NUB 2007 - Sunitinib
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Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen? Wenn ja, bitte geben Sie an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben? Dieser Antrag wurde durch die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. vorformuliert. 1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung) Therapie der rezidivierenden Clostridium difficile Colitis nach Versagen der antibiotischen Therapie mit Hilfe einer Stuhltransplantation. 1.2 Alternative Bezeichnung der Methode Stuhltransplantation bei rezidivierender Clostridium difficile Kolitis 1.3 Beschreibung der neuen Methode Hintergrund der Methode: Clostridium difficile ist in etwa 10-20% die Ursache von Antibiotika-assoziierten Diarrhoen und die Hauptursache für Antibiotika-assoziierte Colitis (50-75%) und pseudomembranöse Colitis (mehr als 90%) in Krankenhäusern (1). Bei Nachweis von Clostridium difficile Toxin im Stuhl müssen prinzipiell drei Situationen unterschieden werden: (i) asymptomatische Kolonialisierung: bei Neugeborenen bis zu 50% (2) und bei Erwachsenen zwischen 3 und 8% (3), (ii) symptomatische Diarrhoen mit begleitenden Befunden wie Fieber (3050%), Leukozytose (50-60%) und abdominellen Schmerzen oder Krämpfen (20-35%) (4, 5) und (iii) schwere bis fulminante Verlaufsformen mit pseudomembranöser Kolitis. Schwerwiegende Komplikationen können bei bis zu 3,2% ein toxisches Megakolon oder eine Darmperforation mit konsekutiver bakterieller Durchwanderung und Sepsis mit letalem Verlauf sein (6, 7). Die Inzidenz von symptomatischen Clostridium difficile Infektionen hat im Verlauf der letzten 20 Jahre zugenommen. In Deutschland verdoppelte sich die Inzidenz ebenfalls in den Jahren 2002 bis 2006 von 1,7–3,8 auf 14,8 Fälle pro 100.000 stationärer Patienten (8). In den letzten Jahren ist zudem eine zunehmende Inzidenz an schwerwiegenden Infektionen zu verzeichnen, dies ist zum Teil bedingt durch das Auftauchen neuer, hochvirulenter Stämme wie zum Beispiel dem Ribotyp 027 (9). Die Erstlinientherapie der Clostridium difficile–assoziierten Kolitis umfasst zum einen, sofern möglich, das Absetzen der auslösenden antibiotischen Therapie, und eine antimikrobielle Therapie mit oralem Metronidazol oder oralem Vancomycin. Ein wesentliches Problem der Therapie sind entweder primäres Therapieversagen bzw. das Auftreten von Rezidiven unter/nach Standardtherapie. Eine kürzlich erschienene Metaanalyse beschreibt ein Therapieversagen für Metronidazol bei 22 % vs. 14 % unter Vancomycin. Die Rezidivrate lag für Metronidazol bei 27%, unter Vancomycin bei 24% (10). Rezidive werden entweder erneut mit Metronidazol, Vancomycin oder Vancomycin in absteigender Dosierung über einen längeren Zeitraum (sogenanntes Taperregime) behandelt. Patienten mit dem ersten Rezidiv haben ein Risiko für ein zweites Rezidiv von ca. 40%, nach dem zweiten Rezidiv beträgt das Risiko bis zu 65% für weitere Rezidive (11, 12). Neuere Antibiotika wie Tigecyclin (13) und Rifaximin (14) zeigen bei refraktären Clostridium difficile Infektionen Ansprechraten von 86% bzw. 79%. Nitazoxanid hat ebenso in kleineren Studien gezeigt, dass ein Einsatz bei Clostridium difficile Infektionen erfolgsversprechend ist. Allerdings ist dies bislang nur in wenigen NUB-Musterantrag der DGVS Arbeiten mit kleinen Fallserien belegt (15-17). Das neue makrozyklische Antibiotikum Fidaxomicin zeigte in randomisierten klinischen Phase 3 Studien eine Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Heilung und eine Überlegenheit bezüglich rekurrierender Clostridium difficile Infektionen (18, 19). Allen Reserveprotokollen gemein sind substanzielle Kosten für die stationäre und pharmakologische Therapie. Im angloamerikanischen Raum wird seit einigen Jahren die Stuhltransplantation zur Wiederherstellung der Darmflora bei Therapieversagen der konventionellen antibiotischen Therapie oder Rezidiven mit sehr gutem Ansprechen (z.T. > 90 %) eingesetzt. Zur Anwendung kommen dabei verschiedene Applikationsformen: entweder mittels Einlauf mit einer Stuhlsuspension oder durch Applikation über eine nasogastrale Sonde oder koloskopische Applikation (25, 27-29). Eine kürzlich erschienene Metaanalyse, unter Berücksichtigung von insgesamt 17 Studien (Fallberichte und Fallserien) mit 166 Patienten, fasst die bisherigen Daten mit definitiven Heilungsraten von ca. 87% bei rezidivierender Clostridium difficile Kolitis zusammen (25). Vorbereitung der Stuhltransplantation, Spenderscreening: Voraussetzung zur Stuhltransplantation ist das Vorhandensein eines geeigneten gesunden Spenders. Der potentielle Spender darf in den letzten 3 Monaten keine antibiotische Therapie erhalten haben. Es darf keine chronisch-entzündliche, infektiöse oder Reizdarm-Erkrankung bekannt sein. Zudem müssen Infektionskrankheiten wie z.B. Hepatitis und HIV ausgeschlossen werden. Daher erfolgen folgende Screeninguntersuchungen: Blutuntersuchungen: Differenzialblutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktionsparameter Hepatitisserologie (Anti-HAV, anti-HBc, HBs-Ag, anti-HCV) HIV-Serologie CMV- und EBV-Serologie Syphilis-Serologie (Treponema pallidum) Stuhluntersuchungen: (von 3 unabhängigen Stühlen!) Clostridium-difficile-Toxin A und B (3x) Stuhlkulturen auf Campylobacter spp., Shigellen, Salmonellen, Yersinien und darmpathogene E. coli (3x) Stuhl auf Adeno-, Rota-, und Noroviren (3x) Stuhlmikroskopie auf Parasiten/Wurmeier und Cryptosporidium/Microsporidium (3x) Erst bei unauffälligen Voruntersuchungen kann die Freigabe des Spenders erfolgen. Aufarbeitung der Stuhlspende: Sterilisation der benutzten Gefäße Stuhlmenge mindestens 50 g, max. 200 g Verarbeitung spätestens nach 6 Stunden Aufschwemmen mit steriler Kochsalzlösung 250-500 ml bei koloskopischer Applikation Homogenisierung der Lösung durch Rühren oder Schütteln Filtrieren der Suspension über Gaze oder Kaffeefilter oder 0,25-mmLaborsiebe, um feste Bestandteile zu entfernen (insgesamt 2–3-mal) Aufziehen der Suspension in 50-ml-Spritzen und Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zur Applikation NUB-Musterantrag der DGVS Durchführung der Stuhltransplantation: Bei nachgewiesenem mindestens 2. Clostridium difficile Rezidv erfolgt eine stationäre antibiotische Vorbehandlung. Die jeweilige Antibiose entscheidet sich nach den bereits erfolgten Vortherapien und klinischem Schweregrad der Infektion und wird 48 Stunden vor der geplanten Stuhltransplantation beendet. Die Applikation der Spenderstuhlsuspension erfolgt koloskopisch, der Stuhlempfänger führt daher am Vortag der Stuhltransplantation eine Darmspülung zur Vorbereitung durch (z.B. mit Moviprep®, Endofalk®). Die aufgearbeitete Suspension wird im Rahmen der Koloskopie hauptsächlich (ca. 200 ml) im Bereich des terminalen Ileums bzw. Coecums appliziert, fakultativ erhalten die Patienten Loperamid direkt nach dem Eingriff sowie 6 Stunden danach. Der Patient wird mindestens 1 Nacht stationär nachbeobachtet. Literaturverzeichnis: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT: Clostridium difficile colitis. New Engl JMed 1994; 330: 257-62. Larson HE, Barclay FE, Honour P, Hill ID: Epidemiology of Clostridium difficile in infants.J Infect Dis 1982; 146: 727-33. Nakamura S, Mikawa M, Nakashio S, et al.: Isolation of Clostridium difficile from the feces and the antibody in sera of young and elderly adults. Microbiol Immunol 1981; 25: 345-51. Manabe YC, Vinetz JM, Moore RD, et al.: Clostridium difficile colitis: an efficient clinical approach to diagnosis.Ann Intern Med1995; 123: 835-40. Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, et al.: Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults. A prospective case-controlled epidemiologic study. Arch Intern Med 1986; 146: 95-100. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN: Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 526-36. Dallal RM, Harbrecht BG, Boujoukas AJ, et al.: Fulminant Clostridium difficile: an underappreciated and increasing cause of death and complications. Ann Surg 2002; 235: 363-72. Burckhardt F, Friedrich A, Beier D, Eckmanns T: Clostridium difficile surveillance trends, Saxony, Germany.Emerg Infect Dis 2008; 14: 691-2. Freeman J, Bauer MP, Baines SD, et al.: The changing epidemiology of Clostridium difficile infections.Clin Microbiol Rev 2010; 23: 529-49. 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Musher DM, Logan N, Hamill RJ, et al.: Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clin Infect Dis 2006; 43: 421-7. Musher DM, Logan N, Mehendiratta V, et al.: Clostridium difficile colitis that fails conventional metronidazole therapy: response to nitazoxanide.J Antimicrob Chemother 2007; 59: 705-10. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al.: Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. New Engl J Med 2011; 364: 422-31. Crook DW, Walker AS, Kean Y, et al.: Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection: meta-analysis of pivotal randomized controlled trials. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 2: S93-103. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ: Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958; 44: 854-9. NUB-Musterantrag der DGVS 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Landy J, Al-Hassi HO, McLaughlin SD, et al.: Review article: faecal transplantation therapy for gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 409-15. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al.: Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation.Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 1044-9. Brandt LJ, Borody TJ, Campbell J: Endoscopic fecal microbiota transplantation: "first-line" treatment for severe Clostridium difficile infection? J Clin Gastroenterol 2011; 45: 655-7. Borody TJ, Campbell J: Fecal microbiota transplantation: current status and future directions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 5: 653-5. Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A: Standardized frozen preparation for transplantatation of fecal microbiota for recurrent clostridium difficile infection. Am J Gastroenterology 2012; 107: 761-767 Kleger A, Schnell J, Essig A, Wagner M, Bommer M, Seufferlein T, Härter G: Case report: Fecal transplant in refractory clostridium diffile colitis. Dtsch Ärzteblatt Int 2013; 110(7): 10815. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al.: Long-Term Follow-Up of Colonoscopic Fecal Microbiota Transplant for Recurrent Clostridium difficile Infection. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1079–87. Gough E, Shaikh H, Manges AR: Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011; 53: 994–1002. 1.4 Mit welchem OPS-Kode wird die Methode verschlüsselt? Ein spezifischer OPS-Code existiert bisher nicht. 2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)? Patienten mit nachgewiesenen 2. Rezidiv einer Clostridium difficile Kolitis und Versagen bzw. Wiederauftreten auf mindestens eine antibiotische Vortherapie 2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt? Bisher wurden bei Rezidiven einer Clostridium difficile Infektion verschiedene Antibiotika eingesetzt. Bei der Primärinfektion ist Metronidazol p.o. das Antibiotikum der ersten Wahl. Bei Rezidiven kommen unter anderem folgende Antibiotika zum Einsatz: Metronidazol, Vancomycin, Rifaximin, Fidaxomicin, Nitaxozanid, Tigecyclin. Allerdings kann es unter diesen Therapien zu einem Nichtansprechen oder Rezidiv kommen. Die Arzneimittelkosten für Reserveantibiotika wie Rifaximin, Fidaxomicin, Nitaxoanid oder Tigecyclin sind teilweise exorbitant. 2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode? Die Durchführung erfolgt im Rahmen einer normalen Koloskopie. Die Stuhltransplantation an sich ist eine neue Behandlungsmethode in Deutschland, wird jedoch in angloamerikanischen Raum bereits seit einigen Jahren eingesetzt. 2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus? Aufgrund des in der Literatur (27, 28) beschriebenen raschen klinischen Ansprechens nach erfolgter Stuhltransplantation (in der Regel nach 3 Tagen) kann eine Verkürzung der Verweildauer im Vergleich zur langwierigen antibiotischen Therapie erreicht werden. 3.1 Wann wurde die Methode in Deutschland eingeführt? An der Universitätsklinik Ulm wurde die Methode der Stuhltransplantation 2011 erstmalig eingesetzt (26). Soweit bekannt ist der 2013 publizierte Fall aus dem Jahr NUB-Musterantrag der DGVS 2011 die Erstbeschreibung in Deutschland, eine systematische Erfassung ähnlicher Heilversuche ist nicht bekannt (26). 3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen? ----------3.3 Wann wurde die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt? Noch zu ergänzen. 3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)? Keine Angaben bekannt. 3.5 Wieviele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2012 und 2013 mit dieser Methode behandelt? Noch zu ergänzen. 3.6 Wieviele Patienten planen Sie im Jahr 2014 mit dieser Methode zu behandeln? Noch zu ergänzen. NUB-Musterantrag der DGVS 4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber den bisher üblichen Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personal- und Sachkosten)? Stuhlaufarbeitung: Die Aufarbeitung des Spenderstuhls benötigt ca. 2,5 Stunden, durchgeführt von einem ärztlichen Mitarbeiter und einer MTA. Der Kostenaufwand liegt somit bei ca. 230 Euro für die Stuhlaufarbeitung. Zusätzlich entstehen Materialkosten (sterile Einmalwannen (3 Stück), Einmalrührsystem, Grobfilter, Einmalvakuumfilter (5 Stück), Lagerungscontainer für die fertigen Stuhlsuspension und Plastikkleinteile. Weiterhin ist für die Transplantationsvorbereitung ein steriler Arbeitsplatz (Laminarflow) erforderlich, der nur für diesen Zweck genutzt werden kann (Verhinderung von Crosscontaminationen). Der materielle Kostenaufwand liegt somit bei ca. € 180 für die Stuhlaufarbeitung. Screening-Untersuchungen des Stuhlspenders: Untersuchung Kosten nach GOÄ [Euro] Anzahl Gesamtkosten HIV-Serologie 17,49 1 17,49 Anti-HAV Blut 13,99 1 13,99 Anti-Hbc Blut 17,49 1 17,49 HBs-Antigen 14,57 1 14,57 Anti-HCV 23,31 1 23,31 CMV IgG 13,99 1 13,99 CMV IgM 17,49 1 17,49 EBV IgG 29,73 1 29,73 EBV IgM 29,73 1 29,73 Stuhl auf Noroviren 14,57 3 43,71 Stuhl auf Rotaviren 14,57 3 43,71 Stuhl auf Astroviren 14,57 3 43,71 Stuhl auf Adenoviren 14,57 3 43,71 Stuhl auf Clostridium difficile Toxin 17,26 3 51,78 Stuhl auf pathogene bakterielle Keim (Campylobacter, Salmonellen, Shigellen) 51,85 3 155,55 Stuhl auf Parasiten/Wurmeier 11,66 3 34,98 Stuhl auf Cryptosporidien 6,41 3 19,23 Lues-Serologie 13,41 1 13,41 Blutbild 4,02 1 4,02 Differentialblutbild 1,34 1 1,34 Gesamtkosten Spenderuntersuchungen 632,94 Kosten Koloskopie-Vorbereitung nach Roter Liste: Moviprep® 1 Packung: 23,43 Euro Endofalk® 8 Beutel: 20,48 Euro Delcoprep® 6x 1000 ml: 38,25 Euro Die übrigen Personal- und Sachkosten sind mit denen der DRG G67B vergleichbar. NUB-Musterantrag der DGVS 4.2 Welche DRG sind am häufigsten von dieser Methode betroffen? G67B 4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht sachgerecht abgebildet? Es handelt sich zusammenfassend um eine alternative oder ergänzende Therapieoption bei Rezidiven einer Clostridium difficile Infektion, insbesondere wenn die bekannten Antibiotika zu keinem langanhaltenden Therapieerfolg führen. Die Methode ist bisher nicht im G-DRG-System erfasst, wird jedoch in den nächsten Jahren aufgrund vielversprechender Erfolgsdaten zunehmend Verbreitung finden. Die mit dem Verfahren verbundenen zusätzlichen Kosten sind in der meist angesteuerten DRG G67B nicht abgedeckt. NUB-Musterantrag der DGVS NUB-Musterantrag der DGVS
