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Das Basalzellkarzinom der periokulären Region
Auswertung des Patientenkollektivs der Universitätsaugenklinik Leipzig
von 2003-2006
Epidemiologische, klinische und therapeutische Aspekte
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der Medizinischen Fakultät
der Universität Leipzig
eingereicht von:
Weidermann, Frances geb. Göpner
Geboren am 21.09.1985 in Schmölln
angefertigt an der Universitätsaugenklinik, Universität Leipzig
Betreuer: Prof. Dr. med. P. Wiedemann
Mitbetreuer: Dr. med. A. Nestler
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 19.05.2015
Meinen Eltern.
Bibliografische Beschreibung
Das Basalzellkarzinom der periokulären Region. Auswertung des Patientenkollektivs der
Universitätsaugenklinik Leipzig von 2003-2006. Epidemiologische, klinische und therapeutische Aspekte.
Universität Leipzig, Dissertation
117 Seiten, 184 Quellen, 37 Abbildungen, 26 Tabellen
Referat
Das Basalzellkarzinom ist nicht nur die häufigste Neoplasie der Haut generell, es stellt
auch die häufigste maligne Entität im Bereich der Augenlider dar. Es handelt sich um eine
Erkrankung vornehmlich des höheren Lebensalters, jedoch sind auch zunehmend jüngere
Patienten betroffen. Trotz geringer Metastasierungstendenz kann es bei Tiefeninfiltration
zu schweren Krankheitsverläufen kommen. Aufgrund wachsender Inzidenz und damit stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen sollte die Behandlungsstrategie kontinuierlich
überprüft und optimiert werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein ausgewähltes Patientenkollektiv im Zeitraum von
2003 bis 2006 hinsichtlich epidemiologischer, klinischer und therapeutischer Aspekte zu
analysieren und mit der Literatur zu vergleichen. Therapie der Wahl ist die chirurgische
Exzision. Es wurden 216 Fälle von 204 Patienten auf Grundlage der Krankenakte detailliert untersucht und ausgewertet. Zwar konnten keine signifikanten Prädiktoren zur
Vorhersage des Behandlungsverlaufes und der Rezidiventwicklung gefunden werden, anhand der 216 klinischen Fälle können die aktuelle Datenlage aber unterstützt und Empfehlungen zur Therapie und Nachbehandlung erweitert werden.
i
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
i
Abbildungsverzeichnis
v
Tabellenverzeichnis
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1 Einleitung
1.1 Definition und Begriffsentwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3 Ätiopathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.1 Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.1.1 Chronische UV-Exposition . . . . . . . . . . . .
1.3.1.2 Ionisierende Strahlung . . . . . . . . . . . . . .
1.3.1.3 Chemische Noxen . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.1.4 Sonstige Hautschädigung . . . . . . . . . . . . .
1.3.1.5 Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.2 Endogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.2.1 Assoziierte Syndrome und Genetik . . . . . . . .
1.3.2.2 Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.4 Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.4.1 Morphologie und klinische Klassifizierung . . . . . . . . .
1.4.2 Wachstumsverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.5 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.5.1 Histologische Klassifizierung . . . . . . . . . . . . . . . .
1.5.2 Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.6 Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.7 Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.8 Diagnostik und Differentialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . .
1.9 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.9.1 Histologisch kontrollierbare Verfahren . . . . . . . . . . .
1.9.1.1 Konventionelle Chirurgie . . . . . . . . . . . . .
1.9.1.2 Mikrografische Chirurgie nach Frederic E. Mohs
1.9.2 Histologisch nicht kontrollierbare Verfahren . . . . . . . .
1.9.2.1 Kryotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.9.2.2 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.9.2.3 Kürettage und Elektrodesikkation . . . . . . . .
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ii
Inhaltsverzeichnis
1.9.2.4
1.9.2.5
1.9.2.6
1.10 Nachsorge . .
Photodynamische Therapie . . . . .
Lokale Immun- und Chemotherapie
Systemische Therapie . . . . . . .
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2 Patienten und Methoden
2.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Erfasste Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3.1 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3.2 Chirurgische Therapie und histologische Kontrolle . . . . . . . . .
2.3.3 Zeitpunkt der Defektdeckung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3.4 Arten der Defektdeckung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3.4.1 Defekte der anterioren Lidlamelle . . . . . . . . . . . . .
2.3.4.2 Durchgreifende Defekte der anterioren und posterioren Lidlamelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3.4.3 Weitere Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.4 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.5 Dokumentation und statistische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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32
32
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3 Ergebnisse
3.1 Allgemeine Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Patientenbezogene Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2.1 Geschlechterverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2.2 Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2.3 Weitere maligne Hauttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.1 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.2 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.3 Zeitspanne Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation . . . .
3.3.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.4.1 Diagnostische (inzisionale) Biopsie . . . . . . . . . . . .
3.3.4.2 Exzisonale Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.5 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.5.1 Ergebnisse der Erstexzision . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.5.2 Reexzisionen und Anzahl benötigter Operationen zur Erlangung der histologisch gesicherten Tumorfreiheit . . . .
3.3.6 Verschlusstechniken und Defektausmaß . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.6.1 Defekte der anterioren Lamelle . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.6.2 Durchgreifende Defekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.6.3 Laissez faire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.7 Nachbeobachtungszeitraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.7.1 Behandlungsbedürftige postoperative Komplikationen . .
3.3.7.2 Rezidive von Primärtumoren aus dem Zeitraum 2003-2006
3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4.1 Geschlechterverteilung und Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4.2 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Inhaltsverzeichnis
3.4.3
3.4.4
3.4.5
3.4.6
3.4.7
3.4.8
3.4.9
Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation
Primärtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dauer bis zur Entstehung des Rezidivtumors . . . . . . . . . .
Histologische Subtypen der Rezidivtumoren . . . . . . . . . . .
Behandlungsverlauf der Rezidivtumoren . . . . . . . . . . . . .
Nachbeobachtungszeitraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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4 Diskussion
4.1 Geschlechterverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2 Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.5 Zeitspanne zwischen erstmaligem Auftreten von Symptomen und Arztkonsultation – Anamnesedauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.6 Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung . . . . . . . . . . . . . .
4.7 Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.8 Nachbeobachtung und Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
71
71
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72
73
5 Zusammenfassung
79
6 Thesen
81
Literaturverzeichnis
83
Danksagung
97
Fragebogen
99
Lebenslauf
101
Eigenständigkeitserklärung
103
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77
v
Abbildungsverzeichnis
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5
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Verlauf der embryonalen Fusionslinien des Mittelgesichts (in Anlehnung an
[56]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Noduläres Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . . . . . . .
Superfizielles, infraokuläres Basalzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . .
Sklerodermiformes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . .
Pigmentiertes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . . . . .
Noduläres Basalzellkarzinom (200-fache Vergrößerung, HE-Färbung) . . .
Superfizielles Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE-Färbung) .
Sklerodermiformes Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE-Färbung) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metatypisches Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE- Färbung)
Schema zur Erfassung der Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schema der spindelförmigen Exzision eines Basalzellkarzinoms im Bereich
des Unterlides ohne Affektion der Lidkante . . . . . . . . . . . . . . . . .
Kosmetisches Ergebnis nach direktem Hautverschluss . . . . . . . . . . .
Beispiel für eine Verschiebelappenplastik zur Defektdeckung am Oberlid .
Geschrumpftes freies Hauttransplantat im medialen Lidwinkel . . . . . . .
Gleiche Patientin aus Abb. 14 nach mehrwöchiger Salbenmassage . . . .
Beginnende Wundgranulation im medialen Lidwinkel . . . . . . . . . . . .
Kosmetisches Ergebnis nach Laissez faire“-Technik im medialen Lidwinkel
”
Schema der pentagonalen Keilexzision . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ergebnis nach direktem Defektverschluss . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Großes noduläres Basalzellkarzinom des Unterlides . . . . . . . . . . . .
Rekonstruktion der hinteren Lamelle mittels Tarsokonjunktivaltransplantat .
Befund vor Lidspaltenöffnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Befund nach Lidspaltenöffnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anteil der Basalzellkarzinome an malignen periokulären Neoplasien zwischen 2003-2006 in der Universitätsaugenklinik Leipzig . . . . . . . . . .
Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs . . . . . . . . . . . . . . .
Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der 1. histologischen Befundsicherung getrennt nach Geschlecht . . . . . . . . . . . . .
Verteilung der einzelnen Tumoren getrennt nach Seiten . . . . . . . . . .
Größe der Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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48
vi
Abbildungsverzeichnis
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31
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33
34
35
36
37
Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation im gesamten
Patientenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation getrennt nach
Geschlechtern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anteil der inzisionalen Biopsien in den einzelnen Größenkategorien . . . .
Anteil der exzisionalen Biopsien in den einzelnen Größenkategorien . . .
Lokalisation der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren . . . . .
Lokalisation der Rezidivtumoren getrennt nach Seiten . . . . . . . . . . .
Geschlechterverteilung der Rezidivtumoren von Primärtumoren vor 2003 .
Verteilung der einzelnen Rezidivtumoren getrennt nach Seiten . . . . . . .
50
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vii
Tabellenverzeichnis
1
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26
Verteilung maligner periokulärer Neoplasien in der Universitätsaugenklinik
2003-2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Größenverteilung der Tumoren getrennt nach Geschlechtern . . . . . . . .
Häufigkeit der Durchführung von Biopsien / exzisionalen Biopsien . . . . .
Größenverteilung der Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Histologische Beurteilung der exzisional bioptierten Tumoren . . . . . . .
Verteilung der histologischen Subtypen aller exzisional bioptierten Tumoren
Histologische Subtypen exzisionaler Biopsien, die nicht im Gesunden erfolgten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Häufigkeitsverteilung der histologischen Subtypen . . . . . . . . . . . . .
Übersicht der histologischen Kontrolle der ersten Exzision mit Sicherheitsabstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ergebnisse der histopathologischen Aufarbeitung der nicht komplett resezierten Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anzahl der Reexzisionen bis zur histologisch gesicherten Tumorfreiheit oder
bis zum Behandlungsende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Häufigkeit des einzeitigen, zweizeitigen und sekundären Wundverschlusses
Zeitpunkt des Wundverschlusses abhängig vom Defektausmaß . . . . . .
Verfahren bei Defekten der anterioren Lamelle . . . . . . . . . . . . . . .
Verfahren bei durchgreifenden Defekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Größenverteilung der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren . .
Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach
sich zog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Größe des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog
Ursachen für Korrekturoperationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Rezidive von Primärtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Histologische Subtypen der jeweiligen Primärtumoren, welche rezidivierten
Größenverteilung der Rezidivbasalzellkarzinome . . . . . . . . . . . . . .
Größenverteilung der Rezidivtumoren in Abhängigkeit vom Geschlecht . .
Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation . . . . . . . . .
Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation getrennt nach
Geschlechtern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Histologische Subtypen der Rezidive von Primärtumoren vor 2003 . . . .
43
49
51
51
54
54
54
55
56
56
57
57
58
58
59
60
61
62
62
63
63
66
66
66
67
68
1
Kapitel 1
Einleitung
1.1
Definition und Begriffsentwicklung
Laut World Health Organisation (WHO) sind Basalzellkarzinome eine Gruppe maligner
”
Hauttumore, welche durch Läppchen, Säulen, Bänder oder Stränge, bestehend aus Basalzellen ( Germinative Zellen“), charakterisiert sind“ [78].
”
Es handelt sich um einen lokal destruierend wachsenden, üblicherweise nicht metasta”
sierenden, aus unreifen Basalzellen bestehenden semimalignen Tumor“ [144].
Definitionsgemäß ist das Basalzellkarzinom ein von der basalen Zellschicht der Epidermis
sowie dem Follikel ausgehender fakultativ maligner, zur lokalen Destruktion befähigter,
”
aus zwei geweblichen Komponenten aufgebauter ( fibro-epithelialer“) Tumor mit Adne”
xencharakter“ [64].
Die vielfältigen Definitionen sind eine Folge der jahrelangen Diskussionen um die korrekte Bezeichnung des Basalzellkarzinoms. In der englischsprachigen Literatur wird das
Basalzellkarzinom (Synonym: Basaliom, Epithelioma basocellulare, engl.: basal cell carcinoma) mit dem Plattenepithelkarzinom zur Gruppe der Nonmelanoma Skin Cancer“
”
(NMSC) zusammengefasst und so von den Melanomen abgegrenzt, dabei treten die Basalzellkarzinome etwa vier- bis sechsmal häufiger auf [28], [71], [145].
Erstmals wahrscheinlich im frühen 19. Jahrhundert in Irland beschrieben [67], gab man
ihm den Namen Basalzellenkrebs“ und grenzte ihn anhand der histologischen Unter”
schiede von den Plattenepithelkarzinomen ab [82].
Während die angloamerikanische Literatur den Begriff basal cell carcinoma“ bevorzugt
”
[20], [24], [111], [181], hat sich im deutschsprachigen Raum zunächst eher die Bezeichnung Basaliom“ etabliert [11], [55], [140], [154], [184]. Sie wurde wahrscheinlich 1901
”
erstmals von Nékám gebraucht [109]. Laut Kerl entspricht das Basaliom“ dem englischen
”
basal cell carcinoma“ [72], jedoch verwenden die Autoren auch im deutschsprachigen
”
Raum zunehmend die Bezeichnung Basalzellkarzinom [28], [60], [83], [155], [159].
Früher tauchte vereinzelt der Begriff des Epithelioma basocellulare“ bzw. Basal Cell Epi”
”
thelioma“ auf [25], [36], [84], [86], dieser gilt aber mittlerweile als veraltet [144]. Gantenbein und Hardmeier schlugen 1992 vor, anhand von Lokalisationen sowie histologische Subtypen, welche typischerweise mit einem erhöhten Rezidivrisiko einhergehen,
2
1.2 Epidemiologie
zwischen Basaliom und Basalzellkarzinom zu differenzieren [47].
Gottron erwog 1964 einen restriktiven Gebrauch des Begriffes Basalzellkarzinom für Fäl”
le, bei denen ein Basaliom z.B. durch zusätzliche Reize wie Bestrahlung karzinomatös
wird“ [55]. Auch andere Autoren vertraten die Ansicht, dass Basaliome“ eine maligne
”
Potenz besitzen, rezidivieren und sich in ein Basalzellkarzinom umwandeln können [64],
[140].
Basalzellkarzinome stehen in einer Zwischengruppe“ [33] zwischen den gut- und bösar”
tigen Hauttumoren und werden demnach oft als semimaligne beschrieben [173], [181].
Diese Bezeichnung hat Vor- und Nachteile; im Hinblick auf sein malignes Potential wird
das Basalzellkarzinom möglicherweise unterschätzt, im Umgang mit ängstlichen Patienten ist der mildere Ausdruck semimaligne“ zur Vermeidung von etwaigen Überreaktionen
”
unter Umständen aber besser geeignet.
Für die vorliegende Arbeit wurde der Begriff Basalzellkarzinom“ gewählt, um dem mali”
gnen Potential gerecht zu werden.
1.2
Epidemiologie
Die rohe Inzidenz (Neuerkrankungsrate pro 100.000 Einwohner) des Basalzellkarzinoms
in Europa beträgt in Abhängigkeit der Intensität der UV-Belastung derzeit etwa 0,1-0,2 %
[29], für Deutschland werden minimal geringere bis ähnliche Neuerkrankungsraten angegeben [60], [61]. Vergleichsweise liegt die rohe Inzidenz in Australien mit 1-2 % (10002000 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr) um ein Zehnfaches höher als in
unseren Breiten [29], [156].
Generell wird eine kontinuierliche Zunahme der Inzidenz [50], [87], [156] mit einer Verdopplung etwa alle 10 Jahre beobachtet [145], [176]. 10-20 % aller Basalzellkarzinome
des Gesichtsbereichs finden sich am Augenlid [36], [76], [141], hier wiederum stellt es
mit 90 % den überwiegenden Teil aller malignen Tumoren dar [98], [133], [173]. Es ist
nicht nur die häufigste maligne Neoplasie der Haut [132], [165], sondern auch generell
die häufigste Krebsart in der weißen Bevölkerung [182].
Das Basalzellkarzinom tritt in der Regel ohne Geschlechterpräferenz auf [49], [64], [120],
allerdings finden sich in der Literatur sowohl Angaben darüber, dass Männer bevorzugt
betroffen seien ([2], [20], [28], [110], [175], als auch über eine häufigere Affektion von
Frauen [130].
Das Basalzellkarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters mit einem Altersgipfel in der 6. und 7. Dekade, es zeichnet sich allerdings eine Zunahme der Inzidenz bei
jüngeren Patienten ab [14], [111].
Die Mortalität von Lidbasalzellkarzinomen wird in Abhängigkeit des Therapieverfahrens
mit 1 % bis 2 % angegeben ([2], [120], in älteren Studien wurden Sterberaten von bis zu
11 % verzeichnet [9].
1 Einleitung
3
1.3 Ätiopathogenese
Allgemein kann man die sogenannten sporadischen Basalzellkarzinome von solchen abgrenzen, welche im Zusammenhang mit Genodermatosen, also durch Genmutationen
verursachte und damit erblich bedingte Hauterkrankungen, auftreten. Letztlich beruht die
noch nicht abschließend geklärte Pathogenese der Basalzellkarzinome auf einer komplexen Interaktion zwischen Umweltfaktoren und genetischer Disposition.
1.3.1
Exogene Faktoren
1.3.1.1
Chronische UV-Exposition
Chronische Exposition mit UV-Strahlung ist der wichtigste Risikofaktor überhaupt [170],
[180], [182], allerdings ist der Zusammenhang zwischen Sonnenlicht und der Entstehung
eines Basalzellkarzinoms komplexer und nicht so eindeutig wie bei den Plattenepithelkarzinomen [39], [37], [183]. 80-90 % aller Basalzellkarzinome sind an sonnenexponierten
Stellen und damit vor allem im Kopf-Hals-Bereich anzutreffen [36], [60], [76], [155].
In erster Linie ist der Mensch ultravioletter Strahlung durch Sonnenlicht ausgesetzt, eine weitere, jedoch artifizielle Quelle von Bedeutung sind Solarien. Deren Einfluss, vornehmlich verursacht durch die modisch-ästhetischen Vorgaben der Medien, spielt bei der
Entstehung von Hautneoplasien insbesondere bei jüngeren Patienten zweifelsohne eine
zunehmende Rolle. Aufgrund der Tatsache, dass der weitverbreitete Gebrauch noch eine
relative Neuheit ist, können Langzeiteffekte bisher nicht hinreichend abgeschätzt werden
[167]. Wallberg konnte gehäuften Sonnenbrand nach dem 60. Lebensjahr als Risiko für
multiple Basalzellkarzinome eruieren [175]. Doch auch Sonnenbrand in früher Kindheit
und daraus resultierendes Freckling“ (Pigmentierungsflecken im Sinne von Melaninan”
sammlungen durch UV-Exposition) konnten als Risikofaktoren für ein späteres Auftreten
von Hautkrebs allgemein und Basalzellkarzinomen im speziellen dargestellt werden [46],
[63], [80].
Entgegen der Ansicht, dass Basalzellkarzinome das Resultat der kumulativen (sich kontinuierlich anhäufenden) Gesamtdosis lebenslanger UV-Exposition sind, konnten Studien
zeigen, dass das Risiko auch bei intensiver intermittierender UV-Exposition, insbesondere
für Jugendliche, teilweise signifikant höher ist als bei kontinuierlicher UV-Exposition [81],
[183].
1.3.1.2
Ionisierende Strahlung
Ionisierende Strahlung umfasst Teilchen- oder elektromagnetische Strahlung, welche Elektronen aus Atomen oder Molekülen herauslösen kann, sodass positiv geladene Ionen
oder Molekülreste zurückbleiben. Dieser Vorgang wird als Ionisation bezeichnet. Es ist
seit vielen Jahren bekannt, dass ionisierende Strahlung kanzerogenes Potential besitzt;
bereits in der Zeit der Entdeckung und ersten Anwendung von Röntgenstrahlen kam es
durch noch ungenügende Schutzmaßnahmen häufig zu Hautkrebs [34].
4
1.3 Ätiopathogenese
Frühere therapeutische Bestrahlungen erhöhten das Risiko, ein Basalzellkarzinom zu entwickeln [45], [69], [88]. Beim Auftreten multipler Basalzellkarzinome sollte also neben
den später noch näher beschriebenen Syndromen (siehe Kapitel 1.3.2.1) auch die großflächige Einwirkung ionisierender Strahlen als Ursache in Betracht gezogen werden [132],
[147].
1.3.1.3
Chemische Noxen
Neben physikalischen Noxen waren früher verstärkt auch chemische Stoffe, vor allem Arsen, ursächlich für die Entstehung von Hautkrankheiten. Arsen wurde vor allem in Form
von Fowler’scher Lösung als vielseitiges Medikament“ eingesetzt und bis Mitte des 20.
”
Jahrhunderts zur Therapie von Syphilis und Psoriasis verabreicht. Auch in der Aufbereitung von Trinkwasser und bei der Herstellung von Pestiziden wurde es eingesetzt[19].
Basalzellkarzinome wurden überdies früher sogar mit arsenhaltiger Lösung behandelt
[25].
Die Toxizität chronischer Belastung durch anorganisches Arsen als synkarzinogener Fak”
tor“ führt durch bevorzugte Anreicherung in ektodermalen Geweben zur sogenannten Ar”
senbasaliomatose“. Die entstehenden Basalzellkarzinome zeichnen sich durch einige klinische Besonderheiten aus, so treten sie in der Mehrzahl der Fälle multipel auf, weisen
häufiger superfizielle Wachstumsmuster auf und sind im Gegensatz zu sporadischen Basalzellkarzinomen hauptsächlich am Rumpf lokalisiert. [64]
1.3.1.4
Sonstige Hautschädigung
Basalzellkarzinome werden selten auch auf Arealen mit vorbestehender Hautschädigung
durch Trauma beobachtet [147].
Im Bereich von atrophen, mechanisch belasteten oder langbestehenden Narben entstehen tendenziell eher Plattenepithelkarzinome, selten jedoch auch Basalzellkarzinome
[155]. Eine besondere Form, das Trichotillobasalzellkarzinom, entsteht durch Trichotillomanie, das heißt durch ständiges Ausziehen von Haaren [28]. Ebenso sind fokale thermische Traumata mit anschließender Narbenbildung mit der Entstehung von Basalzellkarzinomen assoziiert, im Bereich der Augenlider sind diese jedoch sehr rar [114], [126].
Vereinzelt werden Basalzellkarzinome auch auf chronischen Ulzerationen beobachtet und
diesbezüglich in Verbindung mit chronischer Venostase gebracht, wobei die Differenzierung zwischen Ursache und Koinzidenz wohl kaum gelingen mag [22]. Ein Fallbericht gibt
darüber hinaus Anlass zur Diskussion, ob möglicherweise über maligne Transformation
aus Lichen ruber planus-Läsionen nicht nur Plattenepithelkarzinome, sondern auch Basalzellkarzinome hervorgehen könnten [3].
1.3.1.5
Immunsuppression
Es ist bekannt, dass Patienten mit beeinträchtigter Immunfunktion eine erhöhte Neuerkrankungsrate bezüglich Hauttumoren allgemein aufweisen [98], dabei spielt die abgeschwächte T-Zell-Aktivität eine wesentliche Rolle. Im Rahmen erworbener Immunschwä-
1 Einleitung
5
che haben speziell an AIDS erkrankte Personen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, Basalzellkarzinome zu entwickeln, Prädilektionsstelle ist hier der Rumpf [92].
Im Zusammenhang mit Transplantationen und damit einhergehender postoperativer, iatrogener Langzeitimmunsuppression ist ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko im Vergleich
zur Allgemeinbevölkerung beobachtet worden [59], dabei spielt die Art der verwendeten
Immunsuppressiva keine Rolle, das Hautkrebsrisiko steigt jedoch mit Dauer der immunsuppressiven Therapie [10].
Immuninkompetente Patienten haben signifikant häufiger Basalzellkarzinome vom infiltrativen Typ [116].
1.3.2
Endogene Faktoren
1.3.2.1
Assoziierte Syndrome und Genetik
In der Literatur werden einige Syndrome beschrieben, welche unter anderem durch gehäuftes und multiples Auftreten von Basalzellkarzinomen charakterisiert sind; diese müssen insbesondere bei jüngeren Patienten und multiplem Auftreten differentialdiagnostisch
in Betracht gezogen werden [28].
Happle teilte die Basalzellkarzinome, welche auf einer erblichen Disposition beruhen, in
drei Gruppen ein [58].
Die erste Gruppe umfasst monogene Erbleiden, unter denen Basalzellkarzinome als spezifisches Merkmal auftreten, hierzu zählt das Basalzellnävussyndrom, auch Gorlin-GoltzSyndrom genannt. Es wird autosomal-dominant vererbt, manifestiert sich mit hoher Penetranz und zeichnet sich in erster Linie durch ein frühes Auftreten multipler, initial kleiner
Basalzellkarzinome aus, wobei Anzahl und Größe der Tumoren im Verlauf der Erkrankung
zunehmen [54].
Weitere Symptome sind unter anderem Rippen- und Wirbelanomalien, Kieferzysten, Hypertelorismus, Spina bifida occulta, Katarakt, plantopalmare Verhornungsdefekte ( pits“)
”
und diverse zentralnervöse Veränderungen [58].
Im Rahmen des weniger bekannten, autosomal-dominant vererbten Bazex-Syndroms sind
die multiplen Basalzellkarzinome ebenso ein spezifisches Symptom, darüber hinaus
kommt es zur follikulären Atrophodermie und Hypotrichose [58].
Außerdem sind das Rombo-Syndrom, das Dugois-Colomb-Berthon-Syndrom sowie das
lineare unilaterale Basalzellkarzinom zu nennen [28].
Zur zweiten Gruppe gehören all jene Basalzellkarzinome, deren Auftreten als unspezifische Folge der vermehrten Lichtempfindlichkeit bedingt durch polygenetische Erbleiden
anzusehen ist, da sich häufig auch andere Hauttumoren entwickeln.
Dazu gehören Xeroderma pigmentosum, eine sehr seltene, autosomal rezessiv vererbte Störung der DNA-Reparaturmechanismen, welche schwerste Lichtschäden verbunden
mit der Entstehung jeglicher Art maligner epithelialer Neoplasien zur Folge hat. Ferner
ist der ebenfalls autosomal-rezessiv vererbte okulokutane Albinismus zu nennen, bei
dem Patienten aufgrund stark eingeschränkter oder gänzlich fehlender Melaninsynthese
nach starker UV-Exposition bereits frühzeitig Basalzellkarzinome und/oder andere maligne Hauttumoren entwickeln.
6
1.3 Ätiopathogenese
Durch die Affektion der Haut einerseits und die genetische Disposition andererseits zählen
diese Syndrome der Gruppe 1 und 2 zu den Genodermatosen.
Zur dritten Gruppe zählen Basalzellkarzinome, welche die Folge einer vermehrten Lichtempfindlichkeit in Abhängigkeit des ebenfalls polygen vererbten Pigmentierungstyps sind.
Durch verminderte Melaninsynthese ist der Schutz gegenüber UV-Strahlung reduziert
[170]. Helle Hauttypen (Fitzpatrick Typ 1 und 2) mit typentsprechenden Haarfarben (rot
oder blond) und Augenfarben (blau oder grün) sind demzufolge besonders gefährdet, im
Laufe des Lebens ein Basalzellkarzinom zu entwickeln [80], [85], [183].
Folgerichtig sind Basalzellkarzinome in der farbigen Bevölkerung wesentlich seltener zu
beobachten [51], [150], [182]. Eine positive Familienanamnese hinsichtlich des Auftretens von Hauttumoren scheint einen Risikofaktor nicht nur für multiple Basalzellkarzinome darzustellen [63], [92], [171], [175], ferner ist bei Patienten mit Basalzellkarzinom
die Wahrscheinlichkeit höher, weitere Basalzellkarzinome oder auch andere Hauttumoren
zu entwickeln [132], [182]. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass Mutationen auf verschiedenen Stufen im sogenannten Hedgehog Signaltransduktionsweg“ sowohl bei spo”
radischen Basalzellkarzinomen als auch beim Gorlin-Goltz-Syndrom häufig vorkommen,
es kommt zu einer Überaktivierung des normalerweise inaktiven Signalweges und damit
zur Genüberexpression [44]. Inhibitoren dieses Signalweges und damit die Entwicklung
gezielter Therapieansätze sind Gegenstand aktueller Forschung, erste Erfolge konnten
bereits verzeichnet werden [146].
1.3.2.2
Embryologie
Bis zum Ende der zehnten Entwicklungswoche verschmelzen die unpaare Stirn-Nasenwulst und die jeweils paarigen Ober- und Unterkieferwülste, bestehend aus Ektoderm und
Mesoderm, zum Mittelgesicht. Am Ort des Aufeinandertreffens der Wülste entstehen sogenannte embryonale Fusionslinien (Abbildung 1).
In der Kopf-Hals-Region bevorzugen Basalzellkarzinome anstelle der sogenannten Son”
nenterrassen“ eher den Mittelgesichtsbereich [28], dort wiederum werden Basalzellkarzinome häufig im Bereich des medialen Kanthus sowie der Nasolabialfalten festgestellt
[94]; in diesen Bereichen verlaufen die embryonalen Fusionslinien I und II (Abbildung 1).
Ein möglicher Zusammenhang wurde 1979 von Panje und Ceilley untersucht, deren Ergebnisse Anlass zur Annahme geben, dass die lokale Ausdehnung epithelialer Malignome tatsächlich durch embryologische Fusionslinien beeinflusst zu werden scheint, da diese als funktionelle Leitschienen den Weg des geringsten Widerstandes“ darstellen und
”
die Ausdehnung erleichtern. [118]
Granström et al. konnten den Zusammenhang zwischen embryologischen Grundlagen
und biologischem Verhalten 1986 weiter untermauern, indem sie zeigten, dass Basalzellkarzinome im Bereich embryologischer Fusionslinien nicht nur tiefer wuchsen, sondern auch signifikant häufiger rezidivierten als Basalzellkarzinome im übrigen Gesichtsund Halsbereich [56].
In einer retrospektiven Datenanalyse von 1455 Basalzellkarzinomen des Gesichts-HalsBereiches (davon 859 im Mittelgesichtsbereich) konnten Newman und Leffell 2007 mit
einer signifikant höheren Tumordichte im Areal der Verschlusslinien einen Einfluss der
Embryologie auf das klinische Verhalten der Basalzellkarzinome weiter unterstützen [112].
1 Einleitung
7
Abbildung 1: Verlauf der embryonalen Fusionslinien des Mittelgesichts (in Anlehnung an
[56])
1.4
Klinik
Hinsichtlich der Topografie verteilen sich periokuläre Basalzellkarzinome regelhaft mit abnehmender Häufigkeit wie unten aufgezählt [2], [20], [95], [120], das Unterlid ist die Prädilektionsstelle des periokulären Bereiches ([166]):
1. Unterlid
2. medialer Augenwinkel
3. Oberlid
4. lateraler Augenwinkel
1.4.1
Morphologie und klinische Klassifizierung
Basalzellkarzinome zeigen nicht nur im Bereich der periokulären Region eine große morphologische Vielfalt [15], [132], nachfolgend soll auf Charakteristika der häufigsten klinischen Varianten näher eingegangen werden.
8
1.4 Klinik
Das (papulo-)noduläre (solide) Basalzellkarzinom imponiert als perlmuttartig glänzender,
derber Knoten mit perlschnurartigem Randsaum und typischen Teleangiektasien (Abbildung 2). Es ist nicht nur im Gesichtsbereich, sondern auch im Bereich des Augenlides die häufigste Form [96], [133], [141]. Nach Holubar sind noduläre Basalzellkarzinome die häufiger ulzerierende Variante [64]. Besondere Verlaufsformen stellen das durch
eher oberflächlichen, ausgedehnten Gewebszerfall charakterisierte Ulcus rodens und das
durch tiefgreifende, agressive Knorpel- und Knochenzerstörung charakterisierte Ulcus terebrans dar. Der Tumorrand ist dabei nie von der Ulzeration betroffen [35].
Abbildung 2: Noduläres Basalzellkarzinom der unteren Lidkante
1 Einleitung
9
Superfizielle/Rumpfhautbasalzellkarzinome (Synonyme: u.a. Basalioma pagetoides
DARIER, Erythematoides Basaliom, ARNING’sche Karzinoide, Rumpfhautepitheliom JADASSOHN) imponieren klinisch als unregelmäßig scharf begrenzte, flache gelbbraune
bis rötlich braune Plaques (Abbildung 3). Das Zentrum ist leicht eingesunken, schuppig
belegt und kann Erosionen sowie dezente Vernarbungen aufweisen [35]. Ulzeration, Knotenbildung und Tiefenwachstum werden selten beobachtet [35], [64].
Prädilektionsstelle ist der Rumpf, dort findet sich häufig ein multiples Auftreten bevorzugt
im jüngeren Alter [7].
Abbildung 3: Superfizielles, infraokuläres Basalzellkarzinom
10
1.4 Klinik
Sklerodermiforme (morpheaartige) Basalzellkarzinome (Abbildung 4) zeigen sich als narbenähnliche, nach peripher äußerst schwierig abgrenzbare Läsionen, dies führt häufig zur
Unterschätzung der subklinischen Tumorausdehnung und damit zu inkompletten Resektionen [110]. Bei den weißlichen bis gelblichen, derb indurierten Plaques ist der Rand besser tast- als sichtbar, die Oberfläche ist glatt bis glänzend. Sie treten vorwiegend einzeln
im Gesicht auf [7], [35], [140], eine typische Prädilektionsstelle ist die Nasolabialfalte [94].
Aufgrund einer höheren Rezidivrate werden sie zu den Hochrisiko-Basalzellkarzinomen
gezählt [184].
Abbildung 4: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante
1 Einleitung
11
Pigmentierte Basalzellkarzinome
Pigmentierung kann über zwei Wege entstehen: Zum einen können bei der Tumorgenese Melanozyten leicht mit in die entstehenden Tumorkomplexe geraten, zum anderen
kann es sich um Residuen im Rahmen stattgehabter Hämorrhagien handeln. In 2,5 %
der Fälle erscheint die Pigmentierung des Tumors derart auffällig (Abbildung 5), dass
sie dokumentiert wird [66]. Pigmentierte Basalzellkarzinome weisen meist den gleichen
klinisch-morphologischen Aufbau wie die noduläre Form auf, jedoch kann in allen übrigen
Formen ebenfalls Pigment auftreten [35].
Abbildung 5: Pigmentiertes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante
Metatypisches Basalzellkarzinom bzw. verwilderte“ Form (Carcinoma spino-basozellula”
re)
Darier und Ferrand waren zu dem Schluss gekommen, dass es zwischen den basozellulären (atypischen) und spinozellulären (typischen) Epitheltumoren eine Mischform gibt,
sie wurde als metatypisch“ bezeichnet und in zwei Unterformen unterteilt [26]:
”
1. Typ mixté“ – innerhalb der parenchymatösen Formation treten Keratinisierungs”
herde auf
2. Typ intermediaire“ – ein entdifferenziertes Basaliom mit der Fähigkeit zur Metasta”
sierung
Klinisch-morphologisch weist dieser Typ keine prägnanten Charakteristika auf, tendenziell
ähnelt er aber eher dem Basalzellkarzinom und kann in sämtlichen Unterarten auftreten.
Im Unterschied zum reinen Basalzellkarzinom ist diese Verlaufsform allerdings aggressi-
12
1.4 Klinik
ver und hat die Fähigkeit zu metastasieren [25].
Heutzutage wird jedoch korrigiert, dass es sich beim type mixté“ um ein Basalzellkarzi”
nom mit keratotischer Differenzierung handelt und lediglich der type intermediaire“ ein
”
echtes metatypisches“ Karzinom darstellt [28], [86]. Holubar beschreibt die sogenannte
”
verwilderte Form“ als Endpunkt der Entwicklung vom Basaliom“ hin zum echten Karzi”
”
nom [64], die intermediäre Form wird auch als basosquamös“ bezeichnet [62]. Es zählt zu
”
den Hochrisikobasalzellkarzinomen, da es tendenziell häufiger metastasiert [38], dementsprechend sollten Therapie und Nachbehandlung intensiver sein. Die bevorzugte Lokalisation dieser Unterart ist die zervikofaziale Region [160].
Die endgültige Diagnose gelingt dann eher licht- als elektronenmikroskopisch, da Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome feinstrukturell annähernd identisch sind [75].
Nach neueren Erkenntnissen handelt es sich eher um Basalzellkarzinome mit besonderer
Differenzierung und nicht nur um Basalzellkarzinome mit Anteilen von Plattenepithelkarzinomen [155].
Daher sollten metatypische Basalzellkarzinome möglicherweise sogar neben Basalzellund Plattenepithelkarzinomen als dritte Entität in die Gruppe der Nonmelanoma Skin
”
Cancer“ (NMSC) eingeordnet werden [160].
Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Systeme zur Klassifikation der Basalzellkarzinome
vorgeschlagen, dabei lagen unterschiedliche Kriterien zugrunde. Eine einheitliche Einteilung gestaltet sich aber nicht nur aufgrund der großen morphologischen Vielfalt schwierig, da bereits die Begriffsbestimmung problematisch ist (siehe 1.1). Die Stadieneinteilung nach der UICC-Klassifikation (Unio internationalis contra cancrum) ist für das Basalzellkarzinom nicht gebräuchlich, da die T-Klassifizierung (Tumorausdehnung) zu grob ist
und die Kategorien N (Nodulus) und M (Metastase) nur selten vorkommen.
Ehlers und Holubar teilten die Basalzellkarzinome unter klinischen-morphologisch Aspekten in drei Gruppen ein, in denen das Basalzellkarzinom jeweils in der pigmentierten oder
unpigmentierten Form auftreten kann [35], [64]:
1. Knotige, häufiger ulzerierende Basaliome
2. Plane, seltener ulzerierende Basaliome
3. Sonderformen
• Knotiges Basaliom
• Knotig-ulzerierendes Ba-
• oberflächlich vernarben-
• Basalzellnae-
saliom
• Ulcus terebrans
• vegetierendes Basaliom
• erythematoides Basali-
des Basaliom
om
• sklerodermiformes
Basaliom
1.4.2
vussyndrom
(GorlinGoltz-Syndrom)
• intraepidermales Epitheliom
• Epithelioma calcificans
(Malherbe)
• Fibroepitheliom (Pinkus)
Wachstumsverhalten
Basalzellkarzinome entstehen in der Regel ohne Präkanzerose [50], [99]. Beginnend
als umschriebene, hautfarbene Papel, entwickeln sich im Verlauf oft der typische perl-
1 Einleitung
13
schnurartige Randsaum und Teleangiektasien, wobei es später auch zu zentraler Atrophie und Ulzerationen kommen kann. Das Wachstum nimmt einen langsamen, kontinuierlichen, nicht selten jahrzehntelangen Verlauf. Aufgrund asymmetrischer, horizontaler
Tumorausläufer ist eine Abschätzung der befallenen Fläche nicht immer möglich, ausgedehnte Tiefeninfiltration und destruktives Verhalten können im periokulären Bereich bis
zur Exenteratio orbitae und in seltenen Fällen sogar zum Tode des Patienten führen.
Basalzellkarzinome werden fast ausschließlich auf der behaarten Haut festgestellt, ein
Auftreten an Hand- und Fußsohlen wird mit wenigen Ausnahmen nur beim Basalzellnävussyndrom beobachtet [86].
Bei Basalzellkarzinomen speziell im Bereich der Lidkante wird Wimpernverlust als ein
generelles Malignitätskriterium häufig beobachtet.
1.5
Histologie
1.5.1
Histologische Klassifizierung
Die WHO unterteilt Basalzellkarzinome hinsichtlich histologischer Kriterien wie folgt [178]:
• Superfizielles Basalzellkarzinom
• Noduläres (solides) Basalzellkarzinom
• Mikronoduläres Basalzellkarzinom
• Infiltratives Basalzellkarzinom (sklerosierend oder nicht-sklerosierend)
• Fibroepitheliales Basalzellkarzinom
• Basalzellkarzinom mit adnexoider Differenzierung (follikulär, ekkrin)
• Basosquamöses Basalzellkarzinom
• Keratotisches Basalzellkarzinom
• andere Varianten (zystisch, adenoid, sklerosierend, infundibulozystisch, pigmentiert, sonstige)
Dabei wird auf die Differenzierung der einzelnen Zellen Rücksicht genommen, diese kann
in Richtung Hautadnexe festgelegt sein, das heißt Merkmale von Haarfollikeln (keratotisch), Talgdrüsen (zystisch) sowie apokrinen und ekkrinen Drüsen (adenoid) aufweisen.
Basalzellen undifferenzierter Basalzellkarzinome weisen keine derartigen Strukturmerkmale auf, Lever und Schaumburg-Lever haben ihrer Einteilung diesen Umstand zugrunde
gelegt [86]:
1. Histologisch undifferenzierte Basalzellkarzinome
• solides Basalzellkarzinom
• superfizielles Basalzellkarzinom
• sklerodermiformes Basalzellkarzinom
14
1.5 Histologie
• solides Basalzellkarzinom mit sklerodermiformen Anteilen
2. Histologisch differenzierte Basalzellkarzinome
• adenoides Basalzellkarzinom
• zystisches Basalzellkarzinom
• keratotisches Basalzellkarzinom
• Kombination aus zystischen, adenoiden und keratotischen Anteilen
3. Basalzellkarzinome mit differenzierten und undifferenzierten Anteilen
• solides Basalzellkarzinom mit adenoiden Anteilen
• solides Basalzellkarzinom mit zystischen Anteilen
4. Sonderformen
• metatypisches Basalzellkarzinom
• Kollisionstumor
Hierbei ist eine exakte Trennung nicht ohne Weiteres möglich, da alle Differenzierungstendenzen meist sehr unreif bleiben und in einem Tumor unterschiedliche Differenzierungsmuster vorkommen können [21], [77].
1.5.2
Histopathologie
Grundsätzlich bestehen Basalzellkarzinome aus Parenchym- (ektodermal) und Stromaanteilen (mesodermal) [124]. Diese beiden Komponenten gehen dabei offenbar eine wechselseitige Beziehung ein, da Versuche, Tumorzellen in Abwesenheit des nährenden Stromas zu kultivieren, fehlschlugen [168].
Die im Vergleich zu normalen Basalzellen deutlich größeren Tumorzellen haben einen
deutlich geringeren Reifegrad, sie gehen von pluripotenten primordialen Epithelzellen aus
und unterhalten untereinander keine interzellulären Brücken [25], [86]. Sie sind durch prominente, länglich-ovale Kerne und einen schmalen Zytoplasmasaum mit einer typischen
Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns gekennzeichnet. In der Peripherie der Tumorformation weisen die Zellen eine strenge Palisadenanordnung auf, im
Inneren sind sie eher zufällig angeordnet. Es finden sich wenige Mitosen, in bis zu 1 %
aller Basalzellkarzinome kommen mehrkernige Riesenzellen vor [139].
Die Epithelkomplexe sind in ein spezifisches, bindegewebiges Stroma als Matrix eingebettet, es enthält parallel angeordnete Kollagenfasern, junge Fibroblasten und Mastzellen.
Nachfolgend soll auf histologische Besonderheiten der häufigsten Vertreter eingegangen
werden.
1 Einleitung
15
a) Noduläres Muster (Abbildung 6)
Es finden sich basophile, unterschiedlich große Tumornester, die Begrenzung gegen das Bindegewebe ist scharf und teilweise durch Spaltbildung (Lakunen) gekennzeichnet. Die soliden Komplexe sind in die Epidermis eingebettet und können
sowohl untereinander als auch mit der Epidermis durch Fortsätze verbunden sein.
Ulzerationen zeigen sich als entzündliches, vorwiegend lymphozytäres Infiltrat.
Es können verschiedene Ausdifferenzierungen beobachtet werden.
Zystisch differenzierte Formen zeigen durch zentrale Degeneration bedingte Hohlräume [62].
Adenoid differenzierte Tumoren weisen tubuläre, drüsenartige Zellformationen auf,
die meist nur aus zwei Lagen basaloider Zellen bestehen und netzartig miteinander
in Verbindung stehen, das Stroma erscheint mukös.
Das histologische Bild keratotischer Basalzellkarzinome wird zum einen durch parakeratotische Zellen mit elongierten Zellkernen und eosinophilem Zytoplasma und
zum anderen durch die Bildung von Hornzysten geprägt. [86]
Im Bereich des Augenlides stellen solide, undifferenzierte Basalzellkarzinome den
größten Anteil dar [100].
Abbildung 6: Noduläres Basalzellkarzinom (200-fache Vergrößerung, HE-Färbung)
16
1.5 Histologie
b) Superfizielles Muster (Abbildung 7)
Charakteristisch sind schwalbennest-ähnliche Epithelknospen“, diese können dünn
”
mit der epidermalen Basalzellschicht verbunden sein, an den Verbindungsstellen erscheint die Epidermis dünner [66].
Die Tumorkomplexe gehen in der Regel nicht über das obere Bindegewebe des
Coriums hinaus, das umgebende Bindegewebe ist mit einzelnen lymphatischen
Entzündungszellen durchsetzt [28].
Abbildung 7: Superfizielles Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE-Färbung)
1 Einleitung
17
c) Sklerodermiformes Muster (Abbildung 8)
Histologisch fällt vor allem die Hypertrophie des Stromas auf, die basaloiden Zellnester sind klein und einzeln gesät. Die typische Palisadenanordnung, wie sie beim
soliden und superfiziellen Typ zu beobachten ist, fehlt hier [64].
Abbildung 8: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE-Färbung)
18
1.5 Histologie
d) metatypisch (Abbildung 9)
Ausgehend vom Standpunkt, dass zu den metatypischen Basalzellkarzinomen lediglich jene vom intermediären Typ gehören, soll hier auch nur auf deren histologisches Bild eingegangen werden.
Die typische Parchenchym-Stroma-Relation ist gestört, die entdifferenzierten parenchymatösen Formationen wachsen regellos ohne periphere Palisadenanordnung in
das Bindegewebe ein. Es dominieren zwei Arten von Zellen, die einen sind groß
mit ovalem, blassem Kern, die anderen sind klein und haben längliche, dunkle Kerne [86], vereinzelt finden sich keratinisierte, bowenoide oder squamöse Zellhaufen
[155].
Abbildung 9: Metatypisches Basalzellkarzinom (100-fache Vergrößerung, HE- Färbung)
1 Einleitung
1.6
19
Rezidive
Bei der Interpretation von Rezidivraten ist immer die Nachbeobachtungszeit miteinzubeziehen, dabei entspricht die Anzahl der Rezidive x 100 im Verhältnis zur Gesamtzahl
behandelter Basalzellkarzinome der rohen“ Rezidivrate. Diese ist in der Regel zu niedrig,
”
da auch Patienten, die aus unterschiedlichen Gründen bereits nach kurzer Nachbeobachtungszeit aus der Studie ausscheiden, mitgerechnet werden.
Das Verhältnis der Anzahl der Rezidive mal hundert zur Anzahl der rezidivfreien Basalzellkarzinome, die mindestens 5 Jahre nachbeobachtet wurden, plus Basalzellkarzinome, die innerhalb des 5-Jahres Nachbeobachtungszeitraums rezidivierten, entspricht der
strengen“ Rezidivrate. Diese ist in der Regel zu hoch, da Patienten, auch wenn sie kurz
”
vor Erreichen der 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit ausscheiden, nicht mitgerechnet werden.[150]
In Zusammenschau der klinischen und histologischen Merkmale sowie der individuellen
Tumoranamnese lässt sich das biologische Verhalten und die damit verbundene Rezidivwahrscheinlichkeit zumindest grob einschätzen. Im periokulären Bereich liegt sie zwischen 0-10 % [32], [120], [130]. Die Region der Augenlider an sich ist bereits als Risikofaktor für Rezidive anzusehen [136], Basalzellkarzinome im medialen Kanthus mit großer
Ausdehnung in die Tiefe und sklerosierender Histologie weisen das größte Rezidivrisiko
auf [95], [100], [123], [166]. Ferner haben sowohl Rezidivtumoren eine höhere Rezidivrate als Primärtumoren [74], [95], [150] als auch Basalzellkarzinome in der nasalen und
periokulären Region [147], [161]. In Studien über die Rezidivraten inkomplett resezierter
Basalzellkarzinome kommt es aber nur in 19-67 % der Fälle zu Rezidiven [13], [27], [53],
[106], [119], [130], [147], [161], [174]. Dabei spielt zum einen wahrscheinlich die Spontanregression verbliebener Tumorzellnester eine Rolle, zum anderen kommt die Tatsache in
Betracht, dass der Tumor exakt bis an den Schnittrand, nicht jedoch darüber hinausreichte
[53]. Unter Umständen wäre daher eine abwartende Haltung unter engmaschiger Kontrolle bei in situ belassenen Tumoranteilen durchaus vertretbar [119], [154]. Eine Nachresektion kann die Rezidivwahrscheinlichkeit anscheinend nicht auf das Niveau primär komplett
exzidierter Basalzellkarzinome senken [184], die Rezidivrate nach histologisch gesicherter kompletter erster Exzision ist vergleichsweise geringer [32], [154].
Wenn größere Tumoren subtotal entfernt werden, führt dies anscheinend öfter zu Rezidiven als bei kleineren Tumoren, solide und superfizielle Tumoren hingegen neigen nach
inkompletter Resektion häufiger zur Spontanregression [13]. Generell scheinen größere
Tumoren (> 2 cm Durchmesser) ein höheres Rezidivrisiko zu haben [136]. Bis zu 96 %
aller Rezidive von Primärbasalzellkarzinomen treten in den ersten fünf Jahren auf [56],
nahezu alle Rezidive treten innerhalb von 10 Jahren nach Erstbehandlung auf [137].
Rezidive selbst sind ebenso zu den Hochrisikobasalzellkarzinomen zu rechnen, da sie
neben der höheren Rezidivwahrscheinlichkeit insbesondere im Gesicht ein invasiv-destruktives Wachstumsverhalten zeigen [162].
20
1.7 Metastasierung
1.7
Metastasierung
Folgende Diagnosekriterien für metastasierende Basalzellkarzinome wurden 1951 von
Lattes und Kessler postuliert [84]:
1. Der betreffende Primärtumor muss von der Haut ausgehen und nicht von den Drüsen
oder Schleimhäuten.
2. Metastasen müssen entweder in den Lymphknoten oder in den inneren Organen
nachweisbar sein. Eine Ausbreitung per continuitatem muss ausgeschlossen werden.
3. Das histologische Bild des Primärtumors und der Metastasen muss einheitlich sein
und einem typischen Basaliom entsprechen.
4. Metastasen dürfen nicht mit epidermoiden Differenzierungsarealen vermischt sein.
Diese Kriterien sind allerdings heute unter Berücksichtigung des Konzeptes des metatypischen Basalioms nicht mehr haltbar, außerdem ist es durchaus möglich, dass das histologische Differenzierungsmuster der Metastase von dem des Primärtumors abweicht
[31], [72].
Metastasierende Basalzellkarzinome sind relativ selten, daher ist das wissenschaftliche
Interesse daran enorm und es gibt eine Vielzahl an publizierten Einzelfällen [23], [31],
[38], [68], [84], [91], [117], [164].
Einige Autoren hingegen sprechen den klassischen Basaliomen“ unter Anwendung der
”
oben genannten Kriterien diese Eigenschaft jedoch gänzlich ab, es handele sich um Fehl”
diagnosen“ oder atypische, verwilderte Formen [25], [79], [135].
Die Erstbeschreibung eines lymphogen metastasierten Ulcus rodens bei einem 46-jährigen Mann erfolgte 1894 durch Beadles [5], 1981 konstatierte Kerl 130 Fälle [72], bis 1984
zählten von Domarus und Stevens 170 Fälle in der Literatur [31], Ozgediz et al. gaben
2008 einen Bestand von rund 300 Fällen an [117].
Die Metastasierungsrate, bezogen auf die Gesamtzahl der Basalzellkarzinome, wird mit
0,0028-0,1 % angegeben [31], [64], exakte Aussagen sind allerdings unter anderem aufgrund potentieller Fehldiagnosen schwierig zu treffen.
Die bevorzugte Lokalisation der Primärtumoren ist der Kopf-Hals-Bereich, es handelt sich
vornehmlich um große, ulzerierte, lokal tief infiltrierende und/oder initial insuffizient therapierte Basalzellkarzinome [72], [133], [184], häufig gehen der Metastasierung jahrelange
Krankheitsverläufe voraus. Basalzellkarzinome metastasieren anscheinend häufiger bei
Männern [38], [72], [91].
Am häufigsten finden sich die Metastasen in den regionalen Lymphknoten (68 %), ferner ist die hämatogene Metastasierung in Lunge und Pleura (20 %), Leber (18 %) und
Skelettsystem (17 %) beschrieben [31]. Patienten mit Fernmetastasen waren bei Diagnosestellung signifikant jünger als mit regionalen Metastasen [101].
1 Einleitung
1.8
21
Diagnostik und Differentialdiagnosen
Die Verdachtsdiagnose eines Basalzellkarzinoms wird in erster Linie klinisch gestellt, eine histologische Absicherung ist jedoch ratsam, da selbst die diagnostische Genauigkeit
erfahrener Kliniker nicht bei 100 % liegt [127]. Payne et al. bezifferten die Trefferquote der
klinischen Diagnose auf etwa 60 % [120].
Möglichkeiten der Materialgewinnung sind Inzisions- und Exzisionsbiopsie, die ShaveBiopsie wie auch die therapeutische Exzision per se. Die optimale inzisionale Biopsie
erfüllt folgende Kriterien [179]:
1. Es wird ein repräsentatives Areal aus der klinisch relevanten Läsion entnommen.
2. Das entnommene Material hat eine der histologischen Aufarbeitung adäquate Größe.
3. Es wurde nicht traumatisiert oder zerdrückt.
4. Es enthält normales Gewebe vom Rand der Läsion, um die Übergangszone darzustellen.
Die histologische Aufarbeitung kann im Kryostatschnittverfahren mit dem Vorteil der
schnellen Verfügbarkeit durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit ist das Paraffinschnittverfahren, welches eine deutlich bessere Qualität der Schnitte bietet und damit
dem Kryostatverfahren in der Aussagekraft eindeutig überlegen ist. [28], [42], [60], [73]
Die Qualität der Probeentnahme kann sich unter Umständen auf die Rezidivneigung des
Basalzellkarzinoms auswirken, wenn mehr als eine histologische Differenzierung enthalten ist, die aggressivere Komponente jedoch nicht miterfasst wird und demzufolge nicht
adäquat therapiert wird [21].
Aufgrund der Tendenz, lokal-destruierend in die Tiefe zu wachsen, ist insbesondere bei
großen Tumoren die Infiltration der Orbita und/oder umgebender Strukturen mittels Computertomografie oder Magnetresonanztomografie zu untersuchen [60].
22
1.9 Therapie
Die differentialdiagnostischen Überlegungen stützen sich unter anderem auf das Wachstumsverhalten und morphologische Besonderheiten [132]:
Typ
Differentialdiagnose
Knotig
u.a.
Naevuszell-Naevus
Dermatofibrom
malignes Melanom
Ulzerierend
u.a.
spinozelluläres Karzinom
Pyodermie
Vegetierend
u.a.
Granuloma pyogenes
Spinozelluläres Karzinom
malignes Melanom
Flach-vernarbend
u.a.
Narben
Lupus vulgaris
Syphilid (III)
Superfiziell
u.a.
Morbus Paget
Morbus Bowen
Ekzem
Psoriasis
malignes Melanom
Sklerodermiform
1.9
u.a.
Narben
Therapie
Die Lidregion stellt aufgrund ihrer unmittelbaren Nähe zum Augapfel besondere Anforderungen an die Therapie, dabei ist das oberste Ziel die Heilung des Tumorleidens, hier
sollte unter der Vorgabe bestmöglicher funktioneller sowie ästhetischer Gesichtspunkte so radikal wie nötig vorgegangen werden. Die Auswahl der therapeutischen Option
ist stets der genauen Kenntnis tumorabhängiger Faktoren wie Lokalisation, Wachstumsdauer, Ausdehnung und Histologie unterworfen. Patientenabhängige Faktoren wie Alter,
Allgemeinzustand und Wille des Patienten spielen ebenfalls eine große Rolle [83]. Bei Tumoren mit unterschiedlichen histologischen Anteilen ist unbedingt darauf zu achten, die
aggressivere Komponente adäquat zu behandeln [21].
Generell ist der Vergleich der verschiedenen Therapiemodalitäten insbesondere im Hinblick auf Rezidivraten aufgrund heterogener Studientypen sehr schwierig [137], [163].
1.9.1
Histologisch kontrollierbare Verfahren
Bereits Jacob postulierte, dass das effektivste Vorgehen bei dieser Erkrankung, die zu
diesem Zeitpunkt noch keinen eigenen Namen hatte, die frühe operative Therapie ist [67].
Ein wesentlicher Vorteil besteht in der Möglichkeit der histologischen Schnittrandkontrolle
1 Einleitung
23
des Exzidates, verbliebene Tumorzellnester können relativ sicher identifiziert und adäquat
weiterbehandelt werden. Bei größeren Defekten werden unter Umständen aufwendige
rekonstruktive Verfahren angewendet, diese werden in Kapitel 2 näher beschrieben.
1.9.1.1
Konventionelle Chirurgie
Die konventionelle Chirurgie ist leitliniengemäß empfohlen bei kleineren, nodulären Tumoren jeder Lokalisation sowie bei größeren Tumoren des Stammes und der Extremitäten
[60].
Sie ist das häufigste Verfahren und kann ein- oder mehrzeitig angewendet werden. Je
nach intraoperativem Befund wird die Wunde dann entweder unmittelbar nach der Exzision verschlossen oder temporär mit synthetischem Hautersatz oder sterilem Verbandsmaterial abgedeckt, um zwischenzeitlich die histopathologische Aufarbeitung durchzuführen und wenn nötig in weiteren Sitzungen Tumorfreiheit zu erlangen. Im Vergleich
zur dreidimensionalen histografischen Aufarbeitung (siehe 1.9.1.2) werden hier vertikale,
1-3 mm dicke, parallele Schnitte des Exzidates angefertigt und zweidimensional betrachtet [17]. Zwar ist der Abstand zwischen Tumor und Exzidatrand gut erkennbar, allerdings
können feine Ausläufer in den Zwischenräumen übersehen werden und zu falsch negativen Befunden führen [131], die subklinische Tumorausdehnung ist dabei auch vom histologischen Subtyp abhängig und deckt sich nicht immer mit der makroskopischen Größe
des Tumors [12].
Die Angaben über Raten initial inkompletter Tumorentfernung schwanken stark und sind
sowohl vom Operateur und den Operationsmodalitäten als auch von den Tumorverhältnissen in situ abhängig [57], [65], [130], [154], [159], [174]. Im Gesicht kommt es jedoch
häufiger zu nicht vollständigen Exzisionen als im übrigen Bereich des Körpers [106], [119].
Mit der konventionellen Chirurgie lassen sich bei korrekter Indikationsstellung im Mittel bei
Nachbeobachtungszeiten bis fünf Jahren Rezidivraten von 2,8 % erzielen, bei Nachbeobachtungszeiten über 5 Jahren liegen diese mit 10,1 % vergleichsweise höher [137]. Bei
kleinen nodulären Primärtumoren ist die konventionelle Chirurgie die Therapie der Wahl
[105], [162], [163], die kosmetischen Ergebnisse sind sehr gut [149].
1.9.1.2
Mikrografische Chirurgie nach Frederic E. Mohs
Die mikrographische (histographische) Chirurgie nach Mohs ist das Verfahren mit der
geringsten Rezidivrate und im angloamerikanischen Raum sowie in Australien sehr weit
verbreitet [102].
Der Unterschied liegt in der histopathologischen Aufarbeitung des Exzidates. Die Resektion des Tumors erfolgt, nach Markierung des Sicherheitsabstandes von mindestens 2 mm
unter leichter Traktion, gewebesparend en-bloc, danach werden aus dem Schnittbereich
weitere Gewebeproben entnommen und intraoperativ einer lückenlosen, dreidimensionalen, histopathologischen Beurteilung unterzogen, sodass subklinische Tumorausläufer
genau lokalisiert und unter Schonung gesunden Gewebes gezielte schnittrandparallele
Nachexzisionen vorgenommen werden können [17].
Die Methode nach Mohs ist leitliniengemäß empfohlen bei der Behandlung von Basalzellkarzinomen des infiltrativen Typs am Kopf und an den distalen Extremitäten, bei grö-
24
1.9 Therapie
ßeren Basalzellkarzinomen (über 5 mm Durchmesser) in Problemlokalisationen (Lippen,
Nase, Orbital- und Aurikularbereich), bei großen Tumoren (über 20 mm Durchmesser)
der übrigen Gesichtslokalisationen sowie bei Rezidivtumoren [60], [162]. Nachteilig ist
ein im Vergleich zu anderen Verfahren hoher Kosten- und Zeitaufwand [17]. Eine Untersuchung an 2016 Basalzellkarzinomen zeigt die Vorhersagewahrscheinlichkeit der Tumorfreiheit des Exzidatrandes unter mikrografischer Kontrolle gestaffelt nach Größe des
Tumors in Abhängigkeit vom Sicherheitsabstand. So ist die Exzision kleiner Basalzellkarzinome (< 10 mm) mit 2 mm Sicherheitsabstand in 70 % der Fälle tumorzellfrei, bei
3 mm Sicherheitsabstand sind es 84 % und mit 5 mm Sicherheitsabstand beträgt die
Wahrscheinlichkeit der kompletten Exzision 95 %. Für größere und/oder fibrosierende
Primärbasalzellkarzinome war die Wahrscheinlichkeit der tumorfreien Exzision in Abhängigkeit vom Sicherheitsabstand kleiner, für Rezidivtumoren war dieser Unterschied sogar
signifikant. Daher sind initial größere Sicherheitsabstände nötig, was in einigen Fällen
wiederum zu unnötigem Verlust gesunden Gewebes führen kann [12]. Eine Studie zeigte,
dass die vorherige Anwendung von Imiquimod bei nodulären Basalzellkarzinomen des
Gesichtsbereiches die Tumorgröße signifikant reduzieren konnte und der Gewebsverlust
durch die Exzision deutlich geringer war, dieser Ansatz könnte interessant für die periokuläre Region sein, Kosten-Nutzen-Analysen stehen aber noch aus [48].
Die Rezidivrate für Primärtumoren, welche mit dieser Methode behandelt werden, wird in
der Literatur im Mittel mit 1 % für eine Nachbeobachtungszeit unter fünf Jahren angegeben, bei Nachbeobachtungszeiten über 5 Jahren liegt sie bei 1,4 % [137], in einer großen
australischen Datenbank wird die 5-Jahresrezidivrate für periokuläre Primärtumore sogar
mit 0 % angegeben [95]. In einer konsekutiven Serie von Mohs selbst wird bei 1414 Basalzellkarzinomen in einer Nachbeobachtungszeit von über 5 Jahren eine Rezidivrate von
2 % ermittelt [103].
Bei vorbehandelten Rezidivtumoren liegt die Rezidivrate im Mittel bei 5,2 % für einen
Nachbeobachtungszeitraum von weniger als 5 Jahren und bei 5,6 % für einen Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 5 Jahren [136], [138], in Australien liegt die 5-Jahresrezidivrate mit 7,8 % etwas höher [95].
Kontrollierte randomisierte Studien, welche die Technik nach Mohs mit der konventionellen Chirurgie speziell für periokuläre Baselzellkarzinome bezüglich Outcome und Rezidivrate vergleichen, fehlen bisher [108]. Mosterd et al. konnten 2008 aber in einer grossen kontrollierten randomisierten Studie an Basalzellkarzinomen des Gesichtsbereiches
zeigen, dass Rezidive welche mit der Technik nach Mohs behandelt wurden, signifikant
seltener rezidivierten als nach Anwendung der konventionellen Methode. Für Primärbasallzellkarzinome konnte kein Unterschied gefunden werden. [105] Somit ist die Technik
nach Mohs für periokuläre Rezidivbasalzellkarinome der konventionellen Chirurgie offenbar überlegen.
1.9.2
Histologisch nicht kontrollierbare Verfahren
Die meisten Basalzellkarzinome treten im Bereich des Gesichtes auf, das Ausmaß chirurgischer Interventionen wird durch die Nähe zu wichtigen anatomischen Strukturen limitiert. Histologisch nicht kontrollierte Verfahren bieten viele Alternativen, bei korrekter Indikationsstellung werden gute Heilungsraten erzielt. Aufgrund geringerer Invasivität sind sie
1 Einleitung
25
angezeigt bei nicht gegebener Narkosefähigkeit, schlechtem Allgemeinzustand, Antikoagulation oder weiteren OP-Kontraindikationen. In den meisten Fällen von Basalzellkarzinomen sollten diese Therapieoptionen aufgrund erhöhter Rezidivraten zwar nicht die
erste Wahl sein, sie stellen aber eine gute Option in der Behandlung älterer Patienten dar
[152].
Von Vorteil sind dabei Gewebeerhalt, was insbesondere im Gesichtsbereich eine Rolle
spielt, sowie ambulante Durchführbarkeit. Es müssen keine aufwendigen Rekonstruktionen zur Defektdeckung durchgeführt werden. Nachteil der nichtoperativen Verfahren ist
die fehlende Möglichkeit der histologischen Kontrolle der Exzidatränder.
1.9.2.1
Kryotherapie
Die Zerstörung des Tumors durch Kälte erfolgt mit flüssigem Stickstoff im direkten Kontaktoder offenem Sprayverfahren bei bis zu -196 ◦ C, die Eindringtiefe wird mit 6-7 mm angegeben [17]. Es werden mindestens zwei, besser drei Gefrier-Auftauvorgänge durchgeführt
[16] [100].
Die Kryotherapie kommt vor allem bei kleineren, nodulären Tumoren und gegebenenfalls beim Basalzellnävussyndrom bzw. multiplen Basalzellkarzinomen in Frage und stellt
darüber hinaus für Patienten höheren Alters eine kostengünstige Alternative zur Operation dar [60]. Sie ist ebenfalls anwendbar bei vorbestrahlten Rezidivtumoren [100]. Einige
Autoren fordern jedoch zum zurückhaltenden Einsatz des Verfahrens auf, da es aufgrund
fehlender histologischer Kontrolle regelhaft zu Rezidiven kommt [1].
Bei korrekter Indikationsstellung lassen sich mit der Kryotherapie im Mittel Rezidivraten
von 3,7 % bei Nachbeobachtungszeiten bis fünf Jahren erzielen, bei Nachbeobachtungszeiten über 5 Jahren liegt sie bei 7,5 % [137]. Bei Lidbasalzellkarzinomen im Speziellen
liegt die 5-Jahres-Rezidivrate bei 4,6 % [100] bis 7,6 % [166], die Heilungsraten sind vergleichbar mit denen der konventionellen Exzision [16]. Die Größe und die Histologie des
Tumors haben dabei Einfluss auf die Rezidivrate [43], [166]. Postoperativ kommt es zum
dauerhaften Zilienverlust sowie zu einer temporären Depigmentierung des behandelten
Areals, hinsichtlich kosmetischer Aspekte werden jedoch sehr gute Ergebnisse erzielt
[17], [90], lediglich bei sehr großen Tumoren kommt es gelegentlich zu ungünstigen Narben [43], [166].
1.9.2.2
Strahlentherapie
Aufgrund der hohen Strahlensensibilität des Tumorgewebes galt die schmerzlose Radiotherapie früher als Therapie der Wahl [25]. Die Standardbehandlung ist die Röntgenoberflächenbestrahlung [121], dabei wird der sichtbare Tumor mit einem Sicherheitsabstand
von 10 mm bestrahlt. Weitere Methoden sind die interstitielle Brachytherapie und die konventionelle Radiotherapie.
Die Einzeldosis beträgt zwischen 3,5 und 5 Gy. Die Gesamtdosis liegt zwischen 45 und
85 Gy. Aufgrund der Strahlenempfindlichkeit des Auges ist ein angemessener Strahlenschutz anzuwenden. [158]
Zur Anwendung kommt die Bestrahlung in der Palliativbehandlung inoperabler Tumoren,
26
1.9 Therapie
bei Patienten höheren Alters mit Karzinomen im Gesichtsbereich mit vorwiegend nodulärem Wachstumstyp und ohne Infiltration in Knorpel oder Knochen. Kontraindikationen
sind das Basalzellnävussyndrom, das Ulcus terebrans und sklerodermiforme sowie infiltrierende Basalzellkarzinome. [60]
Rezidivtumoren sind ebenfalls eine Indikation für Radiotherapie [162]. Im Falle vorangehender chirurgische Interventionen mit postoperativ positiven Schnitträndern ist die Nachbestrahlung eine Alternative zur Nachresektion [60], [107], andere Autoren wiederum konstatieren ein erhöhtes Rezidivrisiko im Falle der Nachbestrahlung nach vorangehender
inkompletter Exzision [20].
Die Rezidivrate bei nicht vorbehandelten Primärbasalzellkarzinomen beträgt im Mittel
5,3 % bei Nachbeobachtungszeiten unter fünf Jahren und 8,7 % bei Nachbeobachtungszeiten über fünf Jahren [137], in älteren Studien werden Rezidivraten von Augenlidkarzinomen von bis zu 31 % angegeben [113]. Das kosmetische Ergebnis insbesondere im
Gesichtsbereich ist in vielen Fällen im Vergleich zu Kryotherapie oder chirurgischer Exzision deutlich schlechter [17], [121].
1.9.2.3
Kürettage und Elektrodesikkation
Dieses Verfahren, bei dem der Tumor zunächst mit einem scharfen Löffel aus dem lokal
anästhesierten Gewebe ausgeschält und der Wundgrund anschließend mit einer monopolaren Elektrode kauterisiert wird, eignet sich in erster Linie für kleinere, superfizielle, multiple Basalzellkarzinome besonders im Rumpf- und Extremitätenbereich [60]. Bei
großen Tumoren und in Hochrisikoarealen (Nase, perinasal, Nasolabialfalte, Ohr, Kinn,
mandibular, perioral und periokulär) führt diese Therapieform eher zu erhöhten Rezidivraten. Die vergleichsweise ungünstigeren ästhetischen Ergebnisse, unter anderem infolge
von Narbenbildung, sowie der Umstand höherer Rezidivraten sind ein Grund für die eher
zurückhaltende Anwendung im Gesichtsbereich. [151]
Die Rezidivrate bei nicht vorbehandelten Primärbasalzellkarzinomen beträgt im Mittel
4,7 % bei Nachbeobachtungszeiten unter fünf Jahren und 7,7 % bei Nachbeobachtungszeiten über fünf Jahren [137], wobei die Größe des Tumors einen Einfluss auf die Rezidivrate zu haben scheint [162].
1.9.2.4
Photodynamische Therapie
Die photodynamische Therapie (PDT) ist ein neueres Verfahren zur Behandlung nichtmelanozytärer Hautkrebsentitäten. Dabei erfolgt nach histologischer Sicherung zunächst
die Applikation eines lokalen Photosensitizers (δ -Aminolävulinsäure oder Vorstufen) auf
den Tumor, welcher sich in einer ausreichend langen Einwirkphase von ca. 2-4 h selektiv in den Tumorzellen ansammelt. Im Anschluss wird das zu behandelnde Areal einer
Bestrahlung mit Licht einer an die Eindringtiefe des Tumors angepassten Wellenlänge
(400-800 nm) ausgesetzt und durch entstehende Sauerstoffradikale so eine selektive
Schädigung des Tumorgewebes provoziert. [89]
Empfohlen ist diese Therapie für die Behandlung superfizieller Basalzellkarzinome und
Basalzellnävussyndrome [60], unter Umständen auch für kleine noduläre Basalzellkarzinome [104], hier sollte eventuell vorher kürettiert werden [153]. Während der Behandlung
1 Einleitung
27
können leichte Sensationen auftreten, vor allem bei der Anwendung im Gesichtsbereich
[89], [104], [177]. Die histopathologische Untersuchung behandelter Areale zeigte einen
signifikanten Anstieg der Menge fibrotischen Gewebes [153], welches sogar tiefer in die
Haut eindrang als der ursprüngliche Tumor selbst [40].
Die Behandlungsergebnisse bei superfiziellen Basalzellkarzinomen sind relativ mittelmäßig. Verschiedene Studien zeigen lediglich klinische Heilungsraten von 42 % speziell im
periokulären Bereich [177] und 50-79 % für die Haut allgemein [40], [153]. Eine Ursache hierfür könnte die klinisch nicht exakt kalkulierbare Eindringtiefe und Verteilung des
Photosensitizers und des Lichtes sein [18]. Im Vergleich zur konventionellen Exzision hinsichtlich des funktionell-ästhetischen Ergebnisses werden im periokulären Bereich mit
der photodynamischen Therapie relativ gute Ergebnisse erzielt [40], [177], einige Autoren
stuften diese sogar als besser ein [159].
1.9.2.5
Lokale Immun- und Chemotherapie
Dabei werden mittels des Immunmodulators Imiquimod 5 % Gewebszytokine stimuliert,
die eine starke lokale Entzündungsreaktion hervorrufen.
Es wird empfohlen, Imiquimod für insgesamt sechs Wochen einmal täglich an fünf Tagen
pro Woche anzuwenden [52], [143]. Bei einfacher Durchführbarkeit der Therapie ist jedoch aufgrund der starken sichtbaren Reaktion ein hohes Maß an Compliance des Patienten erforderlich, insbesondere bei der Behandlung im Gesichtsbereich. Außerdem treten
relativ häufig lokale Nebenwirkungen wie Brennen, Jucken und Druckschmerzhaftigkeit
auf [70], [143]. Leitlinienkonform sind topische Verfahren bei superfiziellen Basalzellkarzinomen und dem Basalzellnävussyndrom indiziert [60], [162]. Einige kleinere Studien
zeigen zwar auch in Abhängigkeit des Dosierungsschemas recht gute Erfolge in der Behandlung von nodulären Basalzellkarzinomen [128], [148], dennoch wird eine topische
Monotherapie dieser Entität nicht empfohlen [93]. Eine Möglichkeit wäre die adjuvante
Imiquimodtherapie nach Kürettage als Option für die Behandlung nodulärer Basalzellkarzinome [89], [4].
Die topische Immunmodulation mittels Imiquimod ist bei superfiziellen Basalzellkarzinomen kosteneffektiver als die chirurgische Exzision [70] und die Heilungsraten sind bei korrekter Indikationsstellung relativ gut [52], [143], [169], jedoch nicht mit denen der Chirurgie
vergleichbar [137], [148]. In einer kontrollierten randomisierten Äquivalenzstudie mit 500
Patienten konnte gezeigt werden, dass Imiquimod der chirurgischen Exzision bei Low-risk
Basalzellkarzinomen bezüglich der Wirksamkeit unterlegen ist, wobei sich die Studie aber
nicht auf Tumore der periokulären Region bezieht [4].
Das Wirkprinzip der lokalen Chemotherapie mit dem Antimetaboliten 5-Floururacil basiert
auf der Hemmung der DNA- und RNA-Synthese; sie ist ebenfalls indiziert bei superfiziellen Basalzellkarzinomen und dem Basalzellnävussyndrom [60], eine Anwendung im Gesichtsbereich oder bei nodulären Basalzellkarzinomen wird jedoch nicht empfohlen [93].
Auch hier ist neben fehlender histologischer Sicherung die schlechtere Patientencompliance aufgrund der starken lokalen Entzündungsreaktion ein Hauptnachteil. Adäquate,
aktuelle Studien bezüglich Langzeitergebnissen fehlen bisher [163].
28
1.9.2.6
1.10 Nachsorge
Systemische Therapie
Bis 2012 gab es wenige Therapieoptionen für metastasierte oder lokal fortgeschrittene
Basalzellkarzinome, welche weder operabel noch geeignet für andere lokale Verfahren
waren. Cisplatin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika war scheinbar die wirkungsvollste Kombination [122]. Die Hemmung des Hedgehog Signalwegs war ein vielversprechender Ansatz [172], im Januar 2012 hat die amerikanische Food and Drug As”
sociation“ (kurz: FDA) dann einen der getesteten Wirkstoffe zugelassen [41]. Vismodegib
(Handelsname: Erivedge) ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der HedgehogSignalweg-Inhibitoren [6]. Es konnten Ansprechraten von 30 % für metastasierte und
43 % für lokal fortgeschrittende Karzinome festgestellt werden [146]. Langzeitstudien sind
Gegenstand aktueller Forschung.
1.10
Nachsorge
Da das Rezidivrisiko sehr individuell ist, sollten Patienten zunächst generell zur regelmäßigen Selbstuntersuchung angehalten werden, um nicht nur einen begründeten Rezidivverdacht, sondern auch neue Primärtumore früh zu erfassen und zwischen den Kontrollterminen abzuklären [60]. Rowe et al. stellten fest, dass innerhalb von zwei Jahren
nach Primärtherapie nur etwa 50 % aller Rezidive auftreten und in den ersten drei Jahren
cirka 70 % [137]. Bis zu 96 % aller Rezidive von Primärbasalzellkarzinomen treten in den
ersten fünf Jahren auf [56], das höchste Rezidivrisiko von Primärtumoren liegt im Zeitraum von ein bis vier Jahren nach Therapie [150]. Ein follow-up von mindestens 5 Jahren
ist daher ratsam, teilweise werden jedoch aufgrund der relativ hohen Wahrscheinlichkeit
des Auftretens von Zweittumoren [97] und aufgrund des bekannten Rezidivrisikos lebenslange Nachkontrollen gefordert [137], [138].
Insbesondere bei in situ belassenen Tumoranteilen, sklerodermiformen oder großen Primärtumoren sowie Rezidivtumoren ist aufgrund erhöhter Rezidivneigung eine engmaschigere Kontrolle mit kürzeren Abständen indiziert [97], [106], [119], [157], bei nicht-infiltrativen Basalzellkarzinomen hingegen ist unter Umständen keine derart langwierige, intensive Nachsorge nötig [57].
Da auch initial komplett resezierte Basalzellkarzinome zu Rezidiven neigen, sollte auch
in diesen Fällen wenigstens jährlich nachbeobachtet werden [106], [119].
29
Kapitel 2
Patienten und Methoden
Grundlage der in Kapitel 3 dargestellten Ergebnisse ist eine retrospektive Analyse aller vom 01.01.2003 bis 31.12.2006 in der Universitätsaugenklinik Leipzig diagnostizierten und operativ behandelten periokulären Basalzellkarzinome. Vorläufig wurden aus den
histopathologischen Befunden des Pathologischen Instituts der Universität Leipzig (Direktor: Prof. Dr. med. Ch. Wittekind) alle malignen Befunde periokulärer Tumoren aufgenommen, um zunächst die Verteilung maligner Neoplasien allgemein darzustellen und
anschließend den Anteil der operativ behandelten Basalzellkarzinome innerhalb dieser
Gruppe detailliert auszuwerten. Die Ergebnisse werden im Anschluss an ihre Darstellung
unter Einbeziehung themenbezogener Literatur ausführlich diskutiert.
2.1
Patienten
Zunächst wurden alle Patienten mit einer klinisch gestellten ICD-10 Diagnose C44.1 (Sonstige bösartige Neubildungen der Haut, Haut des Augenlides, einschließlich Kanthus, Exkl.:
Bindegewebe des Augenlides), welche im betreffenden Zeitraum auftrat, über den ICD-10
Schlüssel aus den Operationsberichten herausgefiltert. Anschließend wurden sämtliche
histologischen Befunde des Pathologischen Instituts der Universität Leipzig aus dem betreffenden Zeitraum abgeglichen, eventuelle Fehldiagnosen aussortiert und durch Befunde, die ursprünglich anders verschlüsselt waren, vervollständigt. Benigne Läsionen und
Präkanzerosen wurden vernachlässigt. Bei Patienten, die mehr als ein Basalzellkarzinom
aufwiesen (n=9), wurde jeder Tumor gesondert betrachtet. Basalzellkarzinome, die aufgrund ihrer periokulären Lage zwar primär in der Augenklinik diagnostiziert, jedoch aufgrund von Komplexität, Infiltration oder Größe nicht in der Augenklinik behandelt wurden
(n=4), wurden ebenso ausgeschlossen wie Basalzellkarzinome, deren Therapie keiner
histologischen Kontrolle unterlag (n=1). Weiterhin wurden Basalzellkarzinome von Patienten nicht in die Auswertung einbezogen, deren Krankheitsverlauf aufgrund fehlender
Informationen nicht ausreichend zurückverfolgt werden konnte (n=8). Eine extern durchgeführte Probeentnahme zur histologischen Sicherung stellte kein Ausschlusskriterium
dar. Insgesamt wurden innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes 252 maligne Tumoren
diagnostiziert, der Ergebnisteil dieser Arbeit bezieht sich ausschließlich auf die rein opera-
30
2.2 Erfasste Parameter
tiv behandelten Basalzellkarzinome mit histologischer Kontrolle, welche auch nicht anderweitig nachbehandelt wurden (n=216). Sämtliche gewonnenen Informationen zum Krankheitsverlauf einschließlich Nachbehandlung wurden in eine Datenbank eingetragen und
statistisch ausgewertet.
2.2
Erfasste Parameter
Mithilfe der Patientenakten, der Operationsberichte, der histologischen Befunde des Pathologischen Institutes der Universität Leipzig sowie eines Fragebogens an die weiterbehandelnden niedergelassenen Augenärzte wurden sämtliche relevanten Daten erfasst.
Zur Beschreibung des ausgewählten Patientenkollektivs wurden das Alter der Patienten
zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung in der Augenklinik Leipzig und
das Geschlecht erhoben. Aus der Krankenakte wurden der erste Wahrnehmungszeitpunkt
des Basalzellkarzinoms durch den Patienten (1 = vor 12 Wochen, 2 = vor 3 bis12 Monaten,
3 = vor 1 bis 2 Jahren, 4 = vor 2 bis 3 Jahren, 5 = vor mehr als 3 Jahren, 6 = nicht dokumentiert) sowie anderweitige maligne Hauttumoren erfasst. Es wurde dokumentiert, ob initial
eine Biopsie erfolgte und ob diese inzisional oder exzisional durchgeführt wurde und die
Lokalisation des Basalzellkarzinoms nach dem Schema in Abbildung 10 erfasst. Weiterhin wurden die histopathologischen Auswertungen einschließlich Klassifizierung aller im
Verlauf der Therapie zusammengekommenen Exzidate (Biopsien sowie alle Exzisionen
einschließlich Reexzisionen) besonders im Hinblick auf die Randbefunde der Exzidate
genau analysiert. Um eine Aussage zur Nachbeobachtungszeit treffen zu können, wurde
das Datum der letzten Operation mit endgültigem Verschluss sowie das Datum der letzten augenärztlichen Befundkontrolle erfasst. Der Verdacht auf ein Rezidiv und tatsächlich
im Nachbeobachtungszeitraum aufgetretene Rezidive wurden dokumentiert. Die operierten Tumoren wurden in Primärtumor und Rezidiv unterschieden, erstgenannter trat an
einer Lokalisation erstmalig auf, ein Rezidiv wurde als solches erfasst, wenn ein solcher
Befund explizit aus der Krankenakte hervorging. Rezidive von Tumoren des Zeitraumes
2003-2006 wurden, sofern sie ebenfalls innerhalb dieses Zeitraumes auftraten und kein
Ausschlusskriterium erfüllten, miterfasst und ausgewertet. Die Größeneinteilung geschah
nach im Anamnesebogen oder Fotoarchiv dokumentierter, makroskopisch maximaler horizontaler Ausdehnung wie folgt:
Größe 1
=
bis 5 mm
Größe 2
=
5 bis 10 mm
Größe 3
=
10 bis 15 mm
Größe 4
=
> 15 mm
Die Operationsmethode unter Berücksichtigung von Sicherheitsabstand, Zeitpunkt des
Defektverschlusses (einzeitig versus zwei-/mehrzeitig) sowie Art der Defektdeckung wurden ebenso in die Datenbank aufgenommen wie Komplikationen, welche einen weiteren
operativen Eingriff erforderlich machten. Wenn auf eine exzisionale Biopsie keine weitere
Exzision folgte, so wurde ein Sicherheitsabstand von 0 mm angenommen.
2 Patienten und Methoden
31
Abbildung 10: Schema zur Erfassung der Lokalisation
2.3
2.3.1
1
=
nasales Drittel Unterlid
2
=
mittleres Drittel Unterlid
3
=
temporales Drittel Unterlid
4
=
temporaler Lidwinkel
5
=
temporales Drittel Oberlid
6
=
mittleres Drittel Oberlid
7
=
nasales Drittel Oberlid
8
=
nasaler Lidwinkel
9
=
Haut im Bereich der Augenbraue
10
=
Haut im Bereich des Nasenrückens
11
=
infraokuläre Wangenhaut
Behandlungsstrategie UAK Leipzig
Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose Basalzellkarzinom“ wurde zunächst anhand des klinischen Be”
fundes nach den bereits in Kapitel zwei dargestellten Merkmalen gestellt. Bei großen Tumoren und/oder unklarem klinischen Befund wurde eine inzisionale Biopsie von adäquater
Größe aus einem repräsentativen Areal der Läsion entnommen. In dem Fall, dass die
verdächtige Läsion sehr klein war, wurde direkt eine exzisionale Biopsie, das heißt eine
32
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig
Exzision ohne Sicherheitsabstand, durchgeführt. Dabei wurden die Schnittränder des Exzidates zur Orientierung stets markiert. Die histologische Aufarbeitung der Exzidate wurde ausschließlich im Paraffinschnittverfahren durch das Institut für Pathologie der Universitätsklinik Leipzig (Leitung: Prof. Dr. med. Ch. Wittekind) durchgeführt, die Klassifizierung
der Subtypen erfolgte in Anlehnung an die Klassifikation der WHO (siehe 1.5.1). Erfolgte bei der exzisionalen Biopsie die Entfernung bereits im Gesunden, so wurde abhängig
von der histologischen Klassifizierung und anamnestisch bekannter Rezidivneigung des
Patienten in der Regel eine weitere Exzision mit Sicherheitsabstand durchgeführt oder in
Absprache mit dem Patienten der Befund zunächst engmaschig kontrolliert. Therapeutisch exzidiertes Gewebe wurde immer histopathologisch begutachtet.
2.3.2
Chirurgische Therapie und histologische Kontrolle
Alle 216 eingeschlossenen Basalzellkarzinome wurden konventionell-chirurgisch therapiert. Dazu wurde das zu entfernende Areal einschließlich des erforderlichen Sicherheitsabstands markiert und anschließend unter sparsamer Blutstillung exzidiert. Von sämtlichen
Exzidaten wurden im Pathologischen Institut der Universität Leipzig Paraffinschnitte angefertigt und diese dann einer histologischen Begutachtung unterzogen. Es wurde bis auf
einzelne Ausnahmen bis zur gesicherten Tumorfreiheit exzidiert.
2.3.3
Zeitpunkt der Defektdeckung
Sowohl der Zeitpunkt als auch die Art der Defektdeckung wurden immer unter Berücksichtigung individueller Faktoren wie Alter, Haut- und Gewebebeschaffenheit und Größe
des Defekts festgelegt. Der einzeitige Wundverschluss, also der Wundverschluss im Anschluss an die Exzision, wurde in der Regel dann durchgeführt, wenn die Wundränder
sich spannungsarm adaptieren ließen und eine Tumorexzsion im Gesunden aufgrund des
klinischen Befundes wahrscheinlich war. Ein zwei- oder mehrzeitiges Vorgehen erfolgte,
wenn der direkte Wundverschluss nicht möglich war.
2.3.4
Arten der Defektdeckung
In der Regel erforderten die Wundareale nach Tumorexzision einen Verschluss.
Bei großen oder ungünstig lokalisierten Defekten kommen aufwendigere Methoden zum
Einsatz, um sowohl funktionell als auch kosmetisch ein mindestens akzeptables Ergebnis
zu erzielen [8]. Die Auswahl des geeigneten Verfahrens wurde im Wesentlichen durch die
anatomischen Gegebenheiten und die Beschaffenheit und Elastizität der Haut bestimmt,
aber auch durch die Defektgröße.
Das Lid ist aus zwei Lamellen aufgebaut, der anterioren Lamelle, welche aus Lidhaut und
Musculus orbicularis oculi besteht, und der posterioren Lamelle, die den Tarsus sowie die
Konjuktiva umfasst.
Periokuläre Defekte, welche nicht die Lidkante betreffen, wurden wie Defekte der anterioren Lidlamelle versorgt.
2 Patienten und Methoden
2.3.4.1
33
Defekte der anterioren Lidlamelle
Zum Defektverschluss im Bereich der anterioren Lamelle stehen folgende Optionen zur
Auswahl:
a) Direkter Hautverschluss
Kleinere, unkomplizierte Defekte, welche nicht die Lidkante betrafen, konnten in
der Regel im Zuge der letzten Operation direkt verschlossen werden. Nach spindelförmiger Exzision (Abbildung 11) unter Beachtung der Spaltlinien der Haut ließen
sich die Wundränder in Abhängigkeit von der Defektgröße und der Hautbeschaffenheit direkt adaptieren (Abbildung 12).
Abbildung 11: Schema der spindelförmigen Exzision eines Basalzellkarzinoms im Bereich
des Unterlides ohne Affektion der Lidkante
Abbildung 12: Kosmetisches Ergebnis nach direktem Hautverschluss
34
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig
b) Lokale Hautlappenplastik
Größere Defekte, die sich nicht direkt durch Adaptation der Wundränder verschließen ließen, wurden mittels regionaler Hautlappenplastik gedeckt, dabei kamen sowohl Verschiebeplastiken (Abbildung 13) als auch Schwenkplastiken gestielter HautMuskel-Lappen zur Anwendung.
Abbildung 13: Beispiel für eine Verschiebelappenplastik zur Defektdeckung am Oberlid
2 Patienten und Methoden
35
c) Freie Hauttransplantation
Eine weitere Option für größere Defekte, welche weder mittels Naht noch mit Lappenplastik versorgt werden konnten, ist die freie Transplantation von Vollhaut (Abbildung 14 und 15). Dazu wurde der Defekt ausgemessen, von einer entsprechend
geeigneten Stelle, vorzugsweise dem kontralateralen Oberlid, wurde Haut in der
ausgemessenen Ausdehnung entnommen und vernäht. Die Patienten wurden anschließend zur täglichen Salbenmassage mit einem glukokortikoidhaltigen Präparat
angehalten, um einer Transplantatschrumpfung gezielt entgegenzuwirken.
Abbildung 14: Geschrumpftes freies Hauttransplantat im medialen Lidwinkel
Abbildung 15: Gleiche Patientin aus Abb. 14 nach mehrwöchiger Salbenmassage
36
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig
d) Laissez-faire
Gelegentlich wurde auf einen Wundverschluss komplett verzichtet (Laissez faire,
französisch: lasst machen“), in diesem Fall waren der entstandene Defekt eher
”
klein und die Voraussetzungen für eine kosmetisch vertretbare Wundgranulation im
Rahmen der sekundären Wundheilung als günstig einzustufen. Dieses Verfahren
kommt im periokulären Bereich ausschließlich bei Defekten der anterioren Lamelle
zur Anwendung, eine bevorzugte Lokalisation ist dabei der mediale Lidwinkel (Abbildung 16 und 17).
Der postoperative Defekt wurde mit Gaze und antibiotikahaltiger Augensalbe versorgt und in regelmäßigen Abständen kontrolliert.
Abbildung 16: Beginnende Wundgranulation im medialen Lidwinkel
Abbildung 17: Kosmetisches Ergebnis nach Laissez faire“-Technik im medialen Lidwinkel
”
2 Patienten und Methoden
2.3.4.2
37
Durchgreifende Defekte der anterioren und posterioren Lidlamelle
a) Direkter Verschluss
Kleinere Defekte oder unkomplizierte Defekte mit Beteiligung der Lidkante konnten
unter Berücksichtigung der Lidkantenbeschaffenheit nach vorangegangener pentagonaler Keilexzision (Abbildung 18) in der Regel im Zuge der letzten Operation direkt verschlossen werden. Diese Art der Schnittführung erweitert den Spielraum für
eine spannungsfreie Wundrandadaptation. War die Spannung der Wundränder zu
groß, so konnte durch eine laterale Kanthotomie, also mit Hilfe der Durchtrennung
des jeweils oberen oder unteren Schenkels des äußeren Lidbändchens (Kantholyse), der Zug so vermindert werden, dass sich die Wundränder unter akzeptabler
Spannung adaptieren ließen, was zu einem guten kosmetischen Ergebnis führte
(Abbildung 19).
Abbildung 18: Schema der pentagonalen Keilexzision
Abbildung 19: Ergebnis nach direktem Defektverschluss
38
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig
Bei größeren oder komplizierten Läsionen, welche die anteriore und posteriore Lamelle betrafen, musste jede Lamelle separat rekonstruiert werden, jedoch immer
unter der Maßgabe, dass jeweils ein blutgefäßführender Gwebeslappen mit einem
freien Transplantat kombiniert wurde oder umgekehrt, um eine ausreichende Durchblutung des Wundareals zu gewährleisten. Eine Rekonstruktion mittels zweier freier
Transplantate wird aufgrund eines erhöhten Nekroserisikos nicht empfohlen. Kleine
Defekte, die beide Lamellen betrafen, konnten zum Teil auch direkt verschlossen
werden.
Zur Rekonstruktion der hinteren Lamelle kamen folgende Verfahren zur Anwendung:
b) Tarsokonjunktivale Verschiebeplastik nach Hughes
Ein Standardverfahren zur Rekonstruktion bei durchgreifenden Liddefekten ist die
Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes (Abbildung 20-23). Sie wurde ausschließlich
im zweizeitigen Vorgehen angewendet, da die zu versorgenden Defekte in der Regel relativ groß waren und bei solch einer aufwendigen Rekonstruktion die Tumorfreiheit gegeben sein musste. Es wurde zunächst nach abgeschlossener Exzision
R (synthetischer Hautersatz) als Platzhalter zur provisorischen Abdeckung
Epigard
der Wunde eingenäht. In einer weiteren Operation wurde, nach Bestätigung der
endgültigen Tumorfreiheit sowie nach dem Ausmessen des tatsächlich resultierenden Defektes, ein Tarsokonjunktivallappen vom gleichseitigen Oberlid präpariert,
dabei wurde ein mindestens 4 mm hoher inferiorer Tarsusstreifen zur Gewährleistung der Oberlidstabilität belassen. Die Lappenenden wurden an den konjunktivalen Wundrand und die tarsalen Schnittränder der Exzisionsstelle des Unterlides zur
Rekonstruktion der hinteren Lamelle adaptiert (Abbildung 21). Bei sehr medial gelegenen Defekten wurde das Verfahren modifiziert, die Fixation des Tarsokonjuktivallapens erfolgte medialwärts nicht am Tarsusstumpf des Unterlides, sondern am
Lidbändchen. Der verbleibende Hautdefekt der vorderen Lamelle wurde in der Regel mit einem freien Hauttransplantat gedeckt, Entnahmestelle der ersten Wahl war
dabei das kontralaterale Oberlid (durch eine Oberlidblepharoplastik). Verfügt der
Patient nicht über einen ausreichenden Oberlidhautüberschuss, kommt als Entnahmestelle zweiter Wahl der retroaurikuläre Bereich in Betracht. Nach einer Heilungsphase von etwa 6 Wochen wurde dann die Konjunktivalbrücke in einer letzten Operation durchtrennt und so die Lidspalte wiedereröffnet (Abbildung 23).
2 Patienten und Methoden
39
Abbildung 20: Großes noduläres Basalzellkarzinom des Unterlides
Abbildung 21: Rekonstruktion der hinteren Lamelle mittels Tarsokonjunktivaltransplantat
40
2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig
Abbildung 22: Befund vor Lidspaltenöffnung
Abbildung 23: Befund nach Lidspaltenöffnung
2 Patienten und Methoden
41
c) Freies Tarsokonjunktivaltransplantat nach LEONE und HAND, modifiziert nach BEYER-BATHRIK
Dabei wurde das zu transplantierende Gewebe aus dem Oberlidtarsus kontralateral unter Belassung eines inferioren Tarsusstreifens entnommen und in den betreffenden Unterliddefekt eingenäht. Die vordere Lamelle wurde durch eine geeignete
lokale Hautlappenplastik ersetzt.
Weitere Möglichkeiten sind die freie Lidvolltransplantation nach NEUBAUER sowie das
freie Tarsomarginaltransplantat nach HÜBNER und PUTTERMANN, diese kamen in unserem Patientenkollektiv zwar nicht zur Anwendung, sollen der Vollständigkeit halber aber
erwähnt werden.
2.3.4.3
Weitere Verfahren
Vereinzelt kamen je nach Art, Größe und Lokalisation des Defektes Schwenk- oder Verschiebelappen, der Tenzel-Bogen oder die O-zu-Z-Plastik zum Einsatz. Hier soll auf die
Literatur der Plastischen Chirurgie verwiesen werden. Eine sehr aufwendige Rekonstruktion eines komplizierten Defektes mittels Mundschleimhaut, Fascia lata und Stirnlappen
wurde in Kooperation mit der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie der Universität Leipzig (Direktor: Prof. Dr. Dr. Alexander Hemprich) vorgenommen.
2.4
Nachsorge
Es wurde angestrebt, die Patienten über einen 5-Jahres Zeitraum jährlichen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen, um eventuelle Rezidive früh zu erfassen und erfolgreich behandeln zu können. Patienten, deren Basalzellkarzinom nicht im Gesunden exzidiert wurde, wurden engmaschiger kontrolliert. Da ein Teil der Patienten die jährliche Kontrolle in
der Universitätsaugenklinik nur unregelmäßig oder gar nicht wahrnahm, wurden die nachbehandelnden niedergelassenen Augenärzte oder Hautärzte mittels Fragebogen (siehe
Anhang) um Auskunft gebeten. Mithilfe des Fragebogens sollten Informationen zum weiteren Verlauf von Patienten gewonnen werden, welche an der Universitätsaugenklinik eine Nachbeobachtungszeit von weniger als 2 Jahren hatten. Ziel war es, herauszufinden,
ob im postoperativen Verlauf Komplikationen oder Rezidive aufgetreten waren. Des Weiteren sollte die Nachbeobachtungszeit erhöht werden, um eine qualitative Aussage zur
Rezidivrate treffen zu können. Der Nachbeobachtungszeitraum für das Patientenkollektiv
endete am 31.12.2011.
2.5
Dokumentation und statistische Methoden
Die gewonnenen Informationen wurden in ein Datenblatt eingepflegt und mit der Statistiksoftware SPSS Version 16.0 ausgewertet. Dabei kamen deskriptive sowie explorative
Verfahren zum Einsatz, als Testverfahren wurde der Chi-Quadrat-Test sowie der T-Test
42
2.5 Dokumentation und statistische Methoden
für unabhängige Stichproben angewendet, Ergebnisse mit einem p-Wert < 0,05 wurden
dabei als signifikant betrachtet.
43
Kapitel 3
Ergebnisse
3.1
Allgemeine Ergebnisse
Insgesamt wurden innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes in der Universitätsaugenklinik
Leipzig 252 maligne periokuläre Tumore diagnostiziert (Tabelle 1), davon waren 229 Basalzellkarzinome (90,9 %), 17 Plattenepithelkarzinome (6,7 %), 3 B-Non-Hodgkin-Lymphome (1,2 %), 2 Talgdrüsenkarzinome (0,8 %) und 1 Metastase eines Mammakarzinoms
(0,4 %) (Abbildung 24).
Schlussendlich wurden in die Auswertung 216 Basalzellkarzinome von 204 Patienten einbezogen, darunter waren 8 Patienten mit 2 Basalzellkarzinomen, wobei bei einem Patienten die Karzinome metachron auftraten. Bei einem Patienten wurden 3 Basalzellkarzinome erfasst, wovon eines zeitversetzt als Rezidivtumor eines nicht erfassten (da nicht
in der UAK therapierten) Primärbasalzellkarzinoms auftrat. Bei 2 Patienten wurden je ein
Rezidiv eines Basalzellkarzinoms miterfasst, welches im Zeitraum 2003-2006 auftrat. Insgesamt konnten 13 Basalzellkarzinome aufgrund der Ausschlusskriterien nicht in die Auswertung einbezogen werden.
54,2 % der Tumoren traten bei den Frauen (117/216 ) auf, 45,8 % bei den Männern
(99/216). Metastasen wurden erwartungsgemäß bei keinem der 204 Patienten beobachtet.
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Basalzellkarzinom
229
90,9
90,9
Plattenepithelkarzinom
17
6,7
6,7
Talgdrüsenkarzinom
2
0,8
0,8
B-Non-Hodgkin-Lymphom
3
1,2
1,2
MammakarzinomMetastase
1
0,4
0,4
252
100,0
100,0
Gesamt
Tabelle 1: Verteilung maligner periokulärer Neoplasien in der Universitätsaugenklinik
2003-2006
44
3.2 Patientenbezogene Ergebnisse
Abbildung 24: Anteil der Basalzellkarzinome an malignen periokulären Neoplasien zwischen 2003-2006 in der Universitätsaugenklinik Leipzig
3.2
3.2.1
Patientenbezogene Ergebnisse
Geschlechterverteilung
Die Geschlechterverteilung des Gesamtkollektivs setzt sich wie folgt zusammen: 53,9 %
der Patienten waren weiblich (110/204) und 46,1 % männlich (94/204), dies entspricht
einem Verhältnis von 1,06:1.
Abbildung 25: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs
3 Ergebnisse
3.2.2
45
Altersverteilung
Das Durchschnittsalter der 204 Patienten zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung in der UAK war normalverteilt (Abbildung 26) und lag bei 70,99 Jahre (3794 Jahre, +/-11,11 STABW). Das Durchschnittsalter der Frauen war mit 72,28 Jahren (3794 Jahre, +/-11,26 STABW) 2,8 Jahre höher als das der Männer mit 69,48 Jahren (45-93
Jahre, +/- 10,81 STABW). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=.072).
Der Altersgipfel im Patientenkollektiv lag zwischen 70-79 Jahren, insgesamt waren 127
(=62,3 %) der Patienten zwischen 60 und 79 Jahre alt. Bis zum 59. Lebensjahr gab es
lediglich 29 Patienten (14,2 %).
Bei den Frauen (n=110) lag der Altersgipfel in der 7. Dekade, bei den Männern (n=94) in
der 8. Dekade (Abbildung 27).
Insgesamt gab es in der 9. und 10. Dekade 34 Patientinnen, jedoch nur 17 Patienten:
Abbildung 26: Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung
Abbildung 27: Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der 1. histologischen Befundsicherung getrennt nach Geschlecht
46
3.2.3
3.2 Patientenbezogene Ergebnisse
Weitere maligne Hauttumoren
Bei der Aktendurchsicht wurden auch dokumentierte andere maligne Hauttumoren der
Patienten an anderen Lokalisationen festgehalten. Bei insgesamt 43 der 204 Patienten
traten neben dem eingeschlossenen Basalzellkarzinom weitere maligne Hauttumoren auf,
bei einer Patientin war sogar einmal der Verdacht auf ein Gorlin-Goltz Syndrom dokumentiert, dieser hat sich im Verlauf jedoch nicht bestätigt. Insgesamt hatten also 21,6 % der
Patienten (44/204) zusätzliche dokumentierte maligne Hautneoplasien, bei 160 Patienten (78,4 %) war neben dem entsprechenden Basalzellkarzinom keine weitere bösartige
Hautveränderung dokumentiert.
3 Ergebnisse
3.3
3.3.1
47
Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Lokalisation
Die Lokalisation der 216 Basalzellkarzinome getrennt nach Seiten ist in dem unten dargestellten Schema erfasst (Abbildung 28). Insgesamt war die periokuläre Region links
mit 128 Fällen (59,3 %) häufiger betroffen als die rechte mit 88 (40,7 %) Fällen. Dieser
Unterschied war statistisch signifikant (χ2 = 7.407, P=.006), wissenschaftlich jedoch nicht
erklärbar und höchstwahrscheinlich dem Zufall geschuldet.
Am häufigsten waren die Basalzellkarzinome im Bereich des Unterlides lokalisiert, hier
fanden sich insgesamt 74,5 % (161/216) aller Fälle, bei 2 Patienten waren die Tumoren
nahezu auf das komplette Unterlid ausgedehnt. Darauf folgt der mediale Lidwinkel mit
12,5 % aller Fälle (27/216). Zusammengefasst waren im untersuchten Patientenkollektiv
87 % aller Basalzellkarzinome im Bereich des Unterlides sowie medialen Lidwinkels lokalisiert. Am Oberlid traten 11 Basalzellkarzinome auf, dies entspricht 5,1 % aller Fälle. Am
seltensten traten die Tumoren im temporalen Lidwinkel auf, hier fanden sich insgesamt
lediglich 5 Fälle (2,3 %). 12 Basalzellkarzinome traten in übrigen periokulären Regionen
wie Nasenwurzel, Brauenhaut und infraokuläre Wangenhaut auf (5,6 %).
Abbildung 28: Verteilung der einzelnen Tumoren getrennt nach Seiten
48
3.3.2
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Größe
Die Größe im Sinne der maximalen horizontalen klinischen Ausdehnung der Tumoren
wurde anhand der Dokumentation aus Akten sowie Fotografien kategorial festgehalten:
Kategorie 1:
bis 5 mm
Kategorie 2:
5 bis 10 mm
Kategorie 3:
10 bis 15 mm
Kategorie 4:
>15 mm
Von 216 Tumoren waren 78 (36,1 %) in Kategorie 1, 99 in Kategorie 2 (45,8 %), 30 in
Kategorie 3 (13,9 %) und 9 (4,2 %) in Kategorie 4 einzuordnen (Abbildung 29). 81,9 %
aller Basalzellkarzinome waren damit maximal 10 mm groß.
Abbildung 29: Größe der Tumoren
Bei gesonderter Betrachtung der Größe der Karzinome bei Frauen und Männern fiel auf,
dass beim weiblichen Geschlecht 48 Tumoren mit einer Größe bis 5 mm festgestellt worden, beim männlichen Geschlecht waren in dieser Größenkategorie lediglich 30 Tumore
erfasst (Tabelle 2). Dieser Unterschied war statistisch jedoch nicht signifikant (χ2 = 2.79;
p=.42).
In den übrigen Größenkategorien 2-4 ist die Verteilung bezogen auf das Geschlecht nahezu identisch.
3 Ergebnisse
49
Weiblich
Männlich
Gesamt
Prozent
Bis 5 mm
48
30
78
36,1
5-10 mm
50
49
99
45,8
10-15 mm
15
15
30
13,9
>15 mm
4
5
9
4,2
Gesamt
117
99
216
100
Tabelle 2: Größenverteilung der Tumoren getrennt nach Geschlechtern
3.3.3
Zeitspanne Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation
Aufgrund heterogener Dokumentation wurde die Dauer der Beschwerden bis zur ersten
Arztkonsultation ebenfalls kategorial erfasst (Abbildung 30).
61,6 % aller Basalzellkarzinome (133/216) verursachten eine subjektive Symptomatik,
welche die betroffenen Patienten spätestens 12 Monate nach erstmaligem Auftreten veranlasste, einen Arzt aufzusuchen. In 26/216 Fällen (12 %) war die Dauer der Symptomatik nicht dokumentiert, von diesen waren 9/26 Tumoren bei Frauen festgestellt, 17 bei
Männern.
Sowohl Männer als auch Frauen haben die Karzinome meistens 3-12 Monate zuvor bemerkt, jedoch zeichnete sich ab, dass Frauen nach Symptombeginn tendenziell schneller
einen Arzt aufsuchten als Männer (Abbildung 31), nur 10 Tumoren bei Frauen hatten ihren
Symptombeginn vor mehr als 2 Jahren, bei den Männern waren dies 22.
50
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Abbildung 30: Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation im gesamten
Patientenkollektiv
Abbildung 31: Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation getrennt nach
Geschlechtern
3 Ergebnisse
3.3.4
51
Diagnostik
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Häufigkeit durchgeführter inzisionaler sowie exzisionaler Biopsien:
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Inzisionale Biopsie
64
29,6
29,6
Exzisionale Biopsie
37
17,1
17,1
Direktexzision ohne Biopsie
115
53,2
53,2
Gesamt
216
100,0
100,0
Tabelle 3: Häufigkeit der Durchführung von Biopsien / exzisionalen Biopsien
3.3.4.1
Diagnostische (inzisionale) Biopsie
Eine diagnostische Biopsie wurde in 64/216 Fällen durchgeführt (29,6 %). Tabelle 4 zeigt
die Größenverteilung der 216 Basalzellkarzinome und den Anteil an inzisional bioptierten
Tumoren in den Größenkategorien.
Die inzisionale Biopsie erfolgt vor allem bei größeren Tumoren, die relative Häufigkeit
nimmt dabei mit wachsender Größe zu (Abbildung 32). So wurden lediglich 12,8 % (10/78)
der Tumoren aus Größenkategorie 1 und 30,3 % (30/99) der Tumoren aus Größenkategorie 2 inzisional bioptiert. In Größenkategorie 3 waren es bereits 60 % (18/30) der Tumoren
und in Größenkategorie 4 66,7 % (6/9) der Tumoren, welche zunächst sicher histologisch
diagnostiziert wurden, bevor ein endgültiger Therapieentscheid fiel.
Anzahl inzisional
Gesamt
bioptierter Tumoren
Prozent
Bis 5 mm
78
10
12,8
5-10 mm
99
30
30,3
10-15 mm
30
18
60,0
>15 mm
9
6
66,7
Gesamt
216
64
100,0
Tabelle 4: Größenverteilung der Tumoren
52
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Abbildung 32: Anteil der inzisionalen Biopsien in den einzelnen Größenkategorien
3.3.4.2
Exzisonale Biopsie
Insgesamt wurden 37 der 216 Tumoren exzisional und damit potentiell therapeutisch bioptiert (17,1 %).
Exzisionale Biopsien wurden vor allem bei kleinen Tumoren durchgeführt.
70,3 % der exzisional bioptierten Basalzellkarzinome (26/37) waren Größenkategorie 1
zuzuordnen. In Größenkategorie 2 wurden 27 % (10/37) und in Kategorie 3 2,7 % (1/37)
der Karzinome potentiell therapeutisch bioptiert, in Größenkategorie 4 erfolgte keine exzisionale Biopsie mehr (Abbildung 33).
3 Ergebnisse
53
Abbildung 33: Anteil der exzisionalen Biopsien in den einzelnen Größenkategorien
Tabelle 5 zeigt die histologische Beurteilung der exzisionalen Biopsien, Tabelle 6 die Verteilung der histologischen Subtypen.
Bei 11 von 37 exzisionalen Biopsien (29,7 %) waren mikroskopisch die Schnittränder
frei von Tumorzellen, sodass zwar von einer Exzision im Gesunden gesprochen werden
konnte, jedoch wurde bei insgesamt 3 dieser Tumoren entweder aufgrund eines sklerodermiformen Subtyps (n= 1) oder anamnestisch bekannter multipler Basalzellkarzinome
des Patienten (n=2) erneut mit Sicherheitsabstand nachexzidiert. Hierbei waren die Befunde der beiden Patienten mit den multiplen Basalzellkarzinomen im Nachexzidat dann
frei von Tumorzellen, in dem Exzidat mit der sklerodermiformen Histologie wurden neuerlich Tumorzellen fernab der Schnittränder nachgewiesen, obwohl die exzisionale Biopsie
als im Gesunden“ beschrieben wurde.
”
Bei 8 in sano exzisionalen Biopsien wurde trotz des fehlenden Sicherheitsabstands nicht
erneut nachexzidiert und die Befunde engmaschig kontrolliert. Die histologischen Subtypen verteilen sich wie folgt: 3x nodulär, 1x sklerodermiform, 1x nodulär-sklerodermiform
gemischt und 3x superfiziell. Zwei dieser Tumoren, welche mittels exzisionaler Biopsie ohne Sicherheitsabstand zunächst im Gesunden exzidiert wurden, rezidivierten, dies sind
25 % aller dieser Fälle. In einem Fall handelte es sich um einen nodulären Subtyp, in dem
anderen Fall um ein superfizielles Basalzellkarzinom.
Bei 24 exzisionalen Biopsien waren die Schnittränder nicht frei von Tumorzellen, einen
Überblick über deren histologischen Typ gibt Tabelle 7, hier wurde ausnahmslos jedes
Mal nachexzidiert, in 14 Fällen (58,3 %) waren die Nachexzidate dann aber komplett frei
von Tumorzellen, in 7 Fällen waren noch Tumorzellen nachweisbar bei nun freien Schnitträndern. In 3 Fällen jedoch war sogar noch eine weitere Reexzision bis zum Nachweis
tumorfreier Schnittränder nötig.
2 exzisionale Biopsien waren aus pathologischer Sicht nicht sicher beurteilbar, hier wurde
zur Sicherstellung tumorfreier Schnittränder mit Sicherheitsabstand nachexzidiert, dabei
waren dann in einem Fall die Schnittränder frei, in dem anderen Fall war jedoch noch eine
weitere Exzision erforderlich.
54
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Im Gesunden
11
29,7
29,7
Nicht im Gesunden
24
64,9
64,9
Nicht beurteilbar
2
5,4
5,4
Gesamt
37
100,0
100,0
Tabelle 5: Histologische Beurteilung der exzisional bioptierten Tumoren
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
14
37,8
37,8
sklerodermiform
11
29,7
29,7
nodulär-sklerodermiform gemischt
5
13,5
13,5
basosquamös
1
2,7
2,7
keratotisch
1
2,7
2,7
superfiziell
5
13,5
13,5
Gesamt
37
100,0
100,0
Tabelle 6: Verteilung der histologischen Subtypen aller exzisional bioptierten Tumoren
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
9
37,5
37,5
sklerodermiform
9
37,5
37,5
nodulär-sklerodermiform gemischt
2
8,3
8,3
basosquamös
1
4,2
4,2
keratotisch
1
4,2
4,2
superfiziell
2
8,3
8,3
Gesamt
24
100,0
100,0
Tabelle 7: Histologische Subtypen exzisionaler Biopsien, die nicht im Gesunden erfolgten
3.3.5
Histologie
Die Aufarbeitung zu Paraffinschnitten und anschließende Beurteilung der Exzidate wurde
im Institut für Pathologie der Universität Leipzig durchgeführt, die Klassifikation erfolgte
dabei in Anlehnung an die WHO-Einteilung (Tabelle 8).
3 Ergebnisse
55
Histologischer Subtyp
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
126
58,3
58,3
sklerodermiform
50
23,1
23,1
nodulär-sklerodermiform gemischt
23
10,6
10,6
basosquamös
2
0,9
0,9
fibroepithelial
1
0,5
0,5
keratotisch
2
0,9
0,9
superfiziell
10
4,6
4,6
nicht näher bezeichnet
2
0,9
0,9
216
100,0
100,0
Gesamt
Tabelle 8: Häufigkeitsverteilung der histologischen Subtypen
3.3.5.1
Ergebnisse der Erstexzision
In 208 von 216 Fällen wurde mindestens eine Exzision mit Sicherheitsabstand vorgenommen, welche nicht eine Biopsie war. In den übrigen acht Fällen wurde bei kompletter
Tumorentfernung durch exzisionale Biopsie ohne Sicherheitsabstand nicht erneut exzidiert und die Patienten engmaschig nachkontrolliert (Tabelle 9).
160/208 der Erstexzisionen (76,1 %) waren im Gesunden erfolgt, darunter befinden sich
auch die in 3.3.4.2 erwähnten 2 exzisionalen Biopsien, bei denen die zusätzliche Exzision
mit Sicherheitsabstand trotz initial tumorfreier Schnittränder aufgrund der positiven Anamnese für multiple Basalzellkarzinome erfolgte.
In 30/208 Fällen (14,4 %) war in der Erstexzision mit 2-5 mm Sicherheitsabstand der
Tumor nicht komplett reseziert, hier reichten Ausläufer bis an den Schnittrand heran, darunter der Fall der erwähnten exzisionalen Biopsie aus 3.3.4.2, bei der die Exzision mit
Sicherheitsabstand trotz initial tumorfreier Schnittränder aufgrund des sklerodermiformen
Wachstumsmusters erfolgte. Die histologische Aufarbeitung ergab in 14 Fällen einen nodulären Typ, in 11 Fällen einen sklerodermiformen Typ, in 3 Fällen einen gemischten Typ,
einen superfiziellen Typ und einen nicht näher bezeichneten Typ (Tabelle 10).
In 17/208 Fällen (8,2 %) konnte nach vorab erfolgter exzisionaler Biopsie ohne Sicherheitsabstand histopathologisch in der Exzision mit Sicherheitsabstand kein Turmorzellnachweis mehr erbracht werden.
Ein Fall war nicht sicher beurteilbar, hier wurde jedoch aufgrund von Größe und Histologie
in Absprache mit der Patientin auf eine weitere Reexzision zunächst verzichtet. Dieser Fall
wurde insgesamt knapp 50 Monate nachbeobachtet, ohne dass ein erneuter Verdacht auf
Rezidiv oder sonstige Komplikationen eintraten.
56
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Schnittränder frei
160
76,1
76,1
Schnittränder nicht frei
30
14,4
14,4
nicht sicher beurteilbar
1
0,5
0,5
17
8,2
8,2
208
100,0
100,0
kein Nachweis verbliebener
Tumorzellen nach vorangehender
exzisionaler Biopsie
Gesamt
Tabelle 9: Übersicht der histologischen Kontrolle der ersten Exzision mit Sicherheitsabstand
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
14
46,7
46,7
sklerodermiform
11
36,7
36,7
nodulär-sklerodermiform gemischt
3
10,0
10,0
superfiziell
1
3,3
3,3
nicht näher bezeichnet
1
3,3
3,3
Gesamt
30
100,0
100,0
Tabelle 10: Ergebnisse der histopathologischen Aufarbeitung der nicht komplett resezierten Tumoren
3.3.5.2
Reexzisionen und Anzahl benötigter Operationen zur Erlangung der histologisch gesicherten Tumorfreiheit
Tabelle 11 gibt eine Übersicht über die Anzahl der erfolgten Reexzisionen.
28/30 der initial nicht vollständig exzidierten Tumoren wurden nachexzidiert, hier war zu
beobachten, dass bei 85,7 % dieser Tumoren (24/28) im Nachexzidat keinerlei Tumorinfiltrate mehr nachweisbar waren. In 2 Fällen musste aufgrund infiltrierter Schnittränder im
histopathologischen Befund der ersten Reexzision sogar eine zweite Reexzision vorgenommen werden, und in den übrigen 2 Fällen waren im Nachexzidat zwar noch Tumorzellen nachweisbar, die Schnittränder jedoch waren frei davon.
In 2/30 Fällen wurde trotz nicht vollständiger Tumorfreiheit der Schnittränder nach der ersten Exzision auf eine Reexzision verzichtet, bei einem Patienten war die aufgrund des Eingriffsumfangs notwendige Narkosefähigkeit nicht gegeben, der andere Patient wünschte
keine weitere Operation.
In 2/160 Fällen, bei denen die Erstexzision mit Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt
war, wurde dennoch eine Reexzision vorgenommen, in einem Fall aufgrund der positiven Anamnese bezüglich weiterer multipler Basalzellkarzinome und in dem anderen Fall
aufgrund der Tatsache, dass die erste Exzision nur sehr knapp im Gesunden erfolgte. In
3 Ergebnisse
57
beiden Fällen ergab die histopathologische Begutachtung Tumorzellfreiheit des Exzidates.
Im Mittel waren bei den 216 Basalzellkarzinomen von der Biopsie bis zur histologisch kontrollierten vollständigen Entfernung 1,59 Operationen nötig, nicht mit eingerechnet sind
Operationen zur funktionell-ästhetischen Rekonstruktion (zum Beispiel Lidspaltenöffnung)
oder zur Behebung von Komplikationen.
Anzahl
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
0
184
85,2
85,2
1
30
13,9
13,9
2
2
0,9
0,9
Gesamt
216
100,0
100,0
Tabelle 11: Anzahl der Reexzisionen bis zur histologisch gesicherten Tumorfreiheit oder
bis zum Behandlungsende
3.3.6
Verschlusstechniken und Defektausmaß
Tabelle 12 zeigt die Verteilung der Arten des Wundverschlusses auf. In mehr als der Hälfte
aller Fälle (57,9 %) konnten die entstandenen Defekte direkt im Anschluss an die letzte
Exzision verschlossen werden, in ca. 36 % der Fälle war ein zweizeitiges Vorgehen indiziert. Die Laissez faire“ Technik kam in 6 % der Fälle zum Einsatz.
”
In 57,4 % aller Fälle (124/216) handelte es sich um durchgreifende Defekte, das heißt die
anteriore und posteriore Lidlamelle waren betroffen. In den restlichen Fällen (92/216) war
lediglich die anteriore Lamelle betroffen. Tabelle 13 gibt einen Überblick darüber, welches
Defektausmaß zu welchem Zeitpunkt definitiv versorgt werden konnte. Durchgreifende
Defekte konnten in 52 % aller Fälle (65/124) im Anschluss an die letzte Exzision verschlossen werden, bei Defekten der anterioren Lamelle war dies in ca. 65 % der Fälle
(60/92) möglich.
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Einzeitiger Wundverschluss
125
57,9
57,9
Zweizeitiger Wundverschluss
78
36,1
36,1
Laissez faire
13
6,0
6,0
Gesamt
216
100,0
100,0
Tabelle 12: Häufigkeit des einzeitigen, zweizeitigen und sekundären Wundverschlusses
58
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Direktverschluss
sekundär
Gesamt
einzeitig
zweizeitig
Laissez faire
anteriore Lamelle
60
19
13
92
anteriore und posteriore Lamelle
65
59
0
124
Gesamt
125
78
13
216
Tabelle 13: Zeitpunkt des Wundverschlusses abhängig vom Defektausmaß
3.3.6.1
Defekte der anterioren Lamelle
In 42,6 % aller Fälle (92/216) war nur die vordere Lamelle betroffen.
Tabelle 14 zeigt die bei Defekten der anterioren Lamelle angewendeten Verfahren des
Wundverschlusses in Abhängigkeit vom Zeitpunkt auf.
Die einzeitige Defektversorgung der nicht durchgreifenden Defekte war in über 65 % der
Fälle möglich (60/92). Hierbei kamen die spannungsfreie Wundrandadaptation mittels
Naht (43/60), freie Hauttransplantate (5/60) sowie andere Verfahren (12/60) zum Einsatz. Bei den anderen Verfahren“ handelte es sich im Einzelnen um Verschiebeplastiken
”
(n=7), Lappenplastiken (n=2), O-zu-Z-Plastiken (n=2) und eine laterale Tarsalzungenplastik (n=1), welche direkt im Anschluss an die letzte Exzision durchgeführt wurden.
Rund ein Fünftel (19/92) der Defekte der vorderen Lamelle wurde zweizeitig versorgt.
Hierbei kamen freie Hauttransplantate (16/19) und andere Verfahren“ (2/19) zur Anwen”
dung. Bei den anderen Verfahren“ handelte es sich um Haut bzw. Haut-Muskelverschiebelappen.
”
In einem Fall war noch ein Defektverschluss durch Naht möglich (1/19).
Die Laissez faire“ Technik kam in 17,8 % der Fälle zum Einsatz (13/92).
”
Direktverschluss
sekundär
Gesamt
einzeitig
zweizeitig
Naht
43
1
-
44
Andere“
”
Freie Hauttransplantation
12
2
-
14
5
16
-
21
Laissez faire
0
0
13
13
Gesamt
60
19
13
92
Tabelle 14: Verfahren bei Defekten der anterioren Lamelle
3 Ergebnisse
3.3.6.2
59
Durchgreifende Defekte
In mehr als der Hälfte der Fälle (124/216) waren die vordere und die hintere Lamelle betroffen.
Tabelle 15 zeigt die bei durchgreifenden Defekten angewendeten Verfahren des Wundverschlusses in Abhängigkeit vom Zeitpunkt auf.
Die einzeitige Defektversorgung der durchgreifenden Defekte war in 52,4 % der Fälle
möglich (65/124). Hierbei kamen die spannungsfreie Wundrandadaptation mittels Naht
ohne laterale Kanthotomie (37/65) sowie die Naht nach spannungsreduzierender Kantothomie (28/65) zum Einsatz.
Fast die Hälfte (59/124) der durchgreifenden Defekte wurde zweizeitig versorgt. Hierbei
kamen in der überwiegenden Zahl der Fälle die Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes
(52/59) zum Einsatz, die restlichen Defekte wurden individuell gedeckt (7/59). Hierbei handelte es sich im Einzelnen um freie Tarsokonjunktivaltransplantate mit Verschiebeplastik
(n=3) oder Haut-Muskel-Schwenklappen (n=2), gestielte Tarsokonjunktivaltransplantate
mit Haut-Muskel-Schwenklappen (n=1) sowie eine sehr aufwendige Rekonstruktion (n=1),
welche direkt in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Leipzig (Direktor: Prof. Dr. Dr. Alexander Hemprich) vorgenommen
wurde.
Direktverschluss
Gesamt
einzeitig
zweizeitig
Naht ohne laterale Kanthotomie
37
0
37
Naht nach lateraler Kantothomie
28
0
28
Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes
0
52
52
Andere“
”
Gesamt
0
7
7
65
59
124
Tabelle 15: Verfahren bei durchgreifenden Defekten
3.3.6.3
Laissez faire
In 13/216 Fällen wurde die Laissez-faire-Technik angewendet, dies entspricht 6 % aller
Wundversorgungen. Dieses Verfahren kam ausschließlich bei Defekten der anterioren
Lamelle zum Einsatz. Die Lokalisation der einzelnen Tumoren ist Abbildung 34 zu entnehmen; in 12/13 Fällen wurde diese Technik am Unterlid oder medialen Lidwinkel angewendet, das entspricht 92,3 %.
Die Größe der Tumoren, auf die dieses Verfahren angewendet wurde, ist aus Tabelle 16
ersichtlich, keiner der Tumoren war größer als 15 mm, 10/13 Tumoren waren maximal
10 mm groß, dies entspricht 76,9 %.
In einem der 13 Fälle gab es Komplikationen, die eine operative Korrektur nach sich zogen, hier musste bei einem am nasalen Unterlid gelegenen Tumor aufgrund eines medialen Ektropiums und daraus resultierender Tränenpünktchenfehlstellung eine weitere,
korrigierende Operation erfolgen.
60
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Abbildung 34: Lokalisation der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Bis 5 mm
6
46,2
46,2
5-10 mm
4
30,8
30,8
10-15 mm
3
23,1
23,1
Gesamt
13
100,0
100,0
Tabelle 16: Größenverteilung der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren
3.3.7
Nachbeobachtungszeitraum
Der Nachbeobachtungszeitraum endete am 31.12.2011, somit hatten Patienten, welche
bis einschließlich 31.12.2006 operiert wurden, die Chance, die angestrebte Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren zu erreichen, vorausgesetzt, sie nahmen die regelmäßigen
Kontrolltermine wahr.
Im Mittel betrug die Nachbeobachtungszeit der 216 Fälle 38,4 Monate (Minimum 0,03 Monate, Maximum 97,7 Monate, STABW +/-23,7 Monate). 197 von 216 Fällen waren mindestens 3 Monate nachbeobachtet worden. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit
war bei 47 Fällen (45 Patienten, davon 20 weiblich und 25 männlich) erreicht worden, wobei die per Fragebogen gewonnen Daten berücksichtigt wurden. Dies entspricht 21,76 %
aller Fälle im Zeitraum 2003-2006. Häufig vermerkten nachbehandelnde niedergelassene
Kollegen, dass die Patienten nicht zur geplanten Kontrolle erschienen seien oder bereits
3 Ergebnisse
61
verstorben seien. In den übrigen Fällen war teilweise nicht eindeutig nachzuvollziehen,
warum die geplanten Nachkontrollen in der Universitätsaugenklinik Leipzig nicht wahrgenommen wurde.
3.3.7.1
Behandlungsbedürftige postoperative Komplikationen
Es wurden diejenigen Komplikationen erfasst, deren Korrektur im Verlauf der Nachbeobachtungszeit eine weitere Intervention erforderlich machte. Dies war bei 19 Basalzellkarzinomen der Fall (8,8 %), verteilt auf 6 Männer (31,6 %) und 13 Frauen (68,4 %) auf.
Dieser Unterschied bezüglich der Geschlechterverteilung war statistisch nicht signifikant
(χ2 =1.705, p=.192) und ist wahrscheinlich auf den insgesamt höheren Anteil von Frauen
im Kollektiv zurückzuführen.
Die Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine korrigierende Nachoperation nach
sich zog, ist Tabelle 17 zu entnehmen. Dabei fällt auf, dass alle Korrekturfälle im Bereich des Unterlides sowie der Lidwinkel lokalisiert waren, keines der insgesamt 11 Basalzellkarzinome des Oberlides und der 12 Basalzellkarzinome der übrigen periokulären
Region (siehe Kapitel 3.3.1, Abbildung 28) erforderte eine operative Behebung postoperativer Komplikationen. Dieser Umstand ist am ehesten der Tatsache geschuldet, dass in
dieser Region prozentual die wenigsten Fälle auftraten. Es gab keinen Trend bezüglich
der Größe des Tumors, dessen Komplikation nachbehandelt wurde (Tabelle 18).
Am häufigsten musste aufgrund Ektropium, Narben- und Gewebshypertrophie sowie Trichiasis operativ-interventionell nachkorrigiert werden, gefolgt von Hämatom/Nekrose und
Nahtdehiszenz (Tabelle 19).
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Unterlid Mitte
8
42,1
42,1
Lidwinkel medial
1
5,3
5,3
Lidwinkel lateral
1
5,3
5,3
Unterlid nasal
5
26,3
26,3
Unterlid temporal
4
21,1
21,1
Gesamt
19
100,0
100,0
Tabelle 17: Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich
zog
62
3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Bis 5 mm
6
31,6
31,6
5-10 mm
5
26,3
26,3
10-15 mm
5
26,3
26,3
>15 mm
3
15,8
15,8
Gesamt
19
100,0
100,0
Tabelle 18: Größe des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
Ektropium
5
26,3
26,3
Hämatom/Nekrose
4
21,0
21,0
Nahtdehiszenz
2
10,5
10,5
Trichiasis
4
21,1
21,1
Narben-/ Gewebehypertrophie
4
21,1
21,1
Gesamt
19
100,0
100,0
Tabelle 19: Ursachen für Korrekturoperationen
3.3.7.2
Rezidive von Primärtumoren aus dem Zeitraum 2003-2006
Hierzu zählten alle Basalzellkarzinome, welche zum Zeitpunkt ihrer Diagnosestellung bis
einschließlich zum Ende der Nachbeobachtungszeit am 31.12.2011 ausdrücklich an der
gleichen Stelle wieder aufgetreten waren wie zuvor der bekannte Primärtumor.
Insgesamt gab es 7 Rezidive der Tumoren aus dem Behandlungszeitraum von 20032006 (Tabelle 20). Da 2 der 7 Rezidive bereits im Zeitraum 2003-2006 aufgetreten sind,
wurden sie bei den insgesamt 216 Basalzellkarzinomen miterfasst, zur Berechnung der
Rezidivrate jedoch werden diese 2 Rezidive vom Gesamtkollektiv abgezogen und 214
Fälle als Bezugsgruppe angenommen.
Die übrigen 5 Rezidive traten im Nachbeobachtungszeitraum 01.01.2007-31.12.2011 auf.
In einem Fall wurde klinisch die Verdachtsdiagnose Rezidiv“ gestellt, dieser Verdacht
”
konnte jedoch nicht abschließend geklärt werden, da die Patientin plötzlich verstarb.
Die Rezidive traten bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren weiblich und 1 männlich.
2 Patienten, jeweils ein Mann und eine Frau, hatten nacheinander sogar 2 Rezidive eines
Tumors.
Die Lokalisation der einzelnen Rezidivtumoren ist Abbildung 35 zu entnehmen, in 85,7 %
der Fälle (6/7) waren die Rezidive am Unterlid oder medialen Lidwinkel lokalisiert, lediglich eines der Rezidive kam im Bereich der infraokulären Wangenhaut vor.
Im Mittel traten die Rezidive nach 45,1 Monaten auf (Minimum 3 Monate, Maximum 87
Monate, STABW +/- 26,9 Monate).
In fast der Hälfte alle Fälle (3/7) wies der Tumor, der rezidivierte, ein sklerodermiformes
3 Ergebnisse
63
Wachstumsmuster auf, in den übrigen Fällen wurden andere histologische Subtypen festgestellt (Tabelle 21).
Die rohe Rezidivrate für die konventionelle Chirurgie beträgt 3,3 %, die strenge 5-Jahresrezidivrate beträgt 14,6 %. Die tatsächliche Rezidivrate liegt dazwischen. Aufgrund des
geringen Umfangs der Rezidive sind statistische Tests auf Risikofaktoren wie Geschlecht,
Histologie oder Lokalisation nicht sinnvoll, daher können nur Tendenzen beschrieben werden.
Rezidiv
Ja
Nein
Nicht abschließend geklärt
Gesamt
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
7
3,2
3,2
208
96,3
96,3
1
0,5
0,5
216
100,0
100,0
Tabelle 20: Rezidive von Primärtumoren
Abbildung 35: Lokalisation der Rezidivtumoren getrennt nach Seiten
Gültig
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
2
28,6
28,6
sklerodermiform
3
42,8
42,8
keratotisch
1
14,3
14,3
superfiziell
1
14,3
14,3
Gesamt
7
100,0
100,0
Tabelle 21: Histologische Subtypen der jeweiligen Primärtumoren, welche rezidivierten
64
3.4
3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren
Ergebnisse – Rezidivtumoren
Bei der Datenerfassung wurde berücksichtigt, ob es sich um einen Primärtumor (unbehandelter Ersttumor) oder das Rezidiv eines bekannten Primärtumors handelt, welcher
vor dem Erfassungszeitraum 2003-2006 auftrat (Tumortyp = Rezidiv) und bereits vorangehend einer Therapie unterzogen worden war. Diese Gruppe der Rezidivtumoren soll
gesondert betrachtet werden, um etwaige Charakteristika aufzudecken. 17 der 216 Basalzellkarzinome waren Rezidive, dies entspricht 7,9 %.
3.4.1
Geschlechterverteilung und Alter
Zwischen 2003 und 2006 stellten sich in der Universitätsaugenklinik Leipzig 17 Patienten
mit jeweils einem histologisch gesicherten Rezidiv eines bekannten Primärtumors vor,
welcher vor 2003 auftrat und somit nicht in dieser Studie erfasst ist. Von diesen 17 Rezidivtumoren entfielen 5 auf Frauen (29,4 %) und 12 auf Männer (70,6 %), dies entspricht
einem Verhältnis von 1:2,4 (Abbildung 36). Eine statistische Überprüfung ob dies einen signifikanten Unterschied zu Primärtumoren und damit einen Risikofaktor darstellt war nicht
möglich, da für diese 17 Rezidivtumoren keine Bezugspopulation von vor 2003 existierte.
Das Durchschnittsalter betrug 70,71 Jahre (Minimum 51 Jahre, Maximum 84 Jahre,
STABW +/- 9,426 Jahre).
Abbildung 36: Geschlechterverteilung der Rezidivtumoren von Primärtumoren vor 2003
3 Ergebnisse
3.4.2
65
Lokalisation
Von 17 Rezidivtumoren entfielen 8 auf die rechte Seite, 9 auf die linke.
Insgesamt waren 13 der Rezidivtumoren im Bereich des Unterlides lokalisiert, 2 im nasalen Lidwinkel, eines am nasalen Drittel des Oberlides und eines im Bereich der Wange.
88,2 % (15/17) der Rezidive waren damit im Hochrisikobereich des Unterlides und medialen Lidwinkels lokalisiert. Die Verteilung der einzelnen Rezidive getrennt nach Seiten
ist in Abbildung 37 dargestellt. Eine statistische Überprüfung, ob dies einen signifikanten
Unterschied im Vergleich zu Primärtumoren und damit einen Risikofaktor darstellt, war
nicht möglich, da keine Bezugspopulation von vor 2003 existierte.
Abbildung 37: Verteilung der einzelnen Rezidivtumoren getrennt nach Seiten
3.4.3
Größe
Tabelle 22 zeigt die Größenverteilung der 17 Rezidivtumoren. Knapp 70 % aller Tumoren
wiesen eine maximale klinische Ausdehnung von 10 mm auf, 2 Tumoren hatten einen
Durchmesser von bis zu 15 mm, 3 der Rezidive sogar über 15 mm. Betrachtet man die
Größenverteilung der Rezidivtumoren in Abhängigkeit vom Geschlecht, so fällt auf, dass
alle 3 Tumoren mit einer Größe über 15 mm bei männlichen Patienten festgestellt wurden,
während die Rezidivtumoren bei Frauen nie größer als 15 mm waren (Tabelle 23). Eine
statistische Überprüfung, ob diese 17 Rezidivtumoren aufgrund rascheren, aggressiveren
Wachstums unter Umständen größer sind als Primärtumoren, konnte nicht durchgeführt
werden, da keine Bezugspopulation für die 17 Rezidivtumoren existierte.
66
3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
bis 5 mm
5
29,4
29,4
5-10 mm
7
41,2
41,2
10-15 mm
2
11,8
11,8
>15 mm
3
17,6
17,6
Gesamt
17
100,0
100,0
Tabelle 22: Größenverteilung der Rezidivbasalzellkarzinome
weiblich
männlich
Gesamt
bis 5 mm
2
3
5
5-10 mm
2
5
7
10-15 mm
1
1
2
>15 mm
0
3
3
Gesamt
5
12
17
Tabelle 23: Größenverteilung der Rezidivtumoren in Abhängigkeit vom Geschlecht
3.4.4
Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation
Auch bei den Rezidivtumoren verursachte ein Großteil aller Fälle, nämlich 64,7 % (11/17),
eine subjektive Symptomatik, welche die betroffenen Patienten innerhalb des ersten Jahres veranlasste, einen Arzt aufzusuchen.
In fünf Fällen wurde leider nicht dokumentiert, wann erste Symptome auftraten (Tabelle 24). Aus Tabelle 25 wird ersichtlich, dass alle 5 weiblichen Patientinnen maximal 12
Monate bis zur ärztlichen Konsultation verstrichen ließen, während ein männlicher Patient ab dem Zeitpunkt des Symptombeginns mehr als 3 Jahre wartete, bevor er einen
Arzt aufsuchte. Diese Zeitspanne ist höchstwahrscheinlich dadurch begründet, dass der
Primärtumor des Patienten bereits 1996 aufgetreten war und zum Zeitpunkt der ersten
Symptomatik des Rezidivs bereits keine Nachkontrollen mehr stattfanden.
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
bis 12 Wochen
4
23,5
23,5
3 bis 12 Monate
7
41,2
41,2
> 3 Jahre
1
5,9
5,9
nicht dokumentiert
5
29,4
29,4
Gesamt
17
100,0
100,0
Tabelle 24: Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation
3 Ergebnisse
67
weiblich
männlich
Gesamt
bis 12 Wochen
1
3
4
3 bis 12 Monate
4
3
7
> 3 Jahre
0
1
1
nicht dokumentiert
0
5
5
Gesamt
5
12
17
Tabelle 25: Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation getrennt nach Geschlechtern
3.4.5
Primärtherapie
Bei 11 der Rezidivtumoren kann eine Aussage über die Primärtherapie getroffen werden,
10 von ihnen sind mittels Exzision therapiert worden und einer mittels Kryotherapie. Bei
6 der Rezidivtumoren war die Art der Vorbehandlung leider nicht mehr nachvollziehbar,
weder anhand der Aktendokumentation noch mit dem Versuch der Nachbefragung des
betreffenden Patienten.
3.4.6
Dauer bis zur Entstehung des Rezidivtumors
Bei insgesamt 12 der 17 Rezidivtumoren konnte aus Aktendokumentation oder Nachbefragung des betreffenden Patienten der Zeitpunkt des Primärtumors ermittelt werden.
Von den übrigen 5 Patienten waren 4 verzogen und einer war bereits verstorben. Durchschnittlich dauerte es 74,25 Monate (STABW +/- 54,95 Monate) bis zum Auftreten des
Rezidivs mit einem Minimum von 6 Monaten und einem Maximum von 162,5 Monaten.
Die große Standardabweichung ist auf die kleine Fallzahl bei groben Ausreißern sowie
unvollständigen Angaben zurückzuführen.
68
3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren
3.4.7
Histologische Subtypen der Rezidivtumoren
Am häufigsten wurde mit 58,8 % in der histologischen Untersuchung der Rezidivbasalzellkarzinome der noduläre Typ festgestellt. In absteigender Reihenfolge folgen der sklerodermiforme Typ mit 17,6 %, der gemischte Typ mit 11,8 % sowie der basosquamöse
und superfizielle Typ mit je knapp 6 % (Tabelle 26).
Häufigkeit
Prozent
Gültige Prozente
nodulär
10
58,8
58,8
sklerodermiform
3
17,6
17,6
nodulär-sklerodermiform gemischt
2
11,8
11,8
basosquamös
1
5,9
5,9
superfiziell
1
5,9
5,9
Gesamt
17
100,0
100,0
Tabelle 26: Histologische Subtypen der Rezidive von Primärtumoren vor 2003
Eine statistische Überprüfung, ob sich hierbei ein signifikanter Unterschied in der Verteilung im Vergleich zu Primärtumoren findet und eine gewisse Histologie damit einen
Risikofaktor für erhöhte Rezidivneigung darstellt, war nicht möglich, da keine Bezugspopulation von vor 2003 existierte.
3.4.8
Behandlungsverlauf der Rezidivtumoren
Alle 17 Rezidivtumoren wurden chirurgisch therapiert.
4/17 (23,5 %) der Rezidivtumoren wurden vor Exzision zunächst inzisional bioptiert, keiner dieser Tumoren war kleiner als 5 mm. 3 der 4 inzisional bioptierten Tumoren wiesen
eine noduläre Histologie auf. In 2/4 Fällen wurde bei der Exzision ein Sicherheitsabstand
von 3 mm gewählt, in einem Fall wurde der noduläre Tumor mit einem Sicherheitsabstand
von 2 mm entfernt. 1 von 4 Tumoren wies ein basosquamöses histologisches Muster auf,
hier wurde ein Sicherheitsabstand von 3 mm gewählt. Bei 2/4 Tumoren war die erste
Exzision mit Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt, bei den anderen 2 Tumoren war eine Nachresektion erforderlich, welche dann allerdings freie Schnittränder und somit eine
komplette Tumorentfernung ergab. In allen 4 Fällen wurde ein zweizeitiges Vorgehen zur
Defektdeckung gewählt, zur Rekonstruktion kam in 2 Fällen die Methode nach Hughes
zum Einsatz, in den 2 anderen Fällen wurden andere Verfahren angewendet. In einem
Fall trat im Laufe der Nachbeobachtungzeit der Verdacht auf ein neuerliches Rezidiv auf,
welcher histologisch aber nicht bestätigt wurde.
Bei 5/17 Tumoren (29,4 %) erfolgte zunächst eine exzisionale Biopsie ohne Sicherheitsabstand, keiner der exzisional bioptierten Rezidivtumoren war größer als 10 mm. Interessanterweise waren alle der 5 ohne Sicherheitsabstand bioptisch exzidierten Tumore
im Gesunden entfernt worden (100 %). Es wurden jedoch 2/5 dieser Tumoren im Intervall
3 Ergebnisse
69
mit jeweils 3 mm Sicherheitsabstand nachexzidiert, Grund für die Nachresektion waren jeweils multiple Basalzellkarzinome in der Anamnese. In beiden Fällen war das Nachexzidat
dann aber frei von Tumorzellen, jedoch wurde in einem der beiden Fälle der endgültige
Wundverschluss zweizeitig durchgeführt, um Gewissheit bezüglich der Tumorfreiheit zu
haben. In diesem Fall trat dann im Laufe der Nachbeobachtungzeit trotzdem der Verdacht
auf ein erneutes Rezidiv auf, dieses konnte jedoch histologisch ausgeschlossen werden.
In den anderen 4 Fällen erfolgte ein primärer Wundverschluss. 3/5 initial im Gesunden
entfernte Rezidivtumore wurden nicht mit Sicherheitsabstand nachexzidiert, in 2 dieser 3
Fälle gab es im Verlauf der Nachbeobachtungszeit den Verdacht auf ein erneutes Rezidiv.
In einem Fall konnte der Verdacht mittels histologischer Abklärung durch Biopsie ausgeschlossen werden, in dem anderen Fall kam es nach 3 Monaten tatsächlich zum erneuten
Rezidiv.
Die restlichen 8/17 Rezidivtumoren (47,1 %) wurden direkt ohne vorherige Biopsie mit
Sicherheitsabstand exzidiert.
In 7/8 Fällen war die erste Exzision mit 2-3 mm Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt,
in einem Fall musste trotz 3 mm Sicherheitsabstand bis zur Tumorfreiheit der Exzidatränder eine weitere Nachexzision erfolgen. In 3 Fällen erfolgte nach Exzision der direkte
Verschluss, zweimal mittels Naht und in einem Fall mittels freier Hauttransplantation, die
anderen beiden Fälle wurden mittels Laissez-faire-Technik behandelt. In 3 Fällen wurde
das zweizeitige Vorgehen gewählt und eine Rekonstruktion mittels Hughes-Plastik durchgeführt. In einem Fall ergab sich im Laufe der Nachbeobachtungszeit der Verdacht auf ein
erneutes Rezidiv eines Tumors mit nodulärer Histologie, welches mittels histologischer
Abklärung durch Biopsie aber nicht bestätigt wurde.
3.4.9
Nachbeobachtungszeitraum
Der Nachbeobachtungszeitraum endete am 31.12.2011, somit hatten Patienten, welche
bis einschließlich 31.12.2006 operiert wurden, die Chance, die angestrebte Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren zu erreichen, vorausgesetzt, sie nahmen die regelmäßigen
Kontrolltermine wahr.
Im Mittel betrug die Nachbeobachtungszeit der 17 Fälle 42,8 Monate (Minimum 1,8 Monate, Maximum 71,1 Monate, STABW +/-23,5 Monate).
Bis auf einen Fall, welcher mit nur 1,8 Monaten das Minimum der Nachbeobachtungszeit
darstellt, waren alle anderen Rezidivtumoren mindestens 3 Monate nachbeobachtet worden. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit war immerhin bei 6 Rezidivfällen erreicht worden. In den übrigen Fällen war nicht immer nachzuvollziehen, warum die Nachkontrolle in der Universitätsaugenklinik Leipzig nicht wahrgenommen wurde.
Insgesamt ergab sich bei 5/17 der Rezidivtumoren (29,4 %) im Verlauf der Nachbeobachtungszeit der dringende Verdacht auf ein erneutes Rezidiv, in allen Verdachtsfällen
wurde eine Biopsie durchgeführt. In einem Fall konnte so der Verdacht bestätigt werden, dabei wies der Ursprungstumor eine superfizielle Histologie auf und war im Bereich
der infraokulären Wangenhaut lokalisiert. Das erneute Rezidiv trat cirka 3 Monate nach
Behandlungsabschluss des Erstrezidivs auf. In den übrigen 4 Fällen, in denen sich der
Verdacht nicht bestätigte, wiesen die ursprünglichen Tumoren eine noduläre Histologie
auf und waren am Unterlid lokalisiert, jeweils eines im mittleren und temporalen Drittel
70
3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren
des Unterlides sowie 2 im nasalen Drittel. In einem Fall von 17 Tumoren musste eine kosmetische Nachoperation durchgeführt werden, das entspricht 5,9 %. Der Grund hierfür
war ein korrekturbedürftiges Unterlidektropium.
71
Kapitel 4
Diskussion
4.1
Geschlechterverteilung
Das Basalzellkarzinom tritt in der Regel ohne eindeutige Geschlechterpräferenz auf [49],
[64], [120], [150], so auch in der vorliegenden Studie mit einer Patientenzahl von n=204.
53,9 % der Patienten waren weiblich (110/204) und 46,1 % männlich (94/204), dies entspricht einem Verhältnis von 1,06:1.
Viele Studien jedoch zeigen eine höhere Inzidenz bei Männern [2], [20], [28], [110], [129]
[175]. Eine Erklärung zur gehäuften Affektion von Männern ist die höhere Dauer an Sonnenlicht- und damit UV-Exposition in entsprechenden männlich dominierten Berufen wie
Straßenarbeiter oder Landwirt [30].
In der vorliegenden Studie zeigt sich eine Dominanz des männlichen Geschlechts lediglich in der Gruppe der 17 Rezidivbasalzellkarzinome, hier entfielen 5 auf Frauen (29,4 %)
und 12 auf Männer (70,6 %), dies entspricht einem Verhältnis w:m von 1:2,4. Es ist anzunehmen, dass der Unterschied im Geschlechterverhältnis höchstwahrscheinlich auf die
geringe Fallzahl der Patienten mit Rezidiven zurückzuführen war.
Zudem wird vermutet, dass Männer – möglicherweise aufgrund geringerer kosmetischer
Ansprüche – Nachsorgeuntersuchungen seltener in Anspruch nehmen und den Arzt erst
aufsuchen, wenn tatsächlich ein Rezidiv aufgetreten ist. Hierdurch kann es zu einer statistischen Verzerrung im Sinne einer Überhöhung der Rezidivrate bei modifizierten Sterbetafelanalysen kommen [149]. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit ist in der
vorliegenden Studie bei 45 Patienten erreicht worden, hiervon waren 25 männlich und
20 weiblich, somit kann das Überwiegen des männlichen Geschlechts bei den Rezidivbasalzellkarzinomen durch das häufigere Nichtwahrnehmen von Nachsorgeuntersuchungen bei Männern nicht hinreichend erklärt werden. Ein eindeutiger Hinweis, dass das
männliche Geschlecht als Risikofaktor gilt, konnte nicht erbracht werden.
Innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes von 1.1.2007 – 31.12.2011 traten 7 Rezidive
bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren weiblich und 1 männlich, auch hier überwiegt das
männliche Geschlecht nicht.
72
4.2
4.2 Altersverteilung
Altersverteilung
Das Basalzellkarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters mit einem Altersgipfel in der 6. und 7. Dekade, selten treten Tumoren vor dem 30. Lebensjahr auf [120].
Das Durchschnittsalter des Patientenkollektivs der vorliegenden Arbeit zum Zeitpunkt der
ersten histologischen Befundsicherung war normalverteilt und lag bei 70,99 Jahren und
somit knapp in der 8. Dekade. Der jüngste Patient war 37 Jahre alt und weiblich.
Das Durchschnittsalter der Frauen war mit 72,28 Jahren 2,8 Jahre höher als das der
Männer mit 69,48 Jahren- Eine mögliche Ursache ist die im Allgemeinen höhere Lebenserwartung bei Frauen bei insgesamt höherem Anteil derselben im Patientenkollektiv. Ferner wird eine Verschiebung des Durchschnittsalters bei Männern nach unten durch eine
im Allgemeinen höhere berufliche UV-Exposition und damit ein früheres Auftreten begründet [30]. Bei den Frauen lag der Altersgipfel in der 7. Dekade, bei den Männern in
der 8. Dekade. Dies ist am ehesten durch eine höhere Anzahl an weiblichen Patienten
allgemein und dadurch auch in der entsprechenden Dekade zu begründen. Geringeres
kosmetisches Bewusstsein und damit einhergehend längeres Zuwarten der männlichen
Patienten bis zur Arztkonsultation könnte ebenfalls ursächlich sein.
Das Durchschnittsalter bei den 17 Rezidivtumoren betrug 70,71 Jahre und weicht nicht
wesentlich vom Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs ab. In Zusammenschau mit den
dokumentierten Zeitspannen zwischen Auftreten des Rezidivs und Arztkonsultation scheint
dies logisch, da bei 11 der 17 Tumoren maximal 12 Monate bis zum Rezidiv vergingen.
In 5 Fällen war die Angabe der Zeitspanne nicht dokumentiert, es ist anzunehmen dass
auch hier ein Rezidiv sehr schnell nach Therapie des Primärtumors entstanden ist.
4.3
Lokalisation
Der überwiegende Anteil aller Basalzellkarzinome des Gesichtsbereichs findet sich im periokulären Bereich [36], [76], [141], hier wiederum stellt es mit 90 % den überwiegenden
Teil aller malignen Tumoren dar [133]. Dies konnte auch in der vorgelegten Studie belegt
werden, innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes wurden in der Universitätsaugenklinik
Leipzig insgesamt 252 maligne periokuläre Tumore diagnostiziert, davon waren 90,9 %
Basalzellkarzinome (n=229).
Das lokale Verteilungsmuster im Patientenkollektiv deckte sich ebenfalls mit den Angaben in der Literatur mit üblicherweise abnehmender Häufigkeit im Uhrzeigersinn [2], [20],
[95], [120], [123], beginnend an der Prädilektionsstelle Unterlid ([166]). Es wurden 74,5 %
der Basalzellkarzinome am Unterlid festgestellt, darauf folgte der mediale Lidwinkel mit
12,5 % aller Fälle, am Oberlid traten 11 Basalzellkarzinome auf, dies entspricht 5,1 % aller Fälle. Am seltensten traten die Tumoren im temporalen Lidwinkel auf, hier fanden sich
insgesamt lediglich 5 Fälle (2,3 %). Eine Ursache ist die vermehrte Sonnenlichtexposition des Unterlides verglichen mit den übrigen Lokalisationen. Da sich Basalzellkarzinome
am Unterlid und im medialen Lidwinkel aufgrund der vorhandenen Fusionslinien offenbar
einfacher ausdehnen können und auch häufiger rezidivieren [56], [112], [118], sind Tumoren in diesem Bereich besonders genau zu evaluieren. Im untersuchten Patientenkollektiv
4 Diskussion
73
(n=216) betraf dies immerhin 87 % aller Karzinome.
Bei den 17 Rezidivtumoren von Primärtumoren von vor 2003 waren insgesamt 88 %
(15/17) am Unterlid oder im medialen Lidwinkel lokalisiert, bei den 7 Rezidiven von Tumoren im Zeitraum 2003-2006 waren ebenfalls rund 86 % der Fälle (6/7) am Unterlid oder
medialen Lidwinkel lokalisiert, sodass sich die Ergebnisse der vorgelegten Studie mit den
Angaben in der Literatur weitestgehend decken.
4.4
Größe
Ein Vergleich der Größenangabe mit den Ergebnissen in der Literatur ist ebenfalls schwierig da in der vorliegenden Arbeit die Größe, definiert als Durchmesser an der Stelle
größter makroskopischer Ausdehnung, kategorial erfasst wurde und unterschiedliche Autoren dem Begriff Größe“ unterschiedliche Definitionen zugrunde legen.
”
Im untersuchten Patientenkollektiv waren 81,9 % aller 216 untersuchten Basalzellkarzinome maximal 10 mm groß, nur 4,2 % (n=9) waren größer als 15 mm, wovon lediglich
ein Tumor nach Exzision rezidivierte. Das Rezidivrisiko eines Basalzellkarzinoms scheint
dennoch auch von dessen Größenausdehnung abzuhängen, so zeigten Roenigk et al. in
einer Studie an 1620 Basalzellkarzinomen, dass Tumoren, die größer als 2 cm waren, in
nahezu 50 % der Fälle rezidivierten [136]. Auch Steinkogler et al. fanden Hinweise, dass
die Rezidivwahrscheinlichkeit mit der Größe der Tumoren korreliert [157].
Es fiel weiterhin auf, dass beim weiblichen Geschlecht 48 Tumore mit einer Größe bis
5 mm festgestellt wurden, beim männlichen Geschlecht waren in dieser Größenkategorie
lediglich 30 Tumore erfasst, diese höhere Inzidenz kleinerer Tumoren bei Frauen ist möglicherweise durch deren höhere kosmetische Aufmerksamkeit begründet, welche sie tendenziell häufiger zur Selbstuntersuchung der eigenen Haut veranlasst [115].
Bei den 17 Rezidivbasalzellkarzinomen wiesen nur noch knapp 70 % aller Tumoren eine
maximale klinische Ausdehnung von 10 mm auf, während sogar bei 17,6 % aller Rezidivtumoren ein Durchmesser von mehr als 15 mm festgestellt wurde. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch Kohl et. al in einer vergleichbaren Studie an 193 Basalzellkarzinomen. Hier waren mehr als die Hälfte der Rezidivtumoren größer als 1 cm, dies könnte
ein Hinweis auf deutlich aggressiveres und rascheres Wachstum der Rezidive im narbig
veränderten Gewebe sein [74], [96].
Außerdem fiel auch bei den Rezidivtumoren auf, dass alle Geschwüre mit einer Größe
über 15 mm bei männlichen Patienten festgestellt wurden, während die Rezidivtumoren
bei Frauen nie größer als 15 mm waren. Als einer der Gründe kann auch hier die höhere
kosmetische Awareness beim weiblichen Geschlecht angeführt werden [115].
4.5
Zeitspanne zwischen erstmaligem Auftreten von Symptomen und Arztkonsultation – Anamnesedauer
Die Anamnesedauer ist sehr subjektiv und beruht vor allem auf der Aussage und damit
der Erinnerungsfähigkeit des Patienten, Angaben wurden oft gerundet angegeben oder
74
4.6 Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung
erfasst. So können nur Tendenzen beschrieben werden. 61,6 % aller in die Studie eingeschlossenen Tumoren bestanden nur maximal 12 Monate oder weniger, ein Grund dafür
könnte die Exposition der periokulären Region beim Blick in den Spiegel sein, durch welche die Patienten kleine Veränderungen schneller wahrnehmen und als ästhetischen oder
funktionellen Störfaktor empfinden. Bei den Patienten mit einem Rezidivbasalzellkarzinom
lag die Quote derer, die innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstsymptomatik einen Arzt
aufsuchten, mit knapp 65 % sogar etwas höher. Dies könnte bedeuten, dass Rezidivtumoren schneller und aggressiver wachsen und mehr Patienten veranlassen, früher zum
Arzt zu gehen, wie bereits auch andere Autoren vermuteten [74], [123]. Eine weitere Ursache könnte sein, dass Patienten mit bereits vorbehandeltem Tumor im Rahmen der
Nachuntersuchungen sowieso in ärztliche Kontrollen eingebunden sind und Rezidive im
Rahmen eines bereits vereinbarten Termins identifiziert worden sind. Trotzdem ist dies
kein befriedigendes Ergebnis, wenn man bedenkt, dass Patienten zum Teil schon jahrelang in Behandlung sind und ein Rezidiv trotzdem erst 12 Monate nach Auftreten erster
Symptome diagnostiziert wird. Betrachtet man die Bestandsdauer der Tumoren bis zur
Diagnose im Gesamtkollektiv und bei den 17 Rezidivtumoren getrennt nach Geschlecht,
so fällt auf, dass Frauen nach Symptombeginn tendenziell eher einen Arzt aufsuchten als
Männer. Während 83 Patientinnen des Gesamtkollektivs innerhalb der ersten 12 Monate
einen Arzt aufsuchten, taten dies nur 50 Männer. Bei den Rezidivtumoren wartete gar keine der weiblichen Patientinnen länger als 12 Monate bis zur Arztkonsultation. Auch hier
ist die Begründung wahrscheinlich wieder im höheren kosmetischen Anspruch bei Frauen zu suchen [115], allerdings könnte auch der insgesamt höhere Anteil an Frauen am
Gesamtkollektiv ursächlich für diese Ergebnisse sein.
4.6
Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung
Der noduläre Subtyp war mit einem Anteil von ca. 60 % (n=126) der mit Abstand am
häufigsten diagnostizierte histologische Typ, dies stellten auch viele andere Autoren fest
[62], [73], [74], [95], [107], [121]. Bei den Rezidivtumoren wiesen ebenfalls knapp 60 %
ein noduläres Zellmuster auf. Der zweithäufigste Typ (n=50) war das sklerodermiforme
Basalzellkarzinom, welches bei erhöhtem Rezidivrisiko bekanntermaßen zu den Hochrisikobasalzellkarzinomen zählt [123], [184].
Von 216 Tumoren wurden 37 exzisional bioptiert, wovon 11 Ergebnisse laut histopathologischem Befund im Gesunden“ erfolgt waren. Bei 3/11 dieser Tumoren wurde eine wei”
tere Exzision mit Sicherheitsabstand durchgeführt, bei 8 Tumoren wurde darauf verzichtet. Diese 8 Tumore werden bei der Betrachtung der Ergebnisse der Erstexzisionen mit
Sicherheitsabstand vernachlässigt, sodass insgesamt 208 der 216 Tumoren unter dem
Aspekt Erstexzision“ ausgewertet wurden.
”
Insgesamt sind 160/208 Tumore beim der ersten Exzision komplett entfernt worden, was
einer Quote von 76,1 % entspricht. Dies ist als gutes Ergebnis zu werten, verglichen mit
der Literatur werden bei der chirurgische Exzision ohne intraoperative Schnellschnittkontrolle in der periokulären Region bis zu 50 % aller Tumoren beim ersten Mal inkomplett
entfernt. Diese Angaben schwanken natürlich, da sie sowohl vom Operateur und den
Operationsmodalitäten als auch von den Tumorverhältnissen in situ abhängig sind [32],
4 Diskussion
75
[57], [65], [130], [154], [159], [174].
Im Gesicht kommt es häufiger zu nicht vollständigen Exzisionen als im übrigen Bereich
des Körpers [106], [119], vermutlich aufgrund restriktiver Geweberesektion bei hohen kosmetischen Anforderungen. 14,4 % (30/208) aller Erstexzisionen zeigten Tumorzellen im
Bereich des Schnittrandes im Sinne einer inkompletten Resektion, von diesen 30 Tumoren wiesen 14 ein noduläres, 11 ein sklerodermiformes, 3 ein gemischtes, einer ein
superfizielles und einer ein nicht näher beschriebenes Wachstumsmuster auf. In Relation betrachtet wurden also von insgesamt 126 nodulären Tumoren 11,1 % (n=14) unvollständig reseziert, während dies doppelt so viele der 50 sklerodermiformen Tumoren,
nämlich 22 % (n=11), betraf.
Grund dafür sind die subklinischen Tumorausläufer und deren vergleichsweise hoher Bindegewebsanteil, welcher dem Tumor auch in der Peripherie eine höhere Autonomie verleiht und verbliebene Zellen zum Überleben befähigt, während es bei nodulären Tumoren
mit geringem ernährenden Bindegewebsanteil auch bei Restzellen eher zum Zelluntergang kommt [168]. Aus diesem Grund sind bei sklerodermiformen Basalzellkarzinomen
häufiger inkomplette Resektionen zu verzeichnen als bei anderen histologischen Subtypen [110].
In der vorgelegten Arbeit kam es in 28 von 30 Fällen bei nicht kompletter Erstexzisionen mit nachweislich positivem Schnittrand zu einer weiteren Reexzisionen, wobei auffiel, dass in 24/28 Fällen (85,7 %) im Schnittrandbereich des Präparates dann keinerlei
Tumorinfiltrate mehr nachweisbar waren, lediglich in 2/28 Fällen musste aufgrund tumorbefallener Schnittränder im histopathologischen Befund der Reexzision sogar eine zweite
Reexzision vorgenommen werden.
In 2/28 Fällen initial positiver Schnittränder wurde nicht nachexzidiert, beide Patienten
waren weiblich, beide Tumoren waren am Unterlid lokalisiert. Bei einer Patientin war die
aufgrund des Eingriffsumfangs notwendige Narkosefähigkeit nicht gegeben, die andere
Patientin wünschte keine weitere Operation. Es handelte sich um je ein noduläres Basalzellkarzinom mit einer Nachbeobachtungsdauer von 4,4 Jahren und ein sklerodermiformes Basalzellkarzinom mit einer Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren, diese Patientin
ist dann bedauerlicherweise verstorben. In keinem der beiden Fälle kam es trotz in situ
belassener Tumoranteile im Nachbeobachtungszeitraum zu einem Rezidiv. Bei 24 exzisionalen Biopsien waren die Schnittränder nicht frei von Tumorzellen und wurden nachexzidiert, in 14 Fällen (58,3 %) waren die Nachexzidate dann aber komplett frei von Tumorzellen.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch Sarma et al., in deren Studie mit 43 Tumoren mit
positiven Schnitträndern lediglich in 3 Fällen im Nachexzidat noch Tumorzellen nachgewiesen werden konnten [142]. Breuninger et al. zeigten in einer Studie mit 115 Tumoren
mit positiven Schnitträndern eine Rezidivrate von lediglich 50 % [13]. Es wird also häufig
beobachtet, dass trotz infiltrierter Schnittränder im ersten Präparat die Nachschnitte dann
gänzlich frei sind von Tumorzellen. Gründe dafür sind zum einen das Phänomen des Zelluntergangs am Schnittrand aufgrund postoperativer Entzündungsreaktionen sowie zum
anderen die Tatsache, dass der Schnitt möglicherweise exakt an der Tumorgrenze durchgeführt wurde. Als weitere Ursache im Sinne eines falsch-negativen Befundes wird das
Nichterkennen von Tumorzellen im entzündlich veränderten Wundgebiet diskutiert [134].
Letztlich muss für den Bereich des Augenlides, wo besonders gewebesparend vorgegan-
76
4.7 Komplikationen
gen werden muss, diskutiert werden, ob jede non in sano’-Exzision zwangsläufig eine
’
weitere Exzision nach sich ziehen muss, wenn man die oben genannten Ergebnisse betrachtet. Spraul et al. sind der Auffassung, dass Zuwarten und engmaschige Kontrollen
vertretbar sind [154], ähnliche Schlüsse zieht Rı́os-Buceta, er konstatiert jedoch dass ein
wait-and-see“-Verfahren nur bei wenig aggressiven Tumoren in Abhängigkeit vor allem
”
von Lokalisation und Histologie angewandt werden sollte [134]. Andere Autoren tendieren
eher zur sofortigen Reexzision insbesondere im Hinblick auf schlechteres kosmetisches
und funktionelles Outcome von Rezidiven [106].
4.7
Komplikationen
Alle 216 Tumoren wurden konventionell-chirurgisch therapiert. Im Durchschnitt waren
1,59 Operationen pro Tumor bis zur Tumorfreiheit nötig, die konventionelle Chirurgie ist
diesbezüglich durchaus mit den Ergebnissen der mikrografischen Technik nach Mohs vergleichbar, auch hier sind 1,6 Eingriffe bis zur Tumorfreiheit nötig [125].
Je nach Defektausmaß wurden die in Kapitel 2 beschriebenen Verschlusstechniken durchgeführt, am häufigsten kam der einzeitige Verschluss im Rahmen der letzten Operation
zur Anwendung. Dies ist als positiv zu werten, da es dem Patienten eine weitere Operation erspart und in der Regel auch mit geringeren Kosten verbunden ist.
Behandlungsbedürftige Komplikationen waren vergleichsweise selten und traten in 8,8 %
aller Fälle auf (19/216), offenbar treten sie nach chirurgischen Interventionen seltener auf
als beispielsweise nach photodynamischer Therapie, müssen dann jedoch häufiger operativ oder wenigstens interventionell behoben werden [159]. In der vorliegenden Arbeit
wurden sie mit ca. 68 % überwiegend bei Frauen festgestellt (13/19), auch in diesem Zusammenhang könnte der höhere kosmetische Anspruch bei Frauen eine Rolle spielen,
sofern es sich vor allem um ästhetische Probleme handelt [115]. Zum anderen ist dieser
Umstand möglicherweise auch dem insgesamt höheren Anteil an Frauen im Patientenkollektiv geschuldet.
Das Auftreten von behandlungsbedürftigen Komplikationen war offenbar von zwei Faktoren abhängig. Zum einen spielen Art und Zeitpunkt des Verschlusses eine Rolle, da sich
zeigte, dass 14 der 19 Komplikationsfälle bei den 78 Fällen mit zweizeitigem Verschluss
auftraten, dies entspricht einer Komplikationsrate von knapp 18 %. 11 der Fälle entfielen dabei auf die 52 Rekonstruktionsverfahren nach Hughes, sodass sich hierfür eine
Komplikationsrate von rund 21 % ergibt. Nur in einem der 13 Fälle, in denen die Laissezfaire-Technik Anwendung fand, ergab sich eine Komplikation, dies entspricht einer Rate
von 7,7 %, in der Literatur sind ähnliche Ergebnisse beschrieben [24]. Die geringste Komplikationsrate war beim einzeitigem Verschluss zu verzeichnen, auf 125 Fälle kamen nur
4 Komplikationen (3,2 %).
Ein weiterer prädisponierender Faktor für das Auftreten von Komplikationen ist die Lokalisation. Alle Komplikationen, welche in der vorliegenden Studie nachkorrigiert werden
mussten, traten am Unterlid oder medialen Lidwinkel auf. Am häufigsten musste aufgrund eines Ektropiums korrigiert werden, welches in der Regel nur nach Operationen
am Unterlid auftritt [8], gefolgt von Narben- und Gewebshypertrophie sowie Trichiasis,
Hämatom/Nekrose und Nahtdehiszenz. Es gab erstaunlicherweise nur eine korrekturbedürftige Komplikation in der Gruppe der 17 Rezidivtumoren, bei schnellerem und ag-
4 Diskussion
77
gressiverem Wachstum auf vorbehandeltem Gewebe war die erwartete Inzidenz in dieser
Subgruppe höher. Die anderen 18 Fälle von Komplikationen traten bei den Primärtumoren
auf.
Infekte waren postoperativ erfreulicherweise in keinem der 216 Fälle zu beobachten. Erwartungsgemäß traten bei keinem der 204 Patienten im Nachbehandlungszeitraum Metastasen auf.
4.8
Nachbeobachtung und Rezidive
Die Nachbeobachtungsdauer im Gesamtkollektiv betrug im Mittel 38,4 Monate.
Es traten insgesamt 7 gesicherte Rezidive im Nachbeobachtungszeitraum auf, im Mittel
wurden diese 45,1 Monate nach Therapie des Primärtumors festgestellt. Hier zeigt sich
eine deutliche Diskrepanz zwischen durchschnittlich erreichter und eigentlich erforderlicher Nachbeobachtungsdauer.
In der vorliegenden Studie traten nur 4 der 7 Rezidive innerhalb der angestrebten Mindestnachbeobachtungszeit von 5 Jahren auf, 3 der Rezidive wurden später festgestellt.
Studien zeigen, dass bis zu 96 % aller Rezidive innerhalb der ersten fünf Jahre nach Therapie auftreten [56], [137], sodass ein Follow-up von mindestens fünf Jahren unbedingt
angestrebt werden sollte.
Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit wurde in der vorliegenden Arbeit bei insgesamt 47 Tumoren und somit nur knapp 21 % der Fälle erreicht. Wahrscheinlich sind
das hohe Alter verbunden mit herabgesetzter Mobilität und erhöhter Komorbidität der Patienten ein wesentlicher Grund hierfür [113].
Da jedoch Rezidive häufig auch erst nach Vollendung des 5. Jahres auftreten, empfiehlt
es sich mindestens, Patienten bei der Abschlussuntersuchung bezüglich Selbstuntersuchung genauestens zu instruieren. Gegebenenfalls wäre es auch bei Vorliegen der herausgearbeiteten Risikofaktoren zu diskutieren, Patienten bis zu 10 Jahre nachzubeobachten, da dann theoretisch alle Rezidive erfasst werden sollten [138]. Bei nur geringer
Mortalität und oft geringem Leidensdruck wiederum ist dies jedoch durchaus kritisch zu
betrachten, auch im Hinblick auf durchschnittliches Patientenalter und verbleibende Lebenserwartung.
Basalzellkarzinome vom sklerodermiformen Typ rezidivierten relativ betrachtet wesentlich häufiger als solide, dieser Umstand ist hinreichend bekannt und sehr wahrscheinlich durch die histologischen Charakteristika zu begründen. Drei der Rezidive wiesen ein
sklerodermiformes Wachstumsmuster auf , insgesamt rezidivierten also 3/50 dieser Tumoren, was einer Rate von 6 % entspricht. Bei den nodulären Tumoren kam es in 2 von
126 Fällen zum Rezidiv, dies entspricht einer Rate von 1,5 %. Die relative Rezidivrate der
sklerodermiformen Basalzellkarzinome ist also viermal höher als die der nodulären. Intensive und unter Umständen auch verlängerte Nachbeobachtungszeiträume über 5 Jahre
hinaus sind empfehlenswert. Auch die prädisponierende Lokalisation für Rezidive deckte
sich mit den Angaben der Literatur, knapp 90 % aller Rezidive traten am Unterlid oder im
medialen Lidwinkel auf [123]. Die 7 Rezidive traten bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren
weiblich und einer männlich. Prinzipiell gilt das männliche Geschlecht als prädisponierend
für das Auftreten von Primärtumoren als auch von Rezidiven, die erhöhte Rate an Frauen in der Subgruppe der Rezidive in der vorliegenden Studie könnte zum einen durch
78
4.8 Nachbeobachtung und Rezidive
den insgesamt höheren Anteil an Frauen bedingt sein, zum anderen ist es möglich, dass
Männer Rezidive eher ignorieren, da sie sich nicht beeinträchtigt fühlen, sofern das Rezidiv keine funktionellen Symptome hervorruft. Es gibt keine Empfehlung dafür, jeweils
männliche oder weibliche Patienten intensiver nachzukontrollieren.
Die rohe Rezidivrate für die konventionelle Chirurgie beträgt 3,3 %, diese ist jedoch zu
niedrig, da Patienten mit kurzem rezidivfreiem Follow-up eingerechnet werden. Die strenge 5-Jahresrezidivrate beträgt 14,6 %, diese ist zu hoch angesetzt, da die Bezugspopulation durch viele Zensierungen oder Todesfälle viel kleiner ist. Die tatsächliche Rezidivrate
liegt zwischen diesen beiden Werten und ist damit vergleichbar mit den Angaben in der Literatur, wo von 5-Jahres-Rezidivraten periokulärer Basalzellkarzinome nach chirugischer
Therapie zwischen 0 %-10 % berichtet wird [57], [65], [110], [174].
Einer der 17 Rezidivtumoren rezidivierte im Nachbeobachtungszeitraum, dies entspricht
einer Rate von 5,9 %. Die Aussage, dass Rezidivtumoren eine höhere Rezidivrate als
Primärtumoren haben, kann mit der vorliegenden Studie nicht bestätigt werden [12]. Allerdings ist in dieser Subgruppe die Fallzahl deutlich geringer und die Aussagekraft bzw.
Vergleichbarkeit mit anderen Studien eingeschränkt.
79
Kapitel 5
Zusammenfassung
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Klinik, Therapie und Behandlungsergebnisse von
periokulären Basalzellkarzinomen an der Universitätsaugenklinik Leipzig zwischen 20032006 anhand einer retrospektiven Datenanalyse zu charakterisieren.
Alle periokulären Malignome dieses Zeitraumes wurden erfasst, nach Anwendung der
Ausschlusskriterien blieben 216 Basalzellkarzinome bei 204 Patienten übrig, hierunter 17
Rezidivtumoren. Es zeigte sich, dass das Basalzellkarzinom im periokulären Bereich die
dominierende maligne Entität war, gefolgt von Plattenepithelkarzinomen.
Der Altersdurchschnitt der 204 Patienten lag bei 71 Jahren und bestätigt die Tatsache,
dass das Basalzellkarzinom eine Erkrankung des älteren Menschen ist.
Frauen waren in der vorgelegten Studie mit 53,9 % zwar häufiger vertreten als Männer mit
46,1 %, dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Auch in der Literatur
finden sich keine klaren Angaben, dass ein Geschlecht definitiv bevorzugt betroffen wäre.
Bezüglich der Lokalisation der Tumoren zeigt sich der in der Literatur immer wieder beschriebene Sachverhalt des gehäuften Auftretens am Unterlid (74,5 %) mit abnehmender Inzidenz gegen den Uhrzeigersinn und seltenstem Auftreten am lateralen Lidwinkel
(2,3 %).
Knapp 82 % aller Tumoren waren maximal 1 cm groß, nur vereinzelt kam es zu Tumorgrößen von über 15 mm.
Die Beschwerdedauer betrug in mehr als 61 % aller Fälle maximal ein Jahr, nur in Ausnahmefällen wurde mehr als zwei Jahre mit der Arztkonsultation gewartet, tendenziell war
dieses Verhalten häufiger bei männlichen Patienten zu beobachten.
126 von 216 Basalzellkarzinomen wiesen eine noduläre Histologie auf, dies machte 58,3 %
aller Fälle aus. Zweithäufigster Subtyp war mit 23,1 % das sklerodermiforme Basalzellkarzinom, welches die aggressivste Entität darstellt.
37 der 216 Tumoren wurden exzisional und damit potentiell therapeutisch bioptiert, in 64
Fällen wurde inzisional bioptiert. Die übrigen Karzinome wurden direkt mit Sicherheitsabstand exzidiert.
In 208 Fällen wurde mindestens eine Exzision mit Sicherheitsabstand durchgeführt, bei
den anderen 8 Fällen war die exzisionale Biopsie ohne Sicherheitsabstand im Gesunden
erfolgt und somit als therapeutisch angesehen worden. Die Patienten wurden engmaschig
nachkontrolliert, zweimal kam es jedoch trotzdem zum Rezidiv.
160/208 Erstexzisionen mit Sicherheitsabstand waren nachweislich im Gesunden erfolgt,
dies entspricht einer Quote von über 76 %.
In 30 Fällen wurden befallene Schnittränder nachgewiesen, bis auf 2 Ausnahmen wurde
je mindestens ein weiteres Mal nachreseziert und in über 85 % der Fälle waren keine Tumorzellen im Nachresektat mehr nachweisbar. In einem einzigen Sonderfall erbrachte die
histopathologische Aufarbeitung kein eindeutiges Ergebnis, es wurde nicht nachreseziert,
der Patient blieb die gesamte Nachbeobachtungszeit über rezidivfrei. Insgesamt waren
durchschnittlich 1,6 Operationen pro Tumor bis zur nachgewiesenen Tumorfreiheit nötig.
In knapp 58 % aller Fälle konnten die Defekte direkt im Rahmen der letzten Operation
verschlossen werden, in 36 % aller Fälle wurde zwei- oder mehrzeitig vorgegangen, die
Laissez-faire-Technik im Sinne der sekundären Wundheilung kam in 6 % alle Fälle zur
Anwendung.
Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 38,4 Monate, 47 Fälle erreichten die
angestrebte Nachbeobachtungszeit von mindesten 5 Jahren.
Im Verlauf der Nachbehandlung traten insgesamt 19 Mal behandlungsbedürftige Komplikationen auf, am häufigsten musste aufgrund von Ektropium am Unterlid nachkorrigiert
werden, gefolgt von Hämatom/Nekrose.
Es kam zu 7 Rezidiven im Studienverlauf, diese traten im Schnitt nach 45 Monaten auf.
Die rohe Rezidivrate beträgt 3,3 %, die strenge 5-Jahres-Rezidivrate beträgt 14,6 %. Es
zeigte sich, dass ein sklerodermiformes Wachstumsmuster und die Lokalisation am Unterlid wichtige Faktoren für eine erhöhte Rezidivwahrscheinlichkeit sind.
81
Kapitel 6
Thesen
1. Rezidive wachsen schneller und sind bezüglich des klinischen Verhaltens aggressiver. Sie müssen nach der Therapie sehr engmaschig kontrolliert werden.
2. Frauen suchen sowohl bei Ersttumor als auch bei Rezidiven schneller ärztlichen
Rat. Männer müssen im Umgang mit der eigenen Gesundheit ärztlicherseits stärker
sensibilisiert werden.
3. Die Anamnesedauer von Rezidiven ist zu lang. Die Aufklärung und Instruktion durch
Ärzte zur Selbstuntersuchung und damit Früherkennung von Rezidiven muss intensiviert werden.
4. Die regelmäßigen Nachkontrollen dienen nicht nur der Früherkennung von Rezidiven, sondern auch der Erkennung neuer Basalzellkarzinome an anderer Lokalisation.
5. Es muss mindestens 5 Jahre nachkontrolliert werden.
6. Die Kontrollen bei großen Tumoren, Lokalisation am Unterlid und medialen Kanthus
sowie sklerodermiformer Histologie sollten engmaschiger sein, da ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht.
7. Sklerodermiforme Tumoren werden häufiger inkomplett reseziert. Es muss immer
ein ausreichender Sicherheitsabstand eingehalten werden.
8. Bei nicht im Gesunden erfolgten Resektionen kann unter bestimmten Voraussetzungen ein wait and see“-Vorgehen eine Alternative sein.
”
9. Behandlungsbedürftige Komplikationen treten insbesondere beim zweizeitigen Verschluss und am Unterlid auf. Auch hier soll engmaschig nachkontrolliert werden.
82
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97
Danksagung
Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. P. Wiedemann an dieser Stelle recht herzlich für die
Überlassung des Themas danken.
Mein weiterer Dank gilt Herrn Dr. med. A. Nestler, welcher mir immer mit Rat und Tat zur
Seite stand und dessen zahlreichen Ratschläge sehr zum Gelingen der Arbeit beitrugen.
Außerdem danke ich Prof. Dr. med. C. Wittekind für das Bildmaterial und die Beratung
zum histopathologischen Aspekt der Arbeit.
Mein weiterer Dank gilt Frau Bettina Müller, welche mir auch zu ungewöhnlichen Zeiten
zur Seite stand, um auch die verborgenste Literatur ausfindig zu machen.
Ebenso möchte ich Frau Seckl in der Anmeldung der Kopfkliniken sowie Frau Sonne im
Archiv der Universitätsklinik Leipzig danken. Ohne diese beiden Damen wäre wohl die
eine oder andere Akte unauffindbar geblieben.
Ich danke André Apel für Ratschläge zur Gestaltung von Abbildungen.
Mein besonderer Dank gilt meiner lieben Freundin Katja Pohle, welche immer ein offenes Ohr für meine Fragen hatte und deren Geduld und Motivation mich immer wieder
angetrieben haben, diese Arbeit zum Abschluss zu bringen.
99
Fragebogen
Patientenbogennr.: C44.1/08/
Name des Patienten:
Geboren am:
Wohnhaft:
Diagnose:
OP-Zeitraum in der Universitätsaugenklinik:
Zutreffendes bitte ankreuzen!
•Wann war der Patient zum letzten Mal in Ihrer Sprechstunde?
•Gab es zu diesem Zeitpunkt Anhalt auf ein lokales Rezidiv des oben genannten Tumors?
š ja
š nein
•Wenn ja, wurde der Verdacht mittels Probeentnahme außerhalb der Universitätsaugenklinik
gesichert oder ausgeschlossen?
š ja, Rezidiv gesichert g weiteres Procedere: .....................................................................................................
š ja, Rezidiv ausgeschlossen
š keine Probeentnahme erfolgt g weiteres Procedere: ......................................................................................
•Gab es im Rahmen des oben genannten Tumors, welcher in der Universitätsaugenklinik
operiert wurde, Komplikationen (Ek- oder Entropium, Trichiasis, etc.), die einer weiteren
Operation bedurften, welche außerhalb der Universitätsaugenklinik durchgeführt wurde?
š ja, und zwar: ..........................................................................................................................................................
š nein
š Der/die oben genannte Patient/in ist nicht mehr in meiner Sprechstunde gewesen.
š Sonstiges/Bemerkungen:
101
Lebenslauf
Name:
Frances Weidermann, geb. Göpner
Geburtsdaten:
21.09.1985 in Schmölln, Deutschland
Zivilstand:
ledig
Eltern:
Karin Weidermann, geg. Göpner, Berufsbetreuerin
Ulrich Weidermann, Dipl.-Bauingenieur
Geschwister:
eine jüngere Schwester: Stefanie Weidermann
Schulen:
1992 – 1996 Grundschule Gößnitz
1996 – 2004 Roman-Herzog-Gymnasium Schmölln
06/2004 Abitur (Note: 1,2)
Studium:
2004 – 2011 Leipzig, Studium Humanmedizin
08/2006 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung (Note gut“)
”
05/2011 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung (Note gut“)
”
Beruflicher
03/2012 – 03/2014 Assistenzärztin für Orthopädie und
Werdegang:
Unfallchirurgie, Kantonsspital Frauenfeld, Schweiz
11/2013 Basisexamen Chirurgie ( bestanden“)
”
Seit 07/2014 Assistenzärztin Klinik für Traumatologie,
Unispital Basel, Schweiz
Eigenständigkeitserklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne unzulässige
Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für
Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher
oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder
eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von
anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf
das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere
wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
———
—————
Datum
Unterschrift
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