage des
energetischen
Wirt-Gast-Komplexcs
Quelle dieses Effektes
37
Enzym ermöglichen.
existiert (z.B. bei Kronenethern,
auf der kontroversen
von
Verbindung ist,
spezifische Enthalpie-Entropic-Kompensation festgestellt [124].
Beziehung fusst
des Gastes
gehemmt
Legier [109] führte diese
optimal passt,
Einpassung
Entropie gestaltet
Wirts-Gast-Bindung
schwach
nur
Hemmung führen können,
stabilisierenden wie destabilisicrenden. [123] [124].
eine
den
mamjokonfiguricrtcn
bei einer Konzentration
experimentelle Befunde auf entropischc Effekte zurück; je
Hemmung sein,
um
Schwertbohnc, a-Glucosidase der Bäckerhefe
2mM mehr als 50% der normalen Aktivität r 122].
desto besser sollte die
Hemmung
zum
Erwägungen
Verhalten der Hemmer 33-38 nicht
greift.
Hydrophobe Wechselwirkungen
Das Lösen von
Hemmer
als
Verbindungen mit unpolarcn Gruppen
auch
in
der
Glycosidase auftreten,
in
Wasser, wie sie sowohl im
führt
zu
unvorteilhaften Solvathüllc. Das Annähern zweier oder mehrerer
führt
zu
einer
gesamthaft kleineren Solvathülle, d.h.
ursprünglichen Solvathüllcn bildenden
energetisch
unpolarcr Gruppen
ein Teil
Wassers wird mit
47
einer
des die beiden
Energiegewinn
in die
Wasserphase übergeführt13.
bekannt und ist bei
Dieser
Vorgang
Kristallstrukturanalysen
ist als
Hydrophobe Wechselwirkungen
ausmachen [134J
von
hydrophoben
Wechselwirkung
Mimetika
über Atomabstände der
4 A 1133]
von r < ca.
zu
erkennen.
sollen aber einen Grossteil der bindenden Faktoren
Glycosidasen ist
einer grossen Anzahl
Kristallstrukturanalysen
zwei
nur
[1351.
An der aktiven Stelle der
Substrats
Proteinen
von
betreffenden hydrophoben Aminosäureresten
'hydrophobe Wechselwirkung'
von
vor
allem die +1
Glucosidase-Ligand-Komplexen
hydrophoben
eingehen [136]. Somit
des
unpolarer Aminosäureketten umgeben. Aus den
ist
Seiten oberhalb und unterhalb der +1
mit den
Bindungsstelle
Oberflächen
können
ersichtlich,
Bindungsstclle
aromatischen
von
dass die
eine
Aglycon-
hydrophobe Aglycon-Mimetika
die
Hemmkonstante erheblich verbessern [41 [137] [138].
6.4
Kooperative Effekte
In
vielen
Fällen
entspricht
der
Gesamtbetrag
der
Wasserstoffbrücken nicht der Summe der einzelnen
Wasserstoff brücken,
resultierende
da die
extremen
Heightman [2] und Heightman
Wechselwirkung
Nucleophilen.
durch die
von
12
Eine
des Hemmers mit der
Gemäss ihren
katalytische
39 mit dem
und Vasella
ist die
Säure verbunden mit einer
um ca.
physikalisch-chemische Behandlung
48
gegenseitige
aber
zum
Beispiel
in der
[67] quantifizierten den Synergismus
Berechnungen
nachzulesen.
durch
jeweiligen
Mutationsstudien 11061.
katalytischen
katalytischen Nucleophilen
der
von
wird. In den meisten Fällen ist dieser
äussert sich
Änderung der Bindungsaffinität bei
Beiträge
Bindungsenergie
Beeinflussung der Wasserstoffbrücken erhöht
kooperative Effekt nicht quantifizierbar,
Bindungsenergien
des
Saure und dem
Protonierung
der
katalytischen
des Imidazols 39
Verstärkung der Wechselwirkung
6 kcal/mol
(Abbildung 6.6).
hydrophoben
Effektes ist in [1321
Abbildung 6.6
Kooperativer Effekt
der
katalytischen
Säure und des
katalytischen Nucleophilen mit
dem Imidazol 39
OH
Ho^r^Nx
^cA
HO
O'
6.5
Konsequenzen
Mit den
in den
wichtigsten
für den Strukturentwurf
obigen Abschnitten
von
Hemmern
beschriebenen
Ergebnissen
strukturellen Kriterien, die ein Hemmer erfüllen
lassen sich die
muss,
recht genau
bestimmen.
Die
Wechselwirkung
Aminosäurereste der
des Hemmers mit der
Glycosidase
Bindungsstellen umfassen;
dabei ist
muss
zu
die Seitcnkctten der
unterscheiden zwischen
i) Resten, die bei der katalytischen Reaktion eine direkte Rolle spielen und ii) Resten,
die
nur
eine indirekte Rolle
spielen.
/) Das katalytischc Nuclcophile ist geladen,
somit liefert eine
wcchselwirkung (Coulomb-Wechselwirkung)
einen
wichtigen Beitrag (siehe
Deoxynojirimycin, Abschnitt 6.1). Diese Wechselwirkung
beim Strukturentwurf
Geometrie
von
von
nicht dem
Übergangszustand entsprechenden
Wechselwirkung
des
Hemmers und seine genaue
ii)
gerichtet und
Lokalisierung
Der Hemmer sollte die dem Substrat
dieselbe
H-Brückenakzeptor
Enzyms grösstenteils ungeladenen,
über H-Brücken ist
an
was
Nachteile der
Hemmern teilweise
im
befinden in Form eines
basischen Zentrums. Die
damit ist die ideale Geometrie des
Enzym besser erkennbar.
entsprechenden Hydroxygruppcn besitzen und
Konfiguration wie das natürliche Substrat
Hydroxygruppe
so
gerichtet,
fungiert als H-Brückcndonor; somit sollte
Säure
sich in unmittelbarer Nachbarschaft ein
pH-Optimum
ist nicht
Hemmern ein Vorteil sein kann, da
kompensiert werden. Die katalytische
beim
Ladungs-Ladungs-
C(2) trägt sehr stark
zur
49
bindenden
aufweisen.
Speziell
die
Wechselwirkung bei (18
kJ/mol)
andere
und darf nicht
Grupppen
ist
vernachlässigt werden. Der Ersatz
zu
von
Hydroxygruppen
durch
erwägen.
Beim Strukturentwurf des Hemmers sollten auch die
Wechselwirkungen
mit dem
Aglycon beachtet werden. Apolarc Substituenten, die idealerweise das Aglycon
nachahmen, oder aufgrund der hydrophoben Effekte ihre Wirkung entfalten, können
die
Hemmung
um
mehr als das Tausendfache verbessern
Um starke Hemmer
zu
erhalten, sollte möglichst die Geometrie des Substrats im
Übergangszustand nachgeahmt
aus,
dass ein
eingehender
eingegangen
7. Der
werden. Klassische
Übergangszustandsanalogcs
sollte und C(l)
sp2-hybridisiert
auf die
[111J LI38].
davon
eine Halbscsselkonformation einnehmen
sein soll [341
erforderte
Betrachtungsweisen gehen
Geometrie
[1091 [139]. Im Abschnitt
von
7 soll
Übergangszustandsanalogen
werden.
Übergangszustand
und die Struktur
von
übergangszustandsanalogen
Hemmern
Wie im Abschnitt 4.4.2 beschrieben wurde, erfährt das Substrat
des
Übergangszustands
dass der
eine
Übergangszustand
erreicht und danach der
Konformationsänderung.
mit
Sie ist
vor
dem Erreichen
Voraussetzung dafür,
partiellem oxocarbeniumion-ähniichem
Giycosylester gebildet
50
wird
(Schema 7.1).
Charakter
Schema 7.1
Eine reaktive Konformation des Substrates und der vermutete
Glycosidhydrolyse (oben)
und ein vermutlich
Übergangszustand
übergangszustandsanalogcr
der
Hemmer
(unten).
HO,
HO
HO
O
OH
OH
OH
0+
HO
HO
HO
HO
OH
OH
40
Das Gluconolacton 40 wurde als erster
Ubergangszustandsanaloges
wurde als
verdeutlicht, dem kationischen
der
Folge
(Tabelle 7.1).
betrachtet, da
Übergangszustand
wurden zahlreiche Hemmer
Atom besassen
Glycosidaschcmmer entdeckt [140-142].
Dazu
der
Es
es, wie seine Grenzstruktur
Glycosidhydrolyse
ähnelt. In
hergestellt, die alle ein sp2-hybridisicrtes C(l)-
gehören das
Amidin
41, das Hydroximolactam 41,
das Amidrazon 42; als besonders starke Hemmer treten das Imidazol 39 und das
Phenethylimidazol 43 hervor.
Die starke
Hemmung korreliert dabei
Geometrie, der kooperativen Wechselwirkung mit
katalytischen Nucleophilen
Tetrazol 44
was
im
(pKHA: -4.0) ist
Einklang
und der
hydrophoben
der
mit der
katalytischen Säure und dem
Natur des
C(l) Substituenten.
ein schwächerer Hemmer als das Imidazol 39
ist mit der
Hypothese,
dass die
(teilweise) protoniert.
51
trigonalen
katalytische
Das
(pKHA: 6.1),
Säure den Hemmer
Tabelle 7.1
Glycosidasehemmcr mit sp3-hybridisiertcm,
starke
Hemmer
Getestetes
anomeren
Enzym (pH-Wert)
Zentrum.
Hemmkonstante
^OH
ß-Glucosidase
der Süssmandeln (6.2)
K,
HO-1—ç-^o
ß-Glucosidase
der Süssmandeln (6.2)
K, 37 m-M
[140-142]
0.2 mM
=
ho-~y^—O
OH
40
HO-~Y^
NH
/?-Glucosidase der
Süssmandeln
(6.8)
=
K,
10
=
pJVI
[140]
OH
41
^OH
HO-"Y^—NH
ß-Glucosidase
der Süssmandeln
(6.8)
K,= 16^M
[141]
ß-Glucosidase
der Süssmandeln
(6.8)
K,
HOA—^^N-OH
OH
31
.OH
HO-^
NH
HO-A-—<^==N-NHj
OH
42
..OH
HHOX^O
OH
39
.OH
8.4
=
\xM
[143J
/6-Glucosidasc
der Süssmandeln
ß-Glucosidase
aus
(6.8)
C. saccharo-
K,
=
0.1 nM
K,
=
20 nM
lyticum. (6.8)
[1381 [144]
/3-Glucosidase der Süssmandeln (6.8)
K,= 1.2
ß-GIucosidase
lyticum. (6.8)
K,
nM
HO-^T^-N ^=^CH2CH;>Ph
HOJu-v^=n
OH
43
.OH
aus
C. saccharo-
-
0.11 nM
[138]
/J-Glucosidasc
der Süssmandeln
/J-Glucosidasc
aus
(6.8)
K,
=
0.15mM
K,
=
5 nM
HO-T^N"N^N
HO-A^-^^n'
OH
44
lyticutn. (6.8)
C. saccharo-
[144][1451
52
Die im Abschnitt 4.4.2 diskutierte
durch die
'^-ähnlichen
Ringeebenc
beträgt
Änderung
postulierte
2
ca.
von
ß-Glycosiden
der Substratkonformation
Konformation das
des
Hydrolyse
Kl.
Aus
4C,
zu
glycosidische Sauerstoffatom über
Glycons im Grundzustand verschoben
A
von
macht deutlich, dass
diesem
sind
Grund
übcrgangszustandsanaloge Hemmer,
da
sich
wird. Diese
einer ,,4ß oder
die
gemitteltc
Verschiebung
Lactonanalogc keine ideale,
das
nachgeahmte 'glycosidische
Sauerstoffatom' in der gemittelten Ebene befindet. Sie entsprechen vielmehr einem
Punkt auf der Reaktionskoordinate,
wurde. Sie werden auch als
Eine
Generation
neue
(,AB,
nachahmen soll
Bindung
und die
die Art der
die
'S,), jedoch
Solche Hemmer sollten z.B.
verfügen
Bis heute sind
nicht die
Verlängerung
sollte Aufschluss
geben über
der Substratkonformation und auch die
Konformationsänderung
Brücke
und
[4].
Cyclohexanderivate sein, die
die als
der
zu
spaltenden
das Ausmass und
Frage beantworten,
ob
Umhybridisierung konzertiert verlaufen [1111.
und somit eine fixierte
Bicyclen,
bereits überschritten
Hemmern, welche wohl die reaktive Konformation
von
Umhybridisierung,
Änderung
Übergangszustand
Übergangszustandsanaloge bezeichnet
'späte'
resp.
der
wo
iAB oder
über eine zusätzliche
^-Konformation
besitzen.
ß-Glycosidaschemmer synthetisiert
und getestet
wurden, vergleichsweise selten. Das bicyclischc Deoxymannojirimycin-Derivat 45
(Tabelle 7.2) ist ein bedeutend schwächerer Hemmer als Deoxynojirimycin [146]. Das
Oxanorbornan 46 wurde
schwach [147J. In
24 und
25,
49 und 50
die
lediglich
unserer
gegen UDP-Galactose-Mutasc getestet und hemmt
Arbeitsgruppe
wurden die
g/Mco-konfigurierten Analogen
manno-konfigurierten Analogen
47 und 48, sowie die GlcNAc Derivate
synthetisiert. Sic alle besitzen ein Isochinuclidingcrüst [111] [148-150].
Während das
jV-Bcnzylderivat 25 mit
einem
^,-Wcrt
von
1 um
ß-Mannosidase
aus
der
Schnecke relativ gut hemmt, ist das Af-unsubstituicrtc Isochinuclidin 24 ein schlechter
Hemmer
(Kt
Glucosidasc
1
>
min), Die ß/z/eokonfigurierten Derivate 47 und 48 hemmten ß-
C.
aus
saccharolyticum
schliessen lässt, dass
jede dieser Glycosidascn
rung des Substrats induziert. Die
gute Hemmer der
eine
des
schwach,
aus
wie
im
Abschnitt
53
was
darauf
spezifische Konformationsände¬
49 und 50 sind
der Schwertbohnc und
Einklang mit der Bildung einer
Substrats
nur
GlcNAc-analogcn Verbindungen
/V-Aeetyl-ß-hexosaminidasen
Rindernicrc. Dies ist im
Konformation
und der Süssmandeln
4.5
Boot
aus
der
(resp. Twist-Boot)-
beschrieben
wurde.
Die
Azanorbornanc
51 und 52 sind schlechte Hemmer der
Schnecke, sowie der «-Mannosidasc
aus
ß-Mannosidase
der Schwertbohne
aus
[7J [1511. Die
der
i,-
Iduronosäurcderivate 53 und 54 aktivieren wesentlich stärker Antithrombin11 als die
analogen Konformere in einer forcierten 'C4 oder *C, Konformation,
zulässt, dass die L-Idunorosäureeinhcit
Pentasacchariden in einer
250-Konformation
an
was
Antithrombin
von
den Schluss
aktivierenden
das Protein bindet [152-154],
Tabelle 7.2
Hemmer,
Hemmer
die eine
Konformationsänderung
Getestetes
Enmzym (pH)
/3-GIucosidase
1
HN
des Substrats nachahmen.
der Süssmandeln
Hemmkonstante
(6.8)
a-Glucosidase der Hefe (6.8)
a-Mannosidase der Süssmandeln (5.0)
Kt
AT,
AT,
=
1 mM
=
7 mM
15 mM
-
HO
45
42% Inhibition bei
HOV?Vy^oH
UDP-Galactose-Mutase
ImM Hemmcr-
konzentration
HOV
Ho' ^OUMP
46
24:
4£f
24R
=
25 R
-
H
Bn
ß-Mannosidase der Schnecken (4.5)
a-Mannosidasc der Schwertbohne (4.5)
25:
/3-Mannosidase
der Schnecken (4.5)
a-Mannosidase der Schwertbohne (4.5)
Kt=
/C,„
K,=
ICso
1.2 mM
=
2 mM
1.0
nM
>
5 mM
=
2.7 mM
47:
R,
OH
A
HO
47R
48 R
13
In
=
=
H
Bn
/3-Glucosidase
der Süssmandeln
/ï-Glucosidase
(6.8)
aus C.
(6.8)
saccharolyticum
48:
ß-Glucosidase der Süssmandeln (6.8)
ß-Glucosidase der C. saccharolyticum
(6.8)
Bezug auf die Hemmung des Blutgerinnungsfaktor Xa.
54
ICm
K,=
/CM
IC50
1.3 mM
-
3.3 mM
=
3.3 mM
49:
/V-Acetyl-ß-hexosaminidase der
R
A
OH
,.
Schwertbohne (5.0)
K,
=
14 nM
K-,
=
67 nM
der
/<r,
=
81nM
JV-Acetyl-ß-hcxosamintdasc der
K,
=
300 nM
Af-Acetyl-/3-hexosaminidase
der
Rinderniere (5.0)
50:
AcNH
49R
50R
=
=
H
Bn
/V-Acetyl-/?-hcxosaminidasc
Schwertbohne (5.0)
Rindernierc (5.0)
»it
ß-Mannosidase
der Schneeken
(4.5)
Keine
Hemmung
a-Mannosidase der Schwertbohnc (4.5)
Keine Hemmung
ß-Mannosidase
25%
51
der Schnecken
(4.5)
Hemmung
bei
2.5 mM Inhibitorkonz.
52
a-Mannosidase der Schwertbohne (4.5)
ICM
Blutgerinnung-Proteinasefaktor
Xa
1073
U/mg
Blutgerinnung-ProteinasefaktorXa
1198
U/mg
=
0.55 mM
0/|C02Na
Me0-s/ûk>OR'
RO
53
<fyCO»N.
Me0^öL^?OR'
RO
54
8.
Fragestellung
Aufgrund
der
und Ziele
postulierten stereoclektronisehen Kontrolle (siehe Abschnitt 3.2) der
Glycopyranosidspaltung
ähnlichen Konformation
müssen
/3-Glycopyranoside
aus
einer
4//,, lS3
oder K4ß-
gespalten werden (siehe Abbildung 4.4). Gemäss
den
Hemmstudien mit den fsochinuclidinen 24, 25, 47 und 48
(vgl. Tabelle 7.2) [6]
verläuft die enzymatische
Konformere, diejenige
von
Hydrolyse
positionieren jedoch
für
Wechselwirkung
Positionierungen
ß-D-Mannopyranosiden
/J-D-Glucopyranosiden
Hemmer
die
von
das
mit
durch andere
'glycosidische
der
über das
^-Konformere;
'4Bdie
Heteroatom' nicht auf ideale Weise
kataiytischen Säure.
ßicyclcn,
über das
welche den
Somit
Pyranosering
sind
andere
ebenfalls in der
Bootkonlbrmation fixieren, erwünscht. Von Interesse ist daher das Norbornan 55
55
(Abbildung 8.1)
mit einer
Aminogrupppe
davon, die eine Aminomcthylgruppe
verbrückenden
Methylengruppe
am
direkt
am
Brückenkopf, oder Homologe
Brückenkopf tragen,
durch ein Heteroatom
die Substitution der
was
wie dies beim
ermöglicht,
Oxanorbornan 56 der Fall ist.
Abbildung
Potentielle
r^hr~°»
yS-Glycosidasehemmcr
JSt?^»
H0-^JLV
H0^4-J
\\2H—*
NH2
55
Eine dritte
8.1
H0"°>lV
"°^Xj
56
Kategorie
57
Hemmern ergäbe sich durch die
von
fixierenden Brücke des Isochinuclidins
um
Erweiterung der
ein Kohlenstoffatom
zum
Isochinuclidin 57. Damit könnte das Stickstoffatom etwas flexibler
werden,
was
die
Wechselwirkung
mit den
Homo-
positioniert
katalytischen Aminosäureresten eventuell
verbessert.
Studien
=
zur
0.191
Ä)
Superposition14 des
des ins
Isochuinuclidins 24 (Quadratischer
Auge gefassten Norbornans 55 (RMS
Oxanorbornans 56 (RMS
=
0.220
À)
I
entnommen
1711)
von
Substrat
tatsächlich
Übergangszustands
eine
zeigen jedoch, dass
Â) (Abbildung 8.2).
einnimmt die
Wechselwirkung
katalytischen Säure geometrisch begünstigt
14
15
16
ausgeprägten XAB-
Position
die
der
des
Dies lässt erwarten, dass falls das
Erreichen
vor
des Stickstoffatoms
von
Ausgeführt auf Macromodel V. 6.0 [155].
Im Englischen bekannt als
'Root-mean-square' (RMS).
Der korrekte Name dieser
Verbindung ist in Fussnote 6,
S. 25 nach
zu
des
24 mit der
sein sollte.
56
und des
glycosidischen Heteroatoms
l4ß-Konformation
ausgeprägte
Â)
RMS
Thio-DP51fi im Komplex mit
Stickstoffatoms des Isochinuclidins 24 gut mit jener des
übereinstimmt (Abstand 0.423
0.155
mit einem Substrat in einer
Konformation (aus der Kristallstruktur
Endoglucanase
=
Mittclwert,s,
lesen.
Weniger versprechend
sieht zunächst die Situation im Falle des Norbornans 55
Der Atomabstand zwischen dem Stickstoffatom und dem
beträgt
1.343
Â.
aus.
glycosidischen Heteroatom
Bei zunehmender Halbsesselkonformation des Substrats nimmt der
Atomabstand ab und erreicht bei den Diederwinkcln
(C(3)-C(2)-C( 1 )-0)
(C(5)-0-C(l)-C(2))
Â;
-
19.8° ein Minimum
von
0.24
d.h.
=
23.5° und
je weniger ausgeprägt die
Boot-Konlbrmation des Substrates während der enzymatischen Hydrolyse ist, desto
besser kann das
bindende
glycosidische Heteroatom
mit den
katalytischen Carbonsäuren
Wechselwirkungen eingehen.
Abbildung
Superimposition
eines Substrats in der
'
8.2
4ß-Konformation mit
dem Isochinuclidin 24
und mit dem Norbornan 55 und Oxanorbornan 56
57
Zur genaueren
Eingrenzung
Substrats während der
des Ausmasscs der
Cyclohexanderivate
55, 56 und 57 hergestellt und als Hemmer
den
der Konformation des
enzymatischen Glycosidhydrolysc sollen
Arbeit neue, konformationell fixierte
In
Änderung
folgenden Kapiteln
sollen
von
vom
ß-Glycosidasen
zunächst
die
im Rahmen dieser
Typ der Verbindungen
evaluiert werden.
präparativen Zugänge
zu
Oxanorbornanderivaten und Norbornanderivatcn vorgestellt und diskutiert werden
und
nachfolgend der präparative Zugang
Abschliessend wird die
Hemmwirkung
aller
und diskutiert.
58
zu
einem
f/omo-Isochinuclidin.
hergestellten Hemmer zusammengefasst
9.
Synthese
Oxanorbornanderivaten
von
9.1 Oxanorbornane als
Synthesebausteine ('Building Blocks')
Generell lassen sich Oxanorbornane durch eine
an
geeignete Dienophile,
D/e/VA/cfer-Cycloaddition
im einfachsten Fall
Maleinsäure-Derivate,
von
Furan
herstellen
(Schema 9.1) [156].
Schema 9.1
Synthese eines Oxanorbornans
O
+
(
COzR
zugänglich
preisgünstig herzustellen (Furfural
Mineralsäuren auf Pentosen; danach
spielen daher eine wichtige
und
aufgrund der einfachen Ausgangsstoffe
entsteht durch
Verbindungen.
Shikimisäure
9.2)
Zwischenprodukt
Furan und
erhalten,
der
Biosynthese
Acrylnitril wurde in
das
Base
mit
Dihydroxylicrung
Hydrolyse
Schema
mit
des Nitrils
angeführt
Beispiel
bei der
[157-1711,
Diels-Alder-Cydoaddition
Dien
Os04 ergab das
60
Diol 61.
umgesetzt
Spaltung
ergab racemische Shikimisäure
59
Synthese
einem
und
von
der
wichtigen
Ausgehend
von
das Oxanorbornan 59
wurde.
des
verdünnten
Synthese
sei eine
der aromatischen Aminosäuren.
einer
zum
Als
von
Kohlcnmonoxid)
von
Zwischenprodukte
Carbazuckern und verwandten
(58,
Einwirkung
erfolgt Abspaltung
Rolle als
[156|.
/o^o!rr
—
Oxanorbornane sind damit gut
auch
nach Piels und Aider 1931
Anschliessende
Silylethcrs
und basische
58 in 31% Gesamtausbeute.
Schema 9.2
Herstellung
von
Shikimisäure
aus
Furan und
Acrylnitril [170]
CN
O
ö-r-*-
CN
&
Shikimisäure (58)
a) Znl2, 40°, 48h. b) LDA, THF, -78°. c) TBDMSC1, Imidazol, DMF. et) Os04,
Pyridin, e) Bu4NF, THF; KOH, H20.
Der
Begriff Nackte
Zucker'
('naked sugars')
wurde
von
Vogel eingeführt [172-179J.
Als 'Nackte Zucker' wurden Oxanorbornenc bezeichnet, die drei unsubstituiertc
Kohlenstoffzentrcn besitzen.
werden,
was
zu
pol y substituierten Oxanorbornanen führt,
gleich konfiguriert sind
in die
Im
Solche Oxanorbornene können
entsprechenden
Zucker oder Carbazucker
Schema 9.3 wird die
Conduritol
Cycloaddition
von
Furan
Eleganz
C
an
(der 'nackte Zucker').
das
dieser Methode anhand der
Hydrolyse
von
der
Reduktion der
(62).
60
64 fühlte
Synthese
des
Eine Diels-Alder-
l-Cyanovinyl-(l'S)-camphanoat
Dihydroxylierung
Hydroxylgruppen, Eliminierung,
Conduritol C
übergeführt.
(62) illustriert |T79] [180].
enantiomerenreine Oxanorbornen 64.
ergab
welche stercochcmisch
wie eine Hexose. Diese substituierten Oxanorbornane wurden
Carbazuckers
65
weiter umgesetzt
zum
ergab
das
Oxanorbornenon
Doppclbindung,
Carbonylgruppe
63
Schützen der
und Hntschützen
Schema 9.3
O
NC
Ö
+
T
OR*
Ar"
ö)
a)
63
64
65
OTMS
-^-^r°
-
TBSOvA^O
66
OH
HO-^L
e),/)
„OH
HO^^
67
62
ö) Znl2. />) NaOMe, MeOH. c) Os04, NMO, Aceton, d) TMSOTf,
Et3N. e) HF,
MeOH, H20; Ac20, Pyridin; NaBH4, CeC^.f) Ph3P, DEAD, THF; Bu4NF, THF.
Dihydroxylierung
des 'nackten Zuckers' 65 (Schema 9.4)
Isopropylidcnierung
führte
Oxanorbornanon 68, das
zum
umgesetzt wurde [1791. Eine Bayer- Villiger-Oxi&düon
anschliessende
saurer
Öffnung
Hydrolyse
zu
des
Lactonringes
D-Allose
und anschliessende
O-Acylacyloin 69
zum
zum
Lacton 70 und die
führte nach einem Reduktionsschritt und
(71).
Schema 9.4
hr°
^hr° ^"t^bs
*
5
68
69
.OH
Hfl
OR
70
°H
71
a) i. Os04, NMO; ii. Aceton, -H20. b) i. TBDMSNMeCOCF,, NEt3; ii. MCPBA; ii.
200°. c) MCPBA. d) MeOH; LiAlH4;
H30+.
Mehrere, weitere Synthesen, die über Oxanorbornanc als
Zwischenprodukte führen,
sind bekannt
[172-179].
61
9.2 Zur endo-/exo-Isomerie bei Oxanorbornanen
Diels-Alder-Rcaktionen verlaufen
selektiv'
unter kinetischer
Kontrolle in der
Regel
'endo-
[181]. Dies wird üblicherweise erklärt mit einer maximalen Anhäufung
Unsättigung [181], sekundärer Orbital-Wechselwirkung [182]
Überlappung
an
den reaktiven Zentren
die Diels-Alder-Reuktion
von
und
von
primärer
[183] [184]. Woodward zeigte dagegen, dass
Furan mit
Maleinsäuranhydrid
selektiv das
exo-
konfigurierte Oxanorbornan ergibt. Später
wies Herndon [185] nach, dass das endo-
konfigurierte Oxanorbornan das Produkt
der kinetisch kontrollierten Reaktion, das
exo-konfigurierte Oxanorbornan hingegen das Produkt der thermodynamisch
kontrollierten Reaktion ist.
Setzt
man
Furan mit
Maleinsäurcanhydrid
um
(Schema 9.5),
endo-Produki [185]. Nach 24 min ist der Anteil
an
so
entsteht zunächst das
exo-und endo-Prodvkt
gleich und
nach 48 h ist das endo-Produkt nicht mehr nachweisbar.
Schema 9.5
Ù *0X><
Ein
Vergleich
kcal/mol der
hingegen
um
der
Geschwindigkeitskonstanten zeigt
Aktivierungsenergien zugunsten
einen Unterschied
3.8
des endo-Produkts. Das ew;-Produkt ist
1.9 kcal/mol stabiler als das endo-Produkt,
62
von ca.
9.3
Herstellung
9.3.1
des Oxanorbornans 72
Syntheseplan
Das erste
Oxanorbornanderivat,
Interesse erschien,
war
die
das als
Verbindung
Glycosidasehemmcr
72 (Schema 9.7), die
C(4)-OH Gruppe eine Hydroxymcthylgruppe aufweist.
ausgeführt wird, trägt C(4)-OH
Wechselwirkung
im
in
Vergleich
bei. Somit sollte sich die
zu
Wie
kam und
Frage
von
allerdings anstelle
jedoch im Abschnitt
C(2)-OH wenig
Hemmwirkung
von
verschlechtern, falls die restlichen Hydroxygruppcn optimal
zur
der
6.1
bindenden
72 nicht erheblich
an
die
Glycosidase
binden.
Furane sind
je nach Substitutionsgrad unterschiedlich reaktiv. Während
Methylacrylat
Addukt
unter
Znl2-Katalyse
innert 48 h in 55% Ausbeute das Diels-Alder-
ergibt H66], reagiert Furfurylacctat lediglich
Malcinsäureanhydrid)
innert mehrerer
mit starken
Dienophilen (z.B.
Tage H 56]. Da bei Oxanorbornencn die
D/e/s-A/t/er-Reaktion relativ leicht eintritt und Furanderivate
schwerlöslichen Rückstandes leicht zerfallen, ist
es
AIder-Reaktion
einem
möglichst
Furan mit
rasch abläuft und
zu
Bildung
unter
wünschenswert,
eines
dass die Diels-
möglichst stabilen
führt. Damit rücken intramolekulare Diels-Alder-Rcaktionen in den
Retro-
Produkt
Blickpunkt
des
Interesses.
Jutig und True LI86] synthetisierten tatsächlich das Lacton
73
(Schema 9.6) über eine
intramolekulare Diels-Alder-Reaktion des Esters 74, der seinerseits
und der
«./^-ungesättigten
aus
dem Furan 75
Carbonsäure 76 gewonnen wurde.
Schema 9.6
O
,OTBS
HO'
~"u
\\
ff
"
jl
j»
H
75
Eine
zum
76
analoge
das
>s.
HO^-^SOîPh
74
73
intramolekulare Diels-Alder-Reaktion des Esters 77 (Schema 9.7) sollte
Lacton
78
führen,
das
nach
63
Reduktion
und
Dcsulfonierung
das
Oxanorbornen
79
ergäbe.
Durch
Substitution der Hydroxy- durch eine
Dihydroxylierung
Aminogruppe
der
Doppelbindung
könnte das
und
gewünschte Produkt
72 erhalten werden.
Schema 9.7
S02Ph
78
79
Das Amin 72 besitzt
die erforderte
zwar
72
starre
Boot-Konformation, weist aber auch
erhebliche Nachteile auf. Da als fixierende Brücke ein Sauerstoffatom
muss
zwischen
dem
Stickstoffatom, welches das glycosidische
nachahmen soll, und dem
werden,
um
die
Bildung
vermeiden. Dies führt
katalytischen
72, welches C(4)
einer
Frage, ob die Wechselwirkung
der
Aminogruppe
Dies ist ein
zu
mit der
Beweglichkeit
gewährleistet ist. Zweitens trägt das Kohlenstoffatom
des natürlichen Substrats
Hydroxygruppe.
ungenügend stabilen /V,0-Acetals
ungeachtet der konformationellen
noch
Hcteroatom
Brückenkopfatom eine Methylengruppc eingeschoben
eines vermutlich
zur
Säure
Aminomethylgruppe
vorgesehen ist,
der
von
nachahmt, eine Hydroxymethyl- anstelle
synthetisches 'Artefakt',
und also der Preis für eine
intramolekulare Diels-Alder-Rcaktion.
Trotzdem wurde wegen der bekannten
praktischen
Nutzen
von
Oxanorbornancn die Synthese
Intramolekulare Diels-Alder-Reaktioncn
besitzen eine grosse
Furans, des
Herstellung
vom
und
des
von
Lactons 73 und dem
72 ins
Auge gefasst.
Typus der Umwandlung
Anwendungsbreite angesichts
Dienophiles
des
von
77 in 78
der strukturellen Vielfalt des
verknüpfenden Alkylrestes.
Eine
solche
intramolekulare Diels-Alder-Rcaktion wurde denn auch in mehreren Total Synthesen
64
von
Naturstoffen eingesetzt
Schema 9.8,
oben)
aus
[187-191]. So wurde beispielsweise Gibberellin /4/7(80),
dem Oxanorbornen 81
intramolekulare Diels-Alder-Reaküon
Analog wurde
aus
Corticostcroides 85
dem
Furan
aus
83
hergestellt,
dem Furan 82
das
das seinerseits durch eine
gebildet
wurde
Oxanorbornan 84
als
[194].
Vorstufe
des
gebildet (Schema 9.8, unten) [195-197].
Schema 9.8
82
81
83
9.3.2
80
84
85
Synthese
Gemäss
den
obenstehenden
Ausführungen planten
Oxanorbornans 72. Für die Synthese des Acrylates 77
76
[186] hergestellt
werden. Dazu wurde
wir
muss
die
Herstellung
des
die bekannte Carbonsäure
(£>2-Chloracrylsäurc
mit
Thiophenol
zum
entsprechenden Alkcnylsulfid umgesetzt. Oxidation des Alkenyisulfids mit
Peressigsäure ergab
76. Da 76
und somit grössere
Mengen benötigt werden18, wurde jedoch
am
Anfangspunkt
einer
mehrstufigen Synthese steht,
ein alternativer
Weg
erarbeitet.
17
Gibberclline sind eine
unter
18
Einwirkung
von
Gruppe von Phytohormonen. Das Verhalten
Gibbcrellinen ist in [192] [193] nachzulesen.
10 g (tf)-2-Chloracrylsäure kosten 333 sFr.
(Lancaster
besitzt einen MAK-Wert von 2 mg/m3 (TRGS 900).
65
von
Pflanzen
Synthesis); Thiophenol
Allylphenylsulfon (86,
anschliessende
Schema 9.9) wurde mit mCPBA
Eliminierung
führte
von
Alkohol 88, der nach Jones-Oxidalion das
zum
Acrylat 76'9 ergab. Die Gesamtausbeute
Epoxid 87 oxidiert. Die
zum
aus
86
betrug 59%
bei einer
Ansatzgrösse
11.9 g.
Schema 9.9
PhOzS-""^
a)
^
*-
-
0
86
87
0
b)
*-
Ph02S-^^^ -"^OH
Ph02S -~~==r-~~^ OH
—*~
88
76
d) w-CPBA, C1CH2CH2C1, 85°; 88%. b) DBU, CH2C12, -10°; 89%; c) CrOj, H2S04,
H20, Aceton; 75%.
Das Furan 89
(Schema 9.10) wurde
Furfurylalkohol (90)
Reduktion)
nach einer Vorschrift
in drei Schritten
in einer Gesamtausbeute
von
von
Achmatowicz [199]
(Bcnzylierung, Vilstneier-Reaküon
46%
aus
und
hergestellt.
\J
90
89
a) BnBr, NaH, THF. b) i. POC13, DMF; ii. H20. c) LiAlH4; 46% über 3 Stufen.
Die
Veresterung
der Carbonsäurc 76 mit dem Alkohol 89
Säureempfindlichkeit
Harze) nicht
Umsetzung
von
19
von
Furanen (sie bilden in
auf konventioneller Weise unter
Gegenwart
von
konnte wegen der
Säuren dunkelbraune
Säurekatalyse durchgeführt
werden. Die
des Carbonsäurcchlorids mit dem Alkohol
versagte, und auch der Einsatz
DCC [200] als
Aktivicrungsreagenz
führte nicht
zum
Erfolg.
Die
Herstellung der Carbonsäurc 76, des Furanderivatcs 89, sowie die nachfolgende
Veresterung war Teil meiner Diplomarbeit [198]. Es erübrigt sich deshalb eine
detaillierte Diskussion. Die
hin
zur
äusserst
c/s-Hydroxylierung
nachfolgenden
Schritte wurden in
untersucht. Dr. Lubos Retnen sei
kompetente Betreuung während
der
66
Vorabexperimenten
an
bis
dieser Stelle für die
Diplomarbeit gedankt.
Die
Veresterung
nach der Methode
ebenfalls fehl, bei der
es
in der
Mukaiyama [201J [2021 schlug zunächst
von
sofortigen Zugabe
der
Originalvorschrift verlangt wird,
Gesamtmenge
wurde wohl 76
(anhand DC); der Alkohol 89 hingegen verblieb
findet bei einem
Überschuss
oben), in deren Verlauf 76
Eine
(91)
analoge Reaktion
unter
Base eine
in der
vollständig
Reaktionslösung.
Decarboxylierung
statt
umgesetzt
Vermutlich
(Schema 9.11,
Kohlendioxid, Acctylen und Phenylsulfinat zerfällt.
wurde bereits früher beschrieben
basischen
Propargylsäurc (92)
zu
an
der erforderten Base, wie
Bedingungen
und
in
der
[2031,
Hitze
wo
Brommalcinsäure
decarboxyliert,
und
bildet (Schema 9.11, unten).
Schema 9.11
+
i=—
91
nach
+
Br
92
Dagegen ergab die tropfenweise Zugabe
einem siedenden Gemisch
C02H
S02Ph
aus
wässeriger Aufarbeitung
von
76, 89 und
und
Triethylamin
während 2 Stunden
Mukaiyama-Rcagem
93 (Schema 9.12)
säulenchromatographischer Reinigung
77 in 85% Ausbeute.
67
zu
das Acrylat
Schema 9.12
o
BnO
~N+
89
76
I-
C1
93
,0
a)
o
OBn
VJ
O
ö)
X
BnO
S02Ph
77
a) NEt3, CH2C12; 85%. />) MeCN, 40°; 65%.
Trotz dem stark eiektronenziehendcn Substituenten des
77 verlief die
relativ
nachfolgende intramolekulare ß/<?/.s-/lWeT-Reaktion
langsam (Schema 9.12).
Das
Raumtemperatur gelagert werden,
eingetreten
wäre. Diese
in
Acrylat
konnte
77
zum
ist in
Einklang
isoliert
mit früheren
und
Je
sterisch
bei
zu
78
Befunden, bei
Reaktionsgeschwindigkeit abhängig
Benzylstcllung [204] [205].
von
/-Lacton 78
ohne dass ein nennenswerter Umsatz
Beobachtung
denen beobachtet wurde, dass die
Substituenten
dienophilen Aikenylrestes
ist
vom
anspruchsvoller die
Substituenten R' und R2 (94a-f), desto rascher läuft die Reaktion ab (Schema 9.13,
Tabelle 9.1).
Schema 9.13
R
1
R2
oY-o
68
Tabelle 9.1
Reaktionsgeschwindigkeit
der
Cyclisierung
der
Acrylate 94a-f in Abhängigkeit der
Substituentcn R1 und R2.
R',R2
Halbwertszeit
94a
H
665
Substanznummer
94b
R'
94e
Mc
<0.3
94d
(CH2)4
(CH2)3
(CH,)2
<0.3
94e
94f
-
Me, R2
=
145
so
dass die
Thorpe-Ingold-Effekt'20
wenig substituierte Ester bevorzugt
vorliegen (Abbildung 9.1),
Estern,
133
H
5.3
Verantwortlich für dieses Verhalten ist der
a-unsubstituicrtc oder
verschwindet diese
Population
Bevorzugung
zu
Endergebnis
[204J [205] T207] (Für ein
des
Lösungsmittelabhängigkeit [207J.
^R'
Furylesters (94a-f,
Dies ist im
'
Auch bekannt unter
Ansicht [2091 [210J stark
Vw-Dimethyl-Effekt'.
69
vide
Einklang
Edukt-Produkt-Verhältnissen 78/77 bei der Cyclisierung
gängiger
a'-bisubstituierten
ii)
Cyclisierungsgcschwindigkeit
zur
a,
R-Hj-COCH=CHR
i)
Widerspruch
Energie der
(//))
2-Fu—t\hCOCH=CHR
grosse
die
9.1
Konformation des a-unsubstituierten (/)) und des
Esters
Die
sind
ü),
Abbildung
Bevorzugte
/)
bei höher substituierten
analoges Beispiel siehe [208J). Die Benzylsubstituenten erhöhen also
relativ
[2061. Während
in der Konformation
der Konformation //) zunimmt; im
höher substituierte Ester reaktiver sind somit reaktiver
günstigen Konformation /)
[hj
von
infra) zeigte
eine
mit den beobachteten
77
(Tabelle 9.2), die im
lösungsmittelabhängig
ist.
Tabelle 9.2
'H-NMR-spektroskopisch
bestimmte Verhältnisse
Abhängigkeit
Lösungsmittel
vom
verwendeten
von
Produkt/Edukt 78/77 in
Lösungsmittel
Reaktionsdauer
Temperatur
Verhältnis
LhJ
[°CJ
Produkt/Edukt
MeOH
72
40
60:40
Acetonitril
72
40
59:41
Ethanol
72
40
50:50
Ether
72
40
50:50
Toluol
72
40
50:50
Aceton
72
40
44:56
Ethylacetat
Pyridin
72
40
40:60
72
40
39:61
Dichlormethan
72
40
36:64
Triethylamin
Isopropanol
72
40
36:64
72
40
33:67
Benzol
72
40
23:77
Chloroform
72
40
Edukt zersetzt
DMSO
72
40
Kein Umsatz
DM F
116
100
30:70
Acetonitril
22.5
60
42:57
Acetonitril
22.5
80
22:77
Polare
protischc Lösungsmittel vergrösserten den Anteil
Verwendung
Angaben
von
DMSO führte jedoch
zu
an
Produkt erheblich. Die
keinem Umsatz, ganz im
in der Literatur [207], in denen DMSO als bestes
Widerspruch
zu
Lösungsmittel bezeichnet
wird.
Als beste
Lösungsmittel erwiesen
MeOH wurde
jedoch eine bedeutendere Bildung
der Praxis bewährte sich
des
sich McOH und Acetonitril. Bei der Reaktion in
Sulfonylacrylats
folgendes Vorgehen
von
zur
Nebenprodukten festgestellt.
Gewinnung
77 in MeCN wurde 40 h bei 40°
von
solange
Digerieren
als stabil
in
erwies, als
AcOEt/Cyclohexan ergab
er
nicht in
Lösung
gehalten. Verjagen
Lösungsmittels bei 45° i.v., Fällung des Produktes durch Zugabe
anschliessendes
78: Eine
von
In
des
AcOEt und
78 als Feststoff, der sich
Lösung ging. Nicht umgesetztes 77 wurde
isoliert und konnte noch einmal verwendet werden,
70
was
78 in einer Gesamtausbeute
von
ergab21.
64%
da der Anteil
von
an
reinem 78
Das
Sulfonylacrylat
77 licss sich
Nebenprodukten anstieg
jedoch nicht mehrmals einsetzen,
und das Isolieren
verunmöglichte.
Wie oben erwähnt, ist 78 ein Feststoff und kann als solcher über
werden. In
Lösung tritt jedoch
Rückbildung
77
von
Sulfonylgruppe
allerdings
ein.
als
Zunächst
problematisch,
in
Analogie
Natriumamalgam
leicht weiter
Alternativ
zuerst zu
zum
zur
gelagert
unter
versucht, durch Entfernen
unter
der
unterbinden. Dies erwies sich
zu
Lactonring
den
wurde
der diastereoisomeren Halbacetale und des
erfolgt
Zeit
Reaktionsbedingungen
MeOH) wurde ein komplexes Produktgemisch erhalten, das
in
das zunächst gebildete
mit
wurde
denn
nicht weiter untersucht wurde. Der
Schritt
längere
rasch eine retro-Diels-Alder-Reaktion
die Retro-Diels-Atder-Reaktlon
(Natriumamalgam
Bildung
reinem 77 als auch
von
zur
entsprechenden
zum
unter
Alkohols. Dieser
^T/7/i3«/-/7wc/j^/'-Homologisierung [21 1J [2121,
Cyanhydrin
zum
(teilweise) reduziert,
bei der
Gluconolacton umgesetzt wird; dieses wurde
Halbacetal reduziert.
Allerdings geht
die Reduktion sehr
Alkohol.
Desulfonylierung
im ersten Schritt wurde versucht, den
Lactonring
reduzieren, und danach mit Na-Amalgam die Sulfonylgruppe reduktiv
entfernen. Während die Reduktion mit
LiAlH4 versagte, verlief
Lactons 78 mit DIBAL
Diol 96 (Schema
quantitativ
zum
zeigte in Lösung eine massiv kleinere Tendenz
zu
zu
die Reduktion des
9.15). Bereits das
Diol 96
einer retro-Diels-AIder-Reaktion
als 78.
Für die anschliessende reduktive
von
Natriumamalgam22
Literatur ausführlich
Vorarbeiten
Auge gefasst,
belegt ist.
Substituenten sind mit
21
ins
Desulfonylierung
dessen
Eine grosse Anzahl
wurde wiederum die
erfolgreiche Verwendung
von
funktionellen
Gruppen,
in der
sowie
Natriumamalgam kompatibel (Nitrile |215], Benzyl- [216]
zur
Herstellung
von
78
wurden
Fortgeschrittenenpraktikums von Katja BürenfaUer
Narendra Panday durchgeführt.
22
Verwendung
Eine alternative Methode ist die reduktive
vonHMPA[213][214].
71
im
unter der
Desulfonylierung
mit
Rahmen
Aufsicht
von
und
des
Dr.
Sml2 in Gegenwart
Isopropylidcngruppen [217],
Desulfonylierung
eines Isoxazols mit
Natriumamalgam
sehr exotherm und
Menge
Schmelzpunkt
von
von
an
von
zur
Herstellung
von
freie
Die
zu
Energie der
Feuererscheinungen
und kleinen
Temperatur im Rcaktionsgefäss stark ansteigt,
entstehendem
Quecksilberdampf zu
353° bei einem Gewichtsanteil
1% Natrium fällt der
Schmelzpunkt
deshalb ratsam, kleinere Gewichtsanteile
zu
von
von
5.5%
Natrium ab.
Na, bei einem
Entgegen
Na-Amalgam [215])
verwenden, da
eingewogen werden kann (weicher Feststoff;
an
gegen 50° [222].
6%
ist
rechnen.
sehr stark vom Anteil
gewissen Angaben (Trost propagierte den Einsatz
besser
[2181.
entspricht -19.78 kcal/mol [221J. Die Reaktion ist somit
Da die
von
Die rcduktive
sind in der Literatur
zitierte Literatur).
Natriumamalgam hängt
Er erreicht ein Maximum
Gewichtsanteil
ist bekannt
Quecksilbergchalt
in der Literatur wird
Explosionen berichtet [220].
Der
dort
und
Natrium
von
mit einer grossen
Natriumamalgam
mit unterschiedlichem
(vgl. [219| [220]
Amalgamierung
Alkenylgruppcn \2\5] [217].
ist nicht käuflich. Zahlreiche Vorschriften
Natriumamalgam
finden
wie auch
erstens
ist
es
Na-Amalgam
lässt sich mit dem
abstechen) und zweitens lässt sich eventuell entstandenes Oxid sehr leicht
Spatel
durch
Umschmclzen entfernen.
Natriumamalgam
Kolben
der
wird
am
besten hergestellt, indem kleine Natriumstücke in einem
vorgelegt und dann
eingetretenen,
extrem
langsam zugetropft.
zusammen
mit
exothermen
Entstehende
wenig Quecksilber
Startphase,
wird das
Quecksilberdämpfc
erhitzt werden. Nach
übrige Quecksilber
werden
aufgefangen
und
kondensiert.
Die reduktive
75)
Desulfonylierung
in MeOH in
nennenswerte
Gegenwart
der
und sich in
^-Stellung
es
96 mit 2%
Dinatriumhydrogenphosphat
Tatsache,
dass die
eine
S-C-Bindungsspaltung
S.
als Puffer verlief ohne
bei dem die im
zu
einem Carbanion führt
potentielle Abgangsgruppe befindet (Brückensauerstoff),
nicht selbstverständlich, dass 79
97 nicht
Natriumamalgam (Schema 9.15,
Probleme rasch (90 min) und in zufriedensteUcndcr Ausbeute (69%).
Angesichts
ist
von
von
Synthcseplan
diese
gebildet wird.
Es
gibt
auch ein
Beispiel [186],
vorgesehene /3-Eliminierung des Oxanorbornans
eintrat, sondern anstelle des Alkens 98 das desulfonylicrte Produkt 99
erhalten wurde (Schema 9.14).
72
Schema 9.14
H
o,
-$r
Phso2OMe
0Me
97
99
a) NaHg, McOH, THF; 70%.
Offenbar ist für die reduktive
Anordnung des
zu
ß-Eliminierung
sp2-hybridisierten, doppelt
spaltenden C-O-Bindung
aufgrund
des starren
erreichen
(Abbildung 9.2).
eine
möglichst genaue coplanarc
besetzten Orbitals des Carbanions und der
vonnöten. Eine solche Konformation lässt sich
Oxanorbornangerüstcs
bei der
Abbildung
Desulfonylierung
jedoch
79 nicht
von
9.2
RR'HC
Die
Isopropylidenicrung
Dimcthoxypropan
das
und
des
katalytischen Mengen
tricyclische Acetal 100 in
und die
1,4-Diols 79 (Schema 9.15) in Gegenwart
Isopropylidengruppe
an
Camphersulfonsäure in
88% Ausbeute. Der
erwies sich auch
Dioxepinring
in
den
von
folgenden
von
Aceton
100
war
2,2-
ergab
stabil
Schritten als
zuverlässige Schutzgruppe.
Die
Dihydroxylierung
Os04,
NMO
des
ungesättigten Acetals 100
unter
Standardbedingungen (cat.
(Ar-Methylmorpholin-Ar-Oxid), Accton/H30)
[2241 erforderte lange Reaktionszeiten,
erforderte. Zudem wurde die
Bildung
was
von
die
Zugabc
von
Nebenprodukten
73
nach VanRheenen [223]
grossen
Mengen
an
im DC beobachtet.
Os04
Ray [225] berichtete
von
Problemen bei der
Alkene. Er umging sie, indem
verwendete und
sich dieses
nach
Die
katalytischc Mengen
wird
selektiv
(Abbildung 9.3).
sein. Bei der
Bicyclo[2.2.2Joctan, bei
statt NMO
Pyridin
an
Im
zusetzte.
und
ergab das
das
nur
<?jra-ständigc
Stickstoffatom,
Der
Angriff
eis
c/.v-Hydroxylierung
was
an
die
sterischcr
von
zur
des
dem keine exo/endo-Se\tcn
ein verschiedenes Ausmass
eine Rolle
Trimcthylamin-A/'-Oxid (TMANO)
weniger gehindert als die endo-Seite, die
abgeschirmt
zum
gehinderter
vorliegenden
Fall erwies
Diol 101 in 72% Ausbeute
Umkristallisation in MeOH und EtOH.
Dihydroxylierung ergab
bevorzugt
stcrisch
Vorgehen ebenfalls als tauglich
zweimaliger
100 ist viel
er
Dihydroxylierung
cz's-Diol. Die exo-Stite
den zwei Wasserstoffatomen
C,0-Bindung
102, einem
unterscheiden sind (wohl aber
Hinderung), erfolgt
Vermutung nahelegt,
mag auch sonst
Isochinuclidins
zu
von
der
Angriff dennoch
syn
dass elektronische Faktoren auch
spielen.
Abbildung
Mögliche Trajcktorien
9.3
für den exo-, resp.
Doppelbindung
von
endo-Angriff von Os04
an
die
100 und 102.
O
o
^t
0
H
102
Die
nachfolgende Isopropylidenierung des 1,2-Diols 101
mit
2,2-Dimethoxypropan
Aceton als
in
Gegenwart
Lösungsmittel durchgeführt
von
74
Tetracyclus
katalytischen Mengen
und verlief
(Schema 9.15).
zum
problemlos
103 wurde
CSA und in
in 97% Ausbeute
OH
BnO
b)
S02Ph
78
96
?<>
79
HOvlO
_^
e)
BnO—'
101
a) DIBAL, Toluol; quant, è) NaHg, Na2HP04, MeOH; 69%. c) 2,2-Dimethoxypropan,
CSA, Aceton; 88%. d) Os04, TMANO, 'BuOH; 72%. e) 2,2-Dimcthoxypropan, CSA,
Aceton; 97%.
Mit dem
Tetracyclus 103 in
Oxanorbornans 72 durch
Schutzgruppe
der
einer
zu
in
aufwendig gestalten.
in einer
Zerstörung des Dioxolanringes
von
6 bar teilweise
103
ergab
Die
Einführung der Aminogruppe
so
durch eine
einem
den
der
aus, konnte
kompensiert
primären Alkohol 104
Aktivierung
von
kann
Hydroxygruppc
Stickstoff-Nucleophilen erfolgen.
und
da
gib
an
es
Substitution
sterisch
Electrophilen [226-2311.
ins
der
oder MeOH führte
jedoch
durch einen erhöhten
werden. Die
Hydrogenolyse
von
(Schema 9.16).
durch reduktive
Aminierung oder
darauffolgende
Substitution mit
Die reduktive
Aminierung hat den Nachteil,
auf den ersten Blick
zum
Aldehyd.
Die
schwierig durchzuführen,
gehinderter Stelle ('NeopentyistcUung') substituiert wird. Tatsächlich
in der Literatur
Variante
hingegen ist
Entfernung
wurde. Dies wirkte sich
dass sie einen Schritt mehr erfordert, nämlich die Oxidation
nucleophile
und
gewünschten
103. Dieses Problem wurde
in 90% Ausbeute
prinzipiell
des
katalytisehe Hydrogenolyse
Lösungsmittel gearbeitet
verlängerten Reaktionszeit
Wasserstoffdruck
Die
protischen Lösungsmitteln wie EtOH
umgangen, indem in AcOEt als
zwar
Darstellung
Einführung des Aminosubstituenten
nicht mehr sehr
Bcnzyloxygruppe
jedoch
Händen sollte sich die
nur
wenige Beispiele für die Substitution
Die Substitution nach Mitsunobu
Auge gefasst,
da
der
Aktivicrungs-
Substitutionssschritt im gleichen Zug erfolgen. Als
75
eines
[232] [233]
und
der
analogen
wurde als erste
darauffolgende
Stickstoffnucleophile eignen
sich
generell N,H azide Verbindungen wie Imide oder Stickstoffwasserstoffsäure. Eine
Variante der Ga/?rzW-Reaktion
[234] liegt
vor, wenn
Phthalimid als
Nuclcophil
verwendet wird.
Die
Umsetzung
104 mit
von
Phthalimid in siedendem THF
Triphenylphosphin, Diethylazo-dicarboxylat
ergab glatt
das Imid 105 in 93% Ausbeute
und
(Schema
9.16).
Die
Hydrazinolyse
des Phthalimids 105
ausreichend milde Methode,
Amin 106
zu
erhalten
fiel in EtOH bei
um
siedendem EtOH erwies sich als
in zufriedenstellender Ausbeute
(Schema 9.16). Der grösste
Raumtemperatur
Amin 106 wurde in
in
aus
(81%) das primäre
Teil des entstandenen
und konnte
bequem
Hydrazides
abfiltriert werden. Das
analysenreiner Form durch Säulcnchromatographic erhalten,
es
vergilbte jedoch innert wenigen Tagen, und dies sogar bei -20°.
Die
saure
Ausbeute
Hydrolyse
von
106 mit 2.5n
(Schema 9.16). Eine Ionenaustauscherchromatographie
120 erwies sich als Mittel der Wahl,
reinigen.
wässeriger Salzsäure ergab
Die
unzählige
Verwendung eines
Male
Ammoniaklösung
um
das sehr
an
72
in 95%
Amberlit CG-
polare Ammoniumsalz
72
solchen loncntauschers ist sehr ökonomisch, da
zu
er
regeneriert werden kann. Zudem wird als Eluent wässerige
verwendet.
Schema 9.16
HO^
BnO—'
103
104
L
^NPhth
105
a) Pd/C, H2, AcOEt; 90%. b) PhthNH, PPh3, DIAD, THF; 93%. c) NH,NH,-H70,
EtOH; 81%. d) 2.5N
aq.
HCl, 95%.
76
Die
wichtigsten 'H-NMR-
"C-NMR-spektroskopischen
und
72,78, 79, 96, 100, 101 und 103-106 sind
Daten der
Verbindungen
den Tabellen 9.3 und 9.4
in
zusammengef'asst.
Die
Bildung
des
Carbonylbande
olefinischcn
=
Hz)
15.3
des Eduktes 77
'H-Signale
von
1731 cm"1
von
a-Stcllung
6.30, 6.40 (2d, J
77 bei
Cycloadditionsproduktes
zu
einer
1782
zu
durch zwei ds bei 6.65 und 6.73
ppm
Die Struktur des
in
y-Lactons 78 wird gestützt durch die Verschiebung der IR-
(J
-
=
cm"1,
sowie den Ersatz der vier
3.4), 6.84 und 7.76 ppm (2d, J
5.9
Hz).
wird untermauert durch das
Sulfonylgruppc (78
und
gebunden
Zuordnung
Desulfonylierung 79,
wo
eines 'H
96). Seine chemische Verschiebung
(4.25 bzw. 3.58 ppm) zeigt, dass das entsprechende H nicht
ist. Diese
Signal
wird erhärtet durch das
dieses d ersetzt wird durch
an
eine
Alkcnylgruppe
Spektrum
des Produktes der
'H-Signale
bei 1.60 und 1.22
ppm.
Die
Dihydroxylicrung
führt ausschliesslich
zum
eio-orientiertcn rw-Diol. Dies wird
gestützt durch die Werte der Kopplungskonstanten
(7(10,11)
Darin werden J(
beträgt
die
Hïndo,HeiK,0)
Werte
von
6-7 Hz
Kopplungskonstante J(Hl.xo,Hexn)
Interessanterweise erfährt das
erst
Übereinstimmung
5.9, resp. 6.0 Hz), die in
=
nach
der
Abspaltung
Hochfeldverschiebung.
chemischen
Signal
des
der
von
sind mit Litcraturwerten
9-10 Hz.
zum
Stickstoffatom benachbarten nC-Atoms
Phthalimidogruppc
Vorher besteht kein
ßenzylethers
[2351.
angegeben. Im Unterschied dazu
103.
77
eine
signifikanter Unterschied
Verschiebungen dieses Neopcntyl-Kohlenstoffs
Alkohols 104 und des
H-C(10) und H-C(ll)
deutliche
zwischen den
des Phthalimids
105, des
Tabelle 9.3
Ausgewählte
chemische
Kopplungskonstanten IHzl
Verschiebungswertc
der 7-Oxanorbornane
('H-NMR)
Verbindungen gleich
(vgl. Schema 9.16, S.76).
78
96
HC-CU)
4.12
3.88
H'C-C(l)
H-C(2)
H-C(3)
HC-C(4)
H'C-C(4)
He„do-C(5)
H_-C(5)
H-C(6)
HC-C(6)
H'C-C(6)
J(2,3)
4.21
3.95
3.86
3.87
3.97
6.65
6.35
6.29
6.12
4.02
79
100
3.80
3.85"
"
J(5,„do,6)
J(5.6)
J(6,HC-C(6))
J(6,H'C-C(6))
101
"
""
3.94
6.73
6.57
6.38
6.37
3.74
4.58
3.96
4.05
4.07
4.09
4.03
4.11
4.23
4.13
1.60
1.49
1.52
4.63
-
-
4.25
3.58
1.22
1.16
0.89
3.20
2.45
2.03
1.89
1.86
3.45
3.69
3.59
3.27
3.50
3.74
3.68
3.59
5.7
5.7
5.7
6.0
-
-
5.9
„
3.7
„
-
8.2
8.0
8.7
4.9
3.9
3.7
4.4
8.7
9.6
11.6
11.7
4.0
4.1
5.1
5.2
72a
103
104
105
106
HC-C(l)
H'C-C(l)
3.74
4.06
4.22
4.06
3.89
3.94
4.06
4.22
4.06
4.02
H-C(2)
4.14
4.18
4.13
4.15
4.07
H-C(3)
HC-C(4)
H'C-C(4)
Hcndo-C(5)
H„„-C(5)
4.31
4.31
4.22
4.28
4.14
4.05
3.88
3.58
3.07
3.39
4.05
4.08
4.02
3.17
3.57
1.53
1.42
1.41
1.45
1.86
1.51
1.23
1.13
1.07
1.24
H-C(6)
1.81
1.85
1.77
1.84
2.12
HC-C(6)
3.59
3.60
3.58
3.56
3.73
H'C-C(6)
3.34
3.36
3.29
3.35
3.44
J(2,3)
5.6
5.6
5.6
5.7
6.2
J
8.6
8.5
8.5
8.9
8.7
4.4
4.4
4.4
4.3
5.0
(•'eiHlo'"-'
J(5ew,6)
J(6,HC-C(6))
J(6,H'C-C(6))
und
72, 78, 79, 96, 100, 101 und
103-106 in CDC13. Der Übersichtlichkeit halber wurden alle
nummeriert wie 72
[ppm|
11.8
11.8
11.4
11.8
7.2
5.3
5.3
5.3
5.3
6.5
ain D70
78
Tabelle 9.4
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte (nC-NMR) Lppm| der 7-Oxanorbornanc
72, 78, 79, 96, 100, 101 und 103-106 in CDC1<. Der Übersichtlichkeit
alle
Verbindungen
nummeriert wie 72
halber wurden
(vgl. Schema 9.16, S. 76).
96
79
C(1),C(4)
89.9,91.2
88.26, 90.38
88.35,
C-C(l)
67.83
61.20
69.97
70.60
75.73
100
101
89.93
84.23, 88.50
C(2)
133.9
136.68
135.81
C(3)
139.0
137.31
137.69
76.00
C-C(4)
C(5)
60.33
69.58
61.36
60.25
66.28
32.94
32.08
32.25
C(6)
48.32
42.88
43.71
42.69
C-C(6)
62.04
63.84
63.72
62.56
103
104
105
106
C(1),C(4)
85.48,87.10
86.18,87.22
85.17,87.03
86.73, 86.76
89.47,
C-C(l)
62.66
59.57
37.06
59.66
63.08
C(2)
83.78
84.20
84.32
86.74
83.97
C(3)
83.43
83.81
83.78
83.82
80.34
C-C(4)
C(5)
C(6)
58.51
61.27
59.66
41.92
45.77
30.43
29.37
31.20
30.41
36.30
41.83
42.04
41.72
42.19
47.78
C-C(6)
59.59
62.43
62.57
62.57
68.06
"in
D20
79
72"
94.29
9.4
Herstellung des
Um
Oxanorbornans 56
ob
festzustellen,
Hydroxymethylgruppe
welche die
der
einer sterischen
zu
Wechselwirkung
Ersatz
dieser
mit der
Hydroxygruppe
9.4.1 Plan
zur
an
der Labilität des
der Ersatz der
entsprechenden Halbacctals
Zugänglichkeit
der erforderlichen
intramolekulare Diels-Alder-Reaktion hätten
(Schema 9.17). Die Umsetzung
unter
cyclisierte
wird
von
Spuren
zu
109.
von
110. Lewis-S'Amcn hatten
Einzig
110 im
geringe Reaktivität
analogen
zum
Estern eine
von
'
bei der
Umsetzung
der
um
Durchgeführt
(OCP 2)
an
aus
Veresterung
einen beschränkten Einfluss
109 in
Gegenwart
von
CeCl3
H-NMR-Spektrum nachweisen.
109 stimmt mit
Angaben der Literatur
überein. Dort
geringe Cyclisicrungstendenz nachgesagt [2041 [205] [207]
Methylengruppe
Cycloaddition
über die
den Diester 109. Dieser
[236] [238] (vgl. Schema 9.13, S. 68, Thorpe-fngold-Etfekt).
Ersatz
die
mit NaOMe verlief
Monoester 108.
nur
von
und
fielen ernüchternd
Maleinsäureanhydrid (107)
(33%)
Vorversuche23,
Vorstufe
geben sollen,
Mukoyiama-Bedingungen [201] [202] ergab
auf den Umsatz
Diese
von
auch in moderaten Ausbeuten
nicht spontan
Hessen sich
scheitert.
gesuchten Oxanorbornan-Grundgerüst durch eine intramolekulare
Aufschluss über die
108
ein
Synthese des Oxanorbornans 56 und Vorversuche
zum
wenn
durch
Hydroxymethylgruppe
Diels-Alder-Keaktion schien wiederum verlockend [236] [237J.
von
eine
Glycosidasc führt,
Hydroxymethylgruppe
geeignetes Mittel, nachdem
durch eine
Zugang
der
erschien
Wasserstoffatom als
schnell,
durch
C(4)-Hydroxygruppc
Hemmung beeinträchtigt und die Interpretation der Hemmkonstante
verunmöglicht,
Der
Ersatz
der
des
Esters
109
durch
eine
So
beschleunigt
Isopropylgruppe
der
die
einen Faktor 2200.
im Rahmen des
der ETHZ
von
organisch-chemischen Fortgeschrittenenpraktikums
Lukas Brändli im Wintersemester 2001/02
80
Schema 9.17
O
o^ v^o
O
O
||
||
a)
HQ--
\=--
107
0
t)
0
||
^0Me
MeO
108
Ho
^
^
O
11
^y
109
o
o
A^T^Om
*U
O
110
Äq. NaOMe, MeOH; 33%. b) Mukayiama-Rcagcnz [2011 [202], Furfurylalkohol,
NEt„ CH2C12; 67%. CeCl,, MeCN; Spuren von 110
ä)
4
Deshalb wurde alternativ eine intermolekulare Diels-Alder-Reaküon in
Die
D/W.v-A/t/e-r-Cycloaddition
von
Auge gefasst.
Furfurylacetat und Maleinsäureanhydrid (Schema
9.18) ergibt das Oxanorbornen 111 [1561. Alkoholysc des Anhydridringes,
des
Regioisomcrcngemisches
der Säureester, Di hydroxylierung des Alkcns und
Schützen des erwarteten 1,2-Diols 112 (R
Isopropylidcn) ergeben,
gewünschten Produkt
durch eine
und die
Aminogruppe,
Abspaltung
der
-
H) sollte
der (z.B. nach Barton)
zu
Trennen
den
Monomcthylester
decarboxyliert
112
werden muss,
(R
=
um zum
gelangen. Die Substitution der Neopentyl-Hydroxygruppe
die Reduktion der
Schutzgruppen
Estergruppe
sollte das
zur
Hydroxymethylgruppc
gewünschte bicyclische
Amin 56
ergeben.
Es
war
nicht
zu
erwarten,
dass
Regioselcktivität (zu Gunsten
bedeutenden Ausbeuteverlusten
die
von
zu
alkoholytische Ringöffnung mit
112
rechnen
(R
=
H)) ablaufen würde,
so
hoher
dass mit
war.
Schema 9.18
OH
AcO^7
\
AcO-^
111
112
81
H2N^
56
Trotz den
angeführten
Nachteilen
überwiegen
die Vorteile dieses
durch die Diels-Alder-Reaktion schnell und effizient das
mit sämtlichen
9.4.2
Syntheseplans, da
Oxanorbornan-Grundgerüst
benötigten Substituenten aufgebaut werden kann.
Synthese
Die Diels-Alder-Reaktkm
wurde bereits 1931
von
von
Maleinsäureanhydrid (107)
Diels und AIder
Vorschrift dieser Autoren wurde eine
mit dem
[156] beschrieben.
Lösung der Reagenzien
Tagen sich selber überlassen; dabei bildete
In
Furfurylacetat
113
Anlehnung
die
an
bei 23° während sieben
sich das Diels-Alder-Addukt 111
9.19), das in Essigester durch Umkristallisation gereinigt wurde,
(Schema
wobei bereits im
Verlauf der Umkristallisation eine Retro-Diek-Alder-Reaktion einsetzte, welche die
Ausbeute
an
gelagertes
kristallinem 111 auf 34% reduzierte. Auch
111 wandelte sich innert
charakteristischen Geruch des
Die
Alkoholyse
des
Abspaltung
der
in die
Furfurylacetates
Anhydrides
Regioisomercngcmisch
Tagen
durch
der beiden
Acetylgruppe
zu
Ausgangsstoffe
erkennen
dabei,
Rcgioisomeren
des
114
(R'
Reaktionstemperatur
beiden
(R'
=
H, R2
trotz
=
Alkoholyse
Mc) und 115 (R1
=
hatte keinen Einfluss auf das
=
(R'
Me, R2
-
=
H)
H, R2
H, R2
Aufgrund
=
Me)
Syntheseweg
sich
am
ergab ein
Eine
den für eine solche Reaktion
den
entstand ein
Me, R2
=
Integralen
im 'H-
l:l-Gcmisch der
H). Die
Änderung
Regioisomercnvcrhältnis.
Mc) in Ethylacetat kristallisierte, blieb
Verjagen des Lösungsmittels ein Öl,
der
Die
Während
das Isomere
das erst nach
Durch eine Kristallisation in AcOEt liess sich somit 114
in 41 % Ausbeute erhalten.
der sehr
Anhydridringes,
=
auch nach
längerer Zeit kristallisierte.
(R'
=
der
bei 0°
Rcgioisomeren zeigten unterschiedliche Kristallisationstendenzcn.
das Isomere 114
115
Rohproduktes
was
Monoester (Schema 9.19).
typischen Bedingungen nicht beobachtet werden. Gemäss
NMR-Spektrum
um,
gab.
Behandlung mit NaOMe
erwarteten
konnte
gereinigtes und in der Kälte
billigen
sowie der
Startmaterialien 113 und 113, der
bequemen Trennung
trotz den unvermeidbar
niedrigen
82
der
glatten
Öffnung
Rcgioisomeren
war
Ausbeute durchaus vertretbar.
des
dieser
Die
folgende Dihydroxylicrung
Schwierigkeiten.
mit
erschwerte die Extraktion während der
wurde. Als
Aufarbeitung. Abhilfe
gewährleisten. Im vorliegenden
zu
schuf der Einsatz einer
Dihydroxylierung
erforderte eine
bereits in den
stark
lange
Carbonsäuregruppc
Methylmorpholin
Ausbeute
stieg
um
Die
(20-30%) und
verlangsamt.
berichtete
Bedingungen die Dihydroxylierung
Vermutung lag somit nahe,
der Reaktion
ohne
werden konnte.
Tage). Sharpless [2391 T2401
dass basische
jedoch bei
Lösungsmittel,
verlief zunächst in schlechten Ausbeuten
Reaktionsdauer (2-3
eine bessere
Fall erwies sich Aceton
organische Phase extrahiert
siebziger Jahren,
beschleunigen.
verwendet. Aceton
abdestillicrt,
der kontinuierlichen Extraktion als nützliches zusätzliches
welches kaum Produkt in die
und dies
womit 116 kontinuierlich während 6 Stunden extrahiert
wird normalerweise nach Beenden der Reaktion
Die
hydrophil
Lösungsmittel wurde während der Reaktion Aceton
Phasentrennung
zunächst auf
stiess
116 erwies sich als relativ
Das Produkt
Kutscher-Steudel-Apparatm,
Os04 (Schema 9.19)
Durch
dass die Anwesenheit einer
Zugabe eines
Äquivalents
N-
an
wurde somit das Ammoniumsalz der Carbonsäure erzeugt; die
auf 72%.
Alternativ dazu kann argumentiert werden, dass durch die Anwesenheit zweier
elektronenzichender
Überführung
Gruppen die Nucleophilie
der
Doppclbindung
der Carbonsäure in ihr Salz verringert ihre
Carboxylgruppc
und
somit die
Nucleophilie
vermindert ist. Die
Akzeptoreigenschaften
der
der olefinischen
Doppelbindung
der kontinuierlichen Extraktion und Abkühlen des
Lösungsmittels
muss
erhöhen.
Nach
auf
Beendigung
Raumtemperatur fiel die Säure 116 als Feststoff
direkt
aus, der
bequem abfiltriert
weiterverwendet werden konnte. Eine Umkristallisation
ratsam, da sehr leicht
Roh-
'
Da
sich
Anhydridbildung
eintritt (Verschwinden des
von
und
116 ist nicht
Mcthoxysignals
im
H-NMR-Spcktrum).
bei
der
Isopropylidengruppe
Herstellung des
als
Verwendung anvisiert.
Schutzgruppe
Da
eine Carbonsäure handelt,
weil eine
saure
es
sich
das
72 (Schema
9.16)
die
bestens bewährt hatte, wurde ebenfalls deren
jedoch
musste auf
Aufarbeitung
Oxanorbornans
eine
bei der
angestrebten Verbindung 112
wässerige Aufarbeitung
Isopropylidenacctal
hydrolysiert hätte.
83
wohl
um
verzichtet werden,
(teilweise) wieder
Als
Ausweg diente die Verwendung des
nach
Bccindigung
sauren
Ionentauschers
der Reaktion abfiltriert wurde [241].
Reinigung des Acctalisierungsproduktes ergab
Amberlyst 15, der
Saulcnchromatographische
112 in 75% Ausbeute.
Schema 9.19
0
0
AcO-
113
107
o
AcO
O
114(R'=H,R2
111
=
115(R'=Me,R2
I
o
C)
HO\ZJ^/-C02H
Me)
=
H)
o
°\^JL^C02H
d)
AcO^
AcO""^
116
112
a) Et20; 34%. b) NaOMe, MeOH; 41%. c) Os04, NMO, Aceton/H20 5:1; 72%. d)
2,2-Dimethoxypropan, Amberlyst 15, Aceton;
Persulfat
ist ein gutes Oxidationsmittel für eine Vielzahl
anorganischen Verbindungen [242-244].
oxidative
75%.
Decarboxylierung
von
Erstmals wurde
Carbonsäuren durch die
von
von
stark erhöhen.
Kupfer(II)-Salzcn führte hauptsächlich
oxidiert Pcrsulfat
Ag+
zu
Ag++,
zum
Einwirkung
von
entsprechenden Alken.
Schema 9.20
yCo2-
-C02
^
84
\
Cu(ll)
Zugabe
von
Vermutlich
Carboxylat rascher als
Pcrsulfat (Schema 9.20)
CO?
Persulfat
Silberperchlorat) die
Eine zusätzliche
und dieses oxidiert das
und
Fichter [245] über die
berichtet. Kochi [2441 fand, dass Silbersalze (Silbertrifluoracetat,
Decarboxylicrungsgcschwindigkeit
organischen
\
y. ä^
-H+
Eine alternative Methode
Bildung
von
Perestern
zur
Decarboxylierung
(Schema 9.21), die
von
Carbonsäuren verläuft über die
thermisch zersetzt werden
[246].
Als
Lösungsmittel, Wasserstoffdonor und gleichzeitiger Akzeptor des f-Butoxy-Radikals
dient
p-Cymen.
Schema 9.21
H
H
H
-C02
a) HOOC(CH)3. b) p-Cymcn, AT.
Die oxidative
Decarboxylierung
[247J. Die Decarboxylierung
bevorzugt
kann auch mit Bleitetraacetat
von
primären und sekundären
ein Acetat. Tertiäre Carbonsäuren
analog
vorgestellten Mechanismus
durch
Die
Reaktionsgeschwindigkeit
kann wiederum
Allerdings
beschleunigt
wird dann
Decarboxylierung
der oxidativen
Persulfat/Cu(ll)
Zugabe
von
zum
formulieren.
mit Bleitetraacetat
Kupfer(ll)-Salzcn.
bevorzugt das Alken gebildet. Dieser Effekt
Cu(II)
entsprechende
wird verursacht
Kation (siehe Schema 9.20) [248J [249J.
(ohne Bleiverbindungen durchgeführte) effizienteste Decarboxylierungsmethodc
stammt
von
Veresterung
Barion
mit
[250]. Aktivierung der Carbonsäure und anschliessende
/V-Hydroxypyridin-2-thion (Omadin, Pyrithion24) (Schema 9.22,
oben) ergibt das O-Acylthiohydroxamat.
Tributylstannyl-Radikalen,
*
das
ergibt
dem im Schema 9.20
Decarboxylierung
werden durch die
durch Oxidation des Radikals mit
Die
zu
werden
Carbonsäuren
ergeben mehrheitlich
Alken. Der Reaktionsmechanismus lässt sich
der
durchgeführt
Natriumomadin ist ein
Diese
Verbindung reagiert
aber auch mit anderen
Fungizid
und wird
[251J.
85
sehr leicht mit
thiophilen Radikalen,
eingesetzt
gegen Tinea
wie
Thiyl-,
pedis (Fusspilz)
und
Trichloromcthyl-,
Alkylradikalen,
Wasserstoffabstraktion das
Nebenreaktion wird die
über
was
das
decarboxylierte Produkt 117 (Y
decarboxylative Umlagerung
zum
=
H)
Alkylradikal
ergibt25.
Als
und
häufige
Alkyl-2-Pyridylsulfid 118
beobachtet (Schema 9.22, unten).
Schema 9.22
119
R_Y
-co2
117
\ J
AT oder hv
R-S
118
Die
Aktivierung
unproblematisch
mit
der
Carboxylgruppe
112
von
(Schema
Oxalylchlorid und katalytischen Mengen
Erzeugung des Vitsmeier-Reagenses |253J)
überschüssigen Oxalylchlorids
und des
in
CH2C12.
an
9.23) erfolgte
DMF
(intermediäre
Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wurde das Säurechlorid 120
erhalten, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
Obwohl in
Standardprozeduren
resp. Toluol
durchgeführt wurde,
erwiesen sich
Veresterung
von
Barton [252J der
um
einen
Lösungsmittelwechsel
obige Lösungsmittel als ungeeignet.
zum
Thiohydroxamester
glatt durchführen.
Beim Abdcstillicrcn
werden,
die
tief wie
so
In THF
möglich
"s
zu
von
zu
in Benzol
vermeiden,
dagegen liess sich die
121 mit Natriumomadin in
DMAP
Temperatur
Veresterungsschritt
Gegenwart
THF musste darauf
halten und das Produkt
vor
von
geachtet
Licht
zu
Für eine hervorragende Zusammenfassung über decarboxylative Halogenierungcn,
Chalkogenierungen, Phosphonylierungen, Sulphonylicrungen und Hydroxylierungen
nach obigem Prinzip siehe |252|
86
schützen,
die
um
Bildung
ester 121 wurde ohne
Die
des Thioethers 118
121
von
zu
122 wurde in
und AlBN als Radikalkettenstarter
wird in der Literatur /-BuSH als
Benzol als
Nach
jedoch nicht
am
unterdrücken. Der
zum
Gegenwart
gewünschten
und
nur
Produkt. Als
wenig
umgesetzt,
von
Zinnhydrid
der Einsatz dieses
Lösungsmittel erwies sich
Thioether 118 entstand.
62%
um
aus
an
katalytischen
analytisch reinen Alkohol 123
den
tatsächlich den reinen
man
das
war
Tributylzinnderivaten
Ester 122 wurde direkt mit
Bedingungen fasste
123 in einer Gesamtausbeute
zum
säulcnchromatographischer Reinigung
verunreinigt. Der solcherart verunreinigte
erhalten. Unter diesen
Tributylzinnhydrid
Hydriddonor T2521 vorgeschlagen;
Produkt immer noch mit einem beträchtlichen Anteil
NaOMe in MeOH
von
durchgeführt. Als Alternative
geeignetsten, da dabei
erfolgter Aufarbeitung
Mengen
Thiohydroxam-
Reinigung weiterverwendet.
Dccarboxylierung
Thiols führte
zu
zu
Hydroxyestcr
112.
Schema 9.23
/V°vl^c°2Me
°^LZco2h
a)
~~~
AcO-^
/V0vl^CO2Me
o^XJTcoci
.
"
-"V0>j^C02Me |
AcO-^
112
°-^L^-co2^N^\
Ac0
120
cat.
^J
121
122
a) (COCl)2,
b)
123
DMF, CH2C12. h) Natriumomadin, THF. c) Bu,SnH, AIBN, PhH,
Rückfluss. d) NaOMe, MeOH; 62%, 4 Stufen.
Die Struktur des Oxanorbornans 123 wurde durch eine
bewiesen
der
(Abbildung 9.4). Die Konformation
eines
idealen
H-C(8)-C(9)-H einer
3.19°,
Bootes
idealen
("B).
Die
des
Cyclohexanringes entspricht nahezu
Diederwinkel
M#-Konformation betragen
resp. 3.45°.
87
Kristallstrukturanalyse
H-C(2)-C(6)-H
0°. Jene
von
123
und
betragen
Abbildung
Kristallstruktur des
Die
Einführung
der
9.4
Hydroxyesters 123.
gewünschten Aminogruppe wurde analog wie im oben (Abschnitt
9.3.2, Seite 65) beschriebenen Fall der Umwandlung des Alkohols 104 in das
Phthalimid 105
durchgeführt.
Substitution der
Mitsunobu-Bedmgungcn [232] [2331 ergab
Hydroxygruppe
durch Phthalimid unter
das Imid 124 in 94% Ausbeute
(Schema
9.24).
Die
Spaltung
Ausbeute
die
der
(76%)
Phthalimidograppe
wie
jene
des
Mcthoxycarbonylgruppe
analogen
von
Vor dem Reduktionsschritt mit
Hydrazinolyse gebildeten
von
124
Phthalimids 72. Bemerkenswerterweise wurde
Hydrazin in
LißH4
Amin 125 verlief in ähnlich hoher
zum
EtOH nicht
wurde die
Amins 125 mit
Boc20
angegriffen.
primäre Aminogruppe
in
CH2C12
zum
umgesetzt (91%, Schema 9.24). Dies hatte den Vorteil, dass die
Amin-Komplexes
Aufarbeitung
vermieden
des bei der
r-Butylcarbamat 126
Bildung
eines Boran-
wurde, und dass die erforderte, schwach
nach der Reduktion erleichtert wurde. Obwohl in
88
einschlägigen
saure
Mono-
graphien
über
Schutzgruppen [254] [255] vorgeschlagen wird, r-Butoxycarbonyl-
gruppen stets in
Umsetzung
Gegenwart einer
auch ohne Zusatz
Die Reduktion der
Überschuss
THF
NaH2P04-Lösung eingesetzt,
nicht umgesetztes
LiBH4
entstandene Produkt
Hydrolyse
zu
zu
das
offensichtlich, dass diese
kann.
selektiv mit einem
T2561 in 82% Ausbeute. Zur Aufarbeitung wurde 20%
da der
pH-Wert dieser Lösung
hydrolysieren, aber doch nicht
zwar
sauer
wässeriger Salzsäure (Schema 9.24)
Reinigung durch Chromatographie
CG-120) ergab
erfolgen
es
tief genug
genug war,
war,
um
um
das
zerstören.
127 in 2n
von
Base
einzuführen, ist
Methylestergruppc (Schema 9.24) erfolgte
LiBH4 in
an
von
Base
einem stark sauren Ionentauscher
an
Zielprodukt 56 als
und anschliessende
Ammoniumsalz
(Amberlite
(74%).
Schema 9.24
"fcdb
^>L
X02Me
^
a)
HO—'
b)
PhthN—'
123
<>
X02Me
\£-^»—/
125
"tet^OH
.C02Me
cl)
7^
r
BocHN—'
BocHN—*
126
127
^OH
e)
56
et) PhthNH, PPh3, DIAD; 94%. b) NH2NH2-H20, EtOH; 76%. c) Boc20, CH2C12;
d) LiBH4, THF; 82%. e) 2n HCl; 74%.
Die
wichtigsten 'H-NMR-
und
"C-NMR-spcktroskopischen
56, 111, 112, 114, 116 und 123-127 sind
Daten der
91%.
Verbindungen
in den Tabellen 9.5 und 9.6 zusammenge-
fasst.
Die
Bildung des Anhydrides
bei 6.63 ppm
(J
=
H-C(9) entspricht.
111 wird durch ein d bei 6.47
5.6, 1.9 Hz) belegt,
Die
was
Vermutung, dass
den olefinisch
der
89
^C02Me
H2N—'
124
"fefc
^>h
(/
=
5.9 Hz) und ein dd
gebundenen H-C(8)
Anhydridring exo-orientiert ist,
und
wird
durch die
Kopplung 7(2,6)
6.9 Hz und durch das Fehlen einer
-
H-C(6) und H-C(7) bestätigt. Die Struktur der
gebildeten regioisomeren Methylester liess
sich bis
Methoxycarbonylgruppc
wäre, müsste
Alkoholysc des Anhydrids
bei der
sich nicht
zuordnen; Es
decarboxy Herten Produkt 122 vorzuarbeiten,
zum
erwarten. Im Fall
von
Annahme
dass
nahe,
Ausbleiben einer
zu
können. Wenn
für das Produkt eine
man
Dihydroxylierung
bestimmen
123
an
um
Decarboxylierung
zwischen
führte ausschliesslich
zum
an
war
notwendig,
die Position der
Htv„-C(8) und H-C(7)
C(9) stattgefunden
H-C(5) belegt
liegt die
vor; somit
<?jra-orientiertcn Diol 116,
zwischen H-C(4) and
111
C(8) decarboxyliert worden
liegt keine entsprechende Kopplung
die
Kopplung
Kopplung
zwischen
Kopplung
was
hat.
Die
durch das
wird.
Tabelle 9.5
chemische
Ausgewählte
Kopplungskonstanten [Hz]
in
CDC13.
('H-NMR)
Ippm]
wurden alle
Verbindungen gleich
(vgl. Schema 9.24, S. 89).
111
114
116J
1121
H-C(2)
"6.47
6.38
3.77
4.30"
H-C(3)
6.63
6.55
3.84
4.37
4.37
H-C(4)
H-C(5)
Hendo-C(6)
Hcxo-C(6)
5.45
5.46
4.47
4.57
4.67
4.54
4.50
4.18
2.93
2.54
4.91
4.75
4.31
3.00
-
-
-
-
123
"
4.28
1.56
2.16
HC-C(l)
3.23
2.93
2.97
4.20
3.97
H'C-C(l)
3.34
3.04
3.09
4.27
4.11
J(2,3)
5.8
5.7
6.2
5.6
7(3,4)
J(5A„J
J(5AJ
1.9
1.8
12.8
-
JiÉs^oAJ
und
der 7-Oxanorbornane 56, 111,112,114,116 und 123-127
Übersichtlichkeit halber
Der
nummeriert
Verschiebungswerte
-
12.2
10.6
-
-
-
-
") in (D6)D1VISO.
90
—
10.0
-
-
5.6
-
9.2
4.7
13.1
wie 56
124
125
126
127
56b
H-C(2)
4.26
4.27
4.17
4.17
4.03
H-C(3)
4.39
4.34
4.32
4.31
4.06
H-C(4)
H-C(5)
Hendo-C(6)
Hew-C(6)
HC-C(l)
H'C-C(I)
HC-C(5)
H'C-C(5)
4.61
4.62
4.58
4.30
4.24
2.45
2.53
2.49
1.85
2.05
1.53
1.55
1.50
1.18
1.71
2.05
2.08
2.09
1.39
1.08
4.12
3.12
3.55
3.47
3.38
4.40
3.40
3.70
3.51
3.81
3.56
3.40
A5,6endc,)
J(5AJ
/(5,HC-C(5))
/(5,H'C-C(5))
-
-
-
-
5.5
5.6
3.64
3.40
5.6
6.2
9.0
9.0
9.3
8.1
8.6
4.7
4.7
4.7
4.4
4.4
-
-
-
-
_
-
13.0
13.4
•/(OcndmOexo)
in
-
5.7
^(2,3)
b)
-
13.1
5.8
7.5
13.1
12.9
D20.
Tabelle 9.6
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte (nC-NMR) [ppm] der 7-Oxanorbornane
56. Ill, 112, 114, 116 und 123-127 in CDC1V Der Übersichtlichkeit halber wurden
alle
Verbindungen gleich wie 56
nummeriert
(vgl. Schema 9.24, S. 89).
111
114
116a)
112d
123
C(l)
90.64
89.43
87.06
86.01
86.74
C-C(l)
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
60.69
61.62
59.72
59.48
61.17
137.27
136.91
71.74
79.42
81.56
137.87
137.79
73.00
81.20
82.63
82.17
79.94
82.19
81.32
82.95
49.67
48.34
46.92
46.24
43.13
51.37
49.92
49.19
48.33
30.09
56")
"
in
(D6)DMSO.
C(l)
C-C(l)
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
C-C(5)
")
in
124
125
126
127
86.09
87.51
86.30
86.00
84.83
36.55
41.31
39.40
39.75
40.20
81.63
81.32
81.34
80.83
74.40
82.79
82.37
82.51
82.72
78.46
83.11
82.84
82.82
83.10
84.01
42.89
43.39
43.23
40.38
41.06
30.71
-
(D6)DMSO.
30.64
30.37
-
—
b)Tn D20.
91
30.16
32.42
64.20
63.80
9.5 Versuche
Synthese
zur
eines
Brückenkopf
am
N-substituierten
Oxanorbornans
Aufgrund
Abschnitt
der schlechten
12.1
Aminogruppe
näher
vom
Hemmeigenschaften
eingegangen wird,
Äquivalent des
anomeren
und deren
Zentrums
Synthese eines bicyclischen Pyranose-Analogen
das eine
Aminogruppe direkt
Ein einfacher
am
des Oxanorbornans
Ursache
zu
56, auf die im
im Abstand der
finden ist
drängte
mit fixierter Boot-Konformation
Carbonsäure oxidiert werden könnte. Curtius-Abbau sollte ein yV,0-Acctal
LiBH4
auf,
Brückenkopf trägt.
Zugang eröffnet sich mit dem Zwischenprodukt 123,
Reduktion des Esters mit
sich die
das
zur
ergeben.
und
saure
Hydrolyse des 1,3-Dioxolans könnte das
gewünschte Produkt ergeben, wobei
zwar
das Amin kaum stabil sein
aber ein
dürfte, wohl
entsprechendes Carbamat 128 (Schema 9.25).
Schema 9.25
/
un
ZHN
H02C
123
128
129
Oxidation des Alkohols 123 mit Dess-Martina Periodinan [2571 T258| führte
Aldehyd, der ohne weitere Reinigung mit NaC102 weiter
oxidiert wurde
zur
zum
Carbonsäure 129
(76%, Schema 9.26). Curttus-Abbm mit Diphcnylphosphorylazid
(DPPA) T259] und Umsetzung des entstandenen Isocyanates mit Benzylalkohol ergab
das
Z-geschützte
von
130 mit
Amin 130 in einem Schritt in 78% Ausbeute. Selektive Reduktion
LiBH4 |256J
wie bei der weiter oben beschriebenen
Synthese
von
56
(Schema 9.24) ergab den Alkohol 131.
Es
gelang jedoch nicht,
das
Isopropylidenacetal
Acctalfunktion in Mitleidenschaft
wurde
das
Projekt
erfolgsvcrsprechende
durchgeführt
ziehen. Nach
zu
abgebrochen,
Versuche mit
selektiv
da
spalten, ohne die N,ü~
zu
einigen erfolglosen Versuchen
parallel
zu
diesen
analogen Norbornanen (vgl
wurde.
92
Experimenten
Abschnitt
10.5)
Schema 9.26
^Vj\^C02Me^
-*-
HO—'
C02Me
H02C
123
ZHN
129
130
^
ZHN
ZHN
131
128
a) Dess-Martins-Pcnoaman,
CH2C12; NaC102, NaH2P04, H20;
76%. b) DPPA, NEt„
PhMe, BnOH; 78% c) LiBH4, THF; 75%.
Das Carbamat 130 ist
hingegen
S/j/&z>w/.rä'«/-e-Derivaten. Wenn
Imin 134
unter
generiert würde, könnte
werden (Schema
eine
es
interessante
kontrollierten
Vorstufe
sauren
Synthese
von
Bedingungen nämlich das
NaCNBH,
in situ mit
zur
zum
Amin 135 reduziert
9.27)
Schema 9.27
o
OH
O
OH
0
i
OMe
o
0
m
->cI^^^OMe
o.
2HN
NHZ
NZ
134
132
135
Angesichts der sich eröffnenden Schwierigkeiten (offenbar wird das Acetal 135
rascher
hydrolysicrt als 134)
Synthesen
Die
von
von
eleganten
Shikimisäure (siehe Abschnitt 9.1) wurde dieser
wichtigsten 'H-NMR-
129,130
und der Vielzahl
und
l3C-NMR-spektroskopischen
und 131 sind in den Tabellen 9.7 und 9.8
93
Weg
und effizienten
nicht
Daten der
zusammengefasst.
viel
verfolgt.
Verbindungen
Tabelle 9.7
Ausgewählte
chemische
Kopplungskonstantcn |HzJ
Verschiebungswerte ('H-NMR) fppm]
und
der 7-Oxanorbornane 129,130 und 131 in CDCI,.
129
130
131
H-C(2)a)
H-C(6)a)
4.38
4.16
4.10
4.45
4.38
4.34
H-C(7)
H-C(8)
4.75
4.56
4.21
2.58
2.56
1.86-1.95
Heildo-C(9)
Heso-C(9)
1.96
1.71
1.46
2.37
3.30
2.45
J(2,6)
5.3
5.6
5.6
J(8,9enJ
J(8,9exo)
9.3
9.3
9.0
4.1
4.7
3.4
»13
13.1
12.8
^
V"endu'
e\o/
;') Vertauschbar
Tabelle 9.8
Ausgewählte
chemische
Verschiebungswerte (l3C-NMR) [ppm] der 7-Oxanorbornane
129,130
und 131 in
CDCI,.
129
130
131
C(l)
C(2)")
86.81
92.22
91.99
81.77
77.82
76.60
C(6)a)
C(7)a)
C(8)
C(9)
82.16
81.36
81.81
83.29
81.98
82.35
42.56
42.86
40.06
31.66
39.05
28.20
a)
Vertauschbar
94
10. Norbornane als
10.1
Die
Glycosidasehemmer
Norbornanverbindungen als physiologisch aktive Verbindungen
Bedeutung
Grundgcrüst
ungen, als
von
Norbornanen ist sehr gross.
finden industriell
Zwischenprodukte
Verbindungen mit einem
Anwendung als pharmakologisch
zu
solchen
Verbindungen, als Pestizide,
Norbornan-
aktive Verbind¬
als UV-Filter in
Sonnenschutzmittcl und als Riechstoffe.
Eine umfassende Übersicht über
Verbindungen
den Artikeln
als
würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Eine
von
Buchbauer
et.
dreihundert Norbornanderivate
Von grosser
Norbornanvcrbindungcn
Bedeutung
Norbornan bildet den
sind
al.
zu
finden T260-264],
vorgestellt
physiologisch
aktive
grobe Übersicht
wo
insgesamt
ist in
mehr als
werden.
Norbornanvcrbindungcn auch in der Riechstoffindustrie.
Grundkörper
der
bicyclischcn Monotcrpcnc Camphen (138),
Campher (139), Fenchol (140), Borneol (141) und Isoborneol (142, Abbildung 10.1).
Grosstechnisch werden solche
oder
Verbindungen hergestellt, indem
ß-Pincn (144) säurekatalysiert
entstandene
Isomerengemisch
umsetzt
138
26
Für eine umfassende
Terpcnc
«-Pinen
verarbeitet26.
140
143
142
Übersicht über Riech-
95
das
10.1
139
siehe [2651
(143)
{Wagner-Meerwein-Rcaktion) und
anschliessend destillativ trennt und weiter
Abbildung
141
man
144
und Aromastoffc einschliesslich
Des
weiteren
sind
Norbornanvcrbindungcn
Aminosäuremimetika.
ein
Abbildung 10.2)
So
ist
von
als
Interesse
2-Aminonorbornan-2-carbonsäure
starre
(145, BHC,
Analoges der Aminosäure L-Lcucin 1266| [2671. Die peptidisch
verknüpfte Norbornendicarbonsäure 146 initiiert in Peptiden eine ß-Faltblatt-Struktur
[268] [269].
Abbildung 10.2
K
^
COOH
}—Peptid
f-Peptid
145
146
10.2 Norbornane und Norborncnc als
Norbornen
(147)
war
das erste
Polymerisation ('ring opening
Synthesebausteine ('Building Blocks')
Monomere, das einer ringöffnenden mctathetischcn
metathesis
polymerisation'; ROMP)
(Schema 10.1). Da die Ringspannungscncrgic
von
unterworfen wurde
147 relativ hoch ist (19.2 kcal/mol
[270]) bildet sie die treibende Kraft der ROMP. Polynorbornen wird als Norsorex
(148) verkauft, ein sehr weicher Thermoplast [271], der ein Vielfaches seines eigenen
Gewichtes
an
Weichmachern aufnehmen kann
Schema 10.1
Jb
147
In
148
Gegenwart eines zweiten, offenkettigen Olefins kann die ROMP unterdrückt
werden zugunsten einer
[272].
Dies
eröffnet
Cyclopentanen
einfaches
10.2),
ringöffnenden
die
Metathese
Möglichkeit
mit mehreren
einer
('ring opening metathesis'; ROM)
Synthese
von
Stereozentren und definierter
Beispiel sei die Umsetzung
von
funktionalisierten
Konfiguration.
Als
Dicyclopentadien (149) aufgeführt (Schema
das nach der ROM ein 75:25 Gemisch
96
aus
150 und 151
ergab [273].
Schema 10.2
149
150
151
a) Allyltrimcthylsilan, Grw/j/w-Katalysator.
Die
Ringspaltung
disubstituierter
(resp.
wenige Schritte
Analoge
von
Verbindungen
Ozonolyse
die Oxidation des
zum
des
zur
werden. So führt die
Synthese 1,3Ozonolyse des
entsprechenden r/s-Diols mit
Ammoniumsalz 153 oder
Muscarin27 (155),
von
Antagonisten
Norbornenen kann auch als Methode
Cyelopentane herangezogen
Norbornens 152
über
von
dem
zum
Inhaltsstoff
z.B.
KMn04)
Amin 154 (Schema 10.3),
des
Fliegenpilzes
[275J.
Typs 154, die durch doppelte reduktive Aminierung eines durch
152 entstehenden
Dialdehyds
zu
gewinnen sind,
wurden als Kokain-
evaluiert [276J.
Schema 10.3
t*^-^
*-^^N(Me)3
^^~~\l
+
z-^~—N(Me)3
+
N
R
152
10.3
153
Hemmung
56
sehr bescheiden
nur
gefasst werden,
der
ß-Mannosidasc
war, musstc
der Sehnecke durch die Oxanorbornanc 72 und
die
Synthese alternativer Verbindungen
ins
Auge
die eine fixierte Boot-Konformation aufweisen. Das Norbornan 55
Die Rauschzustände und
Vergiftungserscheinungen verursacht durch
Fliegenpilz
spirituelle Riten ausgenützt (vgl. [274]).
von
155
Syntheseplan
Da die
11
154
waren
verschiedenen alten Völkern bekannt und
97
den Verzehr
wurden
für
(vgl. Abbildung 8.1, S. 56) schien dafür sehr geeignet
analog
nun
wie bei den Oxanorbornanen 72 und 56
aber in einer
entspricht,
der
was
Wechselwirkung
Glycosidase verbessern sollte.
Norbornanen über eine
D/W.s-/Wer-Cydoaddition
Ausserdem
und
Heteroatoms
glycosidischen
der
war
Kohlendioxid erhalten
Zugang
solchen
zu
1901 berichtete
zum
zur
Herstellung
des Oxanorbornans 124
159 einen anderen als der
von
von
55
sowie ein
analog
wie bei der oben
(Schema 9.19, S. 84) verfahren
werden (Schema 10.4, unten). Zusätzlich erfordert ist eine
ständigen Estergruppe,
Pyrolyse des
ßicyclus 159 einging [1811 [2781.
Methylester einzusetzen, könnte
Synthese
wurde.
ergab das Monomere 158, das eine
gelingen, anstelle der Methoxygruppe
beschriebenen
sich
Aminogruppe mit den katalytischen Resten
Thieleschen Esters 157 (Schema 10.4, oben)
es
Aminogruppe
Diels-Alder-Cydoaddition bekannt, denn
Kaliumcyclopentadienid
Sollte
des
die
Darstellung der Thieleschen Säure 156 [277J, die durch Umsetzung
Thiele über die
von
der
sein, da das Grundgerüst
aufgebaut ist,
Lage befindet, welche jener
die
zu
Epimerisierung der endo-
Curtius-Abbau,
Schema 10.4
VJ^
R02C
yo
Me02C
C02R
156 (R
=
H)
157
-
Me)
(R
'BuOjjC^
O
158
\\
159
^o
*Bu02C
C02'Bu
~~~*
H2N
O
10.4 Zur Struktur des Thieleschen Esters
Substituierte
der
Cyclopentadiene
Dimcrisierung
Säure, resp.
zum
von
isomerisieren durch eine
[1,5J-H-Verschiebung.
158, bzw. den entsprechenden Isomeren
zur
Thieleschen
Ester sind deshalb theoretisch 72 verschiedene Produkte
98
Bei
möglich.
Fleming [279 | stellte fest, dass selektiv
10.5).
Dies
wurde
dadurch
der
Energieunterschied
dass
argumentierte,
reagiere.
Diese
das Produkt 157 entstehen kann (Schema
nur
begründet,
HOMO
158 auch
und
aus
Überlegungen
dass
158
und 160
den
LUMO-Grenzorbitale
Gründen sterischer
sind
im
Kristallstrukturanalyse des Thieleschcn Dimcthylcstcrs28
aufweisen.
Hinderung
mit
Einklang
von
kleinsten
den
als
Er
Dienophil
Daten
einer
Pfretzschner (Abbildung
10.3).
Schema 10.5
\ /
C02Me
-C02Me
+
C02R
158
160
157
Synthese der Thielesch.cn Säure 156
Die
bescheidenen Ausbeuten
Reaktion
die
von
nach der
20-30%. Der Grund
77?/e/esche Säure 156
wässeriger Schwefelsäure auszufällen,
Schwefelsäure
wässerige Phase
der
legt
den Schluss
Bedingungen
Ansicht
von
dass
am
aus
einer
Suspension
aus
Ether und
sondern zunächst die Thielesche Säure 156
zu
extrahieren (vide
infra), bevor sic mit
jedoch die Bildung eines Isomcrcngcmischcs
nahe, dass in der Originalvorschrift
selektiv
nur
Fleming andere
zu
Ende der
ausgefällt wurde, Hessen die Ausbeuten steigen (75%); anhand
und NMR liess sich dann
Dies
lag darin,
führte
ausgefällt wird. Optimierungen, die darin
bestanden, die Thieleschc Säure 156 nicht
ganz in die basische,
Originalvorschrift
ein Isomeres
Isomere auch
von
28Diescr
DC
erkennen.
Thiele durch die Wahl
ausgefällt wurde, und
gebildet
von
im
Widerspruch
zur
werden.
Ester
wurde
im
Rahmen
des
organisch-chemischen
Fortgeschrittenenpraktikums (OCP 2) an der ETHZ von Tatjana Pfretzschner im
Wintersemester 2001/02 hergestellt. Des Weiteren bestimmte sie die Kristallstruktur
des Thieleschcn Esters.
99
Abbildung
10.3
Kristallstruktur des Thieleschen Esters (157)
10.5
Synthese des Norbornans 55
Die
Darstellung
der Thieleschen Säure 156
destilliertem
Cyclopentadien
Einleiten
trockenem Kohlendioxid
ergab
von
mit
Säure 156 als weisser
zur
aus
siedendem Wasser relativ rein erhalten
Bis(/<?/t-butyl)cstcr 161 wurde
gewonnen, das mit
Hilfe
von
frisch
Suspension des Lithiumcyclopcntadicnids
und Ansäuern der
Niederschlag
von
Butyllithium (Schema 10.6). Anschliessendes
das Carbon säurcsalz des Monomeren. Nach
organischen Lösungsmittel
Der
erfolgte durch Umsetzung
Zugabe
von
Wasser, Abtrennen der
wässerigen Phase fiel die Thieletsche
und wurde durch
mehrmaliges Digerieren in
(75%).
schnell und
Oxalylchlorid
100
unkompliziert über das Säurcchlorid
und
katalytischen Mengen DMF
hergestellt wurde.
Das Säurechlorid wurde ohne
einer stark exothermen Reaktion
Silicagel
Reaktion
Die
filtriert werden,
zu
um
zu
Reinigung mit Kalium-f£Tf-butylat in
161 umgesetzt. Das
den erforderlichen
Rohprodukt
musstc
Reinheitsgrad für die
durch
nächste
gewährleisten (88% Ausbeute, Schema 10.6).
Thermolyse der dimeren Ester
und bei -78°
aufgefangen
auf 0° erwärmt und mit
161
ergab das Monomcrc, das
beendigter Thermolyse wurde das Destillat
wurde. Nach
Maleinsäureanhydrid
über Nacht und Umkristallisation
in situ abdestilliert
im
Überschuss umgesetzt. Stehenlassen
ergab reines Anhydrid 162 (48%).
spektroskopischc Untersuchung der Mutterlauge zeigte, dass
hauptsächlich
entstandenem
Mit 162 in Händen konnte
vorgegangen werden. Die
ebenfalls ein
Nebenprodukt
nun
um
'H-NMR--
Eine
es
sich
beim
den dimeren Ester 161 handelte.
analog wie bei der Synthese des Oxanorbornans 56
alkoholytisehe Öffnung
l:l-Regioisomcrcngcmisch.
Im
des
Anhydridringes
Gegensatz
zur
Trennung
von
162
ergab
der Monoester
114 und 115
gestaltete
sich die
regioisomeren
Monoester
schwierig. Somit wurde das Gemisch 163/164 mit Os04 in
die
entsprechenden Diolc 165 und 166 übergeführt
Gemisch der isomeren
sich
Trennung des Gemisches 163/164
nun
durch
Isoproylidcnacctale
Digerieren
und
nachfolgend direkt
Die
aus
Rcgioselektivität
und anschliessendes Umkristallisieren leicht auftrennen.
musters
werden, nebst
39%
168 und 167.
der
werden. Erst nach dem
zum
167/168 umgesetzt. Dieses Gemisch liess
Der Diester 167 wurde über drei Stufen in 32% Ausbeute erhalten
eines 4:1 Gemisches
der beiden
Anhydridöffnung konnte auf dieser Stufe nicht
bestimmt
Decarboxylierungsschritt konnte anhand des Kopplungs¬
zweifelsfrei die Position der
Methyloxyearbonylgruppe ermittelt werden
(vide infra).
101
Schema 10.6
156
BU°2C
161
BU°2C
C02R2
163 R1
=
Me, R2
164 R'
=
H, R2
=
=
H
Me
BU°2C
C02R2
R'
=
Me, R2
166 R1
=
H, R2
165
162
H
167 R1
Mc
168 R1
=
=
C02R2
=
Me, R2
=
H, R2
=
=
H
Me
a) 1.6m BuLi in Hexan, Et20; C02; 75%. b) (C0C1)2,
cat. DMF, CH2C12; KO'Bu,
E^O; 88%. 180°; c) Maleinsäureanhydrid, E^O; 48%. d) NaOMc, McOH. e) Os04,
NMO./) 2,2-Dimethoxypropan, Amberlyst 15; 32%, drei Stufen.
Die
Dccarboxylierung
der Carbonsäure 167 nach Barton
weniger problematisch als die analoge Umsetzung
Hydriddonor
liess sich
r-BuSH einsetzen,
wesentlich vereinfachte. Die
Veresterung
liess sich in Toluol durchführen,
so
Suspension
Diester 169
Die
aus
an
DMF
die
hergestellt wurde,
von
Synthese
Reinigung
von
des
weitaus
56. Als
Produktes
Thiohydroxamat
zum
Das
Oxalylchlorid in Gegenwart
wurde
Natriumomadin und ?-BuSH in Toluol
S.
nun
Lösungsmittelwechsel erübrigte.
167 mit
von
(82%) ergab (Schema 10.7,
Umsetzung
im Fall der
der Carbonsäure 167
dass sich ein
Säurechlorid, das durch Behandlung
katalytischer Mengen
was
|250] verlief
zu
einer siedenden
zugetropft,
was
glatt
den
105).
169 mit einem Überschuss
an
NaOMe in MeOH
ergab nach zwei
Tagen ein Gemisch der diastereoisomeren Diester 170 und 169 in einem Verhältnis
von
72:18. Der
scher
Trennung
endo-konügur'ierte
erneut
umgesetzt,
Diester 169 wurde nach
so
dass 170 in einer Gesamtausbeute
erhalten wurde (Schema 10.7). Während der
die Anwesenheit
Verseifung
von
Wasser strikte
säulenchromatographi-
Epimerisierung des Diesters 169
ausgeschlossen werden, da
eintritt. Die Kristallstruktur
von
belegt (Abbildung 10.4)
102
von
sonst
170 wurde durch eine
86%
muss
augenblicklich
Beugungsanalyse
Abbildung
Kristallstruktur
Intercssantcrwcise Hess sich bei der
10.4
170.
von
Epimerisierung kein Produkt einer Umesterung
nachweisen; offenbar ist die r<?/t-Butoxycarbonylgruppe stark stcrisch gehindert,
sowohl durch den
substituierten
rm-Butyloxyrcst, als
a-Stcllung
Diese starke sterischc
der
Hinderung
und Steroiden. Dies
alternativen Methode
zur
der
Carbonylgruppe durch tertiäre Alkylgruppcn ist
Hydrolyse
Esterspaltung
[280], die beobachteten,
gangbare
Methode
Herstellung
initiieren.
zu
dass die
von
der
erwähnten
Carbonsäuren, die
Allerdings folgt
mus,
der
die
einen
Methode
unter
saure
die
anderen
Spaltung
Übergang
der
Carbonsäuren
aus
Entwicklung einer
durch Taschner und
nur
r^t.-Butylestern
Carbonsäuremethyl- und
und Schreiher
Spaltung
Bedingungen
schwer
[281] [282]
Methylestern
von
zugänglich
zu
waren.
ebenfalls einem Mechanis¬
trigonalen Carbonylgruppcn
103
von
Halolyse mit Lithiumhalogcnidcn eine
selektive
von
die
Angeregt
ethylestern darstellt, untersuchten Eschenmoser, Elsinger
mit
Estern, insbesondere
von
bewegte Eschenmoser dazu,
Lieberek
zur
vollständig
Carbonylgruppe.
eine bekannte Ursache für die erschwerte
Tcrpcnen
auch durch auf Grund der
in
ein
stcrisch
anspruchsvolles tctrahcdrales Zentrum eines Zwischenproduktes erfährt,
die stcrischc
nicht
Die
Estergruppe
von
170 durch den Norbornansubstitucnten
negativ auswirken sollte
Umsetzung des fcrf-ßutylcstcrs 170 mit TMSOTf
wässeriger,
10.7).
um
der
Hinderung
dass sich
so
basischer
Diese Methode
die
relativ
Dioxolanringes
Aufarbeitung die Carbonsäure 171
zur
Abspaltung
eintretende
leicht
des
fcrf-Butylrestes
Epimcrisicrung
in 89% Ausbeute
erwies sich als mild genug,
und
Die Säure 171 wurde einem Curtius-Abbau unterworfen.
Gegenwart
von
ergab das Isocyanat, das direkt
Bcnzylcarbamat 172
stabil. Selbst
keinem
(Schema
die
Spaltung
des
1,3-
vermeiden.
zu
171 in Toluol in
NEt3 [283] ergab nach
und
zu
Diphcnylphosphorylazid (DPPA) [2591
mit
gewinnen.
mehrstündiges
Langsames Erhitzen
Benzylalkohol umgesetzt wurde,
Das
Erhitzen auf 110° in
Vermutlich
um
NEt,
das N-
Isocyanat erwies sich jedoch als erstaunlich
Gegenwart
vollständigen Umsatz. Zudem wurde die Bildung
beobachtet (DC).
und
von
von
von
BnOH führte
zu
Nebenprodukten
liegt die Ursache wiederum in der sterischen
Abschirmung des Kohlcnstoffatoms
Isocyanatgruppe durch den tertiären
N-
jedoch durch den Einsatz katalytischer Mengen
an
der
Alkylsubstituenten (vide infra).
Die
Umsetzung
Hess
sich
Kupfer(I)chlorid [284J beschleunigen (Schema 10.7). Kupfer(I)chlorid wirkt als
schwache und weiche
Elcktrophilie
Lewis-Säure, die
erhöht. In
mit der
Gegenwart eines Überschusses
das Z-Carbamat 172 in einer Ausbeute
Butylalkohol anstelle
von
von
Die
an
Benzylalkohol
88% erhalten. Der Einsatz
Benzylalkohol führte selbst bei
keinem brauchbaren Resultat. Die Reduktion
glatt den Alkohol 173
Isocyanatgruppe komplexicrt und ihre
von
172 mit
grossem
LiBH4
wurde
von
tert-
Übcrschuss
in THF
so
zu
[256] lieferte
in 92% Ausbeute.
Entfernung der Bcnzyloxycarbonylgruppe erfolgte hydrogenolytisch mit
Cyclohexadicn als Wasscrstoffdonor
diesem
Weg wurde das
Gruppc hatte
gereinigt
den
und in
Gegenwart
Carbamat 174 erhalten
von
Boc-Anhydrid [2851. Auf
(84%). Die Einführung
einer Boc-
Vorteil, dass das Produkt bequem säulenchromatographisch
werden konnte.
104
Die
saure
Hydrolyse
des Boc-Carbamates 174 in 2n
Ionenaustauscherchromatographie
Ausbeute als
hygroskopischen
an
wässeriger Salzsäure ergab nach
Amberlite CG-120 das Amin 55 in 85%
Feststoff
Schema 10.7
C02Me
O
a)
b)
C02Me
«Bu02C
167
O
'BuOaC
169
C02Me
c)
170
OH
d)
H02C
NHCbz
NHCbz
172
171
173
7
OH
9)
NHBoc
NHZ
174
6
55
a) (COCl)2, DMF, CH2C12; Natriumomadin, DMAP, r-BuSH, PhCH,; 82%. b)
NaOMe, MeOH; 86%. c) (CH3)3SiOTf, NEt3, CH2C12; 89%. d) Diphenylphosphorylazid, NEt,, BnOH, CuCl, PhMe; 88%. e) LiBH4, THF; 92%.,/) Pd/C, Cyclohexadien,
Boc20, EtOH;
Die
g)
2n wässr.
und 169-174 sind in den Tabellen 10.1 und 10.2
Gegensatz
zum
Anhydridring
orientiert. Dies ist im
H-C(7) (J
Auch
-
4.7
Einklang
von
mit den
111 ist der
Daten der
Verbindungen
zusammengefasst.
Anhydridring
von
162 endo-
Kopplungskonstanten zwischen H-C(6) and
Hz), die typisch für solche exo-disubstituierte Norbornane sind [235].
hier konnte die
Regioselektivität der Anhydridöffnung
Decarboxylierung bestimmt
hätte,
HCl; 85%.
13C-NMR-spektroskopisehen
wichtigsten 'H-NMR- und
55,162,167
Im
84%.
dürfte das Proton
an
werden. Wenn
Decarboxylierung
an
erst
nach
der
C(9) stattgefunden
C(8) keine geminale Kopplung aufweisen. H-C(8) koppelt
jedoch mit H„„-C(9), H„,(/o-C(9) und H-(7) (J
lierung erfolgte ausschliesslich
von
zwischen H-C(6) und H--C(7)
=
der ew-Seite,
belegt wird.
105
11.2, 5.8, 4.7 Hz). Die Dihydroxywas
durch das Fehlen der
Nach der
Kopplung
Epimerisierung
zu
170
verschwindet die
Kopplung zwischen H-C(8) und H-C(7),
was
sich mit den früheren
Beobachtungen beim Oxanorbornan deckt.
Das
nC-NMR-Spektrum des Benzylcarbamates
jenem
man
des Vorläufers 171. Während
das
C(l)-Signal
von
bei 155.51 ppm auf, das
C(l)
von
172 unterscheidet sich
der
neues
Carbonyisignal
Carbamoylgruppe zuzuordnen ist.
106
von
171 bei 54.63 ppm erscheint, findet
172 bei 62.50 ppm. Zudem tauchte ein
zwanglos
signifikant
Tabelle 10.1
Ausgewählte chemische Verschiebungswcrte ('H-NMR) [ppm]
konstantcn |Hz| der Norbornane 55, 162, 167 und 169-174 in
lichkeit halber wurden alle
Verbindungen gleich
und
CDCl,.
numeriert wie 55
Kopplungs-
Der
Übersicht¬
(vgl. Schema 10.7,
S. 105)
162
167
169
170
H-C(2)
5.90"
4.57
4.25
4.12
H-C(3)
6.33
4.86
4.09
4.60
H-C(4)
3.55
2.58
2.55
2.51
H-C(5)
3.87
3.08
2.89
2.25
H>:ndu-C(6)
„
-
1.82
1.61
H-C(6)
3.98
3.38
1.89
2.09
H-C(7)
1.90
-1.50
1.48
1.58
H'-C(7)
1.99
2.21
2.03
1.89
7(2,3)
7(3,4)
5.9
5.2
5.5
5.4
2.7
-
5.3
7(4,5)
7(5,6cndo)
3.9
11.8
8.4
y(6exo,6e,"1°)
-
-
4.7
—
-
7(5,6)
-
-
—
5.8
9.0
11.2
5.2
13.3
13.1
3.1
2.9
7(4,7)
7(4,7')
0.6
1.6
1.6
2.0
3.8
7(7,7')
8.8
10.9
10.7
10.9
-
171
172
173
174
H-C(2)
4.28
4*18
4.16
4.15
H-C(3)
4.19
4.22
4.08
4.03
3.79
H-C(4)
2.59
2.46
2.04
2.16
2.14
H-C(5)
2.29
1.89
1.55- 1.73
1.42-1.70
1.57-1.89
He'K'0-C(6)
1.69
2.34
1.55- 1.73
1.42-1.70
1.57-1.89
HMO~C(6)
2.28
2.34
1.55- 1.73
1.42-1.70
1.31
H-C(7)
1.64
1.71
1.55-1.73
1.42-1.70
1.57-1.89
H'-C(7)
1.96
1.71
1.55-1.73
1.42-1.70
1.57-1.89
7(2,3)
5.3
7(4,5)
5.2
7(5,6e',do)
3.1
7(5,6)
9.4
7(6MU,6endo)
4.2
7(4,7)
1.5
J£>I)
"
in
11.0
55*
"""
5.5
5.6
_
-
-
-
5.6
—
—
3.94"""
6.0
—
5.0
12.5
-
-
-
-
-
-
_
-
—
-
-
-
__7__.,
-
—
-—
-
'
D20
107
Tabelle 10.2
Ausgewählte
chemische
Verschiebungswertc (nC-NMR) lppm| der Norbomane 55,
162, 167 und 169-174 in CDC13. Der Übersichtlichkeit halber wurden alle Verbind¬
ungen
gleich
numeriert wie 55
(vgl. Schema 10.7, S. 105)
162
167
169
170
C(l)
82.60
59.18
56.59
55.84
C(2)
135.42
77.97
80.69
81.58
C(3)
135.35
78.66
82.55
82.90
C(4)
46.64
42.68
43.03
43.84
C(5)
48.49
44.74
41.66
41.1 \
C(6)
50.19
47.04
34.84
32.12
Ml\
62.76
35.76
30.67
31.51
171
172
173
C(l)
54.63
62.50
C(2)
82.30
80.06
C(3)
C(4)
81.73
C(5)
174
55a
62.72
62.53
61.60
80.96
81.27
72.70
81.28
81.84
81.77
73.07
44.12
41.69
39.73
39.69
42.67
40.99
41.53
39.02
39.06
38.25
C(6)
32.04
33.24
31.68
31.47
31.50
C(7)
32.04
31.53
30.76
30.70
30.94
in D,0
108
10.6
Synthesen 7V-substituierter Aminohydroxynorbornane
Wie
im
Abschnitt
6.3
Hemmung dramatisch
Einfluss auf die
erwähnt wurde,
können
verstärken. Zudem hat der
Hcmmcigcnschaftcn.
Es
/?KHA-Wert
basischer Hemmer einen
deshalb erwünscht, auch N-substituierte
war
Derivate des Amins 55 herzustellen. Unter diesen erschien das
besonders interessant, da die
von
AT-Benzylderivat
das Anilin 176, nachdem eine
hydrophoben
Interessant
Restes auch
wäre
substituieren,
es
die
zur
Af-Phenylierung
Senkung
des
175
Isochinuclidinen und Imidazolen
Verstärkung der Hemmung geführt hatte [1381 H491. Ebenfalls
einer
war
/V-Bcnzylicrung
die
apolarc Aglyconmimctika
von
55 neben der
von
Interesse
Einführung eines
pKHA-Wertes führt.
auch, die Aminogruppc mit kleinen, polaren Resten
den
/?KHA-Wert
zu
reduzierten.
Derivate
Geeignete
sind
zu
das
Hydroxylamin 177 und das Hydrazin 178 (Schema 10.8).
Die
hydrogenolytischc Spaltung der Benzyloxycarbonylgruppe,
dabei
erhaltenen
rohen
Amins
179
Wasserabscheidung und die Reduktion
McOH
Acctals
ergab
das
ergab
das Triol
/V-Phcnylierung
erwartet.
des
gebildeten
175 (93%), das durch
unter
azeotropcr
Imins mit
saure
NaBH4
Hydrolyse
an
in
dieses
loncntauschcrchromatographie
war
die
von
Einführung
einer
Schutzgruppe
zur
an
Inaktivierung der
173 erforderlich, erwies sich aber zunächst schwieriger
Wurde 173 mit MOMCl und Base in THF umgesetzt, wurde auch
Rückfluss nach
Überschuss
des dabei
Umsetzung des
gereinigt wurde (Schema 10.8).
primären Hydroxygruppc
als
ßenzaldehyd
geschützte /V-Benzylamin 180 (89%). Eine
Ambcrlitc CG-120
Vor der
mit
die
längerer
Base
Zeit keine
(NEt3) und
Katalysators Bu4NI ergab
unter
Produktbildung beobachtet. Erst der 45-fachc
der 10-fache
Überschuss
an
MOMCl
unter
Einsatz
nach 24 Stunden bei Rückfluss das Acetal 181 (98%,
Schema 10.8).
Die
hydrogenolytische Debenzylicrung des Z-geschützten
entsprechenden Amin, das ohne weitere Reinigung
unter basischen
Brombenzol
BINAP
von
unter
Pd-Katalyse
in
Gegenwart
von
181
führte
zum
Bedingungen mit
gemäss den Vorschriften
Hartwig und Buchwald [286] [2871 Af-phenyliert wurde (75%). Anschliessende
109
saure
Hydrolyse
CG-120 das
Die
Phenylamin
Hydrogcnolyse
Reinigung
182
von
mit
des
ergab
nach
Ionentauscherchromatographic
Z-geschützten
Amins 173
Anisaidchyd in Gegenwart
getrocknetem (MgS04) m-CPBA [288]
(78%).
3:1
von
nur
ergab das rohe Amin 179, das
MgS04
als
Pyrolyse der Oxaziridinc 183 bei
für das
Rohprodukt isoliert und mit
den isomeren Oxaziridinen 183 oxidicrt
zu
Gelingen der Reaktion.
200° während 4 min.
und der
von
ungefähr
Ist die Zeit
führen
anstelle
zu
einer
von
zu
kurz
177,
das
Benzaldchyd führte
gereinigt
Hydrolyse
als
wurde
zu
einer
Dauer und höhere
Erhöhung der Ausbeute
Temperaturen
von
am
Anisaldehyd
Nitron 1842S.
des Nitrons 184 mit 2n wässr. HCl lieferte das
Hydrochlorid isoliert
zu
Verkürzung der Dauer der Thcrmolysc der
und
durch
Hydroxylamin
Umkehrphasen-Chromatographie
(98%).
Huber verwendete in seiner Dissertation
erwärmte
bemessen, bzw. die Temperatur
Verkohlung des Produktes. Die Verwendung
Oxaziridine 183 und einer
saure
ergab das Nitron 184
Temperatur erwies sich als entscheidend
niedrig, erfolgt unvollständiger Umsatz; längere
2y
Imin umgesetzt wurde
Die diastereoisomercn Oxaridinc entstanden in einem Verhältnis
(60%). Die Wahl der Reaktionszeit
Die
zum
ohne
sie wurden nicht voneinander getrennt.
;
Die
Amberlite
176 in 80% Ausbeute.
10.8). Auch das fmin wurde
(Schema
an
Bcnzaldehyd
hierbei das in einer Ausbeute
von
statt
Anisaldehyd [289].
Oxaziridin während 3 min. auf 200° und erhielt das Nitron in einer Ausbeute
nebst 23% des Oxaziridins.
110
Er
72.5%) erhaltene diastercosiomere
von
55%
Schema 10.8
OH
a)
OH
OH
Ö)
-H°^L
NHBn
NHBn
180
175
NHR
OH
00^~_/~~-OMOM
173FUZ
179R
=
H
e)
c)
-"ï^b
NHR
I-
NHPh
181 R
L--182R
=
Z
=
Ph
176
OH
~OH
HO
o^C7^c
/I)
j>_
„HO
NHOHHCI
177
OMe
MeO
a) Pd/C, Cyclohexadien, EtOH, 60°; PhCHO, PhCH3, -H20; NaBH4, MeOH/THF 1:1 ;
89%. b) 2n wässr. HCl, THF; 93%. c) MOMC1, NEt3, TBAI, THF; 98%. d) Pd/C, H2,
EtOH; 15 mol% BINAP, 8 mol% Pd2(dba)„ KO'Bu, PhBr, PhCH3, 110°; 75%. e) 2n
wässr.
HCl, MeOH; 80%../) Pd/C, H2, EtOH;p-MeOC6H4CHO, MgS04, CH2C12;
m-
CPBA, C1CH2CH2C1; 78%. g) 200°; 60%. h) 2n wässr. HCl; 98%.
Als nächstes Ziel wurde die
im Fall des
Amin 55
Hydroxylamins
erwartet wird
Herstellung des Hydrazins 178 ins Auge gefasst,
177 eine
Senkung
und somit die
des
Bindung
/?KHA-Wertes
die
im
Glycosidase
da wie
Vergleich
zum
ev.
verbessert
A^-Aminierungen bekannt.
Bekannte
an
werden könnte.
In der Literatur sind mehrere
Methoden beruhen auf der
[2901,
mit Chloramin
Amin 179
Umsetzung
[2911 oder mit
(ausgehend
[296], das nach
Beispiele
saurer
vom
von
eines Amins mit
Oxaziridinen
Carbamat 173) in das
Hydroxylamin-O-Sulfonsäure
[292-295J. Alle Versuche, das
Hydrazon
185 umzuwandeln
rohe
[295]
Hydrolyse das Hydrazin 178 hätte ergeben können, scheiterten
jedoch (Schema 10.9).
Ill
Schema 10.9
^oo^o„;v
NH 2
179
Die
wichtigsten
H-
C-NMR-spektroskopischen
und
Daten der
Verbindungen
175-177 und 179-184 sind in den Tabellen 10.3 und 10.4
zusammengefasst.
kann sich leicht davon
jenen der weiter oben
überzeugen,
dass die Daten mit
Man
beschriebenen Norbornanen 55,162,167 und 169-174 übereinstimmen.
Die
Bildung
des Nitrons 184 wird erhärtet durch das Auftreten einer starken Bande im
IR-Spektrum bei 1604 cm"' und
ppm, das dem
s
sp2-hybridisierten
bei 7.73 ppm (//-ON) eine
eines
neuen
Signals
im
C der Nitronfunktion
Entsprechung
l3C-NMR-Spcktrum
zugeordnet
bei 138.2
ist und in einem
'H
findet.
Tabelle 10.3
Ausgewählte
chemische
Kopplungskonstantcn [Hz]
Verschiebungswerte
('H-NMR)
[ppm]
der Norbornane 175-177 und 179-184 in
CDC13.
und
Der
Übersichtlichkeit halber wurden alle Verbindungen gleich numeriert wie 55 (vgl.
Schema 10.7, S. 105)
179
180
1752)
181
H-C(2)
4.13
4.18
3.70
4.17
H-C(3)
4.13
4.18
3.81
4.17
H-C(4)
H-C(5)
2.09
2.13
2.01
2.19
1.57-1.68
1.61-1.69
1.68
1.57-1.83
Hto-C(6)
1.32-1.35
1.32-1.42
1.47
1.57-1.83
HeM-C(6)
1.08-1.16
1.23
1.23
1.57-1.83
H-C(7)
1.08-1-16
1.32-1.42
1.37
1.57-1.83
H'-C(7)
1.57-1.68
1.52
1.55
1.57-1.83
7(2,3)
5.6
5.6
6.1
5.3
7(5,6lu)
-')
«12
7(5,6)
-')
-')
5.2
5.1
')
')
y(6exo,6t,ui")
-1)
12.5
12.4
')
7(7,7')
-')
10.2
10.2
')
112
182
1763)
183
1842)
177')
H-C(2)
4.21
3.80
4.16^1.22
4.33
3.98
H-C(3)
4.11
3.92
4.16^1.22
4.52
3.98
H-C(4)
2.19
2.14
2.26
2.31
1.94
H-C(5)
1.77-1.86
1.74
1.30-1.80
1.73- 1.83
1.71--1.88
H'ü-C(6)
1.53-1.64
1.47
1.30-1.80
2.02
1.71--1.88
H"°-C(6)
1.53-1.64
1.25
1.30-1.80
1.49
1.42
H-C(7)
1.65-1.73
1.57
1.30-1.80
1.89
1.64
H'-C(7)
1.65-1.73
2.03
1.30-1.80
2.14
1.71--1.88
7(2,3)
5.6
5.9
-')
5.6
7(5,6"°)
=12
-')
=12
_>)
-1)
7(5,6)
-')
-')
5.0
-')
5.3
4.4
y(6exo,6e"do)
-')
-')
10.3
-')
JO,7)
_>)
nicht
') Wegen Signalüberlappung
bestimmbar.2)
12.5
'
in
12.8
11.8
10.0
10.6
CD^OD.3) i nD20.
Tabelle 10.4
Ausgewählte
chemische
Verschicbungswcrtc (nC-NMR) Fppml
175-177 und 179-184 in
CDC13.
Übersichtlichkeit halber
Der
Verbindungen gleich numeriert wie 55 (vgl. Schema 10.7,
67.31
68.40
62.74
80.19')
82.06')
39.31')
39.84')
31.32')
32.291)
73.02')
75.09')
40.83')
44.25')
32.77')
33.04')
81.73')
36.64')
40.19')
31.21')
31.88')
cd)
C(2)
82.95')
82.95')
39.33
C(5)
40.56
C(6)
C(7)
34.47')
34.57')
C(l)
105).
181
180
C(4)
S.
C(3)
80.80')
182
1763)
1834)
1842)
1773)
65.84
64.35
75.69
81.08
63.68
81.181)
81.90')
72.26')
74.22')
39.17')
81.39')
81.84')
82.17')
82.87')
37.03')
C(4)
37.85')
39.26')
40.14')
41.70')
C(5)
39.81')
41.36')
33.10
31.89')
C(6)
25.16')
31.79')
33.10
C(7)
32.31')
32.27')
33.34')
') Nicht eindeutig zugeordnet. ) in CD,OD. ') in D20.4) Hauptisomer
C(2)
wurden
1752)
179
62.47
C(3)
der Norbornane
113
70.39')
72.74')
37.62')
42.83')
28.21')
29.02')
alle
10.7 Die
Überführung
der
g/Mco-konfigurierte Aminohydroxy-
in
manno-
norbornane
Wie im Abschnitt 12.2 noch näher
Substratkonformation
dass das
von
der
ausgeführt wird, hängt die Art der Änderung der
jeweiligen Glycosidasc ab. Böhm
et
al. L149J
manno-konügmierte Isochinuclidin 25 die ß-Mannosidasc
aus
zeigten,
Schnecken
gut hemmt, während das g/wco-konfigurierte Isochinuclidin 48 die ß-Glucosidascn
aus
C.
saccharolyticum und Süssmandcln
wurde darauf
Glucosidasc
sehr schlecht hemmt. Dieser Unterschied
zurückgeführt, dass die ß-Mannosidase
aus
C.
war
somit
gluco-konfigurierten Norbornane in die Hand
und
entsprechenden
glycosidischen
Als
der
zu
von
ß~
direktem Interesse, auch die
bekommen und die
Hemmung der ß-
/?-Glucosidascn durch Norbornane, die sich
Isochinuclidinen durch das Gerüst und durch die
Heteroatoms
Ausgangsmatcrial
norbornanen
Schnecken und die
saccharolyticum und Süssmandeln das Substrat in verschiedene
reaktive Konformcrc überführen. Es
Mannosidase
aus
zur
eignet sich der
unterscheiden, vergleichend
Herstellung
von
zu
von
Positionierung
den
des
untersuchen.
^/«co-konfigurierten Aminohydroxy-
Ester 172 oder der Alkohol 173
Hydrolyse des Isopropylidcnacctals könnte den
(vgl.
Schema
10.7). Die
Ester 172 selektiv in das Diol 186
umwanden, das durch wiederum selektive Einführung einer Abgangsgruppc und
anschliessende
nucleophile
könnte. Falls diese
des
aus
Substitution das
Strategie nicht
dem Ester 172
zu
konfigurierten Zielprodukt
zum
g/wco-konfigurierte
Produkt 187
ergeben
Ziel führen sollte, dann dürfte die Reduktion
gewinnenden Ketons 188
189 führen (Schema 10.10).
114
zum
gewünschten gluco-
Schema 10.10
C02Me
JV^COaMe
HO
NHCbz
NHCbz
172
186
C02Me
C02Me
R'O
NHCbz
sauren,
Bedingungen
NHrtvr
Gegenwart eines Alkohols fand
in
Schwierigkeit
eingesetzt.
Es
189
des Esters 172 erwies sich als bemerkenswert stabil. Unter
wässerigen Bedingungen
Um diese
/
188
1,3-Dioxolanring
sauren
IV^COaMe
R'O
NHCbz
0
172
Der
C02Me
stellte
zu
nur
Hydrolyse
umgehen,
Estergruppe
Bedingungen unvollständig umgesetzt
dass
und
dieser
Umcsterung,
statt.
Alkohol
schärferen
unter
unter
173 als Startmaterial
wurde der Alkohol
jedoch heraus,
sich
der
eine
nur
unter
sauren
Bedingungen die
Carboxygruppe abgespalten wurde.
Mehrtägiges
von
Kochen in
H2S04
als
Umacetalisicrung.
Gegenwart eines Überschusses
Katalysator
Die
ergab
Umwandlung
jedoch
von
das
an
EtSH und in
gewünschte
Gegenwart
Produkt
der
173 nach 190 lief in guten Ausbeuten ab
(88%, Schema 10.11,S. 117).
Das Triol 190 wurde selektiv an der
TBDPSC1 in DMF in
Gegenwart
primären Hydroxygruppe
von
Imidazol
zu
191
durch
Umsetzung mit
silyliert (83%).
Die TBDPS-
Gruppe besitzt kristallophore Eigenschaften; ihre Derivate kristallisieren oft leicht.
Zudem
überlagern die 'H-Signale dieser Gruppe
Signalen. Alternativ
zur
Einführung einer TBDPS-Gruppe
Triphenylmethyi-, einer Pivaloyl-,
Resultate verliefen
und
das Diol 191
selektiv eine
Stannylenacetal
oder einer
mit anderen
wurde die
wichtigen
Einführung
einer
Naphthoylgruppc untersucht;
die
jedoch allesamt unbefriedigend.
Anfängliche Versuche,
Elcktrophilen
kaum
wurde
Stannylenacetal
Hydroxygruppe
ausgehend
katalytischen Mengen
Entwässerung mit Toluol
zum
an
vom
zu
umzusetzen,
um
mit einem
substituieren, schlugen fehl. Das
Diol 191 in
Gegenwart
von
Dibutylzinnoxid
Dibutylzinndimcthoxid [297] durch azeotrope
gewonnen
und mit
115
Allylbromid
in
Gegenwart
von
katalytischen Mengen
Hessen sich
Massstäbe
an
Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. Die
jedoch nicht reproduzieren und
zu
gelang nicht,
es
Ausbeuten
die Reaktion auf grössere
übertragen
Erfreulicherweise führte der Umsatz mit
Benzoylchlorid
monobenzoylierten
Zinnderivaten
zu
Ausbeute
91% und in einem Verhältnis
von
den
erhalten wurden (Schema 10.11). Es
trennen, vermutlich weil sie durch
übergehen30 (Indizien
Produkten
nicht
war
4:1
von
192 und 193, die in einer
(anhand NMR-Intcgralen)
möglich, die Produkte voneinander
Wanderung
für eine tatsächliche
von
in Toluol ohne Einsatz
der
Benzoylgruppe
Wanderung
der
zu
leicht ineinander
Benzoylgruppe s.u.).
Die Oxidation des Gemisches 192/193 mit Dess-Martim Pcriodinan |257] ergab die
Ketone 194 und 195 in 71, bzw. 13% Ausbeute (Schema 10.11). Diese Ketone Hessen
sich
problemlos säulcnchromatographisch
Die Reduktion
194 mit stcrisch
von
voneinander trennen.
anspruchsvollen
oder L-Selectrid führte ausschliesslich zurück
zum
Reduktionsmitteln wie DIBAL
4:1 Gemisch
Produktverteilung entspricht jener
der
Benzoylicrung
Annahme, dass das Verhältnis
192
zu
die
Bcnzoylwanderung
Die Reduktion
von
von
193
aus
und ist im
192 und 193. Die
Einklang
mit der
thermodynamisch kontrolliert ist und
sehr leicht stattfindet.
194 mit
NaBH4
Methoden
zum
g/wco-konfigurierten
bevorzugt
von
der tWo-Seite an,
isoliert werden konnte. Als
in MeOH führte als
Produkt 196. Das
so
class 196
Hauptanteil
einzige der untersuchten
Hydrid griff bei der Reduktion
lediglich
in kleiner Ausbeute
wurde wiederum ein 4:1 Gemisch
(29%)
von
192
und 193 (65%) erhalten.
10
Die
Wanderung
Phänomen, das
einer
Acylgruppe auf eine benachbarte Hydroxygruppe ist
Zwanzigerjahren bekannt und ursprünglich
bereits seit den
Phenolen entdeckt worden ist
|298-305].
116
ein
bei
Schema 10.11
Ph
Ph
OH
X
HO
NHZ
NHZ
=
H
R
=
SiPh2'Bu
c 191
Ph
192
Ph
I
OSi'Bu
OSi'Bu
I
I
Ph
Ph
Ph
BzO
192/193 JL
194
NHZ
BzO,
e)
195
0
193
NHZ
Ph
OSi'Bu
BzO
Ph
BzO
NHZ
190 R
I
HO,
Ph
HO
c)
173
I
BzO
HO
OSi'Bu
OSl'ßu
OR
195 NHZ
H°NHZ
197
BzO
194HO
HO
r-
!-~199R
=
A)
H
200 R
'—201
R
=
H
=
Bn
a) EtSH, H2S04, EtOH; 88%. b) lBuPh2SiCl, Imidazol, DMF; 83%. c) BzCl, DMAP,
PhCH,; 192/193 82:18 (91%). d) ZteM-Martin-Periodinan, CH2C12; 194 (71%), 195
(13%). e) NaBH4, MeOH; 197 (49%) und 192/193 82:18 (29%)./) NaBH,, McOH;
194 (29%) und 192/193 82:18 (65%). g) NH4F, McOH; 89%. h) NaOMe, MeOH;
98%. i) Pd/C, H2, EtOH; 93%. k) PhCHO, MgS04, MeOH; NaBH4, MeOH; 75%
ausgehend
Dass
von
der
199.
nucleophile Angriff
Übereinstimmung
von
Anlehnung
an
die
von
Cram's
Hydrid-Angriff auf das
Durch
LiAlH4 [3071,
bereits
von
in
keineswegs
wie auch
NaBH4
der exo-Seite
an.
früher, dass Substituentcn
am
der endo-Seite
begünstigen.
Regel schlug Martinez einen selektiven intermolekularen
koordinierte Substrat
Koordination
Carbonylgruppe
[3091
ist
Norbornanonen, insbesondere polare Gruppen, die Selektivität
zugunsten eines Angriffs
In
erfolgt,
bei Norbornanonen selektiv
beobachteten Martinez et al.
Brückenkopf
der endo-Scxic
mit Präzedenzfällen. DIBAL L306J,
T3081 greifen die Carbonylgruppe
Dagegen
von
des
vor.
Metallzentrums
mit
dem
Sauerstoffatom
und dem Stickstoffatom wird die ex^-Seitc
117
abgeschirmt.
der
Der
intermolekulare
Angriff des Nucleophilen erfolgt
somit
bevorzugt
von
der endo-Seite
(Abbildung 10.5).
Abbildung
Angriffsrichtung
des
nach dem
Hydrids
Anlehnung
an
10.5
Vorschlag
Crams
von
Martinez
et al.
[309] in
Regel".
Crams
Regel:
Nu
HN
Einklang mit diesen
Im
Überlegungen führt
mit NaBH4 in MeOH unter
Verhältnis
von
1:1
ca.
zum
die Reduktion des isomeren Kctons 195
bevorzugtem Angriff
von
192 und 193 in 29% Ausbeute
Dass das isomere Keton 195 nicht ausschliesslich
liegen,
dass die
der <?;tf?-Seite
von
monobenzoylierten trans-Diöl 197 (49%).
entstand wieder ein 4:1 Gemisch
kann daran
(M.
v;;o
Benzoyloxygruppc
auf
von
in einem
Daneben
(Schema 10.11).
der exo-Seite reduziert wird,
analoge
Weise wie 194 mit dem
Reagens (Abbildung 10.5) interagieren kann.
Die
Spaltung des Silylethers
196 mit einem
Überschuss
an
NH4F in
Alkohol 198 (89%, Schema 10.11, S. 117). Die anschliessende
mit NaOMe führte
200
zum
übergeführt (93%)
umgewandelt
wurde
Triol 199
(98%),
das entweder
oder durch reduktive
MeOH
den
Umsetzung in MeOH
hydrogenolytisch
Aminierung
ergab
in das
in das Amin
Benzylamin 201
(75%).
Durch NOH-Kin Strahlungsexperimente wurde das Substitutionsmuster des Ketons 194
ermittelt; sein NMR-Spektrum zeigt ein starkes NOE-Signal (12.3%) zwischen
"
Es
ist
auch
denkbar,
Carbonylsaucrstoff
der
dass
das
Carbamatgruppc
koordinierende
anstatt an
118
Metallzentrum
den Stickstoff bindet.
an
den
H-C(3)
H-C(5) (Abbildung 10.6). Die Zuordnung
und
unzweideutig auf einem DQFCOSY
Signalüberlappungen
ist die
einem
und
der
'H-NMR-Signale
HSQC Spektrum.
Interpretation der NOE-Spektrums
beruht
Wegen
des Ketons 195 nicht
aussagekräftig.
Das
/r<3«s-Hydroxybenzoat 196 zeigt einen NOE
H-C(5).
Die
lappungcn
Interpretation des NOE
erschwert. Jedoch
Hz zwischen
von
8.8% zwischen
H-C(3) und
197 ist wiederum durch
Signalüber-
von
zeigt das 'H-NMR-Spcktrum eine Kopplung
H-C(3) und H-C(4).
xygruppe, da Norbornanc Werte
Dies
von
spricht stark für die cWo-Stellung
von ca.
der
3
Hydro-
Kopplungskonstanten zwischen taxi-orienticrten
C,H Gruppen und Brückenkopf-H in dieser Grösscnordnung aufweisen [235],
Kopplungskonstanten
zwischen e/2</o-orienticrtcn
C,H Gruppen und Brückenkopf-H
sind nahezu null.
Abbildung 10.6
Nuclear Overhauser Effekte
und 196, sowie die
TBDPSO"'
Kopplungskonstante
^fQ$**
Verhältnissen der
zwischen
>7
TBDPSO^
X
H
(in prozentualen
H
h
Integrale)
H-C(3) und H-C(4)
N
wichtigsten 'H-NMR-
197.
NHZ
\OHyj
=
3 Hz
8.8%
194
Die
von
194
TBDPSO"'"
OH
W
12.3%
von
197
196
und
l3C-NMR-spcktroskopischen
190-198 sind in den Tabellen 10.5 und 10.6
Daten der
zusammengefasst.
119
Verbindungen
Tabelle 10.5
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte ('H-NMR) [ppm] und Kopplungs¬
konstanten [HzJ der Norbornane 190-198 in CDCIV Der Übersichtlichkeit halber
wurden alle
Verbindungen gleich wie 55
1W*)
nummeriert
(vgl.
Schema 10.7, S.
105).
191aJ
192
193
H-C(2)
3.78
Inf
4.02
5.00-5.09
H-C(3)
3.78
3.82
4.96
4.17
H-C(4)
2.02
2.20
2.43
2.29
H-C(5)
1.61--1.73
1.68--1.74
1.80-1.98
1.80-1.98
H,„,„-C(6)
H,„-C(6)
H-C(7)
H'-C(7)
CH,-C(5)
7(2,3)
1.61--1.73
1.49--1.53
1.62-1.78
1.62-1.78
1.34
1.43
1.52
1.52
1.56
1.52
1.80-1.98
1.80-1.98
d)
7(3,4)
7(5,6, „,,„)
J(5fieJ
b)
d)
d)
d)
d)
J\VfWS>endo)
7.8
12.5
-9
=9
10.0
10.3
A)
d)
ELP1,
1.61-1.73
1.86
1.80-1.98
1.80-1.98
3.37
3.42- 3.52
3.56
3.56
d)
b)
-5
5.3
b)
5.8
b)
-
-
d)
__
194 ')
H-C(2)
H-C(3)
-
5.16
196a)
195J)
5.25
-
197")
^
4.20
4.43
3.47-3.60
4.60
3.91
4.60
H-C(4)
2.73
2.81
2.40
2.29
2.38
H-C(5)
H„,A-C(6)
H,,„-C(6)
2.12--2.20
1.80--1.89
2.10
2.60
2.03-2.08
2.03--2.09
2.31--2.43
2.45
2.01
2.50
1.54--1.58
1.55--1.59
1.03-1.06
1.55-1.65
1.04
H-C(7)
2.03--2.09
1.80--1.89
1.77
1.55-1.65
1.81
H'-C(7)
2.62
2.08--2.18
1.98
1.85
2.00
CH2-C(5)
7(2,3)
7(3,4)
3.69--3.71
3.56--3.76
3.58
3.55
-
A"fjo'"rfo)
b)
d)
d)
d)
7(7,7')
10.9
J(5A„J
7(5,6„J
b)
b)
ri)
d)
d)
")
-
b)
6.4
d)
10.1
10.2
120
b)
-3
9.5
d)
9.5
=7
3.47-3.60
b)
b)
=10
5.0
12.1
9.7
199e)
201)
200e)
H-C(2)
3.46
3.46
3.54
H-C(3)
3.93
3.79
3.89
H-C(4)
1.97-2.03
1.71-1.82
1.96
H-C(5)
H,.,„;„-C(6)
1.97-2.03
1.71-1.82
1.77-1.93
2.21
2.00-2.06
1.77-1.93
Ht,m-C(6)
0.94
1.01
0.97
H-C(7)
1.66
1.63
1.68
H'-C(7)
1.97-2.03
2.00-2.06
1.68
CH,-C(5)
3.40
3.36
3.44
b)
b)
d)
b)
d)
A2,3)
J(5 fie„,,„)
=10
J(5AJ
X6lu,AnJ
A7,7')
4.4
4.0
4.6
12.1
12.4
12.3
10.6
10.4
") Zuordnuiig basierend auf DQFCC)SY-Spcldrum.h)
c)InD20.J )
Nicht
zugeordnet.e)
In
10.5
<
1.5 Hz
(Linienverbreiterung).
CD^OD.
Tabelle 10.6
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte (l3C-NMR) fppml
190-201 in
CDCl,.
Der
der Norbornane
Übersichtlichkeit halber wurden alle Verbindungen gleich wie
55 nummeriert
(vgl. Schema 10.7, S. 105).
190al1)
19V)
192
C(l)
67.19
63.19
62.99
62.27
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
C(7)
74.10
73.90
75.06
77.75
75.09
74.15
77.75
75.39
44.07
42.97
39.35
40.48
40.80
39.02
40.48
39.60
32.68
33.32
32.51
32.51
34.52
30.37
32.51
32.51
194
C(l)
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
C(7)
193
66.70
195")
196
58.50
197
198
64.42
62.98
64.31
81.66
207.91
75.15
81.84
84.67
75.32
207.57
85.13
80.32
84.95
39.36
49.73
41.72
40.75
41.53
41.17
49.73
39.89
40.75
40.12
34.36
37.46
28.95
35.00
29.08
39.30
37.46
36.55
35.41
36.41
") Zuordnung basierend auf HSQC.GRASP-Spektrum. b) In CD,OD.
121
199a)
200b)"'"
""
""'201")
C(l)
64.93
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
C(7)
82.31
80.44
84.10
80.96
81.78
44.90
43.58
43.01
40.98
39.02
39.43
29.43
26.79
27.63
35.56
33.15
33.06
a) In CD3OD. b)
In
62.53
64.17
81.10
D20.
122
10.7.1 Versuche
zur
nucleophilen Substitution
durch
endo-Angriff
auf ein
Norbornan
Um
g/«co-konfigurierte Norbornan 201
das
Oxidation-Reduktion die
erhalten, wurde alternativ
zur
Möglichkeit einer Aktivierung der Hydroxygruppe
und
zu
anschliessenden Substitution unter Inversion der
Die
Umsetzung
des Diols 191
(Schema 10.12)
des
gebildeten Sulfits mit RuCl,
das
jedoch
erhöhten
mit
-
Konfiguration untersucht.
mit
Thionylchlorid und die Oxidation
NaI04 [3101 ergab
cyclische Sulfat 202 (94%),
das
Nucleophilen wie CsOAc oder NaN3 in DMF, resp.
Temperaturen (T
>
DMSO selbst bei
120°) nicht reagierte.
Schema 10.12
O
OTBDPS
NHZ
191
202
iL cat.
RuCl3, K104, CC14; 94%.
regioisomeren Hydroxybenzoate
mcthansulfonsäureanhydrid
säulcnchromatographisch
Gemisch
ein
jenem der
das
aus
192 und 193
zwei
waren
wässerig aufgearbeitet,
Verbindung, vermutlich das
205,
(Schema 10.13, unten). Dabei wird
der
wässerigen Aufarbeitung
Für ein
Beispiel
einer
als Produkt einer
Keton
205
Aza-Pinakol-Umlagcrung
[31 Ij.
123
gebildet wurden,
die
so
erhielt
eine
neue
gebildet, das im Verlauf
hydrolysiert
von
man
Aza-Pinakol-Umlagcrung'2
zunächst das Imin 206
zum
79% (203) und
Produkt 203 sei.
Wurde 203 in THF erwärmt und
Keton
von
die
wurde angenommen, dass
entsprachen,
Hauptprodukt der Triflicrung das gewünschte
Triflaten,
nicht stabil und wurden ohne
weiterverwendet. Da sie in einem Verhältnis
Ketone 194 und 195 im Gemisch
ergab mit Trifluor-
isomeren
voneinander getrennt und in Ausbeuten
14% (204) erhalten wurden. Die Produkte
Charakterisierung
OTBDPS
.
NHZ
a) i. SOCl2, NEt„ CH2C12;
Das Gemisch der
il
wird
Aziridinen
zu
(63%).
Die
Iminen siehe
Silylgruppe wurde abgespalten (vermutlich durch die Gegenwart
Reaktion entstehenden
der während der
Trifluormethansulfonsäure).
Schema 10.13
OTBDPS
OTBDPS
>hS
OTBDPS
OTBDPS
*°>Jh7> -JU^o^K
NHZ
NHZ
192
193
•^
NHZ
NHZ
203
OBz
204
OBz
TfO
BnOCON
M.
N~OCOBn
HO
203
206
205
a) Tf20, Pyridin, CH2C12; 203 (79%), 204 (14%). b) 70°, THF; 63%.
Bei der
Umlagerung wandert ausschliesslich der Alkylrest (a),
Anordnung aller beteiligten Orbitale
Das
cyclische Sulfat 202
und 1112
besitzt im
IR-Spektrum starke und typische Banden bei
untermauert
sowie eine starke IR-Bandc bei 1172
11.
Synthese
von
von
205 konnte kein
das
mit der
und Norbornane wurde
durch eine
"'F-Signal
202.
bei -74.64 ppm,
Signal
Molpeak bestätigt.
Im
l9F-
mehr detektiert werden.
//o/no-Isochinuclidinen
'glycosidischc
Wechselwirkung
von
1401
cm"'. Das umgelagerte Keton 205 weist ein l3C-
Wie bereits im Abschnitt 8 erwähnt wurde,
Typs
durch ein
bei 214.17 ppm auf und seine Masse wird durch den
NMR-Spektrum
antiperiplanare
erforderlich ist.
cm"1. Das Massenspektrum zeigt die richtige Molmasse
Die Struktur des Triflates 203 wird
Signal
da eine
Erweiterung
positionieren Hemmer des Isochinuclidin-
Hctcroatom' höchstwahrscheinlich nicht
katalytischen
nun
optimal für die
Säure. Nach den Arbeiten über Oxanorbornane
eine dritte
Kategorie
der fixierenden Brücke
124
um
von
Hemmern
untersucht, die sich
ein Kohlenstoffatom auszeichnen.
Einen
Zugang
über
eine
zum
der /forao-Isochinuclidine33 erarbeitete Hall [312]
Grundgcrüst
Bec&wö/in-Umlagerung
des
Bicyclo[2.2.21octan-2-ons.
(funktionalisierte) Bicyclooctanonc können durch
maskierten <?At/?w-Bcnzochinonen
situ durch Oxidation
gebildet
werden
eine Diels-Alder-Reaktion
von
(MOB) hergestellt werden (Schema 11.1), die
in
monoalkyHerten Catccholcn durch Diacetoxyiodbenzol
von
[313].
Solche
Es
hier
kann
aufgrund des starken elektronegativen
Substituenten des Diens eine Diels-Alder-Rcakxion mit inversent Elektronenbedarf
angenommen werden
[314].
Schema 11.1
OMe
XX
OMe
^\i-OMe
DAIB
X
Y
MeOH
OH
OMe
In
Gegenwart eines allylischen
Alkohols anstelle
verläuft die Reaktion intramolekular und
es
von
Methanol als
entsteht die
Lösungsmittel
entsprechende tricyclischc
Verbindung [315].
2-Allyloxyphcnol (207,
vollständig
Schema
charakterisiert. In
intramolekularen
11.2) ist bekannt [316-320], wurde jedoch
Gegenwart
von
Diels-Alder-Reaktion
säulenchromatographischer Reinigung
DAIB in MeOH
reagiert 207
Kctocthcr
zum
20834.
nie
in einer
Nach
und anschliessender Umkristallisation wurde
das Kctoacetal 208 in 41% Ausbeute erhalten.
Für die reduktive
Sml2
das
V in
H20 T3221)
C,0 Bindungsspaltung des Ketoacetals 208
Reagenz der Wahl [3211.
Aldehyden
und
und
Es weist ein hohes
reagiert mit einer Vielzahl
von
Ketonen, Sulfonaten, Sulfonen
Reduktion verläuft stets über eine
Eine Übersicht über die
von
14
Verbindungen,
und
Erste
Experimente
Poisson
von
(Post-Doktorand
Beispiel
Halogenverbindungen. Die
übertragen (z.
pharmakologischen Eigenschaften
wurden
so zum
Einelektronenübertragung. Im Gegensatz
Isochinuclidinen ist in der Dissertation
François
Alkohol 209 ist
Reduktionspotential auf (-1.55
anderen Reduktionsmitteln, die ebenfalls ein Elektron
33
zum
von
Böhm
Sophia Gallo
von
[6]
zu
unter der
B. Natrium-
und bekannte
Synthesen
finden.
Leitung von Dr. Jeandurchgeführt.
Februar 2001 bis März 2002)
125
zu
amalgam, Aluminiumamalgam etc.)
einer
der
Erhöhung
Umsetzung
Diiodethan,
Reaktionsgeschwindigkeit
führt.
Sml2
wird
am
was
zu
einfachsten durch
elementaren Samarium in THF mit einem Oxidationsmittel wie
von
Diiodmethan oder lod gewonnen
Konzentration
wässerigen
ist Samariumiodid eine Lewis-Säure,
von
0.1m in THF löslich und in
und basischen
sauren
Lösungen
[323-3251. Smlz
Gegenwart
stabil
[322].
von
ist bis
einer
zu
Alkoholen sowie in
Somit kann das reduzierte
Zwischenprodukt in Gegenwart eines Protonendonors abgefangen werden.
Bei der Reduktion des Kctoacctals 208 wird daher das nach einem Reduktionsschritt
entstandene Enolatanion
zum
von
McOH
zweiten Mal reduziert.
zum
entsprechenden
Sml2 wurde, obwohl
hergestellt werden kann (vide infra) gekauft,
auftraten,
die vermutlich davon
Oxidschicht besass und damit
entstandenen,
gespalten.
Aufgrund
in neutralem
Dies
passiviert
H20
durch
die
TBDPSC1
verunreinigte.
(Schema 11.2,
S.
Die
des
beabsichtigte Hydroxylierung
darauf
musste
das
sonst
Die
Dihydroxylierung
besten
sauer
zum
zu
erwartenden
olefinischen
der
Silylethcr 210 (> 99%)
geachtet werden, äquimolarc Mengen
aus
dem
überschüssigen Reagens
mit
katalytischen Mengen Os04
das
und
127).
Standardmethode
Diastereoisomerengemischcs
211/212 erwies sich nicht als einfach
isopropylideniert. Hierbei erwies sich
(2,2-Dimcfhoxypropan, Aceton, Säurekatalyse)
aufgrund
Dimethoxypropan
in
der
Carbonylgruppc. Abhilfe schuf
entstand in nahezu
hier die
Bedingungen tangierten
quantitativer Ausbeute ein
Gemisch
die
von
als
von
die
ungeeignet,
Umsetzung
CH2C12 als Lösungsmittel und in Gegenwart
Toluolsulfonat (PPTS) [3261. Diese
das
am
4:1 Gemisch der Diastereoisomeren 211 und 212
und das Gemisch wurde deshalb direkt
(24%),
Nach dem Reduktionsschritt wurden die
wässeriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie
[223] ergab ein ungefähr
Trennung
Herstellung
dass das elementare Samarium eine
schwerlöslichen Samariumalkoxide
verwenden, da
zu
entstehende Silanol nach
vermutlich
da Probleme mit seiner
Alkohol 209 mit TBDPSC1
umgesetzt. Bei dieser Umsetzung
NMO
anscheinend sehr einfach
der bereits hohen Polarität dieses Produktes und der
Doppelbindung wurde der
Produkt
war.
protoniert, und dann
ermöglichte eine bequeme Extraktion des Hydroxyketons 209.
Polaritätszunahme
an
herrührten,
es
Keton
mit
2,2-
Pyridinium
Ketogruppe
p-
nicht. Es
213 (75%) und 214
bequem durch Säulenchromatographie getrennt wurde. Die Konfiguration
126
von
213 und 214 wurde
aufgrund eines NOE's bestimmt (siehe Abbildung 11,3, S.
133).
Schema 11.2
O
V-°
O
OH
207
211/212
e)
Ph
IL
Ph
OSi'Bu
OH
HORN i5
HO.
6>
7
r-
218 R
=
219 R
=
H
i-
221 R
222 R
Bn
=
=
SiPh2lBu
m>L
H
8
220 R
57
R
=
=
Bn
HHCI
a) DAIB, MeOH, 50°; 41%. b) Sml2, THF, MeOH; 97%. c)
'BuPh2Si-Cl, Imida/.ol,
Os04, Aceton/H20; 211/212 78:22 (86%). e) 2,2Dimethoxypropan, Pyridinium ;>toluol-4-sulfonat, CH2C12; 213 (75%), 214 (24%)./)
NH3OH-HCl, Pyridin, EtOH. g) Diphenylphosphiniertcs Polystyrol, CC14; 75% aus
213. h) BnBr, KO'Bu, THF; 91%. i) BH3-SMe2, THF, 65°; 79%. jfc) NH4F, MeOH,
50°; 96%. /) 2n HCl, MeOH; 90%. m) Pd/C, 6 bar H2, 6n HCl, MeOH; 89%.
DMF; quant, d) NMO,
cat.
Das Kcton 213
im Verlauf
reagierte
von
1-2 Stunden mit
Gemisch der diastereoisomeren Oximc, die im DC bei
zu
erkennen
längerer
war
waren.
Zeit konnte
Hydroxylamin
ÄrWerten
nur
Isomere 215
Klassisch wird die
einem
0.34 und 0.52
Im Verlauf der Reaktion isomerisierten die Oxime und nach
ein Fleck auf dem DC
(/?, 0.34) ausgemacht werden,
das Roh-NMR einheitlich; offensichtlich hatte sich das
bevorzugte
von
zu
ferner
thermodynamisch
gebildet.
Beckmann-Umlagerung
H2S04, Polyphosphorsäure) durchgeführt,
unter
die
127
harschen
Bedingungen (PC1S,
conc.
angesichts der labilen funktionellen
Gruppen ungeeignet
Mildere Methoden
waren.
Beckmann-Umlagerung beim Erwärmen des
Führt
man
die
Beckmann-Umlagerung
Pyridiniumiminc, beispielsweise 216
in
aus
in
aus
sind
bekannt.
dem Oxim
Pyridin durch,
217,
und diese
So
erfolgt die
hergestellten Tosylates.
entstehen zunächst
so
Pyridiniumiminc haben sich
gewissen Einzelfällen als schwer hydrolysierbar erwiesen (Schema 11.3) [327].
Schema 11.3
q
C6H5
C6H5
216
217
Die
Aktivierung des Oxims mit Trichloracetonitril
allerdings
Die
kann die
Umsetzung
Ketons
mit
Hydroxylamin-O-Sulfonsäure
Beckmann-Umlagerung des zunächst gebildeten Oximsulfates
weniger
hoch substituierten
Chloriminc, die als
leicht durch die
Diese
in
letztgenannte
CCI4
mit
Aufarbeitung
von
von
Nitriliumsalzcn
Oximen mit
Methode erschien
PPh3 in CC14 [332] erhalten
polymergebundenem PPh, umgesetzt.
und
Nach
so
vom
des
weil
es
sich als
basischer, wässeriger
(Abbildung 11.1).
128
(Schema 11.2).
das
säulenchromatographisch
befriedigender Reinheitsgrad
Die Struktur des Lactams 218 wurde durch eine
werden.
schwierig herausstellte,
Produkt 218 abzutrennen; weder
noch durch Kristallisation Hess sich ein
können
wurde das Oxim 215
wurde das Lactam 218 in 75% Ausbeute erhalten
PPh30
Wanderung
hergestellt wurden [3311
vielversprechend
Polymergebundenes PPh, wurde benötigt,
entstandene
zur
führt bei der
Alkylrestes [329] [330].
Vorstufen
Umsetzung
L328J,
des entstehenden Trichloracetamids ein Problem sein.
Entfernung
eines
ist ebenfalls bekannt
erzielen.
Kristallstrukturanalyse belegt
Abbildung 11.1
Kristallstruktur des Lactams 218
Etliche
Versuche, das Lactam 218
scheiterten. Deshalb wurde 218
übergeführt (Schema 11.2,
war,
stellt
dieser
Dcbenzylierungsschritt
Af-benzyliert
S. 127). Da das
keine
Umweg
Benzylierung eingesetzte NaH
Base KO'Bu verwendet. Das
zu
und
so
zu
dar,
57
von
reduzieren,
in das tertiäre Lactam 219
./V-Benzylamin 220 ohnehin
Probleme
Herstellung
zur
entsprechenden Amin
zum
da
nur
notwendig
ein
war.
von
zusätzlicher
Da das bei der
Spaltung des Silylethers führte,
einer
W-benzyliertc
Interesse
wurde als
Lactam 219 wurde in 91% Ausbeute
erhalten und mit BH,SMe2 reduziert [333J; dabei entstand ein stabiler Amin-
Borankomplcx (221BH,),
um
was
das koordinierende Boran
Eine
lediglich leicht
saure
den
Boran-Aminkomplex
des
Rohproduktes
den Einsatz
abzufangen.
Dies
Aufarbeitung (20%
zu
N(CH2CH2OH), notwendig machte,
von
ergab das tertiäre Amin 221 (79%).
wässr.
zerstören. Das DC
NaH2P04) genügte nicht,
um
(R, (Cyclohexan/AcOEt 2:1) 0.73)
sah wohl einheitlich aus, aber das
IR-Spektrum zeigte zwei
charakteristische Banden bei 1333 (B-N) und 2399 cm-1 (B-H), welche die Struktur
129
des
Komplexes belegen.
N(CH2CH2OH)_,
Nach
Behandlung des ßoran-Aminkomplexes
verschwanden die IR-Banden bei
1333 und 2399
des einheitlichen Gemisches veränderte sich auf 0.69
Spaltung des Silylcthers 221
säurekatalysiert
Gegensatz
zu
zum
mit
Eluens
Benzylamin
glatt
zum
220
hydrolysiert
besprochenen, ungeschützten
wässr.
NH3
(90%). Die Hydrogenolyse
Hydrochlorid 57, das
wurde
(90%).
der
Im
Aminoalkoholcn konnte
lonentauscherchromatographie gereinigt
säulenchromatographischc Reinigung
(CH2Cl2/MeOH/25%
ÄrWert
NH4F [334] ergab den Alkohol 222 (96%),
das Ammoniumsalz des Triols 220 nicht mit
werden. Die
der
(in Cyclohexan/AcOEt 2:1). Die
Ammoniumsalz des Triols 220
den weiter oben
cm1;
mit
an
Kieselgel
mit einem basischem
10:0.75:0.2) ergab jedoch
von
220 in stark
saurem
das
freie
Milieu führte
nach Umkristallisation in 89% Ausbeute erhalten
wurde.
Die Struktur des leicht kristallisierenden
Hydrochlorids 57
Kristallstrukturanalysc belegt (Abbildung 11.2).
130
wurde durch eine
Abbildung
Darstellung
der
Kristallpackung
57.
von
11.2
Eingezeichnet sind
Wasserstoffbrückenbindungen
und Chloratome
die
Zellachscn,
(grün).
a
Eine
Analyse
der
Ringverwerfung ('ring puckering analysis')
[335J zeigt, dass der Cyclohexanring
von
nach Cremer und
57 eine leicht
verzerrte
Boot
Konformation besitzt, da die Parameter 0 (93.2°) and 0 (l 1.8°) leicht
Werten einer idealen ,,4ß-Konformation
(0
=
generelle Amplitude der Verwerfung Q3S (0.76
typischen Cyclohexanringes (Q
-
0.63
Â).
90° und <P
Â) liegt
Dies ist in
=
Pople
(iAB)-
von
den
0°) abweichen. Die
im Bereich
jener
Übereinstimmung
eines
mit den
beobachteten Dicderwinkeln H-C(6)-C(7)-H und H-C(8)-C(9)-H. In einer idealen
Q ist die generelle Amplitude der Verwerfung und ein Mass für die Differenz der
ßindungslängcn im Vergleich eines idealen Cyclohcxanringes. 0 and <£ geben
Aussage über die Konformation des untersuchten Cyclohexanderivats.
"
131
14ß-Konformation
müssten die Winkel
Fall 8.6° und 29.4°
Ein
Vergleich
je
0° sein, während die Werte im
betragen.
berechneten36 Kopplungskonstanten
der
berechneten37 optimalen Konformation
von
Kopplungskonstanten (Tabelle 11.1)
57 in
Cyclohcxanringes
von
57 in
Grosse Unterschiede sind
von
der Kristallstruktur
57 mit den
D20 zeigt,
experimentell
von
57, der
erhaltenen
dass die Konformation des
Lösung annähernd jener der Kristallstruktur entspricht.
allerdings bei der Lage
womit die Konformation der Brücke zwischen
nicht
vorliegenden
von
C(3) und C(4) anzutreffen,
C(l) und C(5) in wässeriger Lösung
eindeutig festliegt.
Tabelle 11.1
Beobachtete und
aufgrund der Kristallstruktur und Kraftfeldkalkulation berechnete
Kopplungskonstantcn [Hzl
von
57.
J beobachtet
J berechnet anhand
J berechnet anhand
(in D20)
der Kristallstruktur
erhaltener Struktur
von
57
gemäss Kraftfeld¬
berechnung
""
/(1,7)
4.6
2.8
6.1
/(1,8)
»5.8
5.1
3.4
•7(3,4)
9.4; 5.9 (0; 5.3;
11.3; 7.9; 4.1 0.9
11.9; 5.2; 4.1; 2.0
•(5,6)
5.5
5.9
3.3
J(à,7)
8.9
7.3
6.7
Die Diastereoisomeren 213 und 214 wurden anhand
menten
voneinander unterschieden
und H-C(IO) einen NOE
von
3.3% aufweist,
H-C(6)
und
von
von
NOE
Einstrahlungsexperi-
(Abbildung 11.3). Während 213
zwischen
H-C(2)
7.0% und zwischen H-C(6) und H'-C(ll) einen NOE
zeigte 214 lediglich
einen NOE
von
2.3% zwischen H-C(2) resp.
H-C(9).
36
Ausgeführt
37
Berechnet
mit Hilfe des
unter
Programms Macromodel v.7.0 [1551.
Verwendung des Kraftfelds MM1*, und des Algorithmus PRCG.
132
Abbildung 11.3
OTBDPS
OTBDPS
213
Die
214
Lage des Stickstoffatoms
von
218
(grundsätzlich ist eine Wanderung des
primären Alkylrestes während der Beckmann-Unûagemng nicht auszuschliessen)
konnte leicht ermittelt werden, da NH mit
Austau schexperiementen oder anhand des
Die
wichtigsten 'H-NMR-
und
H-C(l) koppelt,
was
mit Deuterium-
DQFCOSY-Spcktrums gezeigt
13C-NMR-spektroskopischen
Daten der
57, 208-210,213,214 und 218-222 sind in den Tabellen
zusammengefasst.
133
wurde.
Verbindungen
11.2
und
11.3
Tabelle 11.2
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte ('H-NMR) |ppm| und Kopplungs¬
konstanten LHzJ der //wrco-Isochinuclidine 57, 208-210, 213, 214 und 218-222 in
CDC13. Der Übersichtlichkeit halber
wie 57
(vgl.
Schema
wurden alle
Verbindungen gleich
11.2, S. 127)
.
208
H-C(7)
H-C(9)
H'-C(9)
nummeriert
3.12-3.15
„
-
210
—2iy)
~3X)2--3.06
2.59
209
3.03-112"
"
214")
2.62
1.94-2.02
1.89
2.09
1.88
2.27
2.14
2.42
2.45
3.03-3.12
3.11-3.13
2.60- 2.61
2.48-2.51
3.46, 3.47
3.56, 3.64
4.27
4.30
H-C(l)
3.30
CH2-C(10)
3.74, 4.08
H-C(2)
6.17
6.20')
6.62
4.29
H-C(6)
6.29
6.44e)
6.17
4.40
1.03-1.06
H-C(ll)
1.72-1.85
1.26
1.16
1.20
2.20
H-C(ll)
H-C(IO)
1.72-1.85
1.84
1.74
1.77
2.48-2.51
2.43-2.50
1.94-2.02
1.96- 2.06
1.88- 1.96
J(6,7)
6.5
J(7,ll)
b)
3.49-3.5
3.71-3.78
J(9,9')
J(l,2)
_
b)
b)
19.0
3.48, 3.59
6.3
-3.2
=
3.4
3.8
»3.2
=
3.4
18.7
19.4
6.2
3.7
19.6
J(U10)
3.9
b)
b)
b)
b)
b)
J(2,6)
8.0
7.5
8.1
7.8
8.2
J(H,11)
13.5
13.4
13.7
14.6
J(10,ll)
3.0
5.6
7.6
6.1
')
J(10,ll')
9.0
b)
10.8
6.2
b)
10.9
,.,
a) Zuordnung basierend auf DQFCOSY
und
Zuordnung austauschbar.
134
HSQC Spektren. b)
Nicht
3.4
14.1
zugeordnet.
218a)
H-C(l)
3.25-3.29
H-C(3)
H'-C(3)
219
221")
3.45
3.14
-
_
2.27
-
-
2.63
H-C(4)
2.47
2.60
H'-C(4)
2.62-2.79
2.84
1.96-2.04
H-C(5)
2.62-2.79
2.61--2.67
2.45
H-C(6)
4.43
4.15° )
4.18
H-C(7)
4.11
4.401)
3.97
H-C(8)
1.60
1.22--1.28
1.38-1.42
H'-C(8)
1.87-1 .98
1.73--1.84
1.52
H-C(9)
1.87-1 .98
1.73--1.84
1.75-1.82
CH,-C(9)
3.61,3.68
1.36
3.58
3.69
J(U)
=4.8
«4.4
J(l,8)
=4.8
«4.4
4.5
J(4,4')
=20
18.4
14.5
J(5,6)
J(5,9)
J(6,7)
J(8,8)
J(8,9)
J(8',9)
b)
b)
b)
b)
8.0
h)
6.0
')
auf
6.2
b)
8.6
')
')
')
12
a) Zuordnung ba sierend
Zuordnung
4.5
DQFCOSY
und
15.7
')
10.6
HSQC Spektren.
b)
Nicht
zugeordnet. c)
austauschbar.
—
—
57b)
222
220a)
H-C(l)
3.02
3.14
H-C(3)
2.43
2.49
3.12
H'-C(3)
2.79
2.65
3.22
H-C(4)
1.43--1.58
1.39- 1.48
1.80
H'-C(4)
2.06
1.95- 2.03
2.33
H-C(5)
2.38
1.95- 2.03
2.33
H-C(6)
H-C(7)
3.99
3.54- 3.67
4.09
4.18
3.54- 3.67
4.18
H-C(8)
H'-C(8)
1.43--1.58
1.58
2.07-2.16
1.43--1.58
1.65
1.59
H-C(9)
1.70--1.82
1.80- 1.90
CH2-C(9)
3.69
c)
1.90-1.98
3.59
J(l,7)
«4.7
«5.3
4.6
J(l,8)
«4.7
«5.3
1
J(4,4')
17.7
1
J(5,6)
J(5,9)
4.7
c)
5.5
c)
L)
.1(6,7)
8.4
1
c)
J(8,8)
c)
15.6
J(8.9)
c)
2.2
c)
J(8',9)
c)
5.0
c)
") In CD,OD. *) In D20.c) Nicht zugeordnet.
135
16.0
8.8
16.4
Tabelle 11.3
Ausgewählte chemische Verschiebungswerte ("C-NMR) [ppm]
Isochinuclidine
für die Homo-
57, 208-210, 213, 214 und 218-222 in CDC1,. Der Übersichtlichkeit
halber wurden alle
Verbindungen gleich nummeriert wie
57
(vgl.
Schema I
1.2, S.
127).
208
209
210
48.52
48.77
48.06
48.04
213.08
~
42.84")
C(l)
213")
214")
C(3)
201.48
212.81
212.87
212.06
C(4)
100.45
34.81
34.78
33.57
36.25
C(5)
45.76")
129.53")
130.84")
37.82
38.01
33.18
33.75
128.06")
138.72")
75.64
71.69
C(8)
C(9)
31.05
26.27
35.54
33.26
CH2-C(9)
73.84
64.29
C(6)
C(7)
a) Zuordnung
c) Nicht zugeordnet.
basierend auf
HSQC and
c)
c)
76.90
75.76
22.62
20.01
33.57
34.08
28.54
65.34
65.00
65.66
25.90
HMBC
218
Spektren.b) Zuordnung
austauschbar.
219
221")
C(l)
48.50
53.37
57.91
C(3)
174.37
171.89
46.79
C(4)
31.20
32.33
22.48
C(5)
C(6)
35.41
35.31
33.56
C(7)
75.70")
75.83")
75.97")
76.20")
77.05")
77.28")
23.77
C(8)
29.20
29.10
C(9)
30.75
31.77
36.44
CH2-C(9)
65.09
65.11
65.50
") Zuordnung basierend auf HSQC and HMBC Spektren.
222
220")
") Zuordnung
austauschbar.
57")
C(l)
57.60
C(3)
C(4)
46.83
48.67
22.79
21.36
19.31
C(5)
34.17
38.39
34.94
C(6)
C(7)
76.73e)
77.16')
66.82e)
71.94e)
64.70e)
67.76e)
C(8)
24.53
22.20
23.40
C(9)
36.38
38.19
35.70
CH2-C(9)
64.83
64.81
63.04
") In CD,OD. ")
In
60.00
55.36
39.35
D20.c) Zuordnung austauschbar.
136
12.
Untersuchung
12.1
und Diskussion der Hemmkonstanten
Untersuchung
und
Diskussion
der
Hemmkonstanten
der
manno-
konfiguriertcn Oxanorbornane 56 und 72 sowie der Norbornane 175, 176
und 177.
Die
Ergebnisse
der
Hemmung der ß-Mannosidase
Schnecken
aus
durch die
racemischen Oxanorbornane 56 und 72 und durch die racemischen Norbornane 55,
175, 176 und 177 bei pH 3.5,
Bei
pH 4.538, hemmten
nur
schwach
auch das
das
4.5 und 5.5 sind in der Tabelle 12.1
die Oxanorbornane 56 und 72
/J-Mannosidase
(/C50 im millimolaren Bereich). Eine ähnlich
./V-Benzylnorbornan 175 (/C,0
/V-Phcnylnorbornan
Hemmer mit einer
>
176 und das
(pH-abhängigen)
1
schwache
Praktisch keine
mM).
zusammengefasst.
Hydroxylamin
177
aus
Schnecken
Hemmung zeigte
Hemmung wurde für
gefunden. Der einzige
Hemmkonstantc im submillimolaren Bereich ist
das Norbornan 55.
Tabelle 12.1
Hemmung der ß-Mannosidase
aus
der Schnecke durch die Oxanorbornane 72, 56 und
die racemischen Norbornane 55,175,176 und 177 bei 25°. Hemmkonstanten in
Inhibitor
(pKHA)
pH
3.5
pH
4.5
5.5
pH
72 (8.5)
icM
>104
1800
>104
56
(8.7)
icx
>I04
1200
>
55
(8.6)
Kt
1900(a
175 (8.2)
/Q„
176 (4.7)
/C50
177 (4.9)
icx
Die schwache
Bei einem
pH 4.5 ist
340
(a- 1.1)
1400
>104
-
>104
-
Aminogruppe
zu
weit
von
der
genügend gute Salzbrückc entstehen
diese
104
M0(a
=
3.1)
-
-
-
durch die Oxanorbornane 72 und 56 ist vermutlich
darauf zurückzuführen, dass die
,s
2.7)
-
Hemmwirkung
entfernt ist, als dass eine
=
[um].
Glycosidasc
am
137
aktivsten.
katalytischen
Säure
könnte. Die etwas
schwächere
Hemmung durch 72
bedingt, die offensichtlich
ist durch die zusätzliche
Hydroxymcthylgruppe
stört.
Wie schon für die Hemmer mit einem Isochinuclidin-Gerüst beobachtet wurde [6]
[111J, hängt auch die Hemmung
Bei
des Norbornans 55 beträchtlich
pH 3.5 wurde die ß-Mannosidase
kompetitiv',
a
schwach
2.7). Bei pH 4.5 betrug K,
=
1.1) und bei pH 5.5
war
110 um
Kt
Abhängigkeit lässt den Schluss
Zustand
zu, dass
exakte
der
bei
Dass die
für die
In
und
wird
Ausrichtung der Aminogruppe
von nur
entspricht \6]
Ringes der p/ST-Wcrt des Amins
bicycHschc Amine
und die
äusserst
Ausrichtung der Aminogruppe eine Rolle
durch
mit der
die aktive Stelle des
D-Mannose
die
Tatsache
ein viel stärkerer Hemmer ist als das
Übereinstimmung
an
-
3.1). Diese pH-
=
extrapolierte ^-Wert
durch solche
Hemmung
a
a
liegt 55 jedoch hauptsächlich im
Enantiomeren, das der
Positionierung
Benzylisochinuclidin 25
und
5.5 des
Hemmung spielen,
[136-138J.
8.6
neben der Konformation des
Positionierung
wichtig sind.
von
'gemischt-
('gemischt-kompetitiv',
das freie Amin 55
nur
und ist somit inaktiviert. Der
vor
ungefähr 50 ^im bei pH
[111J, zeigt, dass
bereits 340 um
1900 um,
=
('gemischt-kompetitiv',
Enzyms bindet. Mit einem pÄT-Wert
protonierten
gehemmt (X,
pH-Wert ab.
vom
Hypothese
ist die schlechte
der
erhärtet, dass das
N-
55
./V-Benzylnorbornan
ungünstigen Positionierung
Hemmung der viel weniger stark
basischen Amine 176 und 177.
Eine
Überlagerung19
C(2)
von
acetylchitooctaose im Komplex
marcescens
C(6)
[336] (in der die
des Norbornans 55
Einheit eher weit entfernt
während
die
zeigt,
von
dass der
der
Die schlechten
sind somit nicht im
der
-
C(5)
E315Q
14,
Octa-Af-
von
Serratia
glycosidische Sauerstoff C(l)-0 der
von
55 ist (N,0-Abstand =1.19
-1
Einheit
von
55 zwischen dem
(ausser
C(l))
anomeren
signifikant kleineren Abstand zeigt (N,0
Hemmeigenschaften der Oxanorbornane
Widerspruch
in
S. 56.
138
-
-1
Â),
einer
SauerstoffAbstand
-
und Norbornane
mit dem Postulat, dass das Substrat der
Mannosidase eine Boot oder Twist-Boot-Konformation einnehmen
Siehe Fussnote
von
,,4ß-Konformation einnimmt) mit C(2)
Aminogruppe
Überlagerung
und dem Stickstoffatom einen
Â).
mit der Chitobiasc-Mutante
-1 Einheit eine
Halbscssclkonformation mit C(2)
0.57
C(5) und C(5)-0 der -1 Einheit
-
muss.
ß-
12.2
konfigurierten
Die
und
Untersuchung
Ergebnisse
200 und 201 bei
Diskussion
der
Hemmkonstanten
der
gluco-
Norbornane 200 und 201.
der Hemmstudien der
pH 6.8
^/«co-konfigurierten,
sind in der Tabelle 12.2
racemischen Norbornane
gezeigt.
Tabelle 12.2
Hemmung der ß-Glucosidasen
Süssmandeln durch die
von
Caldocetlum
ß/weokonfigurierten
Hemmkonstanten
~"~
Caläocellum
~
"
Norbornane 200 und 201.
—
____
5.6
s.
3.3
5.5
-
Sowohl das
yV-bcnzylicrte
Norbornan 201
dramatisch schwächere Hemmer der
der
Glucosidascn verwendeten Puffers bei 6.8
auch das freie Amin 200
als die
pH-Wert des
lag
und somit
manno-koniïgurïerten
bei der
nun
sind
Hemmung
ein deutlich
der
ß-
geringerer
protoniert vorliegt.
Vergleich
sidasen lässt sich
als
jß-Glucosidasen
Analogen der /?-Mannosidase, obwohl
Anteil des Hemmers
aus
(/C50) in [mM].
-^----^---
Süssmandeln
Ein direkter
saccharolyticum und
Hemmung der /?-Mannosidasc und jener der ^-Giuco¬
der
aufgrund der unterschiedlichen pH-Werte
während der
Messungen
nicht durchführen.
Die Hemmwerte lassen sich
jedoch miteinander vergleichen,
Hemmwert der fiktiven Hemmer
dem
pH-Wert
von
55 im
pH
4.5
der
Testlösung
Aminonorbornan,
5.5-mal
das 55
der
jeweilige
abgeschätzt wird, die einen ^K-Wcrt besitzen, der
numerisch
unprotonierten Zustand
ungefähr
wenn
vor.
stärker
entspricht. Bei pH 4.5 liegt lediglich 1/10000
Die
ß-Mannosidase
aus
Schnecken wird bei
gehemmt als bei pH 3.5. Somit dürfte ein
entspricht, aber einen hypothetischen /?K-Wcrt
von
4.5
aufweist, rund 55000 mal besser hemmen als 55 [6]. Dies entspräche einer
Hemmkonstantc Kt
von
schätzungsweise 50-100
139
nM,
Analoge Überlegungen ergeben
eine
ungefähre
Wcrt
von
Diese
die
Hemmkonstante K
hypothetischen/?K-
6.8.
Überlegungen zeigen,
dass das
wa«no-konfiguricrtc
/3-Mannosidasc besser hemmt, als
Glucosidascn. Diese
und
5 lim für 200 mit einem
von
Beobachtung
Schlussfolgerungen
schlechtere
das
ist in
Norbornan 55 tatsächlich
g/i/co-konfigurierte Norbornan 200 die ß-
Übereinstimmung
mit den
Beobachtungen
Böhm |6] L149J. Auch dort wurde eine
von
signifikant
Hemmung der ß-Glucosidascn durch g/weokonfigurierte Isochinuclidine
beobachtet. Dies veranlasste Böhm
das Substrat
vom
zum
4C,-Grundzustand
Konformere überführt, bevor die
Glucosidascn (aus C.
Schluss, dass /3-Mannosidase
über die
4//3-
und
saccharolyticum) zwingen
Da die Konformeren eines
'SrKonformation
Schnecken
in das
]AB-
glycosidische Bindung gespalten wird, ßdas Substrat
4//3-Konformation und spalten
Konformation in die
aus
Glycopyranosids
dann die
hingegen
von
der
4Cr
glycosidische Bindung.
sich untereinander im
Gleichgewicht
befinden, wobei jeweils die Sessel- und Halbsessel-, die Halbsessel- und Twist-Bootund Boot Konformeren ineinander
grundsätzlich
eine Vielzahl
jeweilige Glycosidase
einer
von
erzwungen
übergehen (vgl. Abbildung 4.4, S. 31) kann
Konformationen des
durch die
werden, solange das stcrcoelektronische Postulat
koplanaren Anordnung eines der nicht-bindenden Elektronenpaarc des
endoeyclischen
Sauerstoffatoms und der
zu
spaltenden glycosidischen Bindung
ist Ï83]. Eventuell stellen die erwähnten Konformationen
die
Glycopyranosids
tatsächlichen reaktiven Konformere der
dazwischen. In welchem Ausmass somit die
Bindungslängung (gekoppelt mit
sequentiell ablaufen, lässt
12.3Untersuchung
einer
erfüllt
lediglich Grenzfälle dar und
enzymatischen Hydrolyse liegen
Konformationsänderung
Umhybridisierung
am
und die
C(l)) simultan oder
sich nicht mit Sicherheit sagen.
und
Diskussion
der
Hemmkonstanten
der
Homo-
Isochinuclidine 57 und 220
Die
Ergebnisse
der
Hemmung
der Wowzo-Isochinuclidine 57 und 220 sind in der
Tabelle 12.3
aufgeführt. Die Aminoalkohole 57 und 220 zeigten gegen keine
verwendeten
Glycosidasen
40
Kx
<*>
eine nennenswerte Aktivität. Die stärkste
/Cjo/2.
140
der
Hemmung
überhaupt
wurde für 220 gemessen; dieses //omo-Isochinuclidin hemmt die
Glucosidase
Brauhefe mit einem
aus
/C,0-Wcrt
von
a-
1.2 mlVl.
Tabelle 12.3
Hemmung der ß-Mannosidase
Süssmandeln, a-Glucosidase
aus
Schnecken, /3-Glucosidasc Caldocellum
Brauerhefe und a-Mannosidase
aus
durch die Z/cwzo-Isochinuclidine 57 und 220. Hemmkonstanten
220 (pK 9.9)
aus
(/CTO)
$.,
sowie
Schwertbohnen
in
[itim].
57
Ö-Mannosidase
aus
Schnecken
TC50
>
10
ihm
IC50
>
10
mM
IC50
>
10
mM
1C50
>
10
mM
ICW
»
6 mM
IC5Ü
>
10 mM
IC30
=
1.2 mM
IC50
>
10 mM
Hemmung messbar
Keine
/3-Glucosidase
(Caldocellum s.)
/3-Glucosidase
(Süssmandeln)
a-Glucosidase
(Brauerhefe)
a-Mannosidase
Keine
(Schwertbohnen)
Eine
Überlagerung
der
Cyclohexan-Ringe
von
57
(aus der Kristallstrukturanalyse)
und des Isochinuclidins 24 (RMS-Abweichung 0.066
Abweichungen,
weder
Konformation der
Isochinuclidin
in
der
Lage
der
Cyclohexan-Ringe.
Â)41 zeigt
funktionellen
Das
Hemmung messbar
keine nennenswerte
Gruppen
noch
Ho m o-lsochinuclidm
24 unterscheiden sich in drei Punkten, die für den
in
der
57 und das
gewaltigen
Unterschied der Hemmwerte verantwortlich sein müssen. Erstens ist die fixierende
Brücke zwischen C(l) und C(4)
dürfte somit
zu
einer
von
57 sterisch
2.5 kJ/mol
Hydroxygruppe
der
zur
dass
bei
von
ca.
24 und
das Fehlen dieser
S. 56 und
,5,
S. 56.
141
müsstc für 57 eine
2-3 jjm erhalten werden), kann nicht
Glycosidasen
Energiebeitrag höher ist.
14,
von
Agrobacterium faecalis C(4)-OH
Bindungsenergie beiträgt (wenn
ß-Glucosidasen
ausgeschlossen werden,
Siehe Fussnote
aus
einzige Unterschied zwischen 57 und 24 wäre,
Hemmkonstante bei
jene
Gruppe. Obwohl Withers und Namchuk [119]
gezeigt haben, dass im Fall der ß-Glucosidase
ca.
als
Destabilisierung beitragen.
Zweitens besitzt 57 keine C(4)-OH
lediglich
anspruchsvoller
aus
anderen
Familien
dieser
Drittens ist der
pK-Wert
besprochen wurde,
von
220
ungewöhnlich
ist die Basizität des Hemmers
könnte, kumuliert mit den anderen
der
Hemmung
13.
Schlussfolgerung und
erwähnten
hoch. Wie im Abschnitt 12.1
von
entscheidender
Faktoren,
zu
jedoch
Bedeutung.
Dies
einem totalen Ausbleiben
führen.
Ausblick
Der
Vergleich der Hemmeigenschaften
den
gluco-Analogen 200,
resp. 201
des
zeigt, in
manno-konügurierten Norbornans 55 mit
Übereinstimmung
Böhm \6] [1491, Unterschiede im Wirkmechanismus
von
mit Erkenntnissen
ß-Mannosidasen
aus
und
ß-
Glucosidasen.
Die
ob Hemmer mit einer '^ß-Konformation die reaktive Konformation des
Frage [6],
Substrats während der
dieser Arbeit
enzymkatalysierten Hydrolyse nachahmen,
hergestellten Verbindungen nicht schlüssig
hemmte das Norbornan 55 mit einem
pH 5.5 (Hemmung
da im
Vergleich
des
extremen
N-Benzylnorbornan
Verschlechterung
Aminogruppe
auszuwirken. Dies führt
zur
Von Interesse wäre ein
difluorosubstituierte
elektroncnziehende
die
Aminogruppe
der
Frage,
wie das
fixierende
Eigenschaft
Die überraschend schlechte
Analoges
des Fluorsubstitucnten
von
Substituenten,
von
177)
55
könnte.
(z.B. Mono- oder
durch
die
erniedrigt würde,
synthetischem Aufwand
Hemmung
und
starke
ohne dass
Allerdings dürfte die Darstellung
eines
verbunden sein.
durch die //omo-Isochinuclidine 57 und 220
dass ein Boot nachahmende Hemmer des
aussichtsreich
jedoch erheblich
negativ auf die Hemmeigenschaften
Brücke), da der /?K-Wert
substituiert werden müsste.
250
sich somit nicht durchführen.
Aglycon orientiert sein
fluorsubstituiertes
von
Hemmeigenschaften. Eine einheitliche
scheint sich
solchen Derivates mit beträchtlichem
zeigt,
175 hemmt
Ä'.-Wert
erniedrigen sollten (Verbindungen 176
Rationalisierung sämtlicher Hemmeigenschaften lässt
Jede Substitution der
55 \im bei
von von ca.
Af-benzylierte Isochinuclidin 25. Die Einführung
die den ^K-Wcrt des Norbornans
einer
extrapolierten /^,-Wcrt
dazu das yV-unsubstituiertc Isochinuclidin 24 einen
schlechter als das
zu
beantwortet werden. Zwar
Enantiomeren, das D-Mannosc entspricht) überraschend gut,
^M aufweist (Tabelle 12,1). Das
führte
konnte mit den in
Bicyclo[3.2.2Jnonan-Typs
nicht
sind, da die Lage und Ausrichtung des Brückenkopfsubstitucnten nicht
ideal sind und die Starrheit des Gerüstes eine
142
Anpassung
an
die
enzymatischen
Gegebenheiten erschwert. Angesichts des Interesses
an
Hemmern dürfte die Suche nach
Hemmern, die sich
von
ableiten, doch weitergehen. Der
grosse
auf etliche
unter Umständen eine
Forschungsgruppen
bicyclischen
Gerüsten
synthetisch-chemische (und somit
finanzielle) Aufwand, der getrieben werden
erarbeiten, die
starken und selektiven
muss,
um
auch
enzymkinetische Resultate
zu
geringe Aussagekraft aufweisen, dürfte jedoch
abschreckend wirken.
143
14.
Experimenteller Teil
14.1
Durchführung der Enzymtests
Sämtliche
Glycosidasen
ohne weitere
Reinigung
mit den Daten
von
sowie das Substrat wurden
für die
Böhm
Enzymtest
[6] anstellen
zu
In
der
von
Sigma-Aldrich
verwendet. Um
erworben und
möglichst gute Vergleiche
können, wurde gemäss seiner Vorschrift
vorgegangen. Für die Messung der a-Glucosidasc
Vorschrift
von
aus
Bäckerhefe wurde nach der
Terinek [337J vorgegangen.
Tabelle
Puffersysteme,
14.1
des
ist eine
Auflistung der verwendeten Glycosidasen,
der
pH-Wertes, der Temperatur und des verwendeten Substrates
zu
finden.
Tabelle 14.1
Aufstellung
Glycosidase
der
Testbedingungen
Puffer, pH-Wert
Temperatur
Substrat
[°C1
ß-Mannosidase
aus
0.04m
Acetat; 4.5
25
Schnecken
jß-Glucosidasc
(Caldocellum s.)
Mannopyranosid
0.06m
0.06m
a-Glucosidase
0.06m
a-Mannosidasc
KH2P04/K2HP04;
55
6.8
ß-Glucosidase
(Süssmandeln)
(Brauerhefe)
p-Nitrophcnyl ß-o-
Glucopyranosid
KH2P04/K2HP04;
37
6.8
p-Nitrophenyl ß-D-
Glucopyranosid
KH2P04/K2HP04;
37
6.8
0.04m
/j-Nitrophenyl ß-D-
p-Nitrophenyl
a-D-
Glucopyranosid
Acetat, 4.5
37
(Schwertbohnen)
/7-Nitrophcnyl
Mannopyranosid
144
a-i>
14.2
Experimentelle Vorschriften
Technische
Lösungsmittel wurden
K2COl7 Cyclohexan,
vor
Gebrauch destilliert: AcOEt und
CH2C12
über
Hexan und MeOH ohne Trockcnmittcl.
Wasserfreie Lösungsmittel wurden mit Standardreagenzien getrocknet und destilliert:
THF, Ether und Toluol über Na und Benzophcnon, CH2C12, McOH, Et3N und Pyridin
über
CaH2.
Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet
(Destillation
Trockenmittel), Benzylalkohol (Destillation über LiAlH4), Natrium
ohne
(mechanisches
Entfernen
Cyclopentadien wurde
150-180° und
Oxidschicht
der
in
erhalten durch Destillation
Waschen
Toluol,
von
Dicyclopcntadicn
in
Et20).
über Cu° bei
Abfangen des Destillates bei -78°.
wurde
Ansätze
Furfurylalkohol
ausser
in
aller
Regel
mit
ausgeheizten
Glaswaren
und
unter
Schutzgasatmosphärc durchgeführt.
Wässerige Lösungen
von
hydrophilen Produkten wurden
Lyophilisator vorgetrocknet und
im Exsikkator über
gruppeneigenen
am
P2Os getrocknet.
Dünnschichtchromatographie: vorbeschichtete Silicagel-Platten (Macherey-Nagel
Alugram
20 g
G/UV254);
Detektion durch Heizen mit 'Mostain'
(NH4)6Mo7024-H20,
wäss.
UV
Sil
0.4 g of
(400 ml 10% aq. H2S04,
Ce(S04)2), Permanganat-Lösung (1% KMn04
K2CO,-Lsg.) Ninhydrin (0.3
g
in 6%
Ninhydrin in 100 ml EtOH, 1 ml AcOEt) oder
(254 nm).
Säulenchromatographie (FC): Silicagel Fluka 60
überdruck (0.15-0.3 bar), technische
Atmosphären¬
mit leichtem
Lösungsmittel als Eluent.
Schmelzpunkte: Gemessen auf Büchi B-545.
Infrarotspektroskopie (IR): Perkin-Elmer 1600 FT-1R; KBr-Pressling
oder 2%
Lsg.
in
CHC13.
NMR-Spektroskopie: HMBC, DQFCOSY und NOE-Mcssungen wurde durch den
NMR-Service
durchgeführt. 'H-NMR-Spektren
NMR-Spektren
bei 200 resp. 300
bei 75 MHz wurden selbst auf den
MHz, sowie 13C-
Open-Acces-Spektrometern
gemessen.
Massenspektren, Elementaranalysen, pK-Bestimrnungen:
Proben
wurden
dem
entsprechenden
ETH-internen
abgegeben.
145
Die
Service
zu
analysierenden
zur
Bestimmung
2-(Benzolsulfonylmethy1)oxiran (87).
Eine
Lösung
aus
Allyl-phenylsulfon (11.9
mit m-CPBA (25 g, 130
0°
extrahiert. Die
wurden
und die wäss. Phase mit
abgetrennt
CH2C12 (3
getrocknet (MgSOJ
50
x
und
mit ges.
(50 ml) wurde
in Dichlorethan
min
versetzt und während 5 min
vereinigten org. Phasen wurden
die wäss. Phase mit
mmol)
mmol) versetzt, auf 85° erhitzt, während 150
abgekühlt, mit 0.2N Na2S20, (100 ml)
Die org. Phase wurde
g, 65
auf
gerührt,
heftig gerührt.
50
ml)
NaHCO, Lsg. gewaschen
und
CH2C12 (3
x
ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen
eingeengt.
FC
1:1
(Hexan/Et20
-*
0:1) ergab 87
(11.4 g, 88%). Farbloses Öl. Ä, (Hexan/E^O 1:1) 0.61. Die spektralen Daten
von
87
sind identisch mit Literaturwerten [3381 [339].
3-(Benzolsulfonyl)-prop-2-en-1 -ol (88).
Eine
Lösung
aus
87 (11 g, 82.5 mmol) in CH2C12 (100 ml) wurde auf -10°
und während 180 min
in
CH2C12 (50 ml)
org. Phase wurde
Trocknen der
von
mit einer
Lösung
aus
DBU
versetzt, auf 0° erwärmt und mit 2.5n HCl
abgetrennt
und die wäss. Phase mit
vereinigten org. Phasen (MgSOJ
das ohne weitere
Daten
tropfenweise
Reinigung für den
und
nächsten Schritt
(12.55
g, 82.5
(150 ml)
CHC13 (5
x
100
Einengen ergab
eingesetzt
abgekühlt
versetzt.
ml)
88
mmol)
extrahiert.
(9.9
wurde. Die
Die
g,
89%),
spektralen
88 sind identisch mit Literaturwerten [338].
(H)-3-(Benzolsutfonyl)acrylsäure (76).
Bei 23° wurde eine
Lösung
aus
Cr03 (3.78
titriert, bis die
blieb.
Lösung
g, 37.8
Farbe der
2-Propanol
88 (5 g, 25.5 mmol) in Aceton (200 ml) mit einer
aus
mmol) in H2S04 (4.4 ml)
Lösung über einen Zeitraum
wurde dann
(250 ml) umkristallisiert,
von
zugegeben, bis die Farbe
Filtration durch eine kurze CW/te-Schicht und
Toluol
und
was
Einengen
76 (4.1 g, 75%)
146
ergab.
H20 (12.8 ml) solange
15 min konstant orange
zu
grün
wechselte. Nach
wurde der Rückstand in
Weisser Feststoff.
M.p. 132°.
IR
(CHC1,): 3700-2500»! (br.), 1724s, 1448m, 1325s, 1152s, 1085/77, 1038w, 965w,
822w. 'H-NMR (300 MHz,
H-C(2)); 7.5-8.0 (m, 5
CDC1,): 6.83 (d,
H);
arom.
8.8-9.8
(br.
J
s,
13C-NMR (75 MHz, CDC13) 128.70-130.00 (5
arom.
=
15.3, H-C(3));
7.41
(d,
J
=
15.3,
COOH).
arom.
CH); 134.91 (C(2)); 138.29 (1
C), 145.64 (C(3)); 168.30 (C=0).
EI-MS:212(Mf).
Anal. ber. für
C,HK04S (212.23):
C
gefunden:
50.94, H 3.80, O 30.16, S 15.11;
C 51.10, H 3.92, O 30.09, S 15.25.
l5-(Benzyhxymethyl)furan-2-yl]methanol (89).
Der Alkohol 89 wurde in drei Schritten
(Benzylierung, Formylierung
und in 46% Ausbeute nach der Vorschrift
von
und
Reduktion)
Achmatowicz [1991 dargestellt.
[5-Benzyloxymethyl)fiiran-2-ylJmethyl (E)-3-(benzolsulfonyl)acrylat (77).
Eine
Suspension
aus
76
pyridiniumiodid (2.88
während 60 min
auf 23°
wurde
g, 9.4
g, 11.3
mmol), 89 (2
mmol)
in
abgetrennt
org.
und mit ges. wäss.
(Cyclohexan/AcOEt
4:1
wurden
mmol) und 2-Chlor-l-methyl-
g, 22.6 mmol)
wurde auf 40° erwärmt und
zugegeben (Spritzenpumpe),
NH4C1 Lsg. (200 ml)
und die wäss. Phase mit
Phasen
g, 9.4
CH2C12 (210 ml)
tropfenweise NEt, (2.28
abgekühlt
vereinigten
(2.1
CH2C12 (2
x
getrocknet (MgS04)
versetzt. Die org. Phase
50 ml) extrahiert. Die
und
eingeengt.
FC
-»3:1) ergab 77 (3.3 g, 85%). Hellgelbes Öl.
R; (Cyclohexan/AcOEt 2:1) 0.60.
IR
(CHC1,): 3067w, 30347/?, 2862w, 1731s, 1586w, 1496w, 1448m, 1326a-, 1310m,
1295s, 1165s, 1153s, 1085s, 1070m, 1024/tî, 1008m, 963m.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 4.46, 4.56 (2s, CH2-C(5'), PhCH2); 5.15 (s, CH2-C(2'));
6.30, 6.40 (2d, J
-
3.4, H-C(3'), H-C(4')); 6.84 (d, J
15.3, H-C(2)); 7.72-7.79 (m, 10
arom.
H).
147
=
15.3, H-C(3)); 7.76 (d, J
=
"C-NMR (75 MHz, CDC13): 59.49 (CH2-C(2')); 64.03 CH2-C(5')); 72.42 (PhCH2);
110.56, 112.60 (C(3'),C(4')); 128.12-130.67 (10 C);
134.7
(C(2)); 137.94, 138.63(2
C); 144.08 (C(3)), 148.71, 153.39 (C(2'), C(5')); 163.39 (C=0);
arom.
Anal. ber. für C22H20O(,S (412.46):
C
gefunden:
C 64.13, H 5.18, O 23.20, S 7.54.
64.06,
H
4.89, O 23.27, S 7.77;
(lRS,5SR,6SR17RS)-6-(Benzolsulfonyl)-7-(benzyhxymethyl)-3,/0-dioxa-
tricyclo[5.2.].0'']dec-8-en-4-on(7&).
Eine
Lösung
und
gehalten
aus
77
g, 13.1
(5.4
eingeengt.
mmol) in MeCN (70 ml) wurde während 40 h bei 40°
Der Rückstand wurde bei 23° in
digeriert, mit Cyclohexan gewaschen
g) ergab.
Das Filtrat und die
in McCN
Gesamtausbeute) ergab.
abfiltriert,
Waschlösungen
gelöst und während
Cyclohexan gewaschen,
und
wurden
40 h bei 40°
einen
was
was
Cyclohexan/AcOEt 1:1
ein erster Anteil
eingeengt.
Der Rückstand wurde
gehalten, eingeengt, digeriert
weiteren
Anteil
78 (2.6
an
an
78
(0.88
und mit
g,
64%
Weisser Feststoff.
Ä, (Cyclohexan/AcOEt 3:1) 0.10.
M.p.
IR
132°.
(CHC1,): 3034w, 1782s, 1448h>, 1320*, 1153a-, 1085/77, 1008m, 907w, 866w, 837w.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,):
=
11.8) (CH2-C(7));
4.67 (d, J
=
11.2),
(d,J
4.25
4.76
H-C(9)); 7.25-7.85 (m,
3.20
(d, J
10
=
4.0, H-C(5)); 4.12 (d, J
3.7, H-C(6)); 4.58, 4.63 (2d, J
=
11.5),
=
=
11.5) (PhCH2); 6.65, 6.73 (2d,
=
arom.
(d, J
J
4.21
(d, J
11.8, 2 H-C(2));
-
5.9, H-C(8),
H).
I3C-NMR (75 MHz, CDC1,): 51.99 (C(5)); 65.07 (C(6)); 67.64, 69.16 (CH2-C(7),
C(2));
73.93
(PhCH2); 93.31, 94.02 (C(l), C(7)); 128.08-129.16,128.75,129.80(9
C); 134.54, 134.81,
MALD1-MS: 435
Anal. bcr. für
gefunden:
136.22
(3 C); 137.69, 139.85 (C(8), C(9)); 172.59 (C=0).
(\M+ Na]+).
C22H20O6S (412.46):
C
64.06, H 4.89, O 23.27, S 7.77;
C
64.19,
148
H
5.03, O 23.02, S 7.91.
(lRS,4RS,5SR,6RS)-[5-(Benzolsulfonyl)-4-(benzyIoxymethyl)-6-(hydroxymethyl)-7oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-en-l -yljmethanol (96).
Bei 0° wurde 78
15 min
gerührt, auf 23° erwärmt, während 45 min gerührt, auf 0° abgekühlt, mit
NH4C1 Lsg. (50 ml) und CHC13(50 ml)
wäss.
1-2
von
(1 g, 2.4 mmol) mit Im DIBAL in Toluol (10 ml) versetzt, während
angesäuert
versetzt, mit 2.5n HCl bis
und bei 23° während 2 h
das ohne weitere
99%),
Analyse
org. Phasen
CHC13 (5
x
50
ml) extrahiert.
(MgS04) und Einengen ergab rohes 96 (1
g,
Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Zur
wurde kleine Probe wurde mittels HPLC
gereinigt.
Weisser Feststoff.
113°.
M.p.
Ä( (AcOEt)
TR
vereinigten
pH-Wert
gerührt. Die entstandene, fast klare
Emulsion wurde getrennt und die wäss. Phase mit
Trocknen der
zum
gcs.
0.40.
(CHCIj): 3479w (br.), 3006w, 2932w, 2875w, 1585iv, 1447m, 1307m, 1150s,
1086s, 859w.
'H-NMR (500 MHz, CDC1,):
2 OH
J
=
);
3.45
(dd, J
=
(ddd,
J
=
8.7, 4.7, 4.0, H-C(6)); 3.00-3.40 (2 br.
11.1, 3.9, CH-C(6); 3.50 (<aW, /
4.9, H-C(5)); 3.88 (d, J
=
2.45
=
11.4),
3.95
=
I
U, 8.8, CH'-C(6)); 3.58 {d,
(d, J= 11.5) (CH2-C(1)); 3.96,
12.4, CH2-C(4)); 4.47 (*, PhCH2); 6.35, 6.57 (2d, J
7.20-7.90
(m,
10
arom.
s,
=
4.03
(2d, J
5.7, H-C(2), H-C(3));
H).
,3C-NMR (125 MHz, CDC13, Zuordnung beruht auf einem HSQC.GRASP Spektrum):
48.32 (d,
C(6)); 60.33 (r, CH3-C(1); 62.04 (t, CH2-C(6); 66.28 (d, C(5)); 67.83 (/,
CH2-C(4)); 73.68 (/, PhCH2); 89.94, 91.15 (2s, C(l), C(4)); 133.89 (d, C(3)); 138.95
(d,C(2)); 127.78, 127.81, 128.19, 128.42, 129.41(5d); 137.58, 139.66 (2s).
MALDI-MS: 439
([M+ Na]+).
(]RS,4RS,6RS)-[4-(Benzyloxymethyl)-6-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1Jhept-2en-1-yljmethanol (79).
Eine
heftig gerührte Suspension
mmol)
in MeOH
während 1 h
aus
96
(1.6
g, 3.88
(130 ml) wurde bei 23° mit NaHg
gerührt, mit weiterem NaHg
149
2:98
mmol) und Na2HP04 (4.5
2:98
(5 g)
(15 g)
versetzt
g, 37
[2151 T2201,
versetzt und weitere 20 min
gerührt. Nach Filtration durch eine kurze Celite-Schicht wurde das Filtrat mit
NH4CI Lsg. (150 ml)
wäss.
versetzt
und mit
CHCl:, (4
x
100 ml)
Trocknen
versetzt.
(MgS04), Einengen und FC (Cyclohcxan/AcOEt 3:1-*1:1) ergab 79 (740
ges.
69%).
mg,
Farbloses Öl.
R, (AcOEt)
IR
0.28.
(CHCl,): 3604w, 3440w, 1601^, 1453/77, 1357r\ 1333w, 1206s, 1095s, 1042s,
878w, 795w.
'H-NMR (500 MHz, CDC1,): 1.22 (dd, J
8.2, H„„A-C(5)); 2.03 {ddt,
(dd, J
J
=
=
9.6, 8.1, 4.0, H-C(6)); 2.90,
10.8, 9.6, CH-C(6)); 3.74 (dd, J
=
11.0, CH2-C(1)); 4.05, 4.11 (2d, J
PhCH2); 6.29, 6.38 (2d,
J
11.4, 3.9, H„„-C(5)); 1.60 (dd, J
=
=
3.29
10.8, 4.1, CH'-C(6)); 3.80, 3.86 (2d, J
12.2, CH2-C(4)); 4.60, 4.70 (2d, J
5.7, H-C(2), H-C(3)); 7.25-7.46 (m, 5
=
OH); 3.69
br. s, 2
(2
11.4,
=
=
12.3,
-
H).
arom.
13C-NMR (125 MHz, CDC1„ Zuordnung beruht auf einem HSQC.GRASP Spektrum):
32.94 (r, C(5)); 42.88 (d, C(6)); 61.20 (t, CH2-C(1)); 63.84 (t, CH2-C(6)); 69.58 (r,
CH2-C(4));
128.43
73.63
(t, PhCH2); 88.26, 90.38 (2s, C(l), C(4));
(2d); 136.68,
137.31
(C(2), C(3));
138.00
127.74
127.79
(d);
(2d);
(s).
MALDI-MS: 299 ([M+ Na]+).
Anal. ber. für
C16H2üO„ (276.33):
gefunden:
C 69.55, H 7.29;
C
69.60,
H 7.33.
(lKS,7KS,9KS)-9-(Benzyloxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5,12-trioxatricyclo[5.4.0.1,v]dodec-10-en
(100).
Eine
aus
und
Lsg.
(1.8
g, 6.5
mmol), Camphersulfonsäurc (CSA; 72
2,2-Dimethoxypropan (1.3
bei 23°
mit
79
gerührt,
CH2C12 (3
mit ges. wäss.
x
FC
NaHCO, Lsg. (50 ml)
vereinigten
und
H20 (80 ml)
versetzt und
org. Phasen wurden
getrocknet
(Cyclohexan/AcOEt 3:1) ergab 100 (1.8
Öl.
Rt (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.75.
IR
mmol)
mmol) in Aceton (45 ml) wurde während 3 h
30 ml) extrahiert. Die
(Na2S04) und eingeengt.
Farbloses
g, 12.5
mg, 0.28
(CHCl,): 3000.?, 2915m, 2890w, 1605w, 1503h-, 1455m, 1170m, 1080ä'.
150
g,
88%).
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.16 (dd,J= 11.5, 3.7, Hft„-C(8)); 1.37, 1.41 (2s,
(dd, J
1.49
Me2C(4));
H-C(7)); 3.59 (dd, J
3.87
11.7),
(2d,
J
arom.
(d, J
=
11.5, 8.0, H„,(/„-C(8)); 1.89 (dddd, J
=
=
11.9, 5.1, H-C(6)); 3.68 (t, J
11.0) (2 H-C(2)); 4.07,
12.3, PhC#2); 6.12, 6.37 (2d, J
=
=
4.23
11.6, 7.9, 4.8, 3.8,
11.8, H'-C(6)); 3.85 (d, J
=
(2d, J
-
=
=
13.7, CH2-C(9)); 4.58, 4.67
5.7, H-C(IO), H-C(l 1)); 7.27-7.39 (m, 5
H).
HC-NMR (125 MHz, CDC1», Zuordnung
beruht auf einem
HSQC.GRASP Spektrum):
23.92, 25.09 (2q, Mc2C(4)); 32.08 (t, C(8)); 43.71 (d, C(7)); 61.36 (t, CH2-C(9));
63.72 (t, C(6)); 69.97 (r, C(2)); 73.55 (t,
(s, C(4)); 127.59 (d); 128.34 (2d);
138.21
PhCH2); 88.35, 89.93 (2s, C(l), C(9)); 101.64
129.29
(2d); 135.81, 137.69 (2d, C(10), C(ll));
(s).
MALDI-MS: 339 ([M+
Anal. ber. für
Na]+).
Cl9H2404 (316.40):
C 72.13, H 7.65;
C 72.12, H 7.76.
gefunden:
(/RS, 7RS, 9RS, 70SR, 1 IRS)-9-(Benzyloxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5,12-trioxatri-
cyclo[5.4.0.l' 9]dodecan-10,ll-diol (101).
Eine Lsg.
aus
100
(500 mg,
mmol), Pyridin (120 ul)
mg, 0.04
mmol) versetzt,
mit 20% wäss.
(30 ml)
in
x
mmol), Trimethylamin
HzO (0.9 ml)
und t-BuOH
N-oxid
(TMANO;
(2.3 ml)
auf 80° erwärmt, während 6 h
gerührt,
auf 23°
und
(6 ml) ergab 101 (406
Os04 (10
abgekühlt,
und mit
H20
flüchtigen Anteile wurden abdcstillicrt und der Rückstand mit
200 ml, 2
getrocknet (NajSOJ
530 mg, 4.8
wurde mit
NaHSO, Lsg. (18 ml) versetzt, während 5 min gerührt,
versetzt. Die
AcOEt (1
1.6
x
75 ml) extrahiert. Die
vereinigten
eingeengt. Umkristallisierung
mg,
72%).
org. Phasen wurden
in MeOH
(5 ml) und
in EtOH
Weisser Feststoff.
R, (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.35.
M.p.
IR
130°.
(CHCk,): 3399m (br.), 2997m, 2931m, 2876m, 1603w, 1455m, 1385m, 1114s,
1073i-, 1036m.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 0.89 (dd,
Me2C(4)); 1.52 (dd,
J
=
J
=
12.8, 4.4, Ht„„-C(8)); 1.35, 1.36 (2s,
12.8, 8.7, Hf„,to-C(8)); 1.86 (ddt, J
151
-
11.6, 9.2, 4.6, H-C(7));
3.27 (dd, J
=
11.9, 5.2, H-C(6)); 3.49 (d, J
H'-C(6)); 3.74 (t, J
=
=
=
6.3, HO-C(IO)); 3.59 (t, J
5.9, H-C(IO)); 3.94, 3.97 (2d, J
6.0, 3.5, H-C(l 1)); 4.09, 4.13 (2d, J
HO-C(ll)); 4.55,4.69 (2d, J
=
11.0, 2 H-C(2)); 4.02 (dd,
=
14.3, 2 CH-C(9)); 4.44 (d,
11.8, PhC//2)); 7.31-7.38 (m, 5
=
11.8,
=
arom.
J
=
J
3.9,
H).
"C-NMR (125 MHz, CDC1,, Zuordnung beruht auf einem HSQC.GRASP Spektrum):
23.74, 25.17 (2q, Me2C(4)); 32.25 (t, C(8)); 42.69 (rf, C(7)); 60.25 (f, CH2-C(9));
62.56 (t,
C(6)); 70.60 (r, C(2));
74.17
(r, PhCH2));
84.23, 88.50 (2s, C(l), C(9)); 101.79 (j, C(4));
75.73
127.95
(d, C(l 1)); 76.00 (d, C(10));
(2d);
128.11
(d);
128.59
(2d);
137.02(a).
([M + Na]+).
MALDI-MS: 373
Anal. ber. für
C 65.13, H 7.48;
Cl9H2606 (350.41):
gefunden:
C 65.05, H 7.32.
(JRS,mS,9SR,I0SR,14RS)-9-(Benzyhxymethyl)-3,5,]ll]3t]5-pentaoxa-4,4J2J2-
tetramethyltetracyclo[7.5.1.0'7.0'°M ]tétrade can (103).
Eine
Suspension
propan
(410
aus
mg, 4.0
101 (550 mg, 1.56 mmol), CSA (35
Na2CO, (60
mit AcOEt (3
x
man
und
2,2-Dimethoxy-
mmol) in Aceton (14 ml) wurde während 5 h bei 23° gerührt und
mit ges. wäss.
30
mg)
ml),
mg, 0.6
Trocknen
mmol) und H20 (45 ml)
(Na2S04)
und FC
versetzt.
Nach Extraktion
(Cyclohexan/AcOEt 2:1) erhielt
103 (596 mg, 97%). Farbloses Öl.
R( (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.54.
IR
(CHC1,): 3000m, 2938m, 2871m, 1710w, 1604w, I453w, 1373m, 1266m, 1090*,
1035m, 871
w.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.51 (dd, J
1.46 (4a-, 2 Mc2Q);
1.53
{dd,
J
=
=
13.0, 4.4, HfV,-C(8)); 1.28, 1.34, 1.36,
13.0, 8.6, einstr. bei 1.81^NOE
Hto-C(8)); 1.81 (ddt,J~ 11.6, 9.0, 4.5, H-C(7));
1.81 ^NOE
von
3.8%, H-C(6));
H-C(2)); 4.05 (.v, CH2-C(9));
H-C(14)); 4.31 (d,
J
=
3.59
4.14
5.6, H-C(10));
(/, J
(d,J
6.60
nC-NMR (125 MHz, CDC1„ Zuordnung
=
=
3.34
(dd,/
=
von
12.0, 5.3, einstr. bei
11.8, H'-C(6)); 3.74, 3.94 (2d, J
5.6, einstr. bei 1.81-*NOE
(s, PhC//2); 7.27-7.34 (m, 5
beruht auf einem
4.7%,
=
von
arom.
9.9, 2
8.2%,
H).
HSQC.GRASP Spektrum):
23.77, 24.99, 25.82, 30.43 (4q, 2 Me2C); 30.43 (t, C(8)); 41.83 (d, C(7)); 58.5) (t,
152
CH2-C(9)); 59.59 (t, C(6)); 62.66 (/, C(2)); 68.03 (t, PhCH2);
(d, C(14)); 85.48, 87.10 (2s, C(l), C(9)); 101.76 (s, C(4));
127.61
(rf);
128.29
(2d);
MALDI-MS: 413
Anal. ber. für
(2d);
138.41
83.43
(d, C(10));
83.78
(s, C(12)); 127.52
112.79
(s);
([M+ Naf).
C 67.67, H 7.74;
C22H„A (390.48):
gefunden:
C
67.74,
H 7.85.
(/RS,7RS,9SR, I0SR, l4RS)-9-(Hydroxymethyl)-3,5,11,13, l5-pentaoxa-4,4,12,12-
tetramethyltetracyclo[7.5.1.0'7.0""4Jtetradecan (104).
Hydrierung
103
von
(270 mg, 0.68 mmol) in AcOEt in Gegenwart
von
10% Pd/C (15
mg) bei 6 bar während 48 h, Filtrieren durch Celite, Einengen und FC
(Cyclohexan/AcOEt 1:3) ergab 104 (184
R, (AcOEt)
mg,
90%). Weisser
Feststoff.
0.63.
M.p. 143°.
IR
(CHC1,):
3507w
(br.), 2999m, 2839m, 1728w, 1603w, 1456w, 1384.?, 1374s,
1163m, 1108s, 1078s, 1034s, 910m,
870s.
'H-NMR (400 MHz, CDC1,): 1.23 {dd,J= 12.9, 4.4, Hm-C(8)); 1.27, 1.35, 1.36, 1.47
(4s,
2
Me2C);
1.42
=
12.9, 8.5, H,„f7,-C(8)); 1.85 (ddt, J
11.8, 8.5, 4.8,
-
11.8, H'-C(6)); 3.88 (dd, 7-12.1, 8.6, CH-C(9)); 4.06 (s, 2 H-C(2)); 4.08 (dd, J
=
2.13
=
8.7, 3.8, OH); 3.36 (dd, J
=
12.0, 5.3, H-C(6)); 3.60 (/, J
H-C(7));
(dd, J
(dd,J
12.1, 3.5, CH'-C(9)); 4.18 (d, J
=
=
5.6, H-C(14)); 4.31 (d, J
=
5.6, H-C(10)).
"C-NMR (100 MHz, CDC13, Zuordnung beruht auf einem HSQC.GRASP Spektrum):
23.78, 24.97, 25.56, 26.09 (4s, 2 Me2C); 29.37 (t, C(8)); 42.04 (d, C(7)); 59.57 (t,
C(2)); 61.27 (r, CH2-C(9));
87.22
62.43
(t, C(6)); 83.81 (d, C(10)); 84.20 (d, C(14)); 86.18,
(2*. C(l), C(9)); 101.86 (s, C(4)); 113.02 (s, C(12)).
MALDI-MS: 323
([M+ Na]+).
Anal. ber. für C„H2406 (300.35):
C 59.98, H 8.05;
gefunden:
C 59.71, H 7.91.
153
(7RS,7RS,9SR, /OSR, l4RS)-9-(Phthalimidomethyl)-3,5,11,13,15-pentaoxa-4,4,l2,12-
tetramethyltetracydo[7.5.1.0' 7.0'°l4Jtetradecan (105).
Eine
Lsg.
mg, 1.05
104 (160 mg, 0.53 mmol),
aus
PPh3 (275
mmol) und Diisopropyl-azodicarboxylat (150
wurde während 4 h auf 65° erwärmt, auf r.t.
versetzt und mit
ml)
und
mg,
eingeeengt.
93%). Hellgelber
FC
mmol), Phthalimid (155
mg, 0.8
abgekühlt,
AcOEt (5x5 ml) extrahiert. Die
getrocknet (Na2S04)
(211
mg, 1.0
mmol)
in THF
mit ges. wäss. NaCl
vereinigten org.
(10 ml)
Lsg. (10
Phasen wurden
(Cyclohexan/AcOEt 4:1—*3:1) ergab 105
Feststoff.
Äf (Cyclohcxan/ AcOEt 1:1) 0.57.
M.p. 146°.
IR
(CHC13): 3030w, 2995w, 2940w, 1777w, 1719«, 1602w, 1469w, 1433w,
1394w.
'H-NMR (500 MHz, CDC1,): 1.13 {dd,J= 12.9, 4.4, H(,„-C(8)); 1.29, 1.33, 1.34, 1.48
(4s,
2
Me2C);
(dd,
1.41
H-C(7)); 3.29 (dd, J
J=
=
J
=
12.9, 8.5, H„„Y,-C(8)); 1.77 (ddt,J
12.0, 5.3, H-C(6)); 3.58 (t, J
=
=
11.6, 8.5, 4.7,
11.4, H'-C(6)); 4.02, 4.07 (2d,
14.0, CH2-C(9)); 4.13 (d, 7- 5.6, H-C(14)); 4.22 (s, 2 H-C(2)); 4.30 (d, J
H-C(10)); 7.72-7.74,
7.85-7.87
(2m,
4
arom.
I3C-NMR (125 MHz, CDC13, Zuordnung
=
5.6,
H).
beruht auf einem
HSQC Spektrum): 23.74,
25.02, 26.06, 26.24 (Aq, 2 Me2C)\ 31.20 (/, C(8)); 37.06 (t, C(2)); 41.72 (d, C(7));
59.66 (t, C-C(9)); 62.57 (t, C(6)); 83.78 (d, C(10)); 84.32 (d, C(14)); 85.17, 87.03 (2s,
C(l), C(9));
132.04 (s, 2
101.81
arom.
(s, C(4));
C); 168.21 (s,
MALDI-MS: 452 ([M+
Anal. ber. für
113.02
2
(s, C(12)); 123.37, 134.04 (2d, 4
arom.
C);
C=0);
Na]+).
C23H27N07 (429.47):
C 64.32, H 6.34, N 3.26;
C 64.21, H 6.42, N 3.43.
gefunden:
(lRS,7RS,9SR,10SR,14RS)-9-(Aminomethyl)-3,5,11,13,15-pentaoxa-4,4,12,12-
tetramethyltetracyclo[7.5.1.0'J.0"' '"Jtetradecan (106).
Eine
Lsg.
aus
105
(150
mg, 0.377
mmol) und NH2NH2-H20 (72
mg,
1.4
EtOH (15 ml) wurde während 3 h auf 80° erhitzt, während 6 h bei 23°
154
mmol)
in
gehalten,
filtriert und das Filtrat
106 (92 mg,
FC
(CH2Cl2/MeOH/25% aq. NH, 100:5:1) ergab
81%). Farbloses Öl.
^(CH2Cl2/MeOH/25%
IR
eingeengt.
NH3 10:0.5:0.1)
aq.
0.19.
(CHC1,): 3388w, 2944s, 2937s, 1661w, 1602w, 1456m, 1384s, 1373s, 1109s,
1076s, 1035m.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.07 (dd, J
2
(4s,
Me2C)); 1.45 (dd, J
H-C(7)); 3.07,
(t, J
=
3.17
(2d,
J
=
=
=
12.8,4.3, H,„-C(8)); 1.28, 1.35, 1.36, 1.47
12.8, 8.9, H„,f/„-C(8)); 1.84 (ddt, J
13.4, CH2-C(9)); 3.35 (dd, .1
11.8, H'-C(6)); 4.06 (s, 2 H-C(2)); 4.15, 4.28 (2d, J
11.6, 9.5, 4.5,
12.0, 5.3, H-C(6)); 3.56
=
=
=
5.7, H-C(IO), H-C(14)).
nC-NMR (100 MHz, CDC13): 23.78, 25.0, 25.69, 26.14 (Aq, 2 Me2C); 30.41 (t, C(8));
41.92 (t,
CH2-C(9)); 42.19 (d, C(7)); 59.66 (t, C(2)); 62.57 (t, C(6)); 83.82, 86.74 (2d,
C(10), C(14)); 86.73, 86.76 (2s, C(l), C(9)); 101.82 (s, C(4)); 112.78 (s, C(12)).
MALDI-MS: 322
Anal. ber. für
(\M+ Na]+).
C„H10O6 (299.37):
C
60.18, H 8.42, N 4.68;
C 60.34, H 8.50, N 4.75.
gefunden:
(lRS,2RS,3SR,4SR,6RS)-l-(Aminomethyl)-4,5-bis(hydroxymethyl)-7~oxabicycto[2.2.1 ]heptan-2,3-diol (72).
Eine
Lsg.
aus
106 (110 mg, 0.36 mmol) in CH2C12 (5 ml) wurde mit 2.5n HCl (15 ml)
versetzt und während 15 min
Phase
mit
gerührt.
Die org. Phase wurde
CH2C12 (2x5 ml) gewaschen. Einengen
abgetrennt und die
der
wäss.
Phase
lonentauschcrchromatographie (Amberlite CG-120, H20/NH, 1:0^*95:5) ergab
mg,
95%). Farbloser, hygroskopischer Feststoff.
pK:
8.46.
IR
(KBr):
3600-2400s
=
13.1, 5.0, HfH-C(6)); 1.86 (dd, J
H„rt,-C(6)); 2.06-2.15 (m, H-C(5)); 3.39,
10.9, 6.5, CH-C(5)); 3.73 (dd, J
4.14
und
72
(87
(br.), 1622w, I504w, I408w, 1094m, 1035m.
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.24 (dd, J
CH2-C(4)); 4.07,
wäss.
(2d,
J
-
-
3.57
(2d, J
=
=
13.1, 8.7,
14.0, CH2-C(1)); 3.44 (dd, J
10.9, 7.2, CH'-C(5)); 3.89, 4.02 (2d, J
6.2, H-C(2), H-C(3)).
155
=
=
11.8,
,3C-NMR (75 MHz, D20): 36.30 (t, C(6)); 45.77 (t, CH2-C(1));
47.78
63.08, 68.06 (2t, C-C(4), C-C(5)); 80.34, 83.97 {2d, C(2), C(3)); 89.47,
(d, C(5));
94.29
(2s,
C(I),C(4)).
ESI-MS:220([M+H1+).
Anal. her. für
C 49.31, H 7.82, N 6.39;
C,,H10O6 (219.24):
C 49.32, H 7.76, N 6.25.
gefunden:
(lRS,2SR,6RS,7SR)-(3,5-Dioxo-4,J0-dioxatricyclo[5.2.1.Ö2-6Jdec-8-en-I-yl)methylacetat
Eine
(111).
Lösung
aus
Furfurylacctat (40
mol) in Et20 (240 ml) wurde
Umkristallisation in AcOEt
g, 0.28
mol) und Malcinsäurcanhydrid (28 g,
während 7
ergab
111
bei 25°
Tagen
0.28
gehalten. Einengen und
(23 g, 34%). Weisser Feststoff.
R, (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.26.
M.p. 110° (dec).
1R
(CHC13): 3038w, 1864m, 1789s, 1748s, 1435w, 1396w, 1369w, 1308w, 1154w,
1085m, 1073m, 1046m, 990m, 929s.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 2.12 (s, AcO); 3.23, 3.34 (2d, J= 6.9, H-C(2), H-C(6));
4.54, 4.91 (2d, J
12.8, CH2-C(1)); 5.45 (d, J
=
=
1.9, H-C(7)); 6.47 (d, J
=
5.9,
H-C(9)); 6.63 (dd, 7-1.9, 5.6, H-C(8)).
13C-NMR (75 MHz, CDC1,): 20.71 (q, Me); 49.67, 51.37 (2d, C(2), C(6)); 60.69 (/,
CH2-C(1));
169.10,
82.17
170.11
(3s,
(d,C(l))\ 90.64 (s, C(l)); 137.27, 137.87 (2d, C(8), C(9)); 167.66,
3
C=0);
MALDl-MS: 261 ([M+
Naf).
Anal. bcr. für CnH10O6 (238.2):
C
gefunden:
C 55.49, H 4.41, 0 40.13.
55.47, H 4.23, O 40.30;
156
(]RS,2SR,6RS,7SR)-l-(Acetoxymethyl)-3-(metlioxycarbonyl)-7-oxabicych[2.2.1 ]hept-5-en-2-carbonsäure (114).
Bine
Suspension
aus
111 (10 g, 42 mmol) in MeOH (170 ml) wurde auf 0°
mit NaOMe (2.4 g, 46
mmol) versetzt, während 30 min gerührt,
gerührt und eingeengt.
während 3 h
(40 ml) und CH2C12 (40 ml)
auf 25° erwärmt,
Der Rückstand wurde mit ges. wäss.
versetzt
und mit 2n HCl auf einen
angesäuert. Die org. Phase wurde abgetrennt und die
abgekühlt,
NH4C1 Lsg.
pH-Wert
wäss. Phase mit
von
2-3
CH2C12 (7x15
ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet (MgS04) und
eingeengt. Zweimalige
(4.73
g,
41%).
Umkristallisation in AcOEt
(1
x
80 ml, 1
x
50 ml)
ergab 114
Weisser Feststoff.
R( (CH2Cl2/MeOH/AcOH 10:0.2:0.2) 0.30.
M.p.
IR
115°
(dec.).
(CHC1,):
3500-2500/M
(br.), 1744s, 1436m, 1368m, 1336m, 1044m, 996m,
929m.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.09 (s, AcO); 2.93, 3.04 (2d, J= 9.0, H-C(2), H-C(3));
3.70
J
=
(s, MeO); 4.50, 4.75 (2d, J
5.7, H-C(6)); 6.55 (dd, J
=
12.2, CH2-C(1)); 5.46 (d, J
5.7, 1.8, H-C(5)); 8.02 (br.
=
s,
=
1.8, H-C(4)); 6.38 (d,
COOH).
"C-NMR (100 MHz, CDC1,): 20.62 (q, Me); 48.34, 49.92 (2d, C(2), C(3)); 52.41 (q,
MeO);
(t, CH2-C(1)); 79.94 (d, C(4));
61.62
C(7)); 170.69, 171.24,
175.86
MALDLMS: 293 ([M+
Anal. ber. für
89.43
(s, C(l)); 136.91, 137.79 (2d, C(6),
(3s, 3 C=0).
Na]+).
C,2H1407 (270.24):
gefunden:
C 53.34, H 5.22, O 41.44;
C
53.27,
H
5.36, O 41.32.
(lRS,2SR,3RS,4RS,5RS,6RS)-l-(Acetoxymethyl)-5,6-dihydroxy-3-methoxycarbonyl7-uxabicycio[2.2.1Jheptan-2-carbunsüure (116).
Eine
Lösung
g, 11
mmol), 4-Methyl-Morphoüne (0.75 g,
ml)
aus
114
(2
g, 7.4
wurde bei 25° mit einer
während 2 h
auf einen
gerührt,
pH-Wert
mmol), 4-Methyl-Morpholine-4-Oxid Monohydrat ( 1.5
2.5%igen Lösung
mit einer
von
7.4
2-3
5%igcn
wäss.
mmol)
aus
und
Os04 in
H20 (4 ml)
r-BuOH
NaHSO, Lsg.
157
(20
(0.75 ml) versetzt,
versetzt
eingestellt. Das Gemisch wurde
in Aceton
und mit 2n HCl
mit einem 200 ml
Kutscher-Steudel-Apparat
extrahiert.
während 6.5 h mit AcOEt (500 ml) kontinuierlich
Nach Stehenlassen bei 25° bildete sich ein
Filtrieren und Trocknen Lv. 116 (1.63 g,
72%) ergab.
Zur
Niederschlag,
Analyse
der nach
wurde eine kleine
Probe in Aceton umkristallisiert. Weisser Feststoff.
178°.
M.p.
IR
3500-2500*
(KBr):
(br.), 1727s, 1698s, 1463m, 1441m, 1398m, 1356m, 1307s,
1275s, 1249s, 1197s, 1175m, 1093m, 1052m, 1027m.
'H-NMR (300 MHz, (D(,)DMSO):
H-C(3)); 3.49 (s, McO); 3.77 (dd,
H-C(6)); 4.18,
(d,
J
4.31
(2d, J
=
1.98
J
12.8, 6.5), 3.84 (dd, J
=
J
=
9.7, H-C(2),
11.2, 5.9) (H-C(5),
=
10.6, CH2-C(1)); 4.47 (s, H-C(4)); 4.72 (d, 7-7.2), 5.18
5.6) (2 OH); 12.00-12.20 (br.
=
(s, AcO); 2.97, 3.09 (2d,
s,
COOH).
HC-NMR (75 MHz, (D6)DMSO): 20.38 (q, Mc); 46.92, 49.19 (2d, C(2), C(3)); 51.36
(s, McO); 59.72 (r, CH2-C(1)); 71.74, 73.00 (2d, C(5), C(6)); 82.19 (d, C(4)); 87.06
(s, C(l)); 169.48, 170,39, 171.42 (3s,
MALDI-MS: 327
Anal. bcr. für
3
C=0).
C
47.37, H 5.30;
C
47.26, H 5.42.
([M+ Na]+).
C12H„A (304.25):
gefunden:
(IRS,2SR,3RS,4RS,5RS,6RS)-I-(Acetoxymethyl)-8-(methoxycarbonylH,4-dimethyl3,5, W-trioxatricyclo[5.2.1.02"Jdecan-9-carbonsäure (112).
Eine
Suspension
aus
mmol) and Amberlyst
und
dann
durch
116
(1.3
g, 4.27
15 in Aceton
eine
kurze
mmol), 2,2-Dimcthoxypropan (11.9 g,
(200 ml) wurde bei 23° während 3
C<?//r<?-Schicht
filtriert.
(CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:7:2) ergab 112 (1.1 g, 75%).
Ä, (CH2Cl2/McOH/AcOH 100:5:2)
M.p.
IR
162°
h
114
heftig gerührt
Einengen
und
FC
Weisser Feststoff.
0.44.
(subi.).
(KBr): 3700-2500m (br.), 1744s, 1693s, 1473w, 1437m, 1371m, I309w, 1067m,
1048m.
'H-NMR (300 MHz, (DJDMSO): 1.21, 1.33 (2s, Me2C(4));
(2d,
J
-
10.0, H-C(8), H-C(9)); 4.20 (d, J
158
=
1.99
10.9), 4.27 (d, J
(s, AcO); 2.93, 3.00
-
10.5) (CH2-C(1));
4.30 (d, J
=
5.9), 4.37 (d,
J
=
5.3) (C(2), C(6)); 4.57 (s, H-C(7)); 11.10-11.50 (br.s,
COOH).
,3C-NMR (75 MHz, (DJDMSO): 20.36 (q, Me); 25.25,
48.33 (2d,
25.76
(2q, Me2C); 46.24,
C(8), C(9)); 51.41 (q, MeO); 59.48 (t, CH2-C(1)); 79.42, 81.20, 81.32 (3d,
C(2), C(6), C(7)); 86.01 (s, C(l)); 111.13 (s, C(4)); 169.41, 170.27, 171.37 (3a-, 3
C=0).
([M+ Na]+).
MALDI-MS: 367
Anal. ber. für
C,5H2,A> (344.32):
gefunden:
C
52.33, H 5.85, O 41.82;
C
52.26, H 6.03, O 41.96.
Methyl (7RS.2RS,6RS,7RS,8RS)-]-(acetoxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5,J0-trioxatricyclo[5.2. l.tf^decane-S-carboxylat (122).
Eine
DMF
Suspension
(50 fil,
entstandene
aus
0.65
112
(1.5 g, 4.4 mmol) in CH2C12 (100 ml)
mmol)
und
Lösung solange gerührt,
Einengen wurde der Rückstand in
geschützt
(COCl)2 (0.83
und dann mit
THF
23°
g, 3.7
mmol)
g, 6.5
mmol)
war.
Nach dem
vor
Licht
(50 mg),
und DMAP
gerührt und bei 35° eingeengt. Eine Lösung des
(150) wurde mit Bu3SnH (3.8
g, 13
mmol) und
heftig gerührt,
AIBN
(50 mg)
mit zusätzlichem
mmol) und AIBN (50 mg) versetzt, während 3 h heftig gerührt, auf
abgekühlt, mit ges.
wäss.
NH4C1 Lsg. (70 ml) versetzt,
während 1 h
durch eine CW«7e-Schicht filtriert. Die org. Phase wurde
(MgS04) und eingeengt.
weitere
und die
versetzt
(100 ml) gelöst. Die Lösung wurde
versetzt, auf Rückfluss erhitzt, während 45 min
Bu3SnH (1
6.5
Gasbildung abgeklungen
Natrium-Pyrithion (0.98
versetzt, während 1.5 h bei 23°
Rückstandes in Benzol
bis die
g,
wurde bei 23° mit
Reinigung
FC
gerührt
abgetrennt, getrocknet
(Hexan/AcOEt 3:1^2:1) ergab 122 (1 g),
für den nächsten Schritt verwendet wurde.
1:1)0.55.
159
und
das ohne
Rt (Cyclohcxan/AcOEt
Methyl (1RS,2RS,6RS,7RS,8RS)-]-(Hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5,10-trioxatricyclo[5.2.1 .(f6]decane-8-carboxylat (123).
Eine
Lsg.
122 (1
aus
g) in MeOH (30 ml)
versetzt, bei 23° während 2 h
mit
CH2C12 (7
x
gerührt,
wurde mit NaOMe
mit ges. wäss.
10 ml) extrahiert. Die
vereinigten
(40
mg, 0.74
NH4C1 Lsg. (30 ml)
versetzt und
org. Phasen wurden
(MgS04) und eingeengt. FC (Cyclohexan/AcOEt 1:1) ergab 123 (703
mmol)
getrocknet
mg, 62%
aus
112). Farblose Plättchcn.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.24.
M.p.
1R
92°.
(CHClj): 3520w, 2994, 2954m, 2360w, 1737s, 1438a«, 1384, 1374m, 1085m,
1043m, 990vt>, 838w.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.29, 1.47 (2s, Me2C(4)); 1.56 (dd, J= 13.1, 9.2,
H*,-C(9)); 2.16 (dd,
J
=
13.0, 4.7, Hf„-C(9)); 2.25 (br.
H-C(8)); 3.72 (s, MeO); 3.97,
4.11
(2d, J
=
s,
OH); 2.54 (dd,
J
9.2,4.7,
=
12.0, CH2-C( I)); 4.28, 4.37 (2d, J
=
5.6,
H-C(2), H-C(6)); 4.67 (s, H-C(7)).
I3C-NMR (100 MHz, CDC1,): 25.22, 25.88 (2q, Me2C(4)); 30.09 (t, C(9)); 43.13 (d,
C(8)); 52.39 (s, MeO);
C(7));
86.74
61.17
(t, CH2-C(1)); 81.56, 82.63, 82.95 (3d, C(2), C(6),
(s, C(l)); 112.58 (s, C(4)); 172.80 (s, C=0).
MALDI-MS: 281 ([M
Anal. bcr. für
+
NaJ+).
C12H,806 (258.27):
gefunden:
C
55.81, H 7.02, O 37.17;
C
55.83, H 7.06, O 36.92.
Röntgenstrukturanalyse (CCDC 203882):
Kristalle wurden durch
(258.27);
Triklin
1291.43(3)
Nonius
bei 202
Rw
=
P,;
Â'; Dber
a
=
langsame Kristallisation
=
10.06310(10) Â, b
1.328
Mg/m3;
Z
=
=
aus
E^O bei
10.3839(10) A,
gemessen. Von den 13736
c
-
C12H,sO(l
14.3276(2)
Â;
4; Die Kristalle wurde auf einem
KapaCCD Diffractomctcr (Graphite Monochromator,
K)
r.t. erhalten.
Reflexen,
waren
0.299. Die Struktur wurde per direkter Methode
verfeinert.
160
7217
Mo
Ka, X
=
unabhängig.
gelöst
V
Bruker
0.71073
R
=
=
Â
0.068,
und mit SHELXL-97
Methyl (IRS,2RS,6RS,7RS,8RS)-l-(phthalimidomethyl)-4,4-dimethyl-3,5J0-trioxa-
tricych[5.2.1.(f'<']decan-8-carboxylat (124).
Eine
Lsg.
mg, 1.9
aus
123 (250 mg, 0.96 mmol),
mmol) in
mmol) versetzt,
wäss.
während 3 h unter Rückfluss
CH2C12 (3
x
10
gerührt,
mmol), Phthalimid (280
auf 23°
Die org. Phase wurde
versetzt.
FC
1.4
und mit ges.
abgekühlt
abgetrennt und die
ml) extrahiert. Die vereinigten
getrocknet (MgS04) und eingeengt.
mg,
mg, 1.9
(15 ml) wurde mit Diisopropyl-azodicarboxylat (290 mg,
THF
NH4C1 Lsg. (15 ml)
Phase mit
PPh3 (510
wäss.
Phasen wurden
org.
(Cyclohexan/AcOEt 2:1—9-1:1) ergab
124 (349
94%). Hellgelber Schaum.
Rt (Cyclohexan/AcOEt 1:1)0.48.
M.p. 135°.IR(CHC1,): 3008w, 2954w, 1776m, 1718a, 1602h>, 1468w, 1436m, 1429m,
13985, 1374m, 1040m, 984w.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.24, 1.38 (2a-, Me2C(4)); 1.53 (dd, J
Hto-C(9)); 2.05 (dd,
(s, MeO); 4.12 (d,
J
=
J
=
13.4, 4.7, H„,-C(9));
14.9), 4.40 (d,
J
=
2.45
=
(dd,J= 9.0, 4.7, H-C(8));
14.6) (CH2-C(1)); 4.26 (d,
J
=
5.6),
7-5.7) (H-C(2), H-C(6)); 4.61 (s, H-C(7)); 7.69-7.72, 7.83-7.86 (2m, 4
nC-NMR (75 MHz, CDC1,): 25.67,
CH2-C(I));
42.89
arom.
C);
168.07
MALDI-MS: 410
Anal. ber. für
112.63
3.58
4.39
arom.
(d,
H).
(2q,Me2C); 30.71 (/, C(9)); 36.55 (t,
26.02
(d, C(8)); 52.32 (q, MeO); 81.63, 82.79,
C(7)); 86.09 (s, C(l));
13.1, 9.0,
(s, C(4)); 123.21, 133.78 (2d,
4
83.11
arom.
(3d, C(2), C(6),
C); 131.94 (s,
2
(s, 2 N-C=0); 172.21 (s, O-C^O).
([M+ Na]+).
C20H2lNO7 (387.39):
C
62.01,
H
5.46,
N
3.62;
C 62.08, H 5.57, N 3.80.
gefunden:
Methyl (JRS,2RSMS,7RSMS)-I-(aminomethyI)'4,4'dimethyt-3,5,W-trioxatricycIo-
[5.2.1.026 Jdecan-8-carboxylat (125).
Eine
Lsg.
aus
124 (212 mg, 0.55 mmol) und
EtOH (20 ml) wurde bei 23° während 12 h
NH2NH2-H20 (33 mg, 0.65 mmol) in
gerührt, mit NH2NH2-H20 (20 mg, 0.39
mmol) versetzt, während 3.5 h gerührt, auf 0° abgekühlt und filtriert. Einengen des
161
Filtrats und FC
(CH2Cl2/MeOH/25%
aq.
NH3 100:3:1-^100:5:1) ergab 125 (108
mg,
76%). Farbloses Öl.
%
Ä( (CH2Cl2/MeOH/25
IR
NH3 100:5:1) 0.25.
(CHClj): 3389w, 2992»/, 2954m, 1736a-, 1621w, 1601w, 1455w, 1437m, 1383m,
1374m, 1268m, 1086, 1042m, 980w, 869w.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1-28, 1.46 (2s, Me2C(4)); 1.55 (dd,
Hto-C(9)); 1.65-1.75 (br.
s,
NH2); 2.08 (dd,
9.0, 4.7, H-C(8)); 3.12, 3.40 (2d,J
J
=
5.6, H-C(2), H-C(6));
4.62
J
=
J
13.1, 9.0,
=
12.8, 4.7, H„„-C(9)); 2.53 (dd, J
=
13.4, CH2-C(1)); 3.71 (s, McO); 4.27, 4.34 (2d,
=
(.s, H-C(7)).
°C-NMR (75 MHz, CDC1,): 25.42,
26.06
(2q, Me2C(4));
30.64
CH2-C(1)); 43.39 (d, C(8)); 52.47 (q, MeO); 81.32, 82.37,
(/, C(9));
82.84
41.31
(t,
(3d, C(2), C(6),
C(7)); 87.52 (s, C(l)); 112.24 (s, C(4)); 172.84 (s, C=0).
ESI-MS:258([M+Hf).
Methyl
(1RS,2RS, 6RS,7RS,8RS)-l-[(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)]-4,4-di-
methy 1-3,5,10-trioxatri cyclo [5.2.1 .C?'']decan-8-carboxylat (126).
Eine
Lösung
mg, 0.45
2:1
-»
1:1 )
aus
mmol)
125
(62
versetzt
mg, 0.25
und bei 23° während 48 h
ergab 126 (78 mg,
R( (Cyelohexan/AcOEt
mmol) in CH2C12 (5 ml) wurde mit Boc20 (100
1:1
gerührt.
FC
(Cyelohexan/AcOEt
91 %).Weisser Feststoff".
) 0.51.
M.p. 99°.
IR
(CHC13): 3453m, 3007m, 2936m, 17105, 1602m, 1509.?, 1455m, 1437m, 1366s,
1106m, 1089m, 1045m, 98\w, 932w.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,):
=
1.25
(s, Me-C(4)); 1.42 (s, Me-C(4), t-Bu); 1.50 (dd,
13.1, 9.3, H„„„-C(9)); 2.09 (dd, J
H-C(8));
3.55
CH'-C(l));
4.89-197
(dd, J
4.17
(br.
m,
=
(d, J
=
13.1, 4.7, HfU-C(9)); 2.49 (dd, J
=
14.3, 4.7, CH-C(l)); 3.69 (s, MeO); 3.70 (dd, J
5.6), 4.32 (d,
J
=
=
=
J
9.3, 4.7,
14.3, 7.8,
5.3) (H-C(2), H-C(6)); 4.58 (s, H-C(7));
NH).
BC-NMR (75 MHz, CDC1,): 25.37, 25.96 (2q, Me2C(4)); 28.41 (q, Me3C); 30.37 (t,
C(9));
39.40
(/, CH2-C(1)); 43.23 (d, C(8)); 52.35 (q, MeO);
162
79.28
(s, Me,C); 81.34,
82.51, 82.82 (3d, C(2), C(6), C(7)); 86.30 (5, C(1)); 112.31 (s, C(4»; 156.10 (s,
N-C=0); 172.55 (s, 0-C=0).
MALDI-MS: 380
Anal. ber. für
(fAf + Na]+).
C17H27N07 (357.40):
C
57.13,
7.61,
H
N
3.92;
C 57.12, H 7.46, N 3.87.
gefunden:
ten-Butyl (1RS,2RS,6RS,7RS,8SR)-[(8-(hyciroxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5,10-trioxa-
tricyclo[5.2.1.026jdec-l-yljmethyl)carbamat (127).
Eine
aus
Lösung
0.5m
wäss.
aus
LiBH4 in
THF
NaH2P04 Lsg.
extrahiert. Die
FC
126 (33 mg, 0.09 mmol) in THF (6 ml) wurde mit einer
Suspension
(1.2 ml) versetzt, bei 23° während 5.5 h gerührt, mit 20%
versetzt, während
vereinigten
l h
gerührt und mit CH2C12 (5x5 ml)
org. Phasen wurden
(Cyclohexan/AcOEt 1:3) ergab
127
getroeknet (MgS04)
und
eingeengt.
(25 mg, 82%). Farbloses, dickes Öl.
R( (Cyclohexan/AcOEt 1:3) 0.30.
IR
(CHClj): 3455a«, 3019s, 2938s, 1710s, 1510s, I455w, 1383m, 1389m, 1243m,
1164s, 1090m, 1040w, 971w, 909w, 857w.
'H-NMR (300 MHz, CDCL): 1.18 («W,
7
=
13.1, 4.4, H„„-C(9)); 1.28, 1.46 (2s,
Me2C(4)); 1.39 (dd,J= 13.1, 8.1, H„,rf„-C(9)); 1.43 (s, r-Bu); 1.80-1.90 (br.
H-C(8), OH);
3.47
(dd, J
=
10.6, 8.1, CH-C(l)); 3.51 (dd, J= 10.6, 6.3, CH'-C(l));
3.56(dtf,7= 14.3,5.8,CH-C(8));3.64(dtf,7
=
=
14.3, 7.5, CH-C(8)); 4.17,4.31 (2d,
5.6, H-C(2), H-C(6)); 4.30 (s, H-C(7)); 5.00 (br.
s,
39.75
J
NH).
"C-NMR (75 MHz, CDC1,): 25.17, 25.91 (2q, Me2C(4));
C(9));
m,
28.42
(q, Me,C);
30.16
(t,
(r, C-C(l)); 40.38 (d, C(8)); 64.20 (t, C-C(8)); 79. 29 (s, Me3C); 80.38,
82.72, 83.10 (3d, C(2), C(6), C(7)); 86.00 (s, C(l)); 111.81 (s, C(4)); 156.18 (s, C-O).
MALDI-MS: 352
Anal. ber. für
gefunden:
([M
+
NaJ+).
Cl6H27N06 (329.39):
C 58.34, H 8.26, N 4.25;
C
58.50, H 8.33, N 4.07.
163
(]RS,2RS,6RS,7RS,8SR)-l-(Ammomethyl)-5-(hydroxymethyl)-7-oxahicyclo[2.2.1 ]heptan-2,3-diol (56).
Eine
Lsg.
versetzt
127
aus
(68
mg, 0.21
mmol)
und bei 23° während 5 h
in
CH2Cl2 (3 ml) wurde mit 2n HCl (15 ml)
gerührt.
Die wäss. Phase wurde
abgetrennt
eingeengt, lonentauscherchromatographie (AmberUte CG-120, H20/NH,
ergab
(35 mg, 74%). Farbloses, hygroskopisches Öl.
56
Ammoniumchlorid überführt. Daten
von
Zur
Analyse
1:0
-*
und
95:5)
wurde 56 in das
56-HC1:
8.66.
PKa
IR(KBr): 3600-2400* (br.), 1623m, 1501m, 1407m, 1294w.
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.08 (dd, J
H„llfo-C(6));
2.01-2.10
12.8, 4.4, H,„-C(6)); 1.71 (dd, J
=
(m, H-C(5)); 3.38,
(m, CH2-C(5)); 4.03, 4.06 (2d,
J
3.81
(2d,
J
=
6.2, H-C(2), H-C(3));
=
=
8.6, 12.9,
14.0, CH2-C(1)); 3.38-3.42
4.24
(s, H-C(4)).
13C-NMR (75 MHz, D20): 32.42 (t, C(6)); 40.20 (/, CH2-C(1)); 41.06 (d, C(5»; 63.80
(t, CH2-C(5)); 74.40, 78.46 (2d, C(2), C(3)); 84.01 (d, C(4)); 84.83 (s, C(l)).
190[M+H]+.
ESI-MS:
Anal. ber. für
C8H16C1N04 (225.67): C 42.58,
H
7.15, N 6.21
;
C 42.90, H 7.63, N 6.00.
gefunden:
(lRS,2RS,6RS,7RS,8RS)-8-(Methoxycarbonyl)-4,4-dimethyl-3,5,J0-trioxatricy-
clo[5.2.l.tf^Jdecan-l-carbonsäure (129).
Eine
Lsg.
aus
123 (325 mg, 1.26
mmol) in CH2C12 (30 ml)
M<9/tms-Pcriodinan (695 mg, 1.6 mmol) versetzt, 20 h
NaHC03 Lsg. (20 ml) und mit Na2S20, (2 g)
extrahiert. Die
Eine
Lsg.
vereinigten
4 h
org. Phasen wurden
NaC102 (1.1g,
gerührt, NaC102 (200 mg,
mg, 5.5 mmol)
auf einen
(15
aus
x
10
zugegeben
2.2
und 14 h
pH 3 eingestellt, die org.
12.2
gerührt,
versetzt und mit
mmol)
CHC1, (15
x
10
2-Methyl-2-buten (4.3
in 5% wäss.
mmol) zugegeben,
ml)
90 min
abgetrennt
g, 61
NaH2PO^ versetzt,
gerührt, NaC102 (500
gerührt. Die Lsg. wurde mit 20%
Phase
mit ges. wäss.
getrocknet (MgS04) und eingeengt.
des Rückstandes in r-BuOH (48 ml) wurde mit
mmol) und einer Lsg.
wurde bei 22° mit Dess-
wäss.
NaH2P04
und die wäss. Phase mit
CHC1,
ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet (MgSOJ und
164
eingeengt. FC (CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:5:2) ergab 129 (261
mg,
76%). Farbloser
Feststoff.
Rt (CH2Cl2/MeOH/HOAc 10:0.2:0.3)
M.p.
0.41.
(subi.)
170°
1R(CHC1,): 3500-2500W, 1777/77, 1739.Ï, 1602m, 1437w, 1378w.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.28,
Hte-C(9)); 2.37 (br. dd,
J~
=
112.97
9.0, 4.7, H-C(8));
25.95
(2q, MezC(4))\ 31.66 (t, C(9)); 42.56 (d,
(s, MeO); 81.77, 82.16, 83.29 (3d, C(2), C(6), C(7));
(s, C(4)); 172.64, 172.11 (2s,
HR-MALDI-MS:
Anal. ber. für
=
12.7, 9.3,
-
5.3, H-C(2), H-C(6)); 4.75 (s, H-C(7)).
13C-NMR (75 MHz, CDC1,): 25.48,
52.78
(2.v, Me2C(4)); 1.96 (br. dd, J
13.4, 4.1, H,„,-C(9)); 2.58 (dd, J
3.72 (s, McO); 4.38,4.54 (2d, J
C(8));
1.46
86.81
(s, C(l));
C=0).
2
([M + Na]+, C12Hl6NaO/; ber. 295.0794).
295.0785
Cl2H1(,07 (272.25):
gefunden:
C
52.94,
H
C
51.03,
H 5,87.
5.92;
Methyl (lRS,2RS,6RS,7RS,8RS)-J-(henzyloxycarbonylamino)-4,4-dimethyt-3,5,]0-
trioxatricyclo[5.2J.026Jdecan-8-carboxylat (130).
Eine
Lsg.
mg, 0.88
aus
129 (200 mg, 0.735 mmol), DPPA (242 mg, 0.88
mmol)
(20 ml) wurde auf 110° erhitzt,
in PhMe
BnOH (396 mg, 3.66 mmol) versetzt, während 5 h
gerührt,
mit ges. wäss.
wäss. Phase mit
NH4C1 (20 ml) versetzt,
CH2C12 (3x10 ml) extrahiert.
getrocknet (Na2S04) und eingeengt.
FC
mmol)
während 3 h
gerührt, auf
die org. Phase
Die
und
vereinigten
22°
NEt3 (89
gerührt, mit
abgekühlt,
14 h
abgetrennt und die
org. Phasen wurden
(CH/AcOEt 3:1-*2:1) ergab 132 (217 mg,
78%). Farbloser Feststoff.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.57.
M.p.
110°.
IR(CHC1,):
341
lw, 3010w, 1739a, 1602w, 1509s, 1455m.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.30,
H(„f/„-C(9)); 2.56 (dd, J
-
(s, MeO); 4.16, 4.38 (2d,
J
-
1.46
(2s, Mc2C(4));
1.71
(dd, J
-
13.1, 9.3,
9.3, 5.3, H-C(8)); 3.30 (dd, 7-13.1, 4.7, H„„-C(9));
J=
12.3, PhC/72); 5.80 (br.
s,
3.72
5.6, H-C(2), H-C(6)); 4.56 (s, H-C(7)); 5.09, 5.14 (2d,
NH),
7.31-7.34
165
(m, 5
arom.
H).
I3C-NMR (75 MHz, CDC13): 25.86, 26.08 (2q, Me2C(4)); 39.05 (t, C(9));
42.86
(d,
C(8)); 52.53 (q, McO); 67.01 (t, PhCH2); 77.82, 81.36, 81.98 (3d, C(2), C(6), C(7));
92.22 (s, C(I)); 113.28 (s, C(4)); 128.18 (3c/); 128.44 (2d); 135.76 (s); 154.25 (s,
N-C=0); 172.15 (s, 0-C=0).
HR-MALDÏ-MS: 400.1364 ([M
Anal. bcr. für
+
Na]\ Cl9H23NNa07+; ber. 400.1372).
C19H23N07 (377.39):
gefunden:
Benzyl
C 60.47,
H 6.14
N3.71;
C
H 6.21
N 3.74.
60.32,
(iRS,2RS,6RS,7RS,8RSj- (8-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-3,5,10-trioxatri-
cyclo[5.2.1.0i(']dec-l-yl)-carbamat ( 131 ).
Eine
Lsg.
mmol)
wäss.
aus
129 (77 mg, 0.204 mmol) in THF (6 ml) wurde mit
in THF
(4 ml)
versetzt und bei 22°
NaH2P04 Lsg. (15 ml)
vereinigten
org.
Phasen
und mit
versetzt
wurden
gerührt.
Nach 26 h wurde die
CH2C12 (5
x
getrocknet (Na2S04)
(Cyclohexan/AcOEt 1:2) ergab 131 (54
mg,
LiBH4 (43
Lsg.
mg, 1.9
mit 5%
10 ml) extrahiert. Die
und
eingeengt.
FC
75%). Farbloser Feststoff.
M.p. 101°.
/?, (Cyclohcxan/AcOEt 1:2)
IR
(CHC13):
341
0.28.
lw, 3038w, 1734s, 1602w, 1508.?, 1406w.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.29,
1.46
(2s, Me2C(4));
H,,;i/o-C(9)); 1.86-1.95 (m, H-C(8)); 2.45 (dd,J
CH2-C(8)); 4.10, 4.34 (2d,
/
=
(2d,J= 12.1, PhC//2); 5.83 (br.
=
1.46
(dd, J
=
12.8, 9.0,
12.8, 3.4, H„„-C(9)); 3.57-3.60 (m,
5.6, H-C(2), H-C(6)); 4.21 (s, H-C(7)); 5.05, 5.12
s,
NH), 7.28-7.37 (m, 5
UC-NMR (75 MHz, CDC13): 25.72,
26.04
arom.
(2q, Me2C(4));
H).
28.20
C(8)); 64.22, 66.97 (2t, PhCH2, CH2-C(8)); 76.60, 81.81,
(t, C(9));
82.35
40.06
(d,
(3d, C(2), C(6),
C(7)); 91.99 (s, C(l)); 112.86 (s, C(4)); 128.159 (3d); 128.44 (2d); 135.76 (s); 154.56
(s, N-C=0).
HR-MALDI-MS: 372.1414 QM+ Naf,
Anal. ber. für
gefunden:
C^H^NO, (377.39):
C1KH2iNNaOfi+;
ber.
372.1423).
C 61.88,
H 6.64
N4.Ü1;
C
H 6.76
N 3.96.
61.90,
166
3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-3W-metlKino-inden-2,5-dkarbonsüure ( 156).
Frisch destilliertes
portionenweise
Cyclopentadien (16.5
mit 1.6m BuLi in Hexan
auf Rückfluss erhitzt, auf 23°
während 0.5
h
gerührt.
x
200
IR
versetzt, während 2 h
gerührt,
auf 23°
auf 0C
abgekühlt,
während
erwärmt,
H2S04 Lsg. (30 ml) angesäuert und 3
x
h
wurde
versetzt. Die org. Phase
H20 (500 ml)
1
h
250 ml, 1
ml) digeriert, mit H20 (30 ml) gewaschen, azcotrop mit Toluol (500 ml)
und filtriert. Entfernen des restlichen Lösemittels
Zur
Analyse wurde eine kleine Probe
H2S04 ausgefällt. Hellgraues
M.p.
Et20 (700 ml) wurde
Ausfällung wurde abfiltriert, zweimal in kochendem H20 (1
Isomerengemisch.
mit
während 14 h
und die wäss. Phase mit 50% wäss.
Die
getrocknet
als
abgekühlt,
und mit
in
mmol)
(190 ml, 300 mmol)
gasförmiges C02 eingeleitet,
gasförmiges C02 eingeleitet
abgetrennt
g, 250
ergab 156 (20.7
in wäss.
75%)
g,
NH3 gelöst und
Pulver.
210°.
(KBr): 3600-2400, 1690s, 1628m, 1602m, 1425m, 1350m, \295m, 1243m.
ESI-MS:2I9, LM-HJ-.
Anal. her. für
C12Hl204 (220.23):
C
gefunden:
65.45,
H
5.49;
C 65.67, H 5.70.
Di(tert-butyl) 3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methano-3\i-inden-2,5-dicarboxylat (161).
Eine
DMF
gerührte Suspension
156 (19.5 g, 89 mmol) in
(0.2 ml) und (COCl)2 (28.5 g,
Gasbildung abgeklungen
Feststoff wurde in
225
mmol)
wurden die
war,
CH2C12 (200 ml) wurde mit
versetzt.
aus
Nachdem die
heftige
flüchtigen Anteile abdestilliert.
Et20 (200 ml) gelöst und tropfenweise
gerührten Suspension
die
aus
so
schnell
zu
einer
Der
heftig
KO'Bu (22 g, 195 mmol) in Et20 (300 ml) gegeben, dass
Lösung gelinde siedete. Nach
verdünnt. Die org. Phase wurde
90 min. rühren wurde die
abgetrennt,
mit
Lösung
mit
H20 (500 ml)
H20 (400 ml) gewaschen, getrocknet
(MgS04) und durch eine kurze Ce//fe-Schicht
filtriert.
Einengen
und
FC
(Cyclohexan/AcOEt 10:1) ergab 161 (26.1 g, 88%) als Isomerengemisch. Gelbliches
Öl,
das nach
längerer Zeit auskristallisiert.
M.p. 49-51°.
167
IR(CHC13): 2981w, 1698s, 1632w, 1601
EI-MS: 332.2
(M*).
Anal. ber. für
C20H28O4 (332.44):
C
w,
I475w, 1456w, 1393w\ 1369m, 1295m.
72.26,
H
8.49;
C 72.29, H 8.55.
gefunden:
tcn-Butyl (mS,2RS,6YLS,mS)-3,5-dioxoA-oxatricyclo[51J,Ö2f']dec-R-en-l-carboxylat (162).
Der dimere Ester 161
gespalten.
gelöst,
mit
(26 g,
77
mmol) wurde bei 180° (b.p.22 109°) thermisch
Der Monoester wurde bei -78°
Maleinsäureanhydrid (23
Anhydrid vollständig gelöst
aufgefangen, in kaltem (0°) Et20 (170 ml)
g, 234
mmol)
versetzt und
gerührt, bis sich das
hat. Das Gemisch wurde bei 23° über Nacht stehen
gelassen und abfiltriert. Umkristallisation
in
Cyclohexan/AcOEt
1:1
(250 ml) ergab
162 (19.7 g, 48%). Farblose, schimmernde Plättchen.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.75.
M.p.
1R
155°.
(CHC1,): 3032w, 2984w, 1866m, 1783*, 1725s, 1477w, 1458w, 1394w, 1371w,
1324m, 1279m, 1232m, 1169m, 1137.?, 1084*. 917*.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.53 (s, f-Bu), 1.90 (dt,J=S.9, 0.6, H-C(10)); 1.99 {dd,
J=
(d,
8.7, 1.6, H'-C(10)); 3.53-3.57 (m, H-C(7)); 3.87 (dd, J= 8.4, 4.7, H-C(6)); 3.98
J
=
8.4, H-C(2)); 6.33 (dd, J
13C-NMR (300 MHz, CDC1,):
=
5.8, 3.0, H-C(8)); 5.90 (d, J
28.10
82.60
(s, Me3C); 135.42, 135.35 (2d, C(8),
C(9)); 169.04, 169.21, 170.35 (3s, 3 C=0).
Anal. bcr. für C14Hu,05
gefunden:
Na]+).
(264.28):
5.9, H-C(9)).
(q, Me,C); 46.64, 48.49, 50.19 (3d, C(2), C(6),
C(7)); 56.93 (/, C(10)); 62.76 (s, C(l));
MALDI-MS: 287 (\M +
=
C
63.63, H 6.10;
C
63.69,
168
H 6.12.
(]RS,2SR,6RS,7RS,8RS,9RS)-J-[(tert-Butyl)oxycarhonyl]-7-(methoxycarbonyl)-4,4-
dimethyl-3,5-dioxatricyc!o[5.2.].Ö26]decan-9-carbonsäure (167).
Eine
Lsg.
aus
162 (5 g, 18.9 mmol) in MeOH (100 ml) wurde auf 0°
NaOMc (1.2 g, 22.2 mmol) versetzt, während 2 h
1 h
gerührt und eingeengt.
und
CH2C12 (100 ml)
Die org. Phase wurde
gerührt, auf 23° erwärmt, während
Der Rückstand wurde mit ges. wäss.
versetzt
und mit 2n HCl auf einen
abgetrennt und die
mit
abgekühlt,
wäss.
NH4C1 Lsg. (100 ml)
pH-Wert
Phase mit
von
3-4 angesäuert.
CH2C12 (3
x
50 ml)
extrahiert, getrocknet (MgS04) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (50
ml) gelöst,
mit
4-Methylmorpholin-4-oxid Monohydrat (3.8 g,
Mcthylmorpholine (2.1
g, 20.9
mmol), H20 (10 ml)
und 2.5%
versetzt, während 24 h bei 23°
gerührt, in eine 5%igc
gegossen und während 10 min.
gerührt. Nach Verjagen des
mit 2n HCl auf einen
pH-Wert
von
2-3
angesäuert
ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen
Der Rückstand wurde in Aceton
eingeengt.
and
in
siedendem Hexan/AcOEt
Umkristallisierung
ergab 168/167
4:1
in AcOEt
ergab
167
4-
Os04 in r-BuOH (1 ml)
NaHS03 Lsg. (150 ml)
Acetons wurde die
und mit AcOEt
wurden
mmol),
(1
x
150
ml,
3
Lsg.
x
50
getrocknet (MgS04) und
(100 ml) gelöst, mit Amberlyst J5 (10 mg)
2,2-Dimethoxypropan (10 ml) versetzt,
eingeengt,
wäss.
28.1
während 10 h bei 23°
1:1
(2.2
(70 ml) digeriert
g, 32
%). Einengen
gerührt, filtriert,
und
der
dekantiert.
Mutterlauge
(39%).
Farbloser Feststoff.
Rt (Cyclohexan/AcOEt/AcOH 10:5:0.05) 0.27.
M.p.
IR
184°
(dec.).
(CHCIj): 3600-2400m (br.), 1731$, 1664w, 1457w, 1437w, 1384m, 1370m, 1330m,
1265m, 11615, 1065m, 1046m.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.28,
(.s, /-Bu); 2.21 (dd,
=
J
=
J
=
(2s, Me2C(4)); 1.41-1.50 (m, H-C(10)); 1.48
10.9, 1.6, H'-C(10));
11.7, 3.9, H-C(8)); 3.38 (d, J
(d,
1.45
=
2.58
(br. d,
J
=
3.7, H-C(7)); 3.08 (dd, J
11.8, H-C(9)); 3.66 (s, MeO); 4.57 (d, /
=
5.3), 4.86
5.0), (H-C(2), H-C(6)).
nC-NMR (75 MHz, CDC13): 24.37, 25.42 (2q,Me2 C(4)); 28.05 (q, Me,C); 35.76 (r,
47.04
(3d, C(7), C(8), C(9)); 51.77 (q, MeO); 59.18 (s, C(l));
77.97, 78.66 (2d, C(2), C(6)); 82.57 (s,
Mc3C);
109.27(s,C(4));170.62,170.93,174.09(3i-,3C=0).169
C(I0)); 42.68, 44.74,
MALDI-TOF: 393
Anal. ber. für
([M + Na]+).
C 58.37, H 7.07;
C18H2608 (370.40):
C
gefunden:
58.42, H 7.03.
tcrt-Butyl (JRS,2SR, 6RS,7RS,8SR)-8-(methoxycarbonyl)-4,4-dimethyl-3,5-dk>xatri-
cych[5.2.1.tf<']decan-l-carboxylat(l(>9).
Eine
Suspension
(770
mg, 6
aus
mmol)
167 (1.5 g, 4.05 mmol) in
und DMF
(10 u.1) versetzt,
eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes
einer siedenden
21
mmol) und
Suspension
während 2 h bei 23°
in Toluol
gerührt
und
(50 ml) wurde tropfenweise
Natrium-Pyrithion (725
zu
mg, 4.8 mmol), r-BuSH (2 g,
(20 mg) in Toluol (120 ml) gegeben. Die Suspension wurde
DMAP
während 1 h bei
aus
CH2C12 (25 ml) wurde mit (C0C1)2
Siedetemperatur gerührt, auf 23° abgekühlt,
gewaschen, getrocknet (MgS04)
und
eingeengt.
FC
mit
H20 (2
25 ml)
x
(Hexan/AcOEt 10:1) ergab 169
( 1.09 g, 82%). Farbloser Feststoff.
R{ (Cyclohcxan/AcOEt 3:1) 0.55.
M.p.
IR
104°.
(CHC10: 3011w, 1726s, 1601h>, 1437h>, 1369m, 1328w, 1281m, 1163m, 1104m,
1063m.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.27, 1.43 (2s, Me2C(4));
10.7, 3.1, 1.6, H-C(10)); 1.82 (ddd, J
11.2, HfJ,-C(9)); 2.03 (dt, J
H-C(7)); 2.89 (ddd,
H-C(6));
4.25
(dd, J
J
=
=
=
=
1.46
(s, r-Bu); 1.48 (ddd, J
13.3, 5.8, 2.3, H„,^-C(9)); 1.89 (dd,
/
10.6, 2.0, H'-C(10)); 2.55-2.56 (br. d, J
11.2, 5.8, 4.7, H-C(8)); 3.70 (s, MeO); 4.09 (dd, J
=
=
-
=
13.3,
4.6,
5.5, 1.2,
5.5, 1.6, H-C(2)).
"C-NMR (125 MHz, CDC1,): 24.23, 25.42 (2q, Me2C(4)); 28.11 (q, Me}C)\ 30.67 (t,
C(9)); 34.84 (t, C(10)); 41.66,
43.03
(2d, C(7), C(8)); 51.98 (q, MeO); 56.59 (s, C(l));
80.69, 82.55 (2d, C(2), C(6)); 80.69 (s, Me,C); 109.38 (s, C(4)); 171.64, 173.47 (2s, 2
C=0).
ESI-MS:327([M+HJ+).
Anal. bcr. für
gefunden:
C, 7H2(,0f, (326.39):
C
62.56,
H
8.03;
C 62.61, H 7.93.
170
tert-ßwfy/ (lRS,2SR,6RS,7RS,8RS)-8-(methoxycarbonyl)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatri-
cyclo[5.2.1.<? 6]decan-l-carboxylat ( 170).
Eine
Lsg.
aus
0.13m NaOMe in MeOH (60 ml) wurde mit 169 (930 mg, 2.85 mmol)
versetzt und während 2 d bei 23°
neutralisiert und
20
eingeengt.
ml) extrahiert.
Die
Eine
gerührt.
des Rückstandes in
Lsg.
vereinigten
Das Gemisch wurde mit AcOH
H20
wurde mit
(1 ml)
CH2C12 (3
getrocknet (MgSOJ
org. Phasen wurden
x
und
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt 11:1-»10:1) ergab 170 (619 mg) und 169 (251 mg).
Wieder gewonnenes 169 wurde 0.1m NaOMe in MeOH (20 ml) ausgesetzt und
während 2 d
gerührt. Versetzen mit AcOH (0.3 ml), Einengen, Zugabe
ml), Extraktion mit CH2C12 (3
(Hexan/AcOEt
11:1
—*
x
20 ml), Trocknen
10:1) ergab 170 (183
von
H20 (20
(MgS04), Einengen
und FC
mg, 86%
Gesamtausbeute).
Weisser
Feststoff.
tf, (Cyclohexan/AcOEt 3:1) 0.45.
M.p.
IR
99°.
(CHCl,): 3016w, 2974w, 2929w, 1727*. I600w, 1437w, 1369m, 1158a-, 1088m,
1047m, 909w, 865w.
'H-NMR (400 MHz, CDC1,): 1.28,
1.43
10.8, 2.9, 1.4, H-C(10)); 1.61 (ddd, J
3.8, 1.5, H'-C(10)); 2.09 (dd, J
H-C(8)); 2.51 (br.
s,
=
~
(2s, Me2C(4)); 1.46 (s, r-Bu);
1.58
(ddd, J'
13, 9.0, 2.3, HiWü-C(9)); 1.89 (ddd, J
13.1, 5.2, H„„-C(9)); 2.25 (ddd, J
H-C(7»; 3.70 (s, McO); 4.12 (d,
J
-
=
=
=
11.0,
9.0, 5.2, 1.4,
5.2, H-C(2)); 4.60 (dd, J
=
5.5, 1.6, H-C(6)).
"C-NMR (100 MHz, CDC1„ Zuordungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
24.23, 25.38 (2q, Me2C(4)); 28.08 (q,Me,C); 31.51 (t, C(10)); 32.12 (/, C(9)); 41.11
(d, C(8)); 43.84 (d, C(7)); 52.13 (q, MeO); 55.84 (s, C(l));
C(2)); 82.90 (d, C(6)); 110.00 (s, C(4)); 171.56,
ESI-MS: 327
([M+ H]+); 344 ([M+ NHJ+).
Anal. ber. für
C,7H2606 (326.39):
gefunden:
von
langsames Verdampfen bei
(326.389); triklinisch P,;
a
=
(2s, 2 C=0).
62.51, H 7.98.
170 (CCDC 203883).
RT
(s, Me,C); 81.58 (d,
C 62.56, H 8.03;
C
Kristallstrukturanalyse
174.58
80.69
einer etherischen
6.22230(10)
À,
171
b
-
Die Kristalle
Lösung
10.7846(2)
Â,
c
wurde
erhalten.
-
durch
C]7H2f,Of,
13.6025(3)
Â;
V
=
886.23(3)
Nonius
at
A3; Dbi;r
=
Kappa CCD
1.223
Mg/m3;
Diffraktometer
Z
=
2; Intensitäten wurde gemessen auf Bruker
(Graphit-Monochromator,
Mo
Ka, X.
=
0.71073 À
172 K. Von 10413 Reflexionen, wurden 4663 einheitliche Beobachtet. R
Rw
=
=
0.0774;
0.1736. Die Struktur wurde mit SHELXL-97 verfeinert.
(JRS,2SR,6RS,7RS,SRS)-8-(Methoxycarbonyl)-4,4-dimethyl-J,5-dioxatricyclo-
[5.2.1.(?'' ]decan-l -carbonsäure (171).
Eine Lösung
170 (500 mg, 1.5
aus
mmol), NEt3 (190 mg,
ml) wurde mit Mc3SiOTf (750 mg, 3.4 mmol) versetzt,
mit
NaHCOj (415
mit 2n
HCl auf einen
extrahiert. Die
FC
mg, 4.6
1.8
mmol) in CH2C12 (20
während 14 h bei 23°
gerührt,
mmol) und H20 (15 ml) versetzt, während 20 min gerührt,
pH-Wert
vereinigten
von
3 angesäuert und mit
org. Phasen wurden
CH2C12 (3
x
10 ml)
getrocknet (MgS04) und eingeengt.
(Cyclohexan/AcOEt/AcOH 100:50:0.5—100:75:0.5) ergab 171 (369 mg, 89%).
Weisser Feststoff.
R, (Cyclohexan/AcOEt/AcOH 10:5:0.05) 0.31.
M.p.
IR
153°.
(CHClj):
3600-2400m
(br.), 1733s, 1451w, 1437w, 1384w, 1376m, 1271/w,
1176w, I076w, 1047m, 946w, 863w.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.32, 1.48 (2s, Mc2C(4)); 1.64 (ddd, J
H-C(10)); 1.68-1.71 (br. d, 7
2.28 (dd, J
=
=
=
11.1, 4.2, 2.3,
9.4, Hf„A-C(9)); 1.96 (dd, J= 11.0, 1.5, H'-C(10));
9.3, 5.2, H„,-C(9));
(s, MeO); 4.19 (br. d, 7
=
2.27-2.29
(m, H-C(8));
5.1, H-C(6)); 4.28 (dd, J
=
2.59
(br.
s,
H-C(7));
3.71
5.4, 1.6, H-C(2)).
"C-NMR (100 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
24.19, 25.35 (2q, Me2C(4)); 32.04 (2t, C(9), C(10)); 40.99 (d, C(8)); 44.12 (d, C(7));
52.26
(q, MeO);
54.63
(s, C(l)); 81.73 (d, C(6)); 82.30 (d, C(2)); 110.57 (s, C(4));
174.18, 177.12 (2s, 2 C=0).
ESI-MS:269([M-HD.
Anal. ber. für C,
gefunden:
^,„0, (270.28):
C 57.77, H 6.71
;
C 57.96, H 6.84.
172
Methyl ( 1R S, 2 S R, 6RS, 7RS,#RS)- l-(benzyloxycarhonylatnino)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatricydo[5.2.1 .&A' Jdecan-8-carboxylat (172).
Eine
Lsg.
aus
171 (250 mg, 0.92 mmol) und
NEt3 (112
mg, 1.1
ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (DPPA; 305 mg,
h auf 110° erhitzt, mit BnOH
gerührt, auf
abgekühlt,
°
23
mit ges. wäss.
ml) extrahiert, getrocknet (MgS04)
einem
Kugelrohr-Ofen
ergab
172
(307
mmol)
9.2
(1 g,
und
and CuCl
mmol)
in Toluol
mmol) versetzt, innert 3
1.1
(15 mg) versetzt, während 5 h
NH4C1 Lsg. versetzt, mit Toluol (3
eingeengt.
(30
x
10
Das restliche BnOH wurde in
bei 60° und 0.5 Torr abdestilliert. FC
(Cyclohexan/AcOEt 3:1)
88%). Hellgelbes, dickes Öl, das nach längerem Stehenlassen fest
mg,
wurde.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.60.
M.p.
IR
79°.
(CHC13): 3442w, 2946w, 1728a-, 1509m, 1272m, 1051m.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.30, 1.45 (2s, Mc2C(4)); 1.69-1.74 (m, 2 H-C(IO));
1.89
(br.
4.18
(d, J
(br.
s,
s,
=
2.31-2.38
H-C(8));
(m,
5.5, H-C(2)); 4.22 (br.
HN); 7.30-7.38 (m, 5
arom.
2
H-C(9));
2.46
(br.
s,
H-C(7));
H-C(6)); 5.05, 5.13 (2d,
s,
J
41.69
PhCH2); 80.06,
H).
128.34,
128.49
(5d);
ESLMS:376(|M
Anal. bcr. für
(2d, C(7), C(8));
81.28
+
52.12
(q, MeO);
62.50
33.24
(2t, C(9),
(s, C(l)); 66.57 (t,
(2d, C(2), C(6)); 110.31 (s, C(4)); 128.05, 128.06, 128.18,
136.42
(s);
155.51
(s, N-C-O); 174.55 (s, O-C-O).
H]+).
C20H25NO6 (375.42):
C 63.99, H 6.71, N 3.73;
C 63.98, H 6.77, N 3.64.
gefunden:
Benzyl
(s, MeO);
12.3, PhC//2); 5.28
=
nC-NMR (125 MHz, CDC1,): 24.31, 25.42 (2q, Me2C(4)); 31.53,
C(10)); 41.53,
3.69
( 1R S,2RS,6SR,7SR,8SR)-(8-(hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatri-
cyclo[5.2.1.(f'"]dec-l-yl)-carbamat(\lV).
Eine
5.5
Lsg.
aus
172
(250
mmol) versetzt,
ml) versetzt,
mg, 0.67
mmol) in THF (25 ml) wurde mit LiBH4 (120 mg,
während 48 h bei 23°
während 1 h
gerührt, mit 10%
gerührt und mit CH2C12 (1
173
x
wäss.
40 ml, 3
x
NaH2P04 Lsg. (20
10 ml) extrahiert.
Die
vereinigten
Phasen
org.
getrocknet (MgSOJ und eingeengt.
wurden
(Cyclohcxan/AcOBt 1:2) ergab 173 (213
mg,
FC
92%). Farbloser Schaum.
Rf (Cyclohcxan/AcOEt 1:2) 0.31.
M.p. 47^19°.
IR
(CHC1,): 3619w, 3434w, 2982w, 2929w, 1720s, 1510s, 1457w, 1384w, 1275m,
1164w,
1053s.
'H-NMR (400 MHz, CDC1,): 1.45, 1.53 (2s, Me2C(4)); 1.55-1.73 (m, H-C(8), 2
H-C(9),
2
H-C(IÜ), OH); 2.04 (br.
5.6, H-C(6)); 4.16 (br. d,J
s,
NH); 7.35-7.58 (m,
5
=
s,
H-C(7)); 3.54 (br.
s,
5.6, H-C(2)); 5.04, 5.09 (2d,
arom.
CH2-C(8)); 4.08 (br. d,J
J
=
=
12.2, PhC//2); 5.21 (br.
'
H).
'C-NMR (100 MHz, CDC1„ Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
24.35, 25.49 (2q, Me2C(4)); 30.76, 31.68 (2t, C(9), C(10)); 39.02, 39.73 (2d, C(7),
C(8)); 62.72 (s, C(l)); 65.54 (t, PhCH2); 66.51 (t, CH2-C(8)); 80.96, 81.84 (2d, C(2),
C(6)); 110.19 (s, C(4));
128.07
(d)\ 128.11 (2d); 128.53 (2d); 136.47 (s); 155.60 (s,
C=0).
ESI-MS:348([M+H]+).
Anal. bcr. für
C19H25N05 (347.41 ):
C 65.69, H 7.25, N 4.03;
C 65.56, H 7.22, N 3.97.
gefunden:
tcrt-Butyl (lRS,2RS,6SR,7SR,8SRH8'(hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5-diaxatricyclolS. 2.1 .(f"ldec-l-yl)-carbamat (174).
Eine
Suspension
aus
Cyclohexadien (160
h
gerührt, auf
und
23°
eingeengt.
of 173 (72 mg, 0.21 mmol), 10% Pd/C (80
mg, 2
mmol) in EtOH (1.5 ml)
abgekühlt,
FC
mit
Boc20 (67.8
wurde auf 70°
mg, 0.31
(Cyclohexan/AcOEt 1:1) ergab
mg) und 1,4-
erhitzt, während
mmol) versetzt, 20
174
(55
mg,
84%).
h
2
gerührt
Farbloser
Schaum.
Rt (Cyclohcxan/AcOEt 1:1)0.18.
M.p.
IR
50-52°.
(CHCI3): 3690w, 3438w, 1709s, 1602m, 1504s, 1368m, 1274m, 1163s, 1017m;,
86 \w.
174
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.30, 1.46 (2s, Me2C(4)); 1.44 (s, f-Bu); 1.42-1.70 (m,
2
H-C(8),
H-C(9), 2 H-C(IO)); 1.78 (br.
CH2-C(8)); 4.03 (dd,
J
-
OH); 2.16 (br.
s,
5.6, 1.3); 4.15 (br. d, J
=
H-C(7)); 3.50-3.55 (m,
s,
5.6) (H-C(2), H-C(6)); 4.93 (br.
s,
NH).
"C-NMR (125, MHz, CDC1,): 24.33,
25.52
(2q, Me2C(4)); 28.43 (q,Me3C); 30.70,
31.47 (2t, C(9), C(10)); 39.06, 39.69 (2d, C(7), C(8)); 62.53 (s, C(l)); 65.63 (/,
CH2-C(8));
79.31 (s,
Me,C); 81.27, 81.77 (2d, C(2), C(6));
110.07
(s, C(4)); 155.25
(.*, C=0).
ESI-MS:314([Af + H|+).
Anal. bcr. für
C
C16H27N05 (313.39):
61.32, H 8.68, N 4.47;
C 61.45, H
gefunden:
8.65,
N 4.27.
(lRS,2RS,6SR,7SR,8SR)-]-Amino-5-(fiydroxymethyl)bicyclo[2.2.]Jheptan-2,3-diol
(55).
Eine
Lsg.
versetzt
174
aus
(55
mg, 0.18
und während 36 h
mmol)
in
CH2C12 (1 ml) wurde mit 2n HCl (5 ml)
Die wäss. Phase wurde
gerührt.
abgetrennt
loncntauschcrchromatographie (Amberlite CG-]20, H20/NH3
1:0
-»
und
eingeengt.
95:5) ergab
55
(25.8 mg, 85%). Weisser, hygroskopischer Feststoff. Zur Analyse wurde 55 in das
Ammoniumchlorid überführt. Daten
von
55-HC1:
pK„ 8.60.
IR(KBr): 3600-2800* (br.), 1623m, 1507m, 1453w, 1395m, 1307m, 1196m, 1093s,
1048s.
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.31 (dd, J
H„„y0-C(6), 2 H-C(7)); 2.14 (br.
6.1, 1.8, H-C(3)),
3.94
(br. d,J
nC-NMR (75 MHz, D20):
s,
=
=
12.5, 5.0, H,„-C(6)); 1.57-1.89 (m, H-C(5),
H-C(4)); 3.45 (d, J
=
7.5, CH2-C(5)); 3.79 (dd, J
5.9, H-C(2)).
30.94, 31.50 (2t, C(6), C(7)); 38.25, 42.67 (2d, C(4),
C(5)); 61.60 (s, C(l)); 63.81 (d, CH2-C(5)); 72.70, 73.07 (2d, C(2), C(3)).
ESI-MS:
174([M+H]+).
Anal. ber. für
QH^CINO,
•
=
0.5
H20 (218.68):
C
43.94, H 7.84, N 6.41;
C 43.68, H 7.45, N 6.21.
gefunden:
175
(lRS,2RS,6SRJSR,8SR)-l-(Amino)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatricyclo[5.2.1.tf-6]decan-8methanol (179).
Eine
Suspension
aus
173
mg, 0.187
(65
und 10% Pd/C
mmol)
wurde während 2 h bei 23° unter Rühren bei
abfiltriert.
und
Rückstandes
des
Einengen
ergab
179 (30 mg,
Filtrats
(5 mg)
atmosphärischen
und
FC
in EtOH
Druck
(CH2Cl2/NEt3
(3 ml)
hydrogeniert
10:0^*10:1)
des
75%).
Farbloses Öl.
^(CHjCVMeOH/25%
IR
aq. NH, 10:1:0.1) 0.34.
(CHC1,): 3631w, 3373w, 2273m, 2992s, 1667w, 1590w, 1456w, 1383s, 1375s,
1318m, 1272s.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.08-1.16 (m, H„„-C(9), H-C(10)); 1.29, 1.44 (2s,
Me2C(4));
1.32-1.35
H-C(7)); 2.20 (br.
4.13
(br. d, J
=
s,
(m, H„„to-C(9));
1.57-1.68
NH2, OH); 3.48 (d, J
=
(m, H-C(8), H'-C(10));
2.09
(br.
s,
7.8, CH2-C(8)); 3.73 (dd, J= 5.6, 1.3),
5.6) (H-C(2), H-C(6)).
nC-NMR (75 MHz, CDC1,): 24.20, 25.37 (2q, Me2C(4)); 34.47, 34.57 (2t, C(9),
C(10)); 39.33, 40.56 (2d, C(7), C(8)); 62.47 (s, C(l)); 65.11 (t, CH2-C(8)); 82.38,
82.95
(2d, C(2), C(6));
109.52
(s, C(4)).
QM+ Hf, Q.H^MV;
HR-ESI-MS: 214.1431
ber.
214.1443).
(mS,2RS,6SRJSR,8SR)-[l-(Benzylamino)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatricyclo-
[5.2.1.0? "]decan-8-ylJmethano! (180).
Eine
Lsg.
aus
10% Pd/C
173 (118 mg, 0.34
(100 mg) in EtOH (10 ml) wurde
Ce//fe-Schicht filtriert und
eingeengt,
179 in Toluol (30 ml) wurde mit
bei Rückfluss
eine
mmol), 1,4-Cyclohexadien (272
gehalten;
was
Benzyldehyd (70
Das Wasser wurde
versetzt
verdünnt,
mit
und 2 h bei 23°
10%iger
wäss.
mmol) und
gerührt, durch eine
das rohe Amin 179
mg, 0.68
ergab.
mmol)
Eine
versetzt
kurze
Lsg.
von
und 15 h
azeotrop entfernt. Nach Einengen, wurde
Lösung des Rückstandes in MeOH/THF
mmol)
bei 60° 1 h
mg, 3.3
1:1
(20 ml)
mit
NaBH4 (50 mg, 1.31
gerührt. Das Gemisch wurde mit Et20 (20 ml)
NaH2P04 Lsg. (10 ml)
176
versetzt und 2 h
gerührt.
Die org.
Phase wurde
abgctrcnt.
CH2C12 (2
mit
x
Die wäss. Phase wurde mit 2n NaOH auf
15 ml) extrahiert. FC
8
gebracht
und
(AcOEt/aq. NH3 100:1) ergab 180 (92
mg,
pH
89%). Farbloser Feststoff.
0.20.
Rf (AcOEt/aq. NH3 100:1)
M.p. 123°.
IR
1317.
(CHC13): 3512w, 3310w, 2991s, 1605m, 1493h-, [455s,
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.23 (dd, J
Me2C(4));
12.5, 5.2, H,U1-C(9)); 1.32,
=
(m, Hf„rf„-C(9), H-C(10)); 1.52 (br. d, J
1.32-1.42
1.61-1.69 (m, H-C(8)); 1.76 (br.
CHfC(8)); 3.71, 3.82 (2d,
J
=
s,
2.13
NH2, OH);
(br.
s,
12.4, PhC//2); 4.04 (dd, J
5.6) (H-C(2), H-C(6)); 7.21-7.37 (m, 5
arom.
=
1.45
10.2, H'-C(IO);
H-C(7)); 3.52 (d, J
=
{2s,
=
7.8,
5.6, 1.6), 4.18 (br. d, J
=
H).
"C-NMR (100 MHz, CDC1,): 24.31, 25.54 (2g, Me2C(4)); 31.32, 32.29 (2t, C(9),
39.84
C(10)); 39.31,
(2d, C(7), C(8)); 48.95 (t, PhCH2); 65.77 (/, CH2-C(8)); 67.31 (s,
C(l)); 80.19, 82.09 (2d, C(2), C(6));
(s, C(4)); 126.88 (d); 128.10 (2d);
109.67
128.36
(2d); 140.83 (s).
ESI-MS:304(|_/tf+H]+).
Anal. ber. für
C18H25N03 (303.40):
gefunden:
8.31, N 4.62;
C
71.26,
C
71.54, H 8.52, N 4.61.
H
(JRS,2RS,3SR,4SR,5SR)-J-(Benzylamino)-5-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1Jheptan2,3-diol (175).
Eine
Lsg.
aus
180 (67 mg, 0.22 mmol) in THE (0.5 ml) und 2n HCl (5 ml) wurde
während 5 d bei 23°
gerührt. Einengen
CG-]20, H20/NH, 1:0
Öl.
Zur
PK3
IR
-*
und
loncntauscherchromatographie (Amberlite
95:5) ergab 175 (54 mg, 93%). Farbloses, hygroskopisches
Analyse wurde 175 in
das Ammoniumchlorid überführt. Daten
von
175-HC1:
8.2.
(KBr):
3600-2200*
1453s, 1383s, 1294s,
(br.), 1960w, 1886w, 1815w, 1668m, 1605m, 1585m, 1497m,
1202s.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): 1.23 (dd, J
10.2, H-C(7));
(br. d,J
=
1.47
=
12.4, 5.1, H,„-C(6)); 1.37 (br. d, J
(br. t,J= 12.4, H(Wo-C(6)); 1.55 (br. d, J
7.7, H-C(5)); 2.01 (br.
a,
H-C(4)); 3.39 (d, J
177
-
=
-
10.2, H'-C(7)); 1.68
7.7, CH2-C(5)); 3.66, 3.84
(2d, J
11.9, PhCH2); 3.70 (dd, J
=
H-C(3));
7.23-7.48
(m,
5
=
6.1, 1.7), 3.81 (dd, J
=
6.1, 0.9) (H-C(2),
H).
arom.
13C-NMR (125 MHz, CD,OD): 32.77, 33.04 (2f, C(6), C(7)); 40.83, 44.24 (2d, C(4),
C(5)); 59.96 (t, PhCH2); 66.06 (f, CH2-C(5)); 68.40 (s, C(l)); 73.02, 75.09 (2d, C(2),
CO)); 128.35 (d); 129.61 (4d); 141.01 (a).
HR-ESI-MS: 264.1591
(\M + H]+, C„H22N03+; bcr. 264.160).
Benzyl (lRS,2RS,6$R,7SR,8SR)-(8-(methoxymet!wxymethyl)-4,4-dimethyl-3,5-dioxatricyclo[5.2.1 .(f^dec-l-yO-carbamat (181).
Eine
Lsg.
THF
(5 ml) wurde mit MOMCl (255
aus
verdünnt mit
173 (110 mg, 0.317 mmol),
CHC13 (10 ml)
und
mg, 3.2
H20 (10 ml)
Die Phasen wurden
getrennt und die
vereinigten
Phasen
org.
und
angesäuert auf pH 3 mit
mmol)
in
2n HCl.
CH2C12 (3x5 ml) extrahiert. Die
getrocknet (MgS04)
181 (122 mg,
g, 14.4
mmol) versetzt, 24 h bei 65° gerührt,
wäss. Phase mit
wurden
(Cyclohexan/AcOEt 2:1) ergab
ßu4Nl (10 mg), Et3N (1.46
und
eingeengt.
FC
98%). Farbloses Öl.
Rt (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.56.
IR(CHCl3):3437w, 3010m, 2937m, 172b, 1509.?, 1454w, 1384m, 1375m,
1272m.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.30, 1.45 (2a-, Mc2C(4)); 1.57-1.83 (m, H-C(8),
H-C(9), 2 H-C(10)); 2.19 (br.
CH2-C(8)); 4.10,
5.10 (2d, J=\2.\,
4.17
(2d, J
=
H-C(7)); 3.35 (s, MeOCW2); 3.38-3.48 (in,
s,
5.3, H-C(2), H-C(6)); 4.59 (br.
PhCH2); 5.19 (br.
2
s,
NH); 7.29-7.37 (m, 5
arom.
s,
McOC//2); 5.04,
H).
"C-NMR (75 MHz, CDC1,): 24.44, 25.59 (2q, Me2C(4)); 31.21, 31.88 (2t, C(9),
C(10)); 36.64,
CH2-C(8));
40.19
70.52
(2d, C(7), C(8)); 55.31 (q, M<?OCH2); 62.74 (s, C(l)); 66.52 (/,
(t, PhCH2); 80.80,
81.79
(2d, C(2), C(6)); 96.47 (t, MeOCH2);
110.04 (s, C(4)); 128.0 (3d); 128.43 (2d); 136.35 (s); 155.41 (s, C=0).
ESI-MS: 414.2 ([M
+
Na]+).
Anal. ber. für C2,H29N06
gefunden:
(391.46):
C
64.43,
C
64.55, H 7.59, N 3.58.
178
H 7.47, N
3.58;
( fRS,2RS,6SR,7SK,8SK)-8-(Methoxymethoxymethyl)-4,4-dimethyl-1 -(phenylamino)-
3,5-dioxatricych[5.2.1.(ffi]decan(\%2).
Eine
Suspension
aus
ml) wurde während
181
(53 mg, 0.136 mmol)
12 h bei 23° unter
und 10% Pd/C
(10 mg) in EtOH (6
H2 gerührt. Nach Filtrieren
und
Einengen
wurde eine Lsg. des Rückstandes in Toluol (6 ml) mit B1NAP (13 mg, 0.021 mmol),
Pd2(dba)3 (10
mmol), KO'Bu (30
mg, 0.011
mmol) versetzt,
mg, 0.26
6 h unter Rückfluss erhitzt und
Behandeln mit Aktivkohle (20
mg)
(Hexan/AcOEt 3:1) ergab 182 (34
mg,
in
mmol)
eingeengt.
CH2C12 (2 ml)
und PhBr
FC
mg, 0.28
(45
(Hexan/AcOEt 2:1),
während
12
und FC
h
75%). Farbloser Feststoff.
/?, (Cyclohexan/AcOEt 2:1) 0.32.
M.p. 97°.
IR
(CHCl,): 3423w, 3031w, 30105, 2934s, 2033w, 1940w, 1922w, 1831w, 1726w,
1602s,
14985.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.32,
1.48
(25, Me2C(4)); 1.53-1.64 (m,
1.65-1.73 (m, 2 H-C(10)); 1.77-1.86 (m, H-C(8)); 2.19 (br.
MeOCH2); 3.46 (dd,
5.6, 1.3, H-C(6));
6.74-6.79,
J
4.21
7.13-7.20
12, 9.6) 3.48 (dd, J
=
(5
(d, J
=
arom.
=
5.6, H-C(2));
s,
2
H-C(9));
H-C(7));
3.37
(5,
13.6, 9.7) (CH2-C(8)); 4.11 (dd,J
4.13
(br.
5,
=
NH); 4.63 (5, MeOC//2);
H).
HC-NMR (75 MHz, CDC13): 24.42, 25.63 (2q, Me2C(4)); 31.89, 32.31 (2t, C(9),
C(10)); 37.03, 40.14 (2d, C(7), C(8)); 55.30 (s, MeOCH2); 65.84 (s, C(l)); 70.61 (t,
CH2-C(8)); 81.18,
81.90
116.83 (2d); 118.68
(d); 128.87 (2d); 146.76 (5).
HR-ESI-MS: 334.2009
C19H27NNa04+;
Anal. ber. für
gefunden:
ber.
(2d, C(2), C(6));
96.43
(/, MeOCH2);
109.88
(5, C(4));
([M + H]+, C19H28NO/; ber. 334.2018), 356.1829 ([M
356.1838).
C„H27N04 (333.43):
C
68.44,
H
8.16, N 4.20;
C 68.16, H 8.06, N 4.16.
179
+
NaJ+,
(lRS,2RS,3SR,4SR,5SRh5-(Hydroxymethyl)-l-(phenylamino)-bicycIol2.2.J]heptan2,3-diol (176).
Eine
Lsg.
versetzt,
aus
182 (20 mg, 0.060 mmol) in MeOH (4 ml) wurde mit 2n HCl (4 ml)
während 42
h
gerührt
(Amberlite CG-120, H20/NH3 1:0
eingeengt. Ionentauscherchromatographie
und
95:5) ergab 176 (12 mg, 80%). Farbloser
-*
Feststoff.
pKa 4.66.
IR
(KBr):
3600-2400$
(br.), 1940w, 1924w, 1901w, 1833w, 1818w, 1761w, 1600*.
1509j, 14975.
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.25 (dd, J
H„,(/„-C(6));
=
1.57
(br. d, J
=
12.5, 1.9,
10.3, H-C(7)); 1.74 (br. q, J~ 6.5, H-C(5)); 2.03 (br. d, J
=
10.3, H'-C(7)); 2.14 (br.
12.5, 5.0, H„„-C(6)); 1.47 (td, J
=
s,
H-C(4));
5.9, H-C(2), H-C(3)); 7.44-7.56 (5
3.31
(d, 7
=
7.2, CH2~C(5)); 3.80, 3.92 (2d, J
=
H).
arom.
13C-NMR (75 MHz, D20): 33.10 (t, C(6), C(7)); 39.17, 41.70 (2d, C(4), C(5)); 64.35
(s, C(l)); 66.28 (d, CH2-C(5)); 72.26, 74.22 (2d, (C(2), C(3));
118.36
(2d);
120.19
(d); 129.04 (2d); 146.23 (s).
HR-ESLMS: 250.1447 ([M
Cl4Hl9NNaO,+;
ber.
+
HJ+, Cl4H20NO3+; bcr. 250.1443), 272.1253 ([M
+
Na]+,
250.1296).
(lRS,2RS,6SR,7SR,8SR)-{]-[3-(4-Methoxyphenyl)-oxaziridin-2-yl]-4,4-dimethyl'
3,5-dioxatricyclo[5.2J.02,6]dec-8-yl}-methanol(lS3).
Eine
Suspension
ml) wurde
aus
173
(120 mg, 0.346 mmol) und 10% Pd/C (10 mg) in EtOH (5
4 h bei 24° unter
Amin 179 erhalten. Eine
H2 gerührt. Nach Filtrieren und Einengen wurde rohes
Lösung
mg, 0.41
mit
Anisaldehyd (56
24°
gerührt,
ml)
wurde auf 0°
aus
m-CPBA (90 mg, 0.51 mmol) in
abfiltriert und
und die wäss. Phase mit
mmol)
und
eingeengt.
abgekühlt,
gerührt und mit einer ges.
179 in
aus
MgSCX, (400 mg) versetzt,
Eine
mit einer in
wäss.
CH2C12 (5 ml) und MeOH (1 ml) wurde
Lsg.
x
des Rückstandes in
Gegenwart
von
C1CH2CH2C1 (2
MgS04 getrockneten Lsg.
C1CH2CH2C1 (5 ml) versetzt, während 75
NaHCO, Lsg.
CH2C12 (2
während 20 h bei
10
versetzt. Die Phasen wurden
ml) extrahiert. Die vereinigten
180
min
getrennt
org. Phasen
wurden
(93
und
getrocknet (Na2S04)
mg,
FC
eingeengt.
(Hexan/AcOEt
1:1
-*
1:2) ergab 183
78%) als ein Diastereoisomerengemisch im Verhältnis 68:32. Farbloser
Schaum.
Daten des 68:32 Gemisches:
Ä, (Cyclohexan/AcOEt 1:2)
IR
0.32.
(CHC1,): 3612w, 3446w, 3010m, 2936m, 2840m, 1614m, 1518s, 1457h>.
'H-NMR (300 MHz, CHCI3):
1.26 (s, 2.04 H), 1.32 (s, 0.96 H), 1.50 (s, 2.04 H), 1.52
(s, 0.96 H) (Me2C(4)); 1.30-1.80 (m, H-C(8),
H),
2.26
(br.
s, 0.68
H), (H-C(7));
2
H-C(9),
2
H-C(10));
2.24
(br.
s, 0.32
(m, CH2-C(8)); 3.80 (s, McO);
3.50-3.57
4.16-4.22 (m, H-C(2), H-C(6)); 4.87 (s, 0.68 H), 5.01 (s, 0.32 H) (ArCH); 6.87-6.91,
7.32-7.39 (2m, 4
arom.
H).
"C-NMR (75 MHz, CDC1,): Haupt- und Nebenisomer: 24.22, 25.59 (2q, Me2C(4));
55.40 (q, McO); 65.36 (t,
160.74 (s);
CH2-C(8)); 110.15 (s, C(4)); 127.00 (s); 128.57 (2d);
Hauptisomer: 25.16, 32.27 (2t, C(9), C(10)); 37.85, 39.81 (2d, C(7), C(8));
75.69 (s, C(l)); 78.27 (d, ArCH); 81.39, 82.17 (2d, C(2),
Nebenisomer: 29.10, 31.82 (2t,
C(9), C(10)); 38.84, 40.31 (2d, C(7), C(8)); 74.01 (s,
C(l)); 75.34 (d, ArCH); 81.00, 82.22 (2d, C(2), C(6));
HR-ESI-MS: 348.1804
C19H2,NNaO,+;
ber.
C(6)); 113.92 (2d);
([M + H]+, C1()H26N05+;
ber.
113.81
(2d).
348.1811),
370.1621
(\M+N&\*.
370.1630).
(]RS,2RS,6SR,7SR,8SR)-(8-(HydroxymethyI)-4,4-dimethyl-]-[(4-methoxyphenyl)methylimino]-3,5-dioxatricyclo[5.2.1 .(f'^decan N-oxid (184).
183 (123 mg, 0.355 mmol) wurde in einem
200° und 0.5 Torr
Kugelrohr-Apparàt
während 4 min bei
pyrolysiert. FC (CH2Cl2/MeOH/NHt3 100:5:2) ergab 184 (77
mg,
63%). Weisses Pulver.
Rt (CH2Cl2/McOH 10:0.8) 0.50.
M.p.
224°
(dec).
IR(KBr): 3369m (br.), 1604s, 1568w, 1510s, 1466w, 1420m, 1382m, 1326m, 1304w,
1206s, 1174s, 1050s.
'H-NMR (300 MHz, CD,OD): 1.32,
H„„-C(9)); 1.73-1.83 (m, H-C(8));
1.43
1.89
(2s, Me2C(4));
(br. d,
181
J
=
1.49
(dd,J
=
12.8, 5.3,
10.0, H-C(10)); 2.02 (br.
t, J
=
12.8, Hfm,„-C(9)); 2.14 (br. d, 7= 9.3, H'-C(IO)); 2.31 (br.
CH2-C(8));
3.86 (s,
McO); 4.33 (d,
6.99-7.03, 8.30-8.33 (2m, 4
arom.
J
=
s,
H-C(7)); 3.48-3.51 (m,
5.6, H-C(2)); 4.52 (dd, J
=
5.6, 1.6, H-C(6));
H).
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): 24.20, 25.37 (2q, Me2C(4)); 31.79, 33.34 (It, C(9),
C(10)); 39.26, 41.36 (2d, C(7), C(8)); 55.60 (q, MeO); 65.03 (t, CH2-C(8)); 81.08 (s,
C(l)); 81.84, 82.87 (2d, C(2), C(6)); 111.25 (j, C(4)); 114.48 (2d); 123.53 (a); 132.79
(2d);
138.20
(J, C=N); 163.10 (s).
HR-ESI-MS: 348.1801
Anal. ber. für
([M + Hf, Cl9H2(,N05+;
ber.
348.1811).
C 65.69, H 7.25, N
C„HZ5NOs (347.41):
gefunden:
4.03;
C 65.47, H 7.11, N 3.90.
(lRS,2RS,3SR,4SR,5SR)-2,3-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.l]hept-l-yl(hydroxylammonium)
chlorid
Eine
177 (50 mg, 0.14 mmol) in 2n HCl (2 ml) wurde 15 h bei 20°
Suspension
aus
gerührt und eingeengt.
FC
(177).
(RP-18, H20-*H20/MeOH 6:4) ergab 177 (23 mg, 71%).
Farbloser Feststoff.
PKa4.92.
IR(KBr): 3650-2250* (br.), 1626w, 1453w, 1402/«, 1193w, 1050m.
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.42 (dd, 7=11.8, 4.4, H„„-C(6)); 1.64 (br. d,J= 10.6,
H-C(7));
=
1.71-1.88
(m, H-C(5), H„„to-C(6), H'-C(7)); 1.94 (br.
7.5, CH2-C(5)); 3.98 (br.
s,
s,
H-C(4)); 3.46 (d,
J
H-C(2), H-C(3)).
I3C-NMR (75 MHz, D20): 28.21, 29.02 (C(6), C(7)); 37.62, 42.83 (C(4), C(5)); 63.68
(C(l)); 69.89 (CH2-C(5)); 70.39,
72.74
HR-ESI-MS: 190.1071 ([M +Hf,
Cu,H„N2Os+;
(C(2), C(3)).
QH16NCV;
ber. 379.2080).
182
ber. 190.1079), 379.2122 (\2M
+
H]+,
(]RS,2RS,3SR,4SR,5SR)-]-(Benzyloxycarhonylamino)-5-(hydroxymethyl)bicych[2.2.1 ]heptan-2,3-diol (190).
Eine
Lsg.
(12.5 g,
gerührt,
135
0.95
g,
173 (1.4 g, 4.03 mmol),
aus
mmol) in EtOH (30 ml)
202
mit EtSH (10 g, 160
88%).
versetzt und
1 d
H2S04 (0.05 ml, 0.94 mmol) und EtSH
wurde unter Rückfluss
mmol) versetzt,
mmol) versetzt, während
mmol)
cone.
während 1 d
auf 23°
gerührt,
erhitzt, während 5 d
gerührt,
abgekühlt,
mit
mit EtSH
(8.4 ml,
NaHCO^ (80
mg,
eingeengt. FC (AcOEt/MeOH 20:1^-10:1) ergab 190 (1.09
Farbloses Pulver.
Rf (AcOEt/MeOH 10:1)0.48.
M.p.
129°.
1R (KBr): 3600-2500* (br.), 1723s, 1587m, 1499s, 1466s.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.34 (br. dd,
J
=
12.0, 3.5, H„„-C(6)); 1.56 (br. d,J
=
10.0, H-C(7)); 1.61-1.68 (m, H-C(5)); 1.68-1.76 (m, H^„-C(6), H'-C(7)); 2.02 (br.
s,
H-C(4));
1.72
(br. d,
PhC//2); 7.26-7.53 (m, 5
J
=
7.2, CH2-C(5)); 3.78 (br.
arom.
s,
H-C(2), H-C(3)); 5.04 (s,
H).
nC-NMR (100 MHz, CD3OD, Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
32.68 (t, C(6)); 34.52 (t, C(7)); 40.80 (d, C(5)); 44.07 (d, C(4)); 63.68 (/,
66.08
(t, PhCH2); 67.19 (s, C(l)); 74.10, 75.09 (2d, C(2), C(3));
128.82
CH2-C(5));
(d);
128.96
(Ad); 138.43 (.s); 158.09 (s, C-O).
ESI-MS: 308.1 (35, [M+
Anal. ber. für
HJ+), 330.1 (100, [M + Na]+).
Clf,H2,N05 (307.35):
gefunden:
C 62.53, H 6.89, N 4.56;
C
62.28, H 6.77, N 4.41.
(lR$,2RS,3SR,4SR,5SR)-]-(Benzyloxycarbonylamirio)-5-[(tcrl-butyl)diphenylsilanyloxymethyl]bicyclo[2.2.1 Jheptan-2,3-diol (191).
Eine
Lsg.
aus
190
TBDPSCl
(1.04
TBDPSCl
(53
(1.06
g, 3.78
mg, 0.19
g, 3.45
mmol)
x
30
ml, 2
x
in DMF
mmol) versetzt,
mmol) versetzt, 3 d gerührt, auf
(2
mmol), l/7-Imidazol (350 mg,
0°
(30 ml)
1 d
wurde 3 d bei 23°
gerührt, mit
TBDPSCl
abgekühlt, mit H20 (30 ml)
15 ml) extrahiert. Die
vereinigten
183
5.1
versetzt
mmol) und
gerührt,
mit
(53 mg, 0.19
und mit
org. Phase wurden
Et20
getrocknet
(MgS04)
und
eingeengt. FC (Cyclohexan/AcOEt 2:1
Farbloser Feststoff.
1:1 >
ergab
191
(1.57
g,
83%).
Rf (Cyclohexan/AcOEt 1:1) 0.47.
120°.
M.p.
IR
—
(CHC1,): 3505w, 3423w, 2933m, 1959w, 1898w, 1722s, 1607w, 1587w, 1508*.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf DQFCOSY und HSQC
Spektren):
1.04 (s,
Me3C); 1.43 (dd,
IWC(6)); 1.52 (br. d, J
9.6, H'-C(7)); 2.20 (br.
(br.
s,
s,
=
arom.
=
12.5, 5.8, Hf„,-C(6)); 1.49-1.53 (m,
10.3, H-C(7)); 1.68-1.74 (m, H-C(5)); 1.86 (br. et, J
H-C(4));
OH); 3.77, 3.82 (2 br.
7.31-7.64 (15
J
s,
3.04
(br.
s,
«
OH); 3.42-3.52 (m, CH2-C(5)); 3.68
H-C(2), H-C(3)); 5.06 (s, PhCH2); 5.28 (s, NH);
H).
nC-NMR (100 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
19.24 (s,
Me3C); 26.89 (q, Me3C); 30.37 (t, C(7)); 33.32 (t, C(6)); 39.02 (d, C(5));
42.97 {d, C(4)); 63.19 (s, C(l)); 66.24 (t,
CH2-C(5)); 66.76 (r, PhCH2); 73.90, 74.15
(2d, C(2), C(3)); 127.69 (4d); 128.04 (2d);
133.64
128.19
(d); 128.56 (2d);
129.67
(2d);
(2s); 135.57 (4d); 136.27 (s); 156.44 (s, C=0).
ESI-MS: 546.0 (6.4, \M
Anal. ber. für
+
HD, 567.9 (100, LM + Na]+).
C32H„NO,Si (545.75):
C
70.43,
H
7.20, N 2.57;
C 70.38, H 7.18, N 2.58.
gefunden:
(lRS,2RS,3SR,4SR,5SR)-3-BenzoyIoxy-]-(benz,yloxycarbonylamino)-5-[(te\t-butyl)diphenylsilanyloxymethyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol(\92)
und
(JRS,2RS,3SR,4SR,5SR)~2-Benzoyloxy-l~(benzyloxycarbonylamino)-5-[(tert-butyl)diphenylsilanyloxymethyl]bicyclo[2.2.1 ]heptan-3-ol (193).
Eine
Lsg.
aus
191
(500
mg, 0.92
ml) wurde mit BzCl (135
mmol) and Et3N (234
mg, 0.96
(20 mg, 0.16 mmol) versetzt,
2 d
mg, 2.3
mmol) in PhCH3 (8.4
mmol) versetzt, 3 d bei 20° gerührt,
gerührt und eingeengt.
FC
mit DMAP
(Hexan/AcOEt 3:1) ergab
192/193 82:18 (540 mg, 91 %). Farbloser Schaum.
Ä, (Cyclohexan/AcOEt 2:1) 0.55.
IR
(CHC13): 3432w, 3015.?, 1964w, 1899w, 1817w\ 1718s, 1602w, 1585w, 1507m,
1552w, 1428w, 1278*.
184
'H-NMR (300 MHz, CDC1„ 192/193 82:18): Daten
t, J
~
von
192: 1.07 (s,
(br.
1.52
M<?3C);
12, H„,-C(6)); 1.62-1.78 (m, H„,fto-C(6)); 1.80-1.98 (m, H-C(5), 2 H-C(7));
2.43 (br. s, H-C(4)); 2.53 (br. d, J
5.9, CH2-C(5)); 4.02 (br.
4.96 (br. d,J
von
Austausch mit
6.2, Austausch mit CD3OD, OH); 3.56 (d, J
6.2, Zugabe
=
CD3OD
von
arom.
CD3OD
-*
H);
m,
Daten
von
H-C(3));
d, J
s,
4.17
H-C(4));
=
5.0, H-C(2));
=
s, Austausch mit
193: 2.29 (br.
5.00-5.09
br.
—
5.3, H-C(3)); 5.06 (s, PhCH2); 5.39 (br.
=
NH); 7.32-8.34 (m, 20
4.9, Zugabe
t, J
=
CD,OD,
(br. t,J
(m, PhC//2, H-C(2)); 5.23 (br.
=
s,
CD.OD, NH).
UC-NMR (75 MHz, CDC1,): Daten
von
192/193 82:18: 19.39 (s,
Mc3C); 27.03 (q,
Me3Cy, 32.51 (t, C(6), C(7)); 66.55 (t, PhCH2); 77.75 (d, C(3)); 127.64 (5d); 127.94
(2d); 128.01 (d); 128.37 (2d); 128.43 (2d); 129.62 (Ad); 129.68 (d);
133.16, 133.54, 136.38 (4s); 155.74 (.y, N-C=0); 166.43 (s, O-C-O);
135.49
Daten
(3d);
von
192
39.35, 40.48 (2d, C(4), C(5)); 62.99 (s, C(l)); 66.10 (t, CH2-C(5)); 75.06 (d, C(2));
Daten
von
193,
39.60
(d, C(4)
HR-ESI-MS: 672.2751
Anal. ber. für
or
C(5)); 62.27 (s, C(l)); 75.39 (d, C(3)).
([M+ Naf, C^^NNaO^Si*; ber. 672.2757).
C3,;H43N06Si (649.86):
gefunden:
C
72.08, H 6.67, N 2.16;
C
72.08, H 6.73, N 2.41.
(lRS,3SR,4SR,5SR)-3-Benzoyloxy-]-(benzyloxycarbonyIamino)-5-[(tcrt-butyl)diphenylsilanytoxymethyl]bicyclo[2.2,1 Jheptan-2-on (194) und
( ] RS,2RS,4SR,5SR)-2-Benzoyloxy-l -(be}izyloxycarbonylamino)-5-[(tcrt-butyl)-
diphenyhilanyloxymethyl]kicyclo[2.2.1]heptan-3-on ( 195).
Eine
Lsg.
aus
192/193 82:18 (150 mg, 0.231 mmol) in
CH2C12 (7.5 ml)
wurde auf 0°
abgekühlt, mit 15% Ofii-A/ar?//7S-Pcriodinan in CH2C12 (0.6 ml) während 50
versetzt, 120 min
gerührt,
mit
10%iger
versetzt. Die org. Phasen wurden
ml)
extrahiert.
vereinigten
Na2S203 Lsg.
abgetrennt und
org.
Phasen
FC
Daten
194:
Ä, (Cyclohcxan/AcOEt 3:1) 0.61.
185
und
NaHCO, (250 mg)
die wäss. Phase mit
wurden
(Hexan/AcOEt 5:1) ergab 194 (106
eingeengt.
von
Die
wäss.
mg,
min
CH2C12 (4
x
10
getrocknet (Na2S04) und
71%) und 195 (21 mg, 14%).
IR
(CHCI3): 3409w, 3012m, 1769m, 1724s, 1602w, 1512/77, 1452w, 1428w, 1264s,
1112s.
'H-NMR (500 MHz, CDC13, Zuordungen beruhen auf einem DQFCOSY Spektrum):
1.06
(s, Me3C); 1.54-1.58 (m, cinstr. bei 2.16^NOE
(m, H„„yo-C(6), H-C(7));
2.73^NOE
5.16^-NOE
von
von
2.12-2.20
5.8%, H-C(5));
2.62
(br. d, J
=
(s, PhCH2); 5.16 (br.
s, einstr. bei
12.3%, H-C(3)); 5.49 (br.
s,
41.17
von
von
NH); 7.30-8.20 (20
,3C-NMR (125 MHz, CDC1,):
C(6), C(7)); 39.36,
2.73^-NOE
19.23
von
2.03-2.09
8.5%, cinstr. bei
10.9, H'-C(7)); 2.73 (br.
s,
cinstr. bei
2.0%, H-C(4)); 3.69-3.71 (m,
1.7%, einstr. bei 2.16^NOE
von
6.8%, Hfm-C(6));
(m, einstr. bei 5.16^NOE
3.2%, einstr. bei 2.16^NOE
einstr. bei 2.73->NOE
von
von
3.9%, CH2-C(5));
4.0%, cinstr. bei 2.16^NOE
arom.
5.08
von
H).
(s, Me3C); 26.88 (g, Me3C); 34.36, 39.30 (2r,
(2d, C(4), C(5)); 65.60 (t, CH2-C(5)); 66.70 (s, C(l));
67.00
(t, PhCH2); 75.32 (d, C(3)); 127.80 (Ad); 128.06 (2d); 128.23 (d); 128.46 (2d); 128.57
(2d);
129.79
(d); 129.82 (d); 129.92 (2d); 133.47 (d); 135.57 (Ad);
(s); 154.61 (s, N-C=0); 165.36 (s, 0-C=0);
ESI-MS: 669.9
(647.84): C 72.31,
gefunden:
von
(3s);
136.17
(s, C=0).
(100, [M + Naf).
Anal. ber. für C3,H41NOf,Si
Daten
207.91
129.24
C
H
6.38,
N
2.16;
72.26, H 6.35, N 2.18.
195:
Rf (Cyclohexan/AcOEt 3:1) 0.59.
IR
(CHC1,): 3440w, 3012r>, 1767m, 1728s, 1602w, 1510m, 1452w, 14218w\ 1266s,
1110s.
'H-NMR (500 MHz, CDC1„ Zuordnungen beruhen auf einem DQFCOSY Spektrum):
1.06 (s, Me,C);
1.55-1.59 (m,
Hm-C(6));
1.80-1.89
H-C(5)), H'-C(7)); 2.31-2.43 (m, H„,rf„-C(6)); 2.81 (br.
CH2-C(5)); 4.92 (d, 7=11.9), 5.03 (d, J
(d,
J
=
2.9, H-C(2)); 7.34-8.06 (m, 20
=
(m, H-(7));
s,
12.1) (PhC/72); 5.19-5.26 (br.
arom.
(Ad);
128.48
37.46
(/, C(6), C(7));
(Ad); 129.86 (d); 130.05 (</); 133.20 (d);
(s, C=0).
+
NH); 5.25
CH2-C(5)); 66.59 (t, PhCH2); 75.15 (d,
135.57 (5d); 128.93 (s); 133.60 (2s); 155.00 (s, N-C=0); 165.77
ESI-MS: 670.0 (100, [M
s,
H).
49.73 (d, C(4), C(5)); 58.50 (s, C(l)); 65.39 (t,
127.82
(m,
H-C(4)); 3.56-3.76 (m,
I3C-NMR (125 MHz, CDC13): 19.22 (s, Me,C); 26.86 (g, Me,C);
C(2)); 127.81 (Ad);
2.08-2.18
Nap).
186
(s, 0-C=0); 207.57
Anal ber. für
C39H4,N06Si (647.84): C 72.31,
6.38, N 2.16;
H
C 72.18, H 6.56, N 2.05.
gefunden:
(]RS,2SR,3SR,4SR,5SR)-3-BenzoyIoxy-]-(benzyloxycarbonylamino)-5-[(tert-butyI)diphenylsilanyloxymethyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (196).
Eine Lsg.
0.53
und
194 (165 mg, 0.255 mmol) in MeOH (15
aus
mmol) versetzt, 15
CHC1, (
5
min bei 23°
ml) versetzt,
2 h
mit
gerührt,
gerührt
und mit
20%iger
org.
Phasen
wurden
H20 (5 ml)
versetzt.
CHC1, (3x5 ml) extrahiert.
und
eingeengt.
und ein 82:18 Gemisch
aus
Die
FC
192/193 (108
65%). Farbloser Schaum.
mg,
R( (Cyclohexan/AcOEt 2:1)
IR
und
getrocknet (MgS04)
(Hexan/AcOEt 5:1) ergab 196 (48 mg, 29%)
NaH2P04 Lsg. (5 ml)
wäss.
CHC13 (5 ml)
Die Phasen wurden getrennt und die wäss. Phase mit
vereinigten
ml) wurde mit NaBH4 (20 mg,
(CHCl,):3435w,
301
0.60.
lw, 1964w, 1899w, 1824w, 1714s, 1602^, 1512s, 1452w,
1428w, 1276s, 1112s.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf DQFCOSY und HSQC
Spektren):
1.98
1.03-1.06
(br. d, J
=
(m, H„,-C(6));
von
von
CD,OD, OH);
J
=
von
8.8%, H-C(5));
4.3%, H-C(4)); 2.45 (br. t, J
=
(br.
s,
s, Austausch mit
J
10.3, H-C(7));
=
4.0%, H'-C(7)); 2.10 (br. /, J
2.40
s, einstr. bei 2.10-*NOE
12.2, PhC//2); 5.21 (br.
(br. d,
(br.
s, einstr. bei
10.1, Ht,„Jn-C(6)); 3.58 (d,
2.6%, CH2-C(5)); 4.20 (br.
4.60
1.77
(s, Me,C);
10.2, einstr. bei 4.20^NOE
einstr. bei 4.60^NOE
2.10^NOE
1.06
J
=
H-C(2)); 4.31 (br.
von
=
6.4,
4.60^NOE
von
6.3, einstr. bei
s,
Austausch mit
11.3%, H-C(3)); 5.03, 5.09 {2d,
CD3OD, NH); 7.33-8.04 (m,
20
arom.
H).
nC-NMR (100 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
19.27
(s, Afe3C); 26.91 (q, Me3C); 28.95 (t, C(6)); 36.55 (t, CO)); 39.89 (d, C(5));
41.72 (d, C(4)); 64.42 (s, C(l)); 66.12 (t,
C(2));
85.13
CH2-C(5));
66.98
(r, PhCH2);
81.84
(d,
(d, C(3)); 127.72 (4d); 128.14 (d); 128.29 (d); 128.37 (3d); 128.60 (d);
129.66 (3d); 129.69 (d); 129.71 (d); 133.07 (d); 135.61 (Ad); 130.18 (s); 133.63 (2s);
136.05 (s); 156.68 (s, N-C=0); 166.38 (s, 0-C=0).
HR-ES1-MS: 672.2745 (\M+ Naf,
C^.NNaO.Si^
187
ber.
672.2757).
C39H43NO„Si (649.86): C 72.08,
Anal. ber. für
gefunden:
H
6.67,
N
2.16;
72.22, H 6.83, N 2.29.
C
(]RS,2RS,3RS,4SR,5SR)-2-Benzoyloxy-l-(benzyloxycarbonylamino)-5-[(terl~
butyl)dipheny]sUanyloxymethyl]bicyclo[2.2.I]heptan-3-ol (197).
195 (69 mg, 0.11 mmol) in McOH
Eine
Lsg.
0.21
mmol) versetzt,
CHC13
mit
aus
15 min bei 23°
versetzt und 20 min
CHC13 (3
(MgS04)
und
gerührt.
gerührt, mit 20%igcr
NaH2P04 Lsg.
wäss.
mg,
und
Die Phasen wurden getrennt und die wäss. Phase
5 ml) extrahiert. Die
x
(5.5 ml) wurde mit NaBH4 (8
vereinigten org.
Phasen wurden
getrocknet
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt 5:1) ergab 197 (34 mg, 49%) und ein
82:18 Gemisch 192/193
(29 mg, 29%). Farbloser Schaum,
tf, (Cyclohcxan/AcOEt 2:1) 0.61.
IR
(CHC1,): 3446w, 3011m, 1967w, 1899w, 1815w, 1712s, 1602w, I587w, 1506m,
1452m, 1427m, 1320m, 1275s, 1110s.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem DQFCOSY Spektrum):
1.00
(s, Me3C); 1.55-1.65 (m, cinstr.
1.82-1.89
(m, H'-C(7)); 2.01 (br.
H(to-C(6)); 2.29 (br. d,
2.60^NOE
H-C(5));
von
3.11
2.29-^NOE
(br.
s,
12.5), 5.03 (d,
J
Austausch mit
t, 7»
CD,OD, OH);
5.13
(br.
von
von
3.55
s,
(d,
J
7.3%, cinstr. bei
=
3.91
40.75
(br.
2.5, H-C(2)); 4.96 (br. d,
exchanges
with
s,
J
CD3OD, NH);
H).
,3C-NMR (100 MHz, CDC13): 19.30 (s, Mc3C); 26.92 (q, Me,C); 35.00,
C(6), C(7));
4.4%,
von
6.9, einstr. bei
2.6%, CH2-C(5));
-
4.0%,
von
7, einstr. bei 2.29^NOE
7.1%, H~C(3)); 4.43 (br. d, J
von
3.1%, Hfl(,-C(6), H-C(7));
3, einstr. bei 3.91^NOE
=11.8) (PhC//2);
arom.
von
10.5, einstr. bei 2.60^NOE
-
1.2%, einstr. bei 2.60^NOE
von
7.30-7.92 (m, 20
»
t, J
2.3%, H-C(4)); 2.60 (br.
einstr. bei 2.29^NOE
~
J
bei 3.91^NOE
35.41
(d, C(4), C(5)); 62.98 (s, C(l)); 66.54 (t, PhCH2, CH2-C(5));
(d, C(3)); 84.67 (d, C(2));
127.67
(Ad); 128.01 (3d); 128.52 (Ad);
129.63
(d); 135.65 (Ad); 133.72 (As); 167.55 (s, 0-C=0).
HR-ESI-MS: 672.2761 ([M
+
Na]+, C„H41NNa06Si+;
188
ber.
672.2757).
(Ad);
(2t,
80.32
133.39
(JRS,2SR,3SR,4SR,5SR)-3-BenzoyIoxy-]-(benzyloxycarbonylamino)-5-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1Jheptan-2-ol (198).
Bine
Lsg.
aus
196
(64 mg,
0.099
mmol)
und
NH4F (91
ml) wurde 2.5 h bei 50° gerührt, mit NH4F (100 mg,
und
eingeengt.
Der Rückstand wurde mit AcOEt
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt 1:2) ergab 198 (36
mg, 2.5
2.7
mmol) in MeOH (20
mmol) versetzt, 20
h
gerührt
digeriert, filtriert und das Filtrat
mg,
89%). Farbloser Schaum.
R{ (Cyclohcxan/AcOEt 1:2)0.29.
IR(CHC1,): 3435w,
1602w, 1513m, 1300a.
1709.?.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,):
H-C(7)); 1.90 (br.
s,
1.04
Austausch mit D20, OH); 2.00 (d, J
H-C(4));
(m, H-C(5)); 2.38 (br.
s,
CH2-C(6)); 4.22 (br.
H-C(2));
H-C(2)); 5.02,
5.03
7.28-8.02 (m, 10
(dd, 7-12.1, 5.0, H„„-C(6)); 1.81 (d, J
s,
(2d, J
arom.
=
2.50 (br. t, J
4.47
~
=
10.0,
9.7, H'-C(7)); 2.03-2.08
10, H„,„„-C(6)); 3.47-3.60 (w,
D20, OH); 4.60 (br.
s, Austausch mit
(br.
=
12.2, PhCH2); 5.43 (br.
s,
Austausch mit
s,
D20, NH);
H).
13C-NMR (75 MHz, CDC1,): 29.08 (t, C(6)); 36.41 (/, C(7)); 40.12 (d, C(5)); 41.53 (d,
C(4));
64.31
(d, C(3));
133.04
(s, C(l)); 65.27 (/, CH2-C(5)); 66.96 (t, PhCH2); 81.66 (d, C(2));
128.00
(2d); 128.16 (d); 128.27 (2d);
(s); 135.89 (d); 156.59 (s, N-C-O);
HR-ES1-MS: 434.1580 (\M
Anal. her. für
+
128.47
166.30
(2d);
129.50
(2d);
84.95
129.81
(s);
(.s, 0-C=0).
Na]+, C2,H25NNa06+; her. 434.1580).
C^H^NO, (411.45):
gefunden:
C
67.14, H 6.12, N 3.40;
C 67.00, H 6.23, N 3.42.
(lRS,2SR,3SR,4SR,5SR)-/-(BenzyloxycarbonyIamino)-5-(hydroxymethyI)hicycIo[2.2.1 ]heptan-2,3-diol (199).
Eine
Lsg.
aus
198 (34 mg, 0.083 mmol) in MeOH (5 ml) wurde mit NaOMe (5.5 mg,
0.10 mmol) versetzt, 24 h bei 23°
h
gerührt, mit
versetzt und
NaOMe
(3
gerührt, mit NaOMe (3 mg,
mg, 0.06
mmol) versetzt, mit
eingeengt. FC (AcOEt/McOH 10:0.5
Farbloses Pulver.
Rt (AcOEt/MeOH 10:1)0.48.
189
-*
0.06
AcOH
mmol) versetzt,
(12.5
mg, 0.21
10:1) ergab 199 (25
mg,
10
mmol)
98%).
1R
(CH2C12): 3603m, 3427m, 2927m, 1701s, 1605m, 1514s, 1454w, 1358w.
'H-NMR (300 MHz, CD,OD): 0.94 (dd, J
12.1, 4.4, H,w-C(6)); 1.66 (td,
-
2.2, H-C(7)); 1.97-2.03 (m, H-C(4), H-C(5), H'-C(7)); 2.21
H,„,,-C(6)); 3.40 (d,
4.87
J
=
7.5, CH2-C(5)); 3.46 (br.
(s, PhC#2); 7.23-7.34 (m, 5
arom.
65.51
10.6,
s,
H-C(3));
H).
"C-NMR (75 MHz, CD3OD): 29.43 (/, C(6));
(of, C(4)); 64.93 (s, C(l));
=
(br. t,J~ 10,
H-C(2)); 3.93 (br.
.y,
J
35.56
(t, C(7));
40.98
(d, C(5)); 44.90
(t, CH2-C(5)); 67.00 (r, PhCH2); 82.31 (d, C(2));
84.10 (d, C(3)); 128.36 (2d); 128.52 (d); 128.99 (2d); 137.80 (5); 158.21 (s, C=0).
HR-ESI-MS: 330.1308
Anal. ber. für
(\M+ Na|+, C1fiH21NNa05+; bcr. 330.1317).
C,6H21N05 (307.35):
gefunden:
4.56;
C
62.53,
H
6.89,
N
C
62.37,
H
6.78,
N 4.60.
(lRS,2SRJSR,4SR,5SR)-l-Amino-5-(hydroxymethyl)hicyclo[2.2.]]heptan-2,3-diot
(200).
Eine
Suspension
wurde
aus
während
199 (44 mg, 0.143
20
h
bei
21°
mmol) und
10 % Pd/C
H2 gerührt, abfiltriert und eingeengt.
unter
lonentauscherchromatographie (Amberllte CG-]20, H20/NH,
(23
mg,
(5 mg) in EtOH (5 ml)
1:0
-*
95:5) ergab 200
93%). Farbloser Feststoff.
pKa 8.40.
IR
(KBr): 3600-2400.? (br.), 1598m, 1449s, 1332s, 1207m,
'H-NMR (300 MHz, D20): 1.01 (br. dd,
J
-
1040s.
12.4, 4.0, HMÜ-C(6)); 1.63 (br. d, J
=
10.4, H-C(7)); 1.71-1.82 (m, H-C(4), H-C(5)); 2.00-2.06 (m, H^-Cifi), H'-C(7));
3.36
(d,J
=
TA, CH2-C(5)); 3.46 (br.
s,
H-C(2));
3.79
(br.
s,
H-C(3)).
"C-NMR (75 MHz, D20): 26.79 (C(6)); 33.15 (C(7)); 39.02 (C(5)); 43.58 C(4));
62.53 (C(l)); 63.62
(CH2-C(5)); 80.44, 80.96 (C(2), C(3)).
ESl-MS: 174.1 ([M+ Hf); 196.0 QM
+
Naf).
190
(lRS,2SR,3SR,4SR,5SR)-]-(Benzylamitw)-5-(hydroxymethyl)bicych[2.2.1]heptan2,3-diul (201).
Eine Lsg.
unter
aus
199 (36 mg, 0.117 mmol) and 10% Pd/C (5
H2 während 2.5 h bei 21° gerührt,
Rückstandes in McOH (2
MgS04 (100 mg)
McOH).
ml)
wurde mit
versetzt, 22 h bei 21°
Das Filtrat wurde mit
abfiltriert und
mg) in EtOH (5 ml)
eingeengt. Eine Lsg. des
Benzaldehyd (19
gerührt
und filtriert
mg, 0.18
mmol) und
(Nachwaschen mit
NaBH4 (25 mg, 0.661 mmol) versetzt,
mit 1.25m HCl in MeOH bis
wurde
20 h
1 ml
gerührt,
pH 2 angesäuert und eingeengt. Ionentauscher-
chromatographie (Amberlite CGI20, H20/NH,
1:0
-*
95:5) ergab
201
(23
mg,
75%).
Farbloser, voluminöser Feststoff.
7.90.
pKa
IR
(KBr): 3600-2400s (br.), 1952w, 1877h-,
181
Iw, 1774w, 1637w, 1605w, 1453s,
1332m, 1202m, 1030s.
'H-NMR (300 MHz, D20):
10.6),
s,
1.68
s,
(ddd, J
(br. d,J= 10.3) (2 H-C(7));
H-C(4)); 3.44 (</,
(br.
0.97
J
=
=
12.3, 4.6, 2.0, Ht.u-C(6)); 1.46 (br. d, J
1.77-1.93
7.4, CH2-C(5)); 3.54 (br.
(m, H-C(5), H„,,/(-C(6)); 1.96 (br.
s,
H-C(2)); 3.74 (s, PhC//2); 3.89
H-C(3)).
nC-NMR (300 MHz, D20): 27.63 (C(6)); 33.06 (C(7)); 39.43 (C(5));
47.94
=
(PhCH2); 64.17 (C(l)); 67.68 (CH2-C(5)); 81.10,
81.78
43.01
(C(4));
(C(2), C(3)); 127.04;
128.23 (2 C); 128.46 (2 C); 139.37.
HR-ESLMS: 264.1596 (\M+ H]\
Benzyl
C„H22N03+;
ber.
264.1600).
(IR $,2RS,6SR,7SR,8SR)-[4,4-Dioxo-8-[(tert-butyt)diphenylsilanyloxyme-
thyl]-3,5-dioxa-4-thiatricyclo[5.2.1.026Jdec-1 -ylj-carbamat (202).
Eine
Lsg.
aus
191 (100 mg, 0.184 mmol), NEt, (73 mg, 0.73 mmol) in Dichlormcthan
(5 ml) wurde bei 0° mit SOCl2 (33
H20 (5 ml)
mg, 0.28
versetzt, die Emulsion mit
org. Phasen mit
MgS04 getrocknet
mmol) versetzt, während
cat.
gerührt,
mit
CH2C12 (3x5 ml) extrahiert, die vereinigten
und
eingeengt.
ml) und CH3CN (1 ml) gelöst, mit einer Lsg.
(0.5 ml) versetzt, mit
2 h
aus
Der Rückstand wurde in
NaI04 (80
RuCl, (0.2 mg) versetzt, während
191
mg, 0.37
CC14 ( 1
mmol) in H20
90 min bei 0°
gerührt, mit
CH2C12
(3
x
5
ml) extrahiert, mit
MgS04 getrocknet und eingeengt.
FC
(Hexan/AcOEt 2:1 ) ergab 202 (105 mg, 94%). Farbloser Feststoff.
Rt (Cyclohcxan/AcOEt 2:1) 0.52.
IR
(CHC13): 3441w, 3011m, 1964w, 1896w, I823w, 1722ä, 1602w, 1508s, 1428w,
1401.?, 1264m, 1169w, 1112*.
"H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.06 (s, Mc3C); 1.38 (cid,
1.73-1.82
J
=
13.6, 5.3, H-C(9));
(m, H'-C(9), H-C(10)); 1.95 (br. d,J -\ 1.2, H'-C(IO)); 2.04-2.07 (m,
H-C(8)); 2.58 (br.
s,
H-C(6)); 5.08 (br.
H-C(2), PhC//2); 5.24 (br.
s,
H-C(7)); 3.44-3.60 (m, CH2-C(8)); 4.84 (br. d, J
13C-NMR (75 MHz, CDC13): 19.30 (s, Me3C);
s,
NH); 7.26-7.64 (m, 15
26.94
=
5.6,
H).
arom.
(q, Afe,C); 31.67 (t, C(10)); 32.81
(t, C(9)); 38.04 (d, C(8)); 40.13 (d, C(7)); 62.65 (s, C(l)); 65.35 (t, CH2-C(8)); 67.03
(f, PhCH2); 82.05, 84.82 (2d, C(2), C(6)); 127.74 (4d); 127.93 (2d); 128.20 (d);
128.50
(2d);
129.83
(2d); 132.89 (2.ï); 135.39 (Ad); 135.76 (s); 155.10 (5, C=0).
HR-ESI-MS: 646.1702
Anal. ber. für
([M + K]+, C32H37KN07SSi+; bcr. 646.1697).
C32H37N07SSi (607.80):
gefunden:
C
63.24,
H
6.14,
N
C
63.23,
H
6.09,
N 2.28.
2.30;
( lRS,2RS,3SR,4SR,5SR)-3-Benzoyloxy-1-(benzyloxycarbonylamino)-5-[(tcxi-butyl)-
diphenyhilanyloxymethyl]-2-trifluoromethansulfonyloxybicyclo[2,2.1 Jheptan (203).
Eine
ml)
Lsg.
aus
192/193 4:1 (100 mg, 0.154
wurde bei 0° mit
Wasser (5 ml) und
Tf20 (87
mg, 0.34
CH2C12 (3x5 ml) extrahiert,
und
eingeengt.
die
und
org. Phase
vereinigten
h
abgetrennt, die
org. Phasen mit
(Hexan/AcOEt 5:1) ergab 203 (95 mg, 79%).
mit Hexan/AcOEt 1:1
in
Pyridin (0.2 ml)
mmol) versetzt, während 5
CH2C12 (5 ml) verdünnt, die
mit
FC
mmol)
ergab ein nicht näher charakterisiertes
CH2C12 (2
gerührt,
wäss. Phase
Na2S04 getrocknet
Waschen der Säule
Produkt
(204,
17 mg,
14%).
(CHC1,): 3444w, 3010w, 1966w, 1901w, 1815w, 1785s, 1721s, 1602w,
1507m,1227s,1172*,1112m."C-NMR(75MHz,CDC13):19.35(s,Me,C);26.99(q,Me'3C);33.29,35.08(2t,C(6),C(7));39.18,41.87(2d,C(4),C(5));62.89(t,CH2-C(5));65.74(s,C(l));67.11(/,
R{ (Cyclohcxan/AcOEt 3:1 ) 0.61.
IR
mit
192
PhC#2); 75.64 (d, C(3));
C(2));
127.72
(4rf); 128.22 (2d); 128.36 (rf); 128.49
(2d); 129.08 (2d); 129.76 (d); 129.93 (d);
133.22
(2d); 133.42 (d); 135.50 (4d); 135.80
85.83 (d,
(3i-); 136.17 (s); 155.09 (5, N-C=0);
164.81
"F-NMR (100 MHz, CDC1,):
(F3C).
-74.64
(s, 0-C=0).
(ISR,2RS,4R$,7SR)-7-Benzoyloxy-2~Hydroxymethyl-5-oxobicyclol2.2.Ijheptan
(205).
Bine
Lsg.
aus
203
(43 mg, 0.055 mmol)
gerührt, die flüchtigen Anteile abdestilliert,
5 ml) extrahiert, die
(3 ml) wurde bei 70° während 26 h
in THF
mit
H20 (5 ml) versetzt, die
mit
CH2C12 (3
und
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt 1:2) ergab 205 (9 mg, 63%).
x
vereinigten
org. Phasen mit
wäss. Phase
Na2S04 getrocknet
Ä, (Cyclohexan/AcOEt 1:1)0.65.
13C-NMR (75 MHz, CDC1,): 24.78,
35.58
(C(3), C(6)); 37.24 (C(2)); 40.19, 52.68
(C(l), C(4)); 63.07 (CH2OH); 70.60 (C(7)); 128.38; 129.28; 129.53; 133.31; 165.73
(0-C=0);
214.17
(C=0).
HR-ESI-MS: 283.0938 ([M+
Na]+, C15Hl6Na04+; ber. 283.0946).
2-(Allyloxy)phenol (207).
Eine
Suspension
aus
Brcnzcatechin
(25
g, 0.23
und K2CO, (31.4 g, 23 mmol) in Aceton
eingeengt,
mit
(300 ml)
H20 (200 ml) und Et20 (150 ml)
pH 3 angesäuert.
mol), Allylbromid (28
g, 0.23
wurde 5.5 h bei 60°
versetzt und mit 50% wäss.
mol)
gerührt,
H2S04auf
Nach Trennen der Phasen wurde die wäss. Phase mit Et,0
(2
x
150
ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet (MgS04) und
eingeengt. Destillation (0.5 Torr, 80°)
des Rückstandes
ergab 207 (26.6
Gelbliches, übelriechendes Öl.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 3:1 ) 0.29.
Sdp.05 70-75°.
IR(CHC13): 3540m,
3061 w,
1649w, 1598w, 1500s, 1466w, 1424w, I358w.
193
g,
79%).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 4.61 (dt, J
=
5.6, 1.2, CH2=CH-Ctt20); 5.32 (dq, J
10.6, 1.3, (£) CH/i=CH); 5.41 (dq, J= 17.4, 1.6, (Z) CH//=CH); 5.69 (br.
6.07
(ddt,
J
16.8, 10.6, 5.6, CH2=C//);
=
6.80-6.94
(m,
4
arom.
s,
=
OH);
H).
13C-NMR (75 MHz, CDC13): 69.88 (/, CH2=CH-CH20); 112.28, 114.79 (2d, C(3),
C(6));
118.31
(/, CH2=CH); 120.12, 121.73 (2d, C(4), C(5)); 132.83 (d, CH2=C#);
145.48, 145.75 (2«, C(1),C(2)).
El-MS: 150.0677 (51,
Anal. ber. für
M+).
Ci;HI(A ( 150.18):
gefunden:
C
71.98, H 6.71 ;
C
71.70,
H 6.62.
(lRS,3SR,6SR,7RS)-3-Methoxy-4-oxatricych[4.3.LOl7Jdec~8-en-2-on
Eine
3.5 h
Lsg.
(Diacetoxyiodo)benzol (8.1
aus
tropfweise
1.5 h
gerührt
(1.6 g),
mit einer
und
Lsg.
eingeengt.
aus
FC
g, 25 mmol) in McOH (25 ml) wurde innert
207 (2.5 g, 16.8 mmol) in MeOH (10 ml) versetzt,
(Hexan/AcOEt/NEt, 5:1:0.02) ergab unreines
das in siedendem Hexan/AcOEt 5:1
AcOEt versetzt wurde, bis der Feststoff in
abgekühlt und angeimpft,
was
(208).
tropfweise
mit
Lösung ging. Die Lsg. wurde auf
23°
(7 ml) suspendiert
208 (1.25 g, 41%)
ergab.
und
208
Farbloser Feststoff.
Rt (Cyclohcxan/AcOEt 2:1 ) 0.28.
M.p.
67°.
IR(CHC1,): 301 lw, 1746a-, 1603w, 1447w, 136lw, 1326w.
'H-NMR (300 MHz, CDCl^: 1.72-1.88 (m, einstr. bei 2.47-* 1.79, br. d, J
1.86, dd,
J
=
=
9.0, 3.0, H-C(6)); 3.12-3.15 (m, einstr.
bei
1.19-*dd, J
1.2, H-C(l)); 3.30 (br. t, J= 6.2, H-C(7)); 3.46 (s, MeO); 3.74 (d, J
=
13.5 and
13.4, 2.8, 2 H-C(10)); 2.43-2.50 (m, einstr. bei 1.79-^br. t, J
einstr. bei 3.30~*dt, J
4.08 (dd, J
«
7.8, 3.1, einstr. bei 2.47-»<£ 7
bei 3.14-»dtf, J
=
=
8.1, H'-C(5)); 6.17 (br.
8.0, 5.3, einstr. bei 3.30^br. d,J
einstr. bei 3.\4-»dd, 7
=
=
=
=
=
3.9,
6.5,
8.1, H-C(5));
t, J
=
6.3, einstr.
7.5, H-C(8)); 6.29 (br. t,J
=
6.5,
8.1, 1.3, einstr. bei 3.30-»dtf, 7= 7.8, 5.2, H-C(9)).
nC-NMR (75 MHz, CDC1,): 31.05 (t, C(10)); 35.54 (d, C(7)); 42.84, 45.76 (2c?, C(l),
C(6));
51.18
(q, MeO);
73.84
(t, C(5)); 100.45 (,v, C(3)); 129.53, 130.84 (2d, C(8),
C(9)); 201.48 (s,C(2)).
194
HR-ESI-MS: 203.0683 ([M
NaJ+, C10H,2NaO,+;
+
ber.
203.0684),
383.1469
([2M
+
Naf, C20H24NaO6+; ber. 383.1471).
Anal. ber. für
C 66.65, H 6.71;
C10H12O3 (180.20):
C 66.72, H 6.82.
gefunden:
(lRSARS,8SK)-8-(Hydroxymethyl)bicydo[2.2.2]oct-5-en~2-on(2W).
Eine
Lsg.
208 (l g, 5.6 mmol) in THF (20
aus
portionenweise
mit 0.1m
konstant
grün-blau blieb,
(30 ml)
und
(MgS04)
15 h
CHC13 (30 ml)
Emulsion entstand
CH2C12 (7
Sml2
in THF
und
MeOH
(10 ml)
wurde bei 21°
(250 ml, 25 mmol) versetzt, bis die
gerührt und eingeengt.
versetzt und mit 2n
vereinigten
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt)
1:2
HCl
H20
angesäuert, bis eine klare
wäss. Phase mit
org. Phasen wurden
ergab
Farbe
Der Rückstand wurde mit
(pH 2-3). Nach Abtrennen der Phasen wurde die
15 ml) extrahiert. Die
x
ml) und
getrocknet
209 (817 mg, 97%). Farbloses
Öl.
R{ (Cyclohexan/AcOEt 1:3)0.36.
1R
(CHC13): 3442w, 3010w>, 1721a-, 1610w,
1408w.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.26 (ddd, J
Austausch mit
D20, OH); 1.84 (dt, J
H-C(8)); 2.27 (dd,
J
=
=
=
13.4, 5.6, 1.9, H-C(7));
19.0, 2.2, H'-C(3)); 3.03-3.12 (m, H-C(l), H-C(4));
Zugabc
D20-*dd,
10.9, 5.9) (CH2-C(8)); 6.20 (tt, J
-
(m,
13.7, 3.4, H'-C(7)); 1.94-2.02 (m, H-C(3),
3.49-3.57 (m,
J
1.57-1.64
von
D20^dd,
J
=
10.3, 8.7), 3.71-3.78 (m, Zugabc
=
7.4, 0.8), 6.44 (td, J
=
von
7.8, 1.3)
(H-C(5), H-C(6)).
13C-NMR (75 MHz, CDCL): 26.27 (t, C(7)); 33.26 (d, C(8)); 34.81 (r, C(3));
37.82
C(4)); 48.52 (d, C(l)); 64.29 (t, CH2-C(8)); 128.06, 138.72 (2d, C(5), C(6));
(s, C(2)).
HR-ESI-MS: 327.1562 ([2M+
Na]+, C,sH24NNa04+; ber. 327.1572).
195
(d,
212.81
(]RS,4RS,8SR)-8-f(teit-Butyl)diphenylsilanyloxymethylJbicych[2.2.2Joct-5-en-2-on
(210).
Eine
Lsg.
aus
209 (545 mg, 3.6
mmol)
und l//-Imtdazol
(370 mg,
mmol) in
5.4
DMF
(20 ml) wurde auf 0° abgekühlt, mit TBDPSC1 (985 \il, 3.79 mmol) versetzt, auf 23°
erwärmt, während 48 h gerührt, mit H20 (40 ml)
20
ml)
versetzt.
eingeengt.
Die
vereinigten org.
FC (Hexan/AcOEt) 5:1
und mit
versetzt
Phasen wurden
ergab 210 (1.4
g,
Et20 (1
x
30 ml, 2
x
getrocknet (Na2S04) und
quant.). Farbloses Öl.
Rf (Cyclohexan/AcOEt 5:1)0.56.
IR(CHC13): 301 lw, 1964w, 1896w, 1823w, 1720s, 1602m, 1472w, 1428m, 1113*.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.06 (s, Me,C); 1.16 (ddd, J
1.74 (ddd, J
=
13.7, 10.9, 3.8, H'-C(7)); 1.89 (ddd, J
1.96-2.06 (m, H-C(8)); 2.14 (dd, J
l.l6^br. dd, J
=
=
18.7, 3.3, 1.7, H-C(3));
18.7, 1.9, H'-C(3)); 3.02-3.06 (m,
2.0l^d, J= 11.5), 3.74 (dd, J
bei
10.0) (CH2-C(8)); 6.17 (br.
t, J
=
einstr. bei
8.1, 5.4, einstr. bei 3.12, d, J
,3C-NMR (300 MHz, CDC1,):
=
=
10.2, 5.8,
6.2,
einstr.
7.7, einstr. bei 3.04^dd, J
8.1, H-C(5)); 7.35-7.74 (m, 10
19.45
=
=
7.9, cinstr. bei 3.04^d, 7-8.1,
cinstr. bei 3.\2-^dd, J= 8.1, 5.0, H-C(6)); 6.62 (br. t, J
=
13.7, 7.6, 1.7, H-C(7));
6.3, 3.9, H-C(l)); 3.11-3.13 (m, einstr. bei 2.0l^d, J
H-C(4)); 3.46 (t,./« 10.2, cinstr.
bei 2.01^, J
=
=
=
arom.
H).
(.?, Me3C); 25.90 (t, C(7)); 27.12 (</, Me,C);
33.57
(d, C(8)); 34.78 (r, C(3)); 38.01 (d, C(4)); 48.77 (d, C(l)); 65.34 (t, CH2-C(8));
127.65
(2d); 127.69 (2d); 128.09 (d);
135.44
(3d); 138.84 (d)\ 212.87 (s, C(2)).
HR-ESI-MS: 413.1910 ([M
Anal. ber. für
gefunden:
+
129.07
(d); 129.73 (d); 133.41 (2s); 134.70 (d);
Naf, C25H30NaO2Si+; ber. 413.1913).
C2,H,0O2Si (390.60):
C
76.88, H 7.74;
C
76.69,
H 7.65.
(lRS,4SR,5SR,6RS,8SR)-8-l(tcrt-Butyl)diphenyIsilanyloxymethyl]-5,6dihydroxybicycto[2.2.2]octan-2-on (211)
und
(/RS,4SR,5RS,6SR,SvSR)-^-(tert-ß«ry/-
Eine
Lsg.
aus
210 (1.4 g, 3.6 mmol),
4-Methylmorpholin-4-oxid
Monohydrat
(590mg,4.3mmol),H20(4ml),MeCN(4ml)inAceton(20ml)wurdemit2.5%Os04in196
diphenyhilanyloxymethyl)-5,6-dihydroxybicyclo[2.2.2]octan-2-on (212).
f-ßuOH (0.1 ml) versetzt, 22 h bei 22°
ml)
gegossen und 10 min
Lsg. mit Et20 (1
x
gerührt. Nach Entfernen des
100 ml, 3
30
x
g,
86%). Farbloses
Acetons wurde die verbliebene
ml) extrahiert. Die vereinigten
getrocknet (MgS04) und eingeengt.
( 1.33
gerührt, in eine eiskalte 20% NaHSO, Lsg. (50
org. Phase wurden
(Hexan/AcOEt 1:1) ergab 211/212
FC
78:22
Glas. Daten des 211/212 78:22 Gemisches:
Rt (Cyclohcxan/AcOEt 1:2)0.59.
IR
(CHCU): 3603w, 3062w, 2932m, 1968w, I897w, I829w, 1728s, 1605w, 1472w,
1427w, 11005.
'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1.04 (s, Me.C); 1.00-1.12 (m, 0.22 H), 1.20 (ddd, J
14.3, 5.6, 2.8,
0.78
H) (H'-C(7));
1.94-2.05
H) (H-C(7)); 1.84 (td,
J
=
=
14.0, 3.1, 0.78 H), 1.94-2.05 (m, 0.22
(m, H-C(8)); 2.16 (dd,
J
=
19.9, 2.2, 0.78 H), 2.26 (ddd, J
=
17.7, 10.2, 4.1, 0.22 H) (H-C(3)); 2.38-2.59 (m, H-C(l), H'-C(3), H-C(4)); 2.88 (br.
s,
0.44 H), 3.09 (br.
s,
1.56
H) (2 OH);
3.43-3.65
(m, CH2-C(8)); 3.93 (br. ddd,
J
=
7.8, 5.0, 2.5, 0.22 H) 4.03-4.06 (m, 1 H), 4.20 (br. td,J=%.\, 4.0, 0.78 H) (H-C(5),
H-C(6)); 7.36-7.65 (10
H).
arom.
"C-NMR (75 MHz, CDC1-,): Haupt- und Nebenprodukt: 23.62 (r, C(7)); 26.97 (s,
Afe,C);
33.73
(t, C(3)); 67.93, 69.52 (2d, C(5), C(6)); 127.70 (4c/);
133.24 (2s); 135.43 (Ad);
Hauptprodukt:
19.35
129.74
(2d);
(s, Me,C); 34.51 (d, C(8)); 36.51 (d,
C(4)); 50.83 (d, C(l)); 65.01 (t, CH2-C(8)); 214.91 (s, C(2)); Nebenprodukt:
19.97
Me,C); 36.60 (d, C(8)); 38.15 (d, C(4)); 50.59 (d, C(l)); 65.63 (t, CH2-C(8));
(s,
214.10
(s, C(2)).
HR-ESI-MS: 447.1957 ([M
Anal. ber. für
+
Na]+, C25H32Na04Si+; ber. 447.1968).
C2,H,204Si (424.61):
gefunden:
C 70.72, H 7.60;
C
70.55, H 7.67.
(lRS,2SR,6RS,7RS,lOSR)-10-f(tert-Butyl)diphenylsilanyloxymethyl]'4,4-dimethyl3,5-dioxatricych[5.2,2,Ö26Jundecan-8-on (213)
und
(/RS^RS.öSR.ZRS.iORSJ-iO-
l(tcrt-Butyl)diphenylsilanyloxymethyt]-4,4-dimethyl-3,5-diüxatricyclo[5.2.2.&6]undecan-8-on (214).
Eine
und
Lsg.
aus
211/212 78:22 (1.29 g, 3.04 mmol),
2,2-Dimcthoxypropan (1.7
g, 16.3
Pyridinium-^-toluolsulfonat (5 mg)
mmol) in CH2C12 (15 ml) wurde
197
16 h bei 20°
gerührt und eingeengt. FC (Hexan/AcOEt 10:1) ergab 213 (1.06
(332
mg,
24%). Daten
von
g,
75%) und 214
213: Farbloses Glas.
Rt (Cyclohexan/AcOEt 3:1)0.47.
TR
(CHClj): 2933m, 1961r>, 1894w, 1823h-, 1729«, 1602w, 1472w, 1428m, 1089s.
'H-NMR (500 MHz, CDC1,, Zuordnungen beruhen auf DQFCOSY und HSQC
Spektren):
1.04
Mc2C(4));
1.77
(s, Me,C); 1.20 (ddd, J
(td,
J
14.3, 3.3, einstr.
=
1.88-1.96 (m, einstr. bei 4.29^NOE
H-C(9));
2.42
J
(ddd,
=
J
=
von
von
10.3, 9.2), 3.64 (dd,
7.8, 3.7, 1.3, einstr. bei 1.35-^NOE
bei 1.35^NOE
von
bei 4.40^NOE
von
3.3%, H'-C(ll));
7.0%, H-C(10)); 2.09 (dd, J
19.5, 2.8, 1.2, H'-C(9)); 2.59 (br. q, 7
2.60-2.61 (m, einstr. bei 4.29-*NOE
H-C(l)); 3.56 (dd,
14.6, 6.1, 2.8, H-C(ll); 1.35, 1.42 (2s,
=
von
=
3.2, H-C(7));
5.1%, einstr. bei 4.40-*NOE
J
=
10.3, 6.0) (CH2-C(10));
19.4, 1.7,
=
von
4.29
5.0%,
(ddd,
J
=
1.7%, H-C(2)); 4.40 (dd, J= 7.7, 3.8, einstr.
1.6%, H-C(6)); 7.30-7.78 (m, 10
arom.
H).
nC-NMR (125 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem HSQC Spektrum):
19.23 (s,
Me3C); 22.62 (t, C(l 1)); 23.96, 25.64 (2q, Me2C(4)); 26.86 (q, Me,C); 33.18
(d, C(l)); 33.57 (t, C(9)); 34.08 (d, C(10)); 48.06 (d, C(7)); 65.00 (t, CH2-C(10));
75.64 (d, C(2)); 76.90 (d, C(6)); 108.68 (s, C(4)); 127.80 (Ad); 129.86 (Ad); 133.32
(2s); 135.53 (Ad);
212.06
HR-ES1-MS: 487.2267
Anal. ber. für
(s, C(8)).
(\M+ Na|+, C2SH,6Na04Si+;
C2SH,6CySi (464.68):
gefunden:
Daten
von
ber.
C 72.37, H 7.81
487.2281).
;
C 72.12, H 8.11.
214: Farbloser Feststoff.
M.p. 102°.
Rt (Cyclohcxan/AcOEt 3:1)0.52.
IR
(CHC13): 2933m, 1962w, 1894w, 1829w, 1729s, 1602w, 1472m, 1428m, 1384m,
1110s.
'H-NMR (500 MHz, CDCl3, Zuordnungen beruhen auf einem DQFCOSY und einem
HSQC Spektrum): 1.04 (s, Me3C); 1.03-1.06 (m, H-C(ll)); 1.38 (s, einstr.
4.29^NOE
von
bei 4.29^NOE
(dd,
J
-
2.9%, Me-C(4)); 1.55 (s, Mc-C(4));1.88 (br. dt, J
von
2.3%, H-C(9)); 2.20 (br. ddd, J
=
q, ./=
3.4, einstr. bei 4.29^NOE
198
19.6, 1.6, einstr.
14.1, 10.8, 3.4, H'-C(l 1)); 2.45
19.6, 3.3, H'-C(9)); 2.48-2.51 (m, einstr. bei 4.29^NOE
H-C(10)); 2.62 (br.
^
bei
von
von
3.1%, H-C(l),
3.1%, H-C(7)); 3.48 (dd, J
=
10.4, 8.6), 3.59 (dd, J
4.30
(dd,
J
=
10.4, 5.7) (CH2-C(10)); 4.27 (dd,
8.0, 3.1, H-C(6)); 7.35-7.79 (m, 10
=
,3C-NMR (125 MHz, CDC1,, Zuordnungen
HMßC
arom.
J
=
8.2, 3.5, H-C(2));
H).
beruhen auf einem
HSQC und einem
19.25 (s, Me,C); 20.01 (r, C(ll)); 24.17, 25.64
Spektrum):
(2q, Me2C(4));
26.90
(g, Me.C); 28.54 (d, C(I0)); 33.75 (d, C(l)); 36.25 (t, C(9));
65.66
(r, CH2-C(10)); 71.69 (d, C(2)); 75.76 (d, C(6)); 110.31 (5, C(4));
127.76
48.04
(d, C(7));
127.73
(2d); 129.74 (2d); 133.48, 133.52 (2j); 135.59 (2d); 135.60 (2d);
(2d);
213.08
(s,
C(8)).
HR-ESI-MS: 487.2266
Anal. ber. für
([M+ Na]+, C28H36Na04Si+; bcr. 487.2281).
C28H,604Si (464.68):
C 72.37, H 7.81 ;
C 72.19, H 7.89.
gefunden:
(lRS,2SR,6RS,mS,]lRS)-]]-[(tert-Butyl)diphenylsilanyloxymethylJ-4,4-dimethyl-
3,5-dioxa-8-azatricyclo[53.2.(f6]dodecan-9-on (218).
Eine
ml)
in
Lsg.
aus
in EtOH
213
(1 g, 2.2 mmol), NH20H-HC1 (225
(32 ml) wurde
CH2C12 (30 ml)
und
72 h bei 65°
gerührt
H20 (20 ml) gelöst.
ml) extrahiert.
Die
und mit Toluol
koevaporiert,
vereinigten
und
das
mmol) und Pyridin (10
eingeengt.
Der Rückstand wurde
Die wäss. Phase wurde mit
org. Phasen wurden
was
mg, 3.2
CH2C12 (3
x
20
getrocknet (Na2S04), eingeengt
ungereinigte Oxim 215 ergab (1.44 g). Weisser
Schaum.
Eine
Suspension
mmol
PPh,)
des Oximes 215
(1.44 g) und polymergebundenes Ph^P (2.6
CC14 (200 ml) wurde heftig während 3.5 h bei 85° gerührt,
in
abgekühlt und auf 100 ml Volumen eingeengt.
g, 4.3
auf 20°
Der Rückstand wurde mit ges. wässr
NaHCCV Lsg. (20 ml) und CH2C12 (50 ml) versetzt, heftig
30 min
gerührt, und durch
eine kurze 0//te-Schicht filtriert. Nach Trennen der Phasen wurde die wäss. Phase
mit CH2C12 (4
x
20
ml) extrahiert. Die vereinigten org.
(Na2S04) und eingeengt. FC (AcOEt/MeOH 100:0
75%). Farbloser Feststoff.
M.p. 167°.
fl, (AcOEt) 0.36.199
-*
Phasen wurden
getrocknet
100:1) ergab 218 (776 mg,
IR(CHC13):
3411 w,
2933m, 1962w, I894w, 1829w, 1657w, 1471m, 1428w, 1384w,
1211m, 1112s.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf einem DQFCOSY Spektrum):
1.04 (s,
Mc3C); 1.40, 1.49 (2s, Mc2C(4)); 1.60 (br. ddd,
1.87-1.98 (m, H-C(l 1), H'-C(12)); 2.47 (br. d, J
H-C(l), H'-C(IO)); 3.25-3.29 (m, Zugabe
(dd, J
=
H-C(6));
10.3, 8.7), 3.68 (dd, J
4.43
(br.
t, J
NH); 7.36-7.70 (m.
10
=
von
-
arom.
12, 6.0, 1.3, H-C(12));
=•
20, H-C(IO)); 2.62-2.70 (m,
CD3OD^br.
t, J
-
4.8, H-C(7)); 3.61
10.6, 5.7) (CH2-C(11)); 4.11 (dd, J
7.6, H-C(2)); 5.90 (br. d, J
=
J
8.0, 4.2,
=
7.3, Austausch mit CD3OD,
=
H).
nC-NMR (100 MHz, CDC1,): 19.24 (s, Me,C); 24.83, 26.86 (2q, Me2C(4)); 26.86 (q,
AfejC); 29.20 (t, C(12)); 30.75 (d, C(l l)); 31.20 (t, C(I0)); 35.41 (d, C(l)); 48.50 (d,
C(7)); 65.09 (/, CH2-C(11)); 75.70, 75.83 (2d, C(2), C(6)); 109.94 (s, C(4)); 127.89
(2d);
127.86
174.37
(2d); 128.44,
128.56
(2d); 132.08,
132.17
(2s); 135.49 (2d); 135.52 (2d);
(s, C(9)).
HR-ES1-MS: 502.2392 ([Af
Anal. ber. für
+
Naf, C28H37NNa04Si+;
C28H37N04Si (479.69): C 70.11,
gefunden:
C
H
ber.
502.2390).
7.77, N 2.92;
69.95, H 7.60, N 2.92.
Röntgcnstrukturanalyse (CCDC 256199).
Kristalle
wurden
durch
langsame
C28HT,N04Si (479.69); Monoklin;
Â; ß
=
104.096(2)°;
V
=
2642(3)
a
-
Kristallisation
7.7838(3)
Â3; Dbcr
=
Â,
1.206
b
Ka, X
=
0.71073
unabhängig.
R
-
Â
=
bei
36.4362(2)
Mg/m3;
auf einem Bruker Nonius KapaCCD Diffractometer
Ht20
aus
Z
-
r.t.
Â,
c
=
9.6051(9)
4; Die Kristalle wurde
(Graphite Monochromator, Mo
bei 298 K) gemessen. Von den 9223 Reflexen,
0.0704, Rw
=
erhalten.
4907
waren
0.1520. Die Struktur wurde per direkter Methode
gelöst
und mit SHELXL-97 verfeinert.
f 7RS,2SR,6RS, 7RS, / ISR)-8- Benzyl-1 l-[(tctt-butyl)diphenylsilanyloxymethyl]-4,4-
dimethyl-3,5-dioxa-8-az.atricycIo[5.3.2.02,6]dodecan-9-on (219).
Eine
1.1
17
Lsg.
mmol)
aus
218 (420 mg, 0.88 mmol) in THF (42 ml) wurde mit KO'Bu (125 mg,
versetzt,
solange gerührt, bis
sich alles KO'Bu
mmol) versetzt, 22 h bei 21° gerührt, mit ges.
200
wäss.
gelöst hatte,
mit BnBr
NH4C1 Lsg. (30 ml)
(3
g,
versetzt
und mit
CHC1, (1
30
x
ml),
CH2C12 (4x10 ml) extrahiert. Die vereinigten org.
und
Phasen wurden
getrocknet (MgS04) und eingeengt.
(452 mg, 91%).
Farbloser Schaum.
R[ (Cyclohexan/AcOEt 2:1)
FC
(Hexan/AcOEt 2:1) ergab 219
0.47.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):
1.03
(.*, Mc3C); 1.22-1.28 (im, H-C(12)); 1.40,
Me2C(4)); 1.73-1.84 (H-C(ll)), H'-C(12)); 2.60 (dd, J
=
1.48
(2s,
18.4, 1.8, H-C(IÜ));
2.61-2.67 (m, H-C(l)); 2.84 (br. dd, ,/= 18.4, 5.5, H'-C(IO)); 3.45 (br. q, 7= 4.4,
H-C(7)); 3.58 (d,
4.15
J
=
6.3, CH2-C(11)); 3.68 (d, J
(<W, ./= 8.0,4.7), 4.40 (r,J
=
=
15.1), 5.60 (d,
31.77
=
14.8) (PhCH2);
1.5) (H-C(2), H-C(6)); IM-1.61 (m, 15
13C-NMR (75 MHz, CDC13): 19.46 (s, Mc,C); 25.07,
Me.C); 29.10 (t, C(12));
J
26.31
arom.
H).
(q, Me2C(4)); 27.08 (q,
(d, C(l l)); 32.33 (t, C(10)); 35.31 (d, C(l)); 53.37 (d,
C(7)); 65.11 (t, CH2-C(11)); 75.97,
76.20
(2d, C(2), C(6)); 76.89 (t, PhCH2);
110.28
(s, C(4)); 127.42 (d); 128.01 (2d); 128.10 (2d); 128.47 (2d); 128.71 (2d); 130.06,
130.14 (2d); 133.41, 133.59 (2s); 135.74 (2d); 135.72 (2d); 137.98 (s); 171.89 (s,
C(9)).
HR-ESI-MS: 570.3025 ([M
Anal. ber. für
+
Hf, C35H44N04Si+; bcr. 570.3040).
C33H43N04Si (569.81): C 73.78,
gefunden:
H
7.61,
N
2.46;
C 73.65, H 7.50, N 2.52.
(mS,2SR,6RS,7RS,IISR)-8-Benzyl-l]-[(tert-butyl)diphenylsUanyloxymethyl]-4,4dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5J.2.Ö26]dodecan (221).
Eine
Lsg.
aus
BH3-SMc2 Lsg.
219 (150 mg, 0.26 mmol) in THF (4.5 ml) wurde mit einer 2m
in THF (1.3 ml, 2.6
abgekühlt, tropfweise
mit
N(CH2CH2OH)3 (0.45
gerührt, auf 23° abgekühlt
Gemisch wurde mit Et,0
wurden
mmol) versetzt,
und mit
(1
getrocknet (Na2S04)
x
10
und
g, 3
H20 (5 ml) und
ml, 2
bei 65° 5 h
mmol) versetzt,
In NaOH
5 ml) extrahiert. Die
x
gerührt, auf 0°
70 min bei 65°
(2 ml)
versetzt. Das
vereinigten
org. Phasen
eingeengt. FC (Hexan/AcOEt/Et3N 5:1:0.01) lieferte
221 (I 16 mg, 79%). Farbloses, dickes Öl.
Rr (Cyclohexan/AcOEt 2:1)0.69.
IR
(CHC1,): 301 \s, 1962h-, 1894w, 1825w, 1732h>, I603w, 1588w, 1472w, 1428w,
1372m, 1112^.
201
'H-NMR (400 MHz, CDC13, Zuordnungen beruhen auf DQFCOSY und
Spektren):
1.05
(s, Me,C); 1.36 (ddd,
H-C(12)); 1.39, 1.65 (2s, Me2C(4));
J
14.5, 10.1, 4.8, H-C(IO)); 1.38-1.42 (m,
=
(ddd, J
1.52
15.7, 10.6, 5.4, H'-C(12));
=
1.75-1.82 (m, H-C(ll)); 1.96-2.04 (m, H'-C(IO)); 2.27 (ddd, J
H-C(9)); 2.45 (tdd,
3.14 (br. t, J
-
J
=
8.7, 5.8, 2.9, H-C(l));
(dd,
J
=
8.5, 6.2,H-C(2));
"C-NMR (100 MHz, CDC13, Zuordnungen
Spektren):
2.63
(br. td, J
4.5, H-C(7)); 3.66 (s, PhC//z); 3.69 (d, J
7= 8.6, 4.8, H-C(6)); 4.18
19.28
HSQC
=
-
11.8, 5.5, H'-C(9));
7.7, CH2-C(11)); 3.97 (dd,
(m, 15
7.16-7.67
beruhen
12.1, 9.9, 4.8,
=
auf
arom.
HSQC
und
H).
HMBC
(s, Me,C); 22.48 (r, C(10)); 23.77 (t, C(12)); 24.68, 26.14 (2q,
Me2C(4)); 26.89 (q, Me,C); 33.56 (d, C(l)); 36.44 (d, C(l 1));
46.79
(d, C(7)); 63.49 (t, PhCH2); 65.50 (/, CH2-C(11)); 77.05 (d, C(2));
(t, C(9));
77.28
57.91
(d, C(6));
108.42 (s, C(4)); 126.58 (d); 127.68 (Ad); 127.94 (2d); 128.74 (2</); 129.64, 129.66
(2d); 133.80, 133.89 (2s); 135.60 (Ad);
HR-ESI-MS: 556.3230 (\M+
Anal. bcr. für
140.47
(s).
H]+, C35H46N03Si+; bcr. 556.3247).
C3,H4,NOjSi (555.83):
gefunden:
C
75.63, H 8.16, N 2.52;
C
75.55, H 8.25, N 2.48.
(]RS,2SR,6RS,7RS,]]SR)-8-Benzyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo-
[5.3.2.02 "Jdodecan-l 1-methanol (222).
Eine
Suspension
aus
221
(485
mg, 0.27
mmol) und NH4F (800 mg,
MeOH (20 ml) wurde während 16 h auf 50° erwärmt und
des Rückstandes in
CH2C12 (10 ml)
CH2C12 (2
gewaschen. Einengen
1:2:0.1
-*
x
5 ml)
1:2:0.2) ergab 222 (265
21.5
mmol) in
eingeengt. Eine Suspension
wurde durch Watte filtriert und der Feststoff mit
mg,
des Filtrats und
FC
(Hexan/AcOEt/NEt3
96%). Farbloses Glas.
Ä, (Cyclohcxan/AcOEt/NEt, 1:2:0.1)0.37.
IR
(CHC13): 3618w, 2934s, 1953w, 1890w, I820w, 1606w, 1494w, 1453w, 1371m,
1207s.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.39, 1.66 (2s, Me2C(4)); 1.43-1.58 (m, H-C(10), 2
H-C(12)); 1.70-1.82 (m, H-C(ll));
2.24 (br.
J
-
s, Austausch
mit
2.06
(dddd, J
D20, OH); 2.38 (ddd,
12.5, 9.0, 5.0, H-C(9)); 2.79 (br. dt, J
=
202
J
=
=
17.7, 9.0, 5.9, 3.1, H'-C(IO));
9.0, 5.9, 3.1, H-C(l)); 2.43 (ddd,
12.1, 5.6, H'-C(9)); 3.02 (br. td, J
«
4.7,
2.2, H-C(7)); 3.69 (d,
H-C(2));
4.18
(dd,
J
J
7.2, CH2-C(11)); 3.74 (s, PhCH2); 3.99 {dd,
=
8.4, 5.9, H-C(6)); 7.18-7.38 (m, 5
=
arom.
J
=
8.4, 4.7,
H).
I3C-NMR (75 MHz, CDC1,): 22.79 (r, C(10)); 24.53 (t, C(12)); 24.66, 26.23 (2q,
34.17
Me2C(4));
(d, C(l)); 36.38 (d, C(l 1)); 46.83 (r, C(9)); 57.60 (d, C(7)); 63.67 (/,
PhC/72); 64.83 (t, CH2-C(11)); 76.73 {d, C(2)); 77.16 (d, C(6));
126.66
(d);
127.96
(s, C(4»;
(2d); 128.75 (2d); 140.00(5).
HR-ESI-MS: 318.2069 ([M+
Anal. ber. für
104.47
HJ+, C19H28N03+; bcr. 318.2069).
C19H27NO, (317.43):
C 71.89, H 8.57, N 4.41
;
C 71.97, H 8.56, N 4.41.
gefunden:
(]RS,5RS,6SR,7RS,9SR)-2-Benzyl-9-(hydroxymethyl)-2-azabicyclo[3.2.2]nonan-6,7diol
(220).
Eine
Lsg.
aus
222 (259 mg, 0.816 mmol) in MeOH (4 ml) wurde mit 2n HCl (I 1 ml)
versetzt und 36 h bei 21°
gerührt. Einengen und
FC
(CH2Cl2/MeOH/25%
wäss.
NH,
10:0.75:0.2) ergab 220 (203 mg, 90%). Farbloses Öl.
Rc (CH2Cl2/McOH/25%
wäss.
NH, 10:0.75:0.2)
0.37.
pK„9.92.
IR(Kßr): 3412a (br.), 2921s, 1954w, 1881w, 1814w, 1747w, 1638w, 145Kv, 1070*.
'H-NMR (300 MHz, CD,OD): 1.39-1.48 (m, H-C(4)); 1.58 (ddd, J
H(W,-C(8));
1.65
(ddd, J
1.95-2.03 (m, H'-C(4),
=
7.20-7.34
H-C(5));
(m,
5
15.6, 7.2, 2.2,
15.6, 10.6, 5.0, H,vo-C(8)); 1.80-1.90 (m, H-C(9));
2.49
12.5, 4.7, H'-C(3)); 3.14 (br. t, J
CH2-C(9));
=
arom.
»
(td,
J
=
12.5, 4.4, H-C(3)); 2.65 (br. dd, J
=
5.3, H-C(l)); 3.54-3.67 (m, H-C(6), H-C(7),
H).
I3C-NMR (75 MHz, CD3OD): 21.36 (t, C(4)); 22.20 (t, C(8)); 38.19 (d, C(9)); 38.39
(d, C(5)); 48.67 (t, C(3)); 60.00 (d, C(l)); 62.91 (t, PhCH2); 64.81 (t, CH2-C(9));
66.82 (d, C(6)); 71.94 (d,
HR-ESI-MS: 278.1747
128.02
(d);
129.06
(2d);
129.94
([M+ Hf, C16H24N03+; ber. 278.1756).
Anal. ber. für C1(,H21NO,
gefunden:
C(7));
(277.36):
C 69.29, H 8.36, N 5.05;
C 69.01, H 8.36, N 5.05.
203
(2d); 139.38 (d).
(lRS,5RS,6SR,7RS,9SR)-2-Azonia-6,7-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)bicyclo[3.2.2]nonanchlorid (57).
Eine
Suspension
220 (184 mg, 0.66 mmol) und 10% Pd/C
aus
(7.5 ml) und 6n HCl (7.5 ml)
durch Celite filtriert
Filtrat
wurde bei 21° während 20 h unter 6 bar
(Waschen
des Rückstandes in
Lsg.
mit 10 ml
des
mg, 89%
Mutterlauge
Nach
des Rückstandes in McOH
in MeOH
H2 gerührt und
Einengen
Spritzenfilter
die Hälfte und Kühlen (0°)
um
Gesamtausbeute). Weisse
H20/MeOH 1:1).
durch einen PTFE
H20 (5 ml)
eingeengt. Umkristallisation
mg). Einengen
(150 mg)
wurde eine
filtriert und das
(5 ml) ergab 57 (94
ergab
weiteres 57 (38
Plättchen.
M.p. 235°.
IR(Kßr): 3600-2000s (br.), 1586s, 14845, 1458s, 1440s, 1382s, 1264s, 1091s.
'H-NMR (400 MHz, D20, Zuordnungen beruhen auf einem DQFCOSY Spektrum):
1.59 (ddd, J
=
16.4, 8.0, 1.2, H„KA,-C(8)); 1.80 (ddd, J
16.0, 10.8, 5.4, H-C(4));
=
(m, H-C(9)); 2.07-2.16 (m, H,„-C(8)), H'-C(4));
1.90-1.98
2.33
(br. td,
J
=
8.6, 4.8,
H-C(5)); 3.12 {ddd, 3- 14.5, 9.4, 5.3, H-C(3)); 3.22 (td,J~ 13.7, 5.9, H'-C(3)); 3.59
(d, J
-
7.6, CH2-C(9)); 3.77 (br. td, J
H-C(6));
4.18
(dd, J
=
=
4.09
5.8, 1.2, H-C(l));
(dd,
J
=
8.9, 5.5,
8.8, 4.6, H-C(7)).
nC-NMR (75 MHz, D20): 19.31 (C(4)); 23.40 (C(8)); 34.94, 35.70 (C(5), C(9));
39.35
(C(3)); 55.36 (C(l)); 63.04 (CH2-C(9)); 64.70,
ESI-MS: 188.2
Anal. her. für
(100, [M
+
67.76
(C(6), C(7)).
Hf).
QH]SC1N0% (223.70):
C 48.32, H 8.11, N 6.26;
C 48.13, H 7.93, N 6.12.
gefunden:
Röntgcnstrukturanalyse (CCDC 263629). Kristalle wurden durch langsames
Abkühlen heissen Methanols auf
6.6733(2)
Y
=
Â,
b
=
7.1437(2)
87.5959(11)°;
V
=
Â,
c
525.99(3)
wurde auf einem Bruker Nonius
Mo
Ka, X
=
unabhängig.
0.71073
R
=
-
r.t. erhalten.
11.2070(3) À;
Â1; DblT
KapaCCD
 bei 298 K)
0.0917, Rw
=
C9H1SC1N0, (223.70);
=
a
=
1.412
87.8978(11)°, ß
Mg/m3;
Diffractometer
Z
=
Triklin
-
P,;
80.3466(11)°,
2; Die Intensitäten
Reflexen,
waren
0.2628. Die Struktur wurde per direkter Methode
204
=
(Graphite Monochromator,
gemessen. Von den 4987
und mit SHELXL-97 verfeinert.
a
2552
gelöst
15. Literatur Verzeichnis
Wolfenden, X. Lu, G. Young, J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 6814.
[1J
R.
[2]
T. D.
[3J
R.
Hoos, Dissertation, ETH Zürich, 1997.
[4]
N.
Panday, Dissertation,
[5]
P.
Ermert, Dissertation, ETH Zürich, 1996.
[6]
M.
[7]
P.
L8J
M. Terinek, Dissertation, ETH Zürich, 2004.
T91
M. L.
[10|
F. C.
Mayer, J. Larner, /.
Ill]
D. E.
Koshland, Discussions of the Faraday Society 1955, 142.
[12]
D. E.
Koshland, S. S. Stein,
[131
C. A.
Heightman, Dissertation,
ETH
Zürich, 1998.
ETH Zürich, 2000.
Böhm, Dissertation, ETH Zürich, 2005.
Kapferer, Dissertation,
ETH
Zürich, 2005.
Sinnott, Chem. Rev. 1990, 90, 1171.
Am. Chem. Soc.
J. Biol. Chem.
1959, 81, 188.
1954, 208, 139.
Bunton, T. A. Lewis, D. R. Llewellyn, H. Tristram, C. A. Vernon,
Nature
\954, 174, 560.
Bourquelot,
M.
Bridel,
C. R. Hebd. Séances Acad. Sei.
[14]
E.
[15]
D. H. G.
[16|
S. J. Williams, S. G. Withers, Aust. J. Chem. 2002, 55, 3.
[17[
L. F.
1912, 755, 319.
Crout, G. Vic, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 98.
Mackenzie, Q. Wang, R. A. J. Warren, S. G. Withers, J. Am. Chem. Soc.
1998,120,5583.
[18]
D. L. Jakeman, S. G.
[191
J- F.
Withers, Trends Glycosci. Glycotechnol. 2002, 14, 13.
Sorenscn, K. M. Kragh, O. Sibbesen, J. Delcour, H. Goesaert, B.
Svensson, T. A. Tahir, i. Brufau, A. M. Perez-Vendrell, D. Bcllincampi, R.
D'Ovidio, L. Camardella, A. Giovane, E. Bonnin, N. Juge, Biochimica Et
Biophysica
Acta-Proteins and Proteomics
Courtin, G. G. Gclders, J.
A.
2004,1696, 275.
Delcour, Cereal Chemistry 2001, 78, 564.
[201
C. M.
[211
K.
Poutancn, Trends in Food Science & Technology 1997, 8, 300.
[22]
X.
Rouau, M. L. Elhayek, D. Morcau, Journal of Cereal Science 1994,19,
259.
[231
J. A.
Ingelbrccht,
K. Moers, i.
Chemistry 2001, 78,
Abecassis, X. Rouau, J. A. Dclcour, Cereal
721.
205
[24]
T. Laurikaincn, H. Harkonen, K. Autio, K. Poutancn, Journal of the Science
of
Food and Agriculture 1998, 76, 239.
[25]
Haskell, G. A. Spillcr, C. D. Jensen, B. K. Ellis, J. E. Gates, American
W. L.
Journal
[26]
of Cardiology 1992, 69, 433.
Glore, D. Vantrccck, A. W. Knehans, M. Guild, Journal of the American
S. R.
Dietetic Association 1994, 94, 425.
[27]
W. D.
Crabb,
[28]
W. D.
Crabb, C. Mitchinson, Trends in Biotechnology 1997, 15, 349.
T291
IUBMB, 'Enzyme Nomenclature. Recommendations.' San Diego, 1992.
[30]
B. Hcnrissat, Biochem. J. 1991,280, 309.
[311
N.
[321
D.
J. K.
Shctty,
Current
Opinion in Microbiology 1999, 2,
252.
Asano, Glycobiology 2003,13, 93R.
D.
Schmidt, W. Frommer, B. Junge, L. Müller, W. Wingender, E.
Truscheit, D. Schäfer, Naturwissenschaften 1977, 64, 535.
[33]
K.
[34]
S. Withers, M. Namchuk, R. Mosi, in
Heyns,
H.
Paulsen, Advances in Carbohydrate Chemistry 1962,17, 169.
Nojirimycin and Beyond',
[35]
M.
Yoshikawa,
Ed. A. E.
'Iminosugars
as
Glycosidasc Inhibitors:
Stütz, Wiley-VCH Verlag GmbH, 1999.
T.
Murakami,
T.
Murakami, H. Shimada, H. Matsuda, J. Yamahara, G.
H.
Matsuda, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45,
2034.
[36]
M.
Yoshikawa,
Tanabe, O. Muraoka, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367.
[37]
M.
Yoshikawa, T. Morlkawa, H. Matsuda, Bioorg. Med. Chem. 2002,10,
1547.
[38]
R.
[39]
W. P.
Wyler, Dissertation,
Burmeister, B. Hcnrissat, C. Bosso, S. Cusack, R. W. H. Ruigrok,
Structure
[40]
T.
[41|
F. M.
Universität Zürich, 1992.
1993, 1, 19.
Kolter, K. Sandhoff, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1532.
Platt, G. R. Neises,
G. B.
Karlsson,
R. A.
Dwek,
T. D.
Butters, J. Biol.
Chem. 1994,269,27108.
[42]
F. M.
Platt,
G. R.
Neises, R. A. Dwek, T. D. Butters, J. Biol. Chem. 1994, 269,
8362.
[43]
F. M.
[44]
D.
Platt, T. D. Butters, Trends Glycosci. Glycotechnol. 1995, 7, 495.
Bcllincampi,
L.
Camardclla,
J. A.
Delcour, V. Desseaux, R. D'Ovidio, A.
Durand, G. Elliot, K. Gebruers, A. Giovane, N. Juge, J. F. Sorcnscn, B.
206
Svensson, D. Vairo, Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics
2004,1696, 265.
[45J
Johnston, V. Ramanathan, B. Williamson, Journal of Experimental
D. J.
Botany 1993,44,971.
Jencks, Chem. Soc. Rev. 1981, 10, 345.
[46]
W. P.
[47]
T. L.
[48]
M. L.
[49]
P.
[50]
A. J.
Kirby,
[51 ]
A.J.
Kirby, R.J. Martin, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1979, 1079.
[52]
P.
Amyes, W. P. Jencks, J. Am. Chem. Soc. 1989, ///, 7888.
Sinnott, W. P. Jencks,./. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2026.
Deslongchamps, Pure Appl.
Martin,
R. J.
Chem. 1975, 43, 351.
J. Chem.
Soc., Chem. Commun. 1978, 803.
Deslongchamps, 'Stereoelectronic Effects
in
Organic Chemistry', Pergamon
Press, Oxford, 1983.
[531
S. G.
Li, A. J. Kirby, P. Deslongchamps, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7757.
[54]
S. G. Li, P.
[55]
A. J.
[56]
B.
[571
C. L.
Perrin, G. M. L. Arrhenius, J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 2839.
[58]
J. M.
Lehn, G. Wipff,
[59]
M.
[601
B. J.
Smith, J. Phys. Chem. A 1998, 102, 3756.
[611
B. J.
Smith,./. Am. Chem. Soc. 1997,119, 2699.
[621
G.
[63]
D. L. Zechel, S. G. Withers, Ace. Chem. Res. 2000, 33, 11.
[641
J- D-
[651
Q-
Deslongchamps,
Bcnnct, M. L. Sinnott, J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 7287.
Capon,
Grieve, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4823.
D. M.
Kubo, Papers
J. Am. Chem. Soc.
Inst.
Phys.
Chem. Res.
1980,102, 1347.
(Tokio) 1936,
179.
Davies, B. Henrissat, Structure 1995, 3, 853.
McCarter, S. G. Withers, Curr. Opin. Struct. Biol. 1994, 4, 885.
P.
Wang,
R. W.
Am. Chem. Soc.
[661
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7759.
S. J.
Graham, D. Trimbur, R. A. J. Warren, S. G. Withers, /.
1994, 116,
I 1594.
Crennel, E. F. Garman, W. G. Laver, E. R. Vimr, Proc. Natl. Acad. Sei.
U.S.A.
1993, 90, 9852.
[67]
T. D.
Heightman,
[68|
C. S.
Rye,
[69]
I. Tews, A. Pcrrakis, A.
S. G.
A. T.
Vasella, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 750.
Withers, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000, 4, 573.
Nat. Struct. Biol.
Oppenheim,
1996, 3,
638.
207
Z.
Dauter, K. S. Wilson, C. E. Vorgias,
[70]
D. M. F.
G. H.
T711
G.
Aalten,
van
Eijsink,
D.
Proc. Natl. Acad. Sei. il. S. A.
Sulzenbachcr,
H.
Driguez,
Biochemistry 1996, 35,
[72J
G. J.
M.
Komander, B. Synstad, S. Gaseidnes, M. G. Peter, V.
B.
2001, 98,
Hcnrissat,
M.
8979.
Schiilein,
G. J.
Davics,
15280.
Davies, M. Dauter, A. M. Brzozowski, M. E. Bj0rnvad, K. V. Andersen,
Schiilein, Biochemistry 1998, 37, 1926.
[73]
S. G.
[74]
A.
Withers, I. P. Street, J. Am. Chern. Soc. 1988, 110, 8551.
White, D. Tull, K. Johns, S. G. Withers, D. R. Rose, Nat. Struct. Biol.
1996, 3,
[75]
D. J.
[76]
L. P.
149.
Vocadlo, G. J. Davics, R. Laine, S. G. Withers, Nature 2001, 412, 835.
Mcintosh, G. Hand, P. E. Johnson, M. D. Joshi, M. Korner, L. A.
Plesniak,
L.
Ziser, W. W. Wakarchuk, S. G. Withers, Biochemistry 1996,35,
9958.
[77]
D. E. Koshland,
Biological
Reviews
of the Cambridge Philosophical Society
1953,28,416.
[78]
C. C. F. Blake, D. F.
Sarma,
Koenig, G.
A.
Mair, A. C. T. North, D. C. Phillips, V. R.
1965, 206, 757.
Nature
[79]
L. N.
Johnson, D. C. Phillips, Nature 1965, 206, 761.
[80]
L. O.
Ford, P. A. Machin, D. C. Phillips, R. Tjian, L. N. Johnson, J. Mol. Biol.
1974, 88, 349.
Vaselta, G.
[811
A.
[82]
V. L. Y.
[83]
F. Vincent, T. M. Glostcr, J. Macdonald, C. Morland, R. V. Stick, F. M. V.
Dias,
Yip,
J.
Davies, M. Böhm, Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6, 619.
S. G. Withers,
J. A. M.
Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2707.
Prates, C. Fontes, H. J. Gilbert, G. J. Davics, ChemBioChem
2004,5, 1596.
[84]
A. C. T.
Vanscheltinga, S. Armand, K. H. Kalk,
Dijkstra, Biochemistry 1995, 34,
[851
[861
Markovic-Housley,
G.
T.
Schirmcr,
2000, 8, 1025.
K. A.
Bramcld,
W. D.
Isogai,
B. Henrissat, B. W.
15619.
Z.
Structure
A.
MigHcrini,
L.
Soldatova, P. J. Rizkallah, U. Müller,
Shradcr, B. Imperiali, W. A. Goddard, J. Mol. Biol.
1998,280,913.
[87]
Piszkiew.D, T. C. Bruice, J. Am. Chem.
[88]
Piszkiew.D,
T. C.
Bruice,
Soc.
1968, 90, 2156.
J. Am. Chem. Soc.
1967, 89, 6237.
208
[891
L. L.
[90]
ß.
Lairson, S.
Withers, Chem.
G.
Shanmugasundaram,
Commun.
2004, 2243.
A. W. Dcbowski, R. J. Dennis, G. J. Davies, D. J.
Vocadlo, A. Vasella, Chem. Commun. 2006, 4372.
[91]
Persson, H. D. Ly, M. Dieckelmann, W. W. Wakarchuk, S. G. Withers, N.
K.
C. J.
[921
R-
Strynadka,
Nat. Struct. Biol.
2001, 8, 166.
Mosi, S. M. He, J. Uitdehaag, B. W. Dijkstra, S. G. Withers, Biochemistry
1997,36,9927.
[93[
J- C. M.
Uitdehaag,
Withers,
S. G.
B. W.
R.
Mosi,
Dijkstra,
Kalk,
K. H.
B. A.
Afar. Struct. Biol.
van
der Veen, L.
Dijkhuizen,
1999, 6, 432.
Davies, Nat. Struct. Biol. 2001, S, 98.
[941
G. J.
[95]
J.
[961
W. F. K.
[97]
E.
Fischer,
Ber. Dtsch. Chem. Ges.
[98]
L.
Pauling,
Am. Scient. 1948, 36, 51.
[99]
L.
Pauling, Engng. News 1946, 24, 1375.
[100]
D. E. Koshland, Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1958,44, 98.
[101]
D. E. Koshland, W. J. Ray, M. J. Erwin, Federation
Eyring, J. Chem. Phys. 1935, J, 107.
Wynn-Jones,
H.
Eyring, /. Chem. Phys. 1935, 3,
1894, 27,
492.
2985.
Proceedings 1958,17,
1145.
T1021
W. P.
Jencks, Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular
Biology 1975,43,219.
[103]
J. L.
Kurz, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 987.
[104]
R.
Wolfenden, Ace. Chem. Res. 1972, 5, 10.
[ 105]
R.
Wollenden, Methods Enzymol. 1977, 46,
15.
[ 106]
R.
Wolfenden, Bioorg.
647.
[107]
V.
Singh, G.
Painter,
P. C.
J. Biol. Chem.
[108]
P.
B.
Med. Chem.
1999, 7,
Evans, D. H. Lenz, J. M. Mason, K. Clinch, S. Mee, G. F.
Tyler,
R. H.
Furneaux, J. E. Lee, P. L. Howell, V. L. Schramm,
2005, 280, 18265.
Ermcrt, A. Vasella, M. Weber, K. Rupitz, S. G. Withers, Carbohydr. Res.
1993,250,113.
[109]
G.
Legier, in 'Iminosugars
Beyond',
[110]
V. H.
Ed. A. E.
as
Glycosidase
Inhibitors:
Nojirimycin
and
Stütz, Wiley-VCH Verlag GmbH, 1999.
Lillclund, H. H. Jensen, X. F. Liang, M. Bols, Chem. Rev. 2002,102,
515.
209
[Ill]
Böhm, E. Lorthiois, M. Meyyappan, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 2003,
M.
86, 3787.
[112]
A.
[113]
H. R. Christen,
Fersht, 'Enzyme
Salle
structure and
'Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie', Otto
Frankfurt
Verlag,
Mechanism', Wiley, 1985.
Brzozowski,
am
Main, 1988.
[114]
A. M.
Davies, Biochemistry 1997, 36,
[115]
B.
[116]
V. Notenboom, S. J. Williams,
G. J.
Svcnsson, Plant Mol Biol. 1994, 25,
R.
10837.
141.
Hoos, S. G. Withers,
D.
R.
Rose,
Biochemistry 2000, 39, 11553.
[117]
Gloster, S. Roberts, V. M. A. Ducros, G. Perugino, M. Rossi, R. Hoos,
T. M.
M.
Moracci,
[ 118J
A.
Varrot, G. J. Davies, Acta Crystallogr., Sect. D 2003, 59, 447.
[119]
M. N.
[120]
D. L.
A.
Vasella,
G. J.
Davies, Biochemistry 2004, 43, 6101.
Namchuk, S. G. Withers, Biochemistry 1995, 34, 16194.
Zechel, A. B. Boraston, T. Glostcr, C. M. Boraston, J. M. Macdonald, D.
M. G.
Tilbrook, R. V. Stick, G. J. Davies, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
14313.
[121]
G.
Gradnig,
Lett.
A.
V.
Berger,
Grassbcrger,
A. E.
Stütz, G. Legier, Tetrahedron
1991, 32,4889.
[122]
W. H. Pearson, E. J. Hembre,./.
[123]
I.
Tabushi,
Y. 1.
Kiyosuke,
T.
Org.
Chem. 1996, 61, 5537.
Sugimoto,
K.
Yamamura, J. Am. Chem. Soc.
1978,700,916.
[124]
P. Lo Mco, F. D'Anna, M. Gruttadauria, S. Riela, R. Noto, Tetrahedron 2004,
60,
9099.
[ 125]
L.
Liu, Q.
[ 126]
E.
Grunwald,
[ 127]
K.
Sharp,
[ 128J
R.
Ranatunga,
[ 129]
M. F.
X.
Guo, Chem. Rev. 2001, 101, 673.
C.
Steel, J.
Am. Chem. Soc.
Protein Science
Vitha,
M. F.
P. W.
1995,117, 5687.
2001,10, 661.
Vitha, P. W. Carr,,/. Chromatogr. A 2002, 946, 47.
Carr, Industrial & Engineering Chemistry Research 2003,
42, 6290.
[130]
Y. Inouc, Y. Liu, L. H.
Tong,
B. J.
Shen, D. S. Jin, /. Am. Chem. Soc. 1993,
115, 10637.
[1311
Y.
Inoue, T. Hakushi, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 1985, 935.
210
L132]
B.
Widom, P. Bhimalapuram, K. Koga, Physical Chemistry Chemical Physics
2003, 5,3085.
1133]
F. A.
ri34]
J.
[ 135]
C. Chothia, J. Janin, Nature 1975, 256, 705.
[I36J
M.
Quiocho, Annu.
1986, 55, 287.
Rev. Biochem.
Janin, C. Chothia, Biochemistry 1978, 17, 2943.
Czjzek,
Cicek, V. Zamboni, D. R. Bevan, B, Henrissat, A. Escn, Proc.
M.
Natl. Acad. Sei. U. S. A.
2000, 97,
13555.
[ 137]
G.
Legier,
[ 138]
N.
Panday,
L139]
H.
Yuasa, C. Saotomc, O. Kanie, Trends Glycosci. Glycotechnol. 2002,14,
M. T.
Finken, Carbohydr. Res. 1996, 292, 103.
Canac, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 2000, 83, 58.
Y.
231.
[ 140]
G.
ri41]
D. Beer, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 267.
[142]
M. P.
Legier,
Adv.
Dale,
Carbohydr.
H. E.
Ensley,
Chem. Biochem. 1990, 48, 319.
K.
Kern, K. A. R. Sastry, L. D. Byers, Biochemistry
1985, 24, 3530.
[143]
B.
Ganem,
[1441
T.
Granier, N. Panday, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 1997, 80, 979.
[145]
P.
Ermert, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 2043.
[146]
K. S. E.
[147]
A.
G.
Papandreou,
J. Am. Chem. Soc.
1991, /13, 8984.
Tanaka, A. J. Bennct, Can. J. Chem. 1998, 76, 431.
Caravano,
D.
Mengin-Lccrculx,
J.-M.
Brondello, S.
P.
Vincent,
P.
Sinay,
Chem. Eur. J. 2003, 9, 5888.
[148]
E. Lorthiois, M.
[149]
M.
Meyyappan,
A. Vasella, Chem. Commun. 2000, 1829.
Böhm, E. Lorthiois. M. Mcyyappan, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 2003,
#6,3818.
[150]
M.
[151]
P.
Kapferer,
[152]
J.
Kovensky,
Böhm,
A.
Vasella, Helv. Chim.
A.
J. M.
S. K. Das, J. M.
P.
[154]
2004, 87, 2566.
Vasella, Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2764.
Mallet, J. Esnault, P. A. Drigucz, P. Sizun, J. P. Hérault, J.
M. Herbert, M. Petitou, P.
[1531
Acta
Sinay,
Eur. J.
Mallet, J. Esnault, P. A. Driguez, P. Duchaussoy, P. Sizun, J.
Hérault, J. M. Herbert, M. Petitou, P. Sinay, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4821.
S. K. Das, J. M. Mallet, J. Esnault, P. A.
P.
Org. Chem. 2002, 3595.
Driguez,
P.
Duchaussoy,
P.
Sizun,
J.
Hérault, J. M. Herbert, M. Petitou, P. Sinay, Angew. Chem., Int. Ed. 2001,
40, 1670.
211
[155]
F. Mohamadi, N. G. J. Richards, W. C. Guida, R.
Caufield,
Chang, T. Hendrickson,
G.
W. C.
Liskamp,
M.
Upton,
C.
Still, 7. Comput. Chem. 1990, //,
440.
[ 156]
O. Dicls, K. Alder, Justus
[1571
T.
Liebigs Ann.
Takahashi, H. Kotsubo,
Perkin Tram. 1
A.
Chem.
1931, 490, 257.
Iyobc, T. Namiki,
T.
Koizumi, J. Chem. Soc.,
1990, 3065.
[1581
M.
[ 159]
T.
[160]
T. Takahashi, T. Namiki, Y. Takeuchi, T. Koizumi, Chem. Pharm. Bull. 1988,
Koreeda, K. Y. Jung, J. Ichita, J. Chem. Soc., Perkin Trans. / 1989, 2129.
Takahashi, A. Iyobc, Y. Arai, T. Koizumi, Synthesis-Stuttgart 1989, 189.
36,3213.
[ 161 ]
S.
Ogawa, Y. Aoki,
[162|
S.
Hanessian, P. Beaulieu, D. Dube, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5071.
[163]
H.
Takayama,
T.
Takagaki, Carbohydr.
A.
Iyobc,
T.
Campbell,
A. D.
Kaye,
Res.
1987, 164, 499.
Koizumi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986,
771.
[1641
M. M.
M.
Sainsbury,
R.
Yavarzadch, Tetrahedron
1984,40,2461.
[165]
M. M.
Campbell,
A. D.
Kaye,
M.
Sainsbury,
R.
Yavarzadeh, Tetrahedron Lett.
1984, 25, 1629.
[1661
M. M.
Campbell,
A. D.
Kaye,
Sainsbury,
M.
Tetrahedron Lett.
1983,24,
4745.
[1671
F.
[1681
McCaslan.Ge, S. Furuta, L. J. Durham,,/. Org. Chem. 1966, 31, 1516.
[169]
E. E.
Brion,
Tetrahedron Lett.
1982, 23, 5299.
Smissman, J. T. Suh, R. Daniels, M. Oxman, 7. Am. Chem. Soc. 1962,
84, 1040.
[170]
R.
[171[
E. E.
McCrindle, K. H. Overton, R. A. Raphael, 7. Chem. Soc. 1960, 1560.
Smissman,
J. T.
Suh, M. Oxman, R. Daniels, 7. Am. Chem. Soc. 1959,
81, 2909.
[172]
O.
Arjona,
G.
Lorenzo, R. Medel,
[173]
O.
Arjona,
F.
Iradier,
R.
J.
Plumet,
Tetrahedron Lett.
2001, 42,
7041.
Medel, J. Plumet, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10,
2237.
[I74[
N.
[175]
E. Couche, R. Deschatrcttes, K. Poumcllcc, M. Bortolussi, G. Mandville, R.
Jotterand,
P.
Vogel, K. Schenk,
Helv. Chim. Acta
Bloch, Synlett 1999, 87.
212
1999, 82,
821.
1761
N.
Jotterand, P. Vogel, Synlett 1998, 1237.
177]
T.
Hudlicky, D. A. Entwistlc,
K. K.
Pitzer,
A. J.
Chem. Rev. 1996, 96,
Thorpe,
1195.
178]
R.
Fcrritto,
179]
P.
Vogel,
D.
Fattori, F. Gasparini, C. Lcdrian, Synlett 1990, 173.
180]
P.
Vogel,
Y.
Auberson, M. Bimwala,
ACS
Syrnp.
P.
Vogel,
Ser.
Tetrahedron Lett.
1995, 36, 3517.
E.
E.
Deguchteneere,
1989, 386, 197.
181]
K. Alder, G.Stcin,
182]
R.
183]
W. C.
Hcrndon, L. H. Hall, Tetrahedron Lett. 1967, 3095.
1841
W. C.
Herndon, L. H. Hall, Theor. Chim. Acta 1967, 7, 4.
185]
M. W.
Lee, W. C. Hcrndon, /. Org. Chem. 1978, 61, 518.
186]
M. E.
187]
P. Metz, U. Mcincrs, E. Cramer, R. Fröhlich, B.
Hoffmann,
Jung,
Vieira, J. Wagner,
Angew. Chem. 1937, 50,
R. B.
V. C.
510.
Woodward, /. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4388.
True, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6059.
Wibbcling,
Chem. Commun.
1996,431.
188]
S.
189]
T. J.
190]
L. M.
Woo, B. A. Keay, Synlett 1996, 135.
Grinsteiner, Y. Kishi, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8333.
Harwood, G. Jones,
J.
Pickard, R. M. Thomas, D. Watkin, J. Chem.
Soc, Chem. Commun. 1990, 605.
191]
L. L.
192]
R.
Buensow, Naturwissenschaften 1961, 48, 411.
193]
R.
Knapp, Naturwissenschafien 1959, 46, 657.
1941
F.
Nuyttens, G. Appcndino,
1951
L. A.
196]
L. A.
Klein, M. S. Shanklin, J. Org. Chem. 1988, 53, 5202.
P. J.
Vanroyen, R. Mijnghccr,
Declercq, Synlett 1991,
P. J.
Vanroyen, R. Mijnghccr,
526.
Declercq, Tetrahedron 1985, 41, 4667.
P. J.
Declercq, Tetrahedron
Lett.
1983,24,
3145.
971
L. A.
Vanroyen, R. Mijnghccr,
P. J.
Declercq,
Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3
283.
198]
S. Buser, A. Vasella,
199]
O. Achmatowicz, M. H.
2001
B.
Neiscs, W. Stcglich, Angew. Chem., Int. Ed. 1978,17, 522.
2011
T.
Mukaiyama,
202]
T.
Mukaiyama, Angew. Chem.
M.
Diplomarbeit, ETH,
Burzynska,
2002.
Tetrahedron
1982, 38, 3507.
Usui, E. Shimada, K. Saigo, Chem. Lett. 1975, 1045.
Int. Ed.
213
1979, 18, 707.
[203 ]
E.
[204]
M. E.
Jung, J. Gcrvay, Tetrahedron Lett. 1988, 29,
2429.
[205 ]
M. E.
Jung, J. Gcrvay, Abstr. Pap. Am. Chem.
1988,196, 191.
[206]
A. J.
[207]
M. E.
[208]
M.
[209J
J. A.
[210]
J.
[211]
E. Fischer, Chem. Ber. 1889, 22, 2204.
[212]
H.
Kiliani, Chem. Ber. 1885,18, 3066.
[213]
H.
Kunzer, M. Stahnke, G. Sauer, R. Wiechert, Tetrahedron Lett. 1991, 32,
Mendthal, Justus Liebigs Ann. Chem. 1906, 348, 310.
Kirby, Adv. Phys. Org. Chem. 1980,17,
Jung,
J.
Harfenist,
Gervay, J.
E.
Am. Chem. Soc.
Soc.
183.
1991, 113, 224.
Thorn, J. Org. Chem. 1972, 37, 841.
Berson, W. A. Mueller, Z. Hamlet, /. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 297.
Sauer, R. Sustmann, Angew. Chem.,
Int. Ed.
1980,19,
779.
1949.
[2141
A. S.
L2151
B. M.
Kcndc,
Trost,
J. S.
Mendoza, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7105.
H. C.
Arndt, P. E. Strcge, T. R. Verhoeven, Tetrahedron Lett.
1976, 3477.
[216]
K. T. Webster, R.
[2171
L. A.
[218]
R.
Paquctte,
Eby, C. Schuerch, Carhohydr.
W. A.
Kinney, Tetrahedron
Res.
1983,123, 335.
1982, 23, 131.
Lett.
Annunziata, F. Cozzi, M. Cinquini, L. Colombo, C. Gennari, G. Poli, C.
Scolastico,
J. Chem.
Soc, Perkin Trans. 1 1985, 251.
[219]
A. T.
[220]
'Gmelin, Handbook of Inorganic Chemistry
Blomquist,
B. F.
Hiscock,
D. N.
Anorganischen Chemie Hg Mercury
System-No 80) Main Volume',
=
Harpp,
J.
Org. Chem. 1966, 31, 338.
=
Gmclin, Handbuch der
Quecksilber (System
No 34
-
Periodic-
in Berlin.
[221 ]
A. A.
L2221
E.
[223]
V. VanRheenen, R. C.
[224]
M.
1225 ]
R.
[226]
A. Avcnoza, J. H. Busto, F. Corzana, G. Jimcnez-Oses, M. Paris, J. M.
Vlcck, Collect. Czech. Chem. Commun. 1955, 20, 400.
Jäneckc,
Z. Metallic.
Schroder,
Ray,
D. S.
Peregrina,
D.
1928, 20, 113.
Kelly,
Chem. Rev.
D. Y.
1980, 80,
Cha, Tetrahedron Lett. 1976, 23, 1973.
187.
Matteson, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 449.
Sucunza, M. M. Zurbano, Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15,
131.
[227|
H.
Galons, C.
C.
Farnoux, M. Miocque, C. Dupont, J. Wepierre, Eur. J. Med.
Chem. 1984, 19, 23.
214
[228]
J. Marin, A. Violette, J. P. Briand, G. Guichard, Eur. J.
Org. Chem. 2004,
3027.
Park, X. D. Zhang, W. R. Widger, H. Kohn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7750.
[229]
H.
[230]
T. Wicland, M. Hollosi, M. Nassal,
[231]
Hearne, Jong, Ind. Eng. Chem. 1941, 941.
[232]
O. Mitsunobu,
[233]
O. Mitsunobu, M. Wada, T. Sano, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679.
[234]
S.
[235]
L. M.
Liebigs
Ann. Chem.
1983, 1533.
Synthesis 1981, 1.
Gabriel, Chem. Ber. 1887, 20, 2224.
Jackman, S. Sternhell, 'Applications
Chemistry', Pergamon Press,
on
NMR
Spectroscopy
in
Organic
1969.
[2361
A.
[237]
J. S. Yadav, R. Ravishankar, S. Lakshman, Tetrahedron Lett.
[238]
M. E.
[239]
K.
[240]
K. B.
Sharpless,
[241 ]
D. A.
Evans, G. S. Sheppard, J. Org. Chem. 1990, 55, 5192.
[242]
C.
[243]
J. M.
Anderson, J. K. Kochi, J. Org. Chem. 1970, 35, 986.
[2441
J- M.
Anderson,
[245]
F. Fichtcr, H.
[246]
K. B.
[247]
J. K. Kochi, R. A. Sheldon, in
Pelter, B. Singaram, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 245.
Jung,
J.
Gervay,
J. Am. Chem. Soc.
1994, 35, 3617.
1989, 111, 5469.
Akashi, R. E. Palermo, K. B. Sharplcss, J. Org. Chem. 1978, 43, 2063.
K.
Akashi, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1986.
Giordano, A. Belli, A. Citterio, F. Minisci, J. Org. Chem. 1979, 44, 2314.
New
J. K.
Kochi, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1651.
Lapin, Helv. Chim.
Wiberg,
T. H.
Colby,
B. R.
Acta
1929, 12, 993.
Lowry,
J. Am. Chem. Soc.
'Organic Reactions',
John
1961, 83, 3998.
Wiley
and
Sons, Inc.,
York, 1972, 19, p. 279.
[248]
R. A.
Sheldon,
J. K.
Kochi, J. Org. Chem. 1965, 30, 3265.
[249]
R. A.
Sheldon,
J. K.
Kochi, Oxidation and Combustion Reviews 1973, 5, 135.
[250]
D. H. R. Barton, D. Crich, W. B. Motherwell, Tetrahedron 1985, 41, 3901.
[2511
E. B.
Smith,
R. T.
Jessen, J. A. Ulrich, Curr. Therap. Res.-Clin. Exp. 1978, 23,
433.
[252]
W. B.
Motherwell,
D.
Crich, 'Free Radical Chain Reaction in Organic-
Synthesis', Academic, London,
1992.
[2531
A. Vilsmcicr, A. Haack, Chem. Ber.
[254]
P. J.
1929, 60,
I 19.
Kocienski, 'Protecting Groups', Thicme, New York, 1994.
215
[255]
T. W.
Grccnc, P. G.
Wiley & Sons,
New
Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', John
M.
York, 1999.
[256]
R. W. Jcanloz, E. Walker,
[257]
D. B. Dcss, J. C. Martin, /. Am. Chem. Soc. 1991,113, 7277.
[2581
D. B.
[259]
K.
Ninomiya,
[260]
G.
Buchbauer, S. Estcrcr, C. Ccrmak, Pharmazie 1983, 38, 151.
[261J
G. Buchbauer, H. Holbik,
[262]
G. Buchbauer, H.
[263]
G.
Buchbaucr, H. Spreitzer,
[264]
G.
Buchbauer, I. Pauzcnbcrger, Pharmazie 1999, 54, 5.
[265]
K.
Bauer, D. Garbe, H. Surburg, 'Common Fragrance and Flavor Materials',
Dess, J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155.
T.
Shiori, S. Yamada, Tetrahedron 1974, 30, 2151.
Chemiker-Zeitung 1991,115,
H.
Frei, Pharmazie 1991,46, 88.
M. S. Khatim, K. A. Gumaa, A.
A.
Sencr,
W. J.
161.
2001.
Endocrinologica 1983,103,
[267]
141.
Spreitzer, H. Frei, Pharmazie 1991,46,
Wiley-VCH, Weinheim,
[266]
Carbohydr. Res. 1967, 4, 504.
Hallberg,
U.
Eriksson,
C.
Hellerstrom,
Acta
248.
Malaisse, European Journal of Clinical Investigation 1981,
//,455.
[268]
C. P. R.
Hackenbergcr,
I.
Schiffers,
J.
Runsink, C. Bolm, J. Org. Chem. 2004,
69, 739.
[269]
C. P. R.
Hackenbergcr, C. Bolm,
Abstr.
Pap. Am. Chem.
Soc.
2003, 226,
U104.
[2701
P. R.
[271 j
R.
Khoury,
J. D.
Goddard, W. Tarn, Tetrahedron 2004, 60, 8103.
Madan, A. Srivastava, R. C. Anand, I. K. Varma, Progr. Polym. Sei. 1998,
2X621.
[272]
O.
[273]
M. F.
Arjona, A. G. Csaky,
J.
Plumet, Eur. J. Org. Chem. 2003, 611.
Schneider, N. Lucas, J. Velder, S. Blechert, Angew. Chem., Int. Ed.
1997, 36,
257.
[274]
S. Wilkinson,
[275]
K. G. Sundelin, R. A.
Quarterly Reviews 1961,15,
Wiley,
R. S.
153.
Givens, Rademach.Dr,
J. Med. Chem.
1973,16, 235.
[276]
D. I.
[277|
J.
[278]
K.
Kim,
M. M.
Schweri,
H. M.
Deutsch, J. Med. Chem. 2003,46, 1456.
Thiele, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1901, 34, 68.
Alder, F. H. Flock, A. Hausweiler, R. Reebcr, Chem. Ber. 1954, 87, 1752.
216
[2791
I.
Fleming,
'Frontier Orbitals and
Organic
Chemical Reactions', John
Wiley
&
Sons, Ltd., 1976.
[280]
E. Taschner, B. Lieberek, Chem. Abstr. 1957, 51, 1039.
[281 ]
F.
Elsinger,
[282]
F.
Elsinger, Dissertation, ETH, 1960.
[283]
A. B.
J.
Schreiber, A. Eschcnmoscr, Helv. Chim. Acta 1960, 43, 113.
Jones, A. Villalobos, R. G. Linde, S. J. Danishewsky, J. Org. Chem.
1990, 55, 2786.
[284]
M. E.
[2851
J. S.
[286]
A. R. Muci, S. L. Buchwald,
Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.
[287]
J. E.
Int. Ed. 1998, 37, 2046.
[288]
W. D.
[289]
R.
Huber, Dissertation, ETH Zürich, 1988.
[2901
F.
Sommer, O. F. Schulz,
[2911
S.
Karady, M. G. Ly, S.
[292]
E. Schmitz, R. Ohme, S. Schramm, H.
Duggan, J. S. Tmagirc, Synthesis 1989, 131.
Bajwa, Tetrahedron
Lett.
Hartwig, Angew. Chem.
1992, 33, 2955.
Emmons, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5739.
M.
H.
Nassau, Z. Anorg. Atlg. Chem. 1925, 147, 142.
Pines, Sletzing.M, J. Org. Chem. 1971, 36, 1949.
Striegler,
H. U.
Heyne,
J.
Rusche,
Journal Für Praktische Chemie 1977, 319, 195.
[293]
E.
Schmitz, S. Schramm, R. Ohme, Journal Fur Praktische Chemie 1967, 36,
86.
[294]
E. Schmitz, S. Schramm, R. Ohme, Chem. Ber. Rech 1964,
[295]
S. Andrcac, E. Schmitz, H. Sonnenschein, G.
97, 2521.
Dornyei, C. Szantay,
J.
Tamas,
Journal Für Praktische Chemie 1985, 327, 445.
[296]
E.
Schmitz, S. Schramm,
C.
Szantay, Z. Kardos, Liebigs
Ann. Chem. 1983,
1043.
[2971
S. J. Blunden, P. A. Cusack, P. J. Smith, J. Organomet. Chem. 1987, 325, 141.
[298]
V. A. Petrow, O.
[299]
J. S. D.
[3001
L.
von
[3011
E.
Pacsu, C. Stieber, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1929, 62, 291A.
[302]
M.
[303]
K. W.
[304]
E.
W. W.
Starling, J. Chem. Soc. 1943,
135.
Bacon, D. J. Bell, H. W. Kosterlitz,./. Chem. Soc. 1939, 1248.
Vargha,
Bergmann,
460,
Rosenheim,
Ber. Dtsch. Chem. Ges.
V. du
Vigneaud,
1934, 67, 1223.
Ber. Dtsch. Chem. Ges.
1929, 62,
1909.
Rosenmund, W. Schnurr, Justus Liebigs Annalen Der Chemie 1928,
56.
Pacsu, L.
von
Vargha,
Ber. Dtsch. Chem. Ges.
217
1926, 59, 2818.
[305J
E. Pacsu, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1923, 56, 407.
[306J
H.
[307J
T.
Miyaoka,
Yokokura, T. Okamura, H. Nagaoka, Y. Yamada, Synlett
2002,
227.
W. C.
Wong, W. Y. Sun,
W. L.
Cui, Y. W. Chen, C. Forray, P. J. J. Vaysse, T.
A. Branchek, C. Gluchowski, J. Med. Chem. 2000,43, 1699.
[308]
H.
[309]
A. G. Martinez, E. T.
Miyaoka,
Y.
Isaji, H. Mitome,
Vilar,
Yamada, Tetrahedron 2003, 59, 61.
Y.
G. Frailc, S. D. Cerero, P. M. Ruiz,
A.
Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1737.
[310]
B. M.
[311]
Y.
[312]
H. K. Hall, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 1209.
[313]
C.-C. Liao, C.-S. Chu, T.-H. Lee, P. D. Rao, S. Ko, L.-D.
/.
[314]
Kim, K. B. Sharpless, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 655.
Sugihara,
S. Iimura, J.
Nakayama,
Chem. Commun. 2002, 134.
Song,
H.-C.
Shiao,
Org. Chem. 1999, 64, 4102.
S. Y.
Gao, S. Ko, Y. L. Lin, R. K. Peddinti, C. C. Liao, Tetrahedron 2001,57,
297.
[3151
C-S. Chu, T.-H. Lee, P. D. Rao, L.-D. Song, C.-C. Liao, J. Org. Chem. 1999,
64,4111.
[316]
C. Hurd, H.
[317]
K. Hollmann, M. Ecke, Z. Chem. 1989, 29, 63.
[3181
G. Foulard, T.
[319]
G. C. R. Ellis-Davics, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 953.
[320]
R. Mamouni, M.
Grecngard,
F.
Pilgrim,
J. Am. Chem. Soc.
1930, 52, 1700.
Brigaud, C. Portella, Tetrahedron 1996, 52, 6187.
Soukri,
S.
Lazar,
M.
Akssira, G. Guillaumet, Tetrahedron
Lett. 2004,45, 2631.
L3211
G. A.
Molander, Chem.
[322]
G. A.
Molander,
in
Rev.
1992, 92, 29.
'Organic Reactions',
John
Wiley
&
Sons, Inc., New York,
1994.
[323]
J. L.
Namy,
P.
New Journal
[324]
P.
[325]
J. L.
Girard,
of Chemistry 1981,5,
J. L.
Namy,
Girard, H. B. Kagan, P. E. Caro, Nouveau Journal De Chimie-
P.
Namy, H.
B.
479.
Kagan,
J. Am. Chem. Soc.
1980, 102, 2693.
Girard, H. B. Kagan, Nouveau Journal De Chimie-New Journal
of Chemistry 1977, /,
5.
[326]
P. A.
[3271
T. Sato, Wakatsuk.H, K. Amano. Tetrahedron
Grieco, J. Org. Chem. 1977, 42, 3772.
218
1971, 27, 5381.
[328]
V. I.
[3291
G. R.
Krow, S. Szczcpanski, J. Org. Chem. 1982,47, 1153.
[330J
G. R.
Krow, S. Szczepanski, Tetrahedron Lett. 1980, 27, 4593.
[331]
C. A. Grob, H. P. Fischer, W. Raudenbush, J.
Boev, A. V. Dombrovskii, Zh. Obshch. Khim. 1977, 47, 1892.
Zergenyi,
Helv. Chim. Acta
1964,47, 1003.
[3321
R- M.
Waters, N. Wakabayashi,
E. S.
Fields, Org. Prep. Proced. Int. 1974, 6,
53.
[333]
H. C.
Brown, Y. M. Choi, S. Narasimhan, J. Org. Chem. 1982,47, 3153.
[334]
W. J.
Zhang,
[335]
D.
[336]
G.
M. J.
Robins, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1177.
Cremer, J. A. Pople,
Prag,
Y.
Oppenheim,
[3371
M.
[338]
J.
[339J
M. F.
J. Am. Chem. Soc.
Papanikolau, G. Tavlas,
J. Mol. Biol.
1975, 97, 1354.
C. E.
Vorgias,
K.
Petratos,
A.
B.
2000, 300, 611.
Terinck, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 2004, 87, 3035.
Muzart, A. Riahi, J. Organomet. Chem. 1992, 433, 323.
Semmelhack, J. J. Harrison, Y. Thebtaranonth, /. Org. Chem. 1979, 44,
3277.
219
Lebenslauf
Von
Stephan
Nikiaus Buscr,
geboren
am
1995
Matura
1995-2001
Chemie-Studium
Typus
E an der Kantonsschule Ölten.
an
Hochschule Zürich.
A.
"
Vasella,
08. November 1973, Niedercrlinsbach SO.
der
Eidgenössischen Technischen
Diplomarbeit
Synthese
von
in der
Gruppe
von
Prof.
Dr.
funktionalisierten
Anhydrocarbakohlenhydratc
als
potentielle Hemmer
von
Glycosidasen".
2001-2007
Doktorarbeit
an
Zürich unter der
der
Eidgenössischen Technischen Hochschule
Leitung
organischen AnfängerBetreuung
und
Prof. Dr.
A. Vasella. Assistent des
Fortgeschrittenenpraktikums,
einer Studentin bei ihrer Semestcrarbeit und
Ausbildung
Seit Nov. 2005
von
eines Chcmielaboranten.
Projektmanagcr für polyurethanbasierte, reaktive Klebstoffe
Collano AG,
Sempach-Station.
220
bei