Thieme: Endspurt Vorklinik – Physiologie 2

Physiologie 2 | 4 Hormone
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L E R NPAK E T 7
4
Hormone
4.1
Regulation des Hormonsystems und
Eigenschaften der Hormone
In dem aus mehr als 1014 Zellen bestehenden Körper eines erwachsenen Menschen muss es ein reguliertes Zusammenspiel
der einzelnen Zellen und Organe geben, um das innere Milieu
aufrechtzuerhalten, auf ändernde Umweltbedingungen reagieren
zu können bzw. Wachstum- und Differenzierungsvorgänge zu
steuern. Für die Regulation dieser Körperfunktionen sind 2 Systeme vorhanden: Nerven- und Hormonsystem. Sie haben verschiedene Aufgaben, arbeiten aber eng verknüpft. Während das Nervensystem für eine schnelle und räumlich differenzierte Weitergabe der Information sorgt, sind viele v. a. vegetative Funktionen
effizienter durch das Hormonsystem über körpereigene chemische Signalstoffe zu regulieren, die Hormone.
4.1.1 Verknüpfung von Nerven- und
Hormonsystem
Das Bindeglied zwischen Nerven- und Hormonsystem ist der Hypothalamus. Er erhält Signale aus übergeordneten Hirnzentren,
dem limbischen System sowie dem Thalamus, und aus der Peripherie über Temperatur- und Osmorezeptoren bzw. nervale Afferenzen. Die Information wird verarbeitet und die entsprechenden Befehle – meist in Form von Releasing-Hormonen – an die
Hypophyse weitergegeben. Die Hypophyse stimuliert die Synthese der glandotropen Hormone. Diese wirken an den Hormondrüsen, welche dann wiederum effektorische Hormone in Richtung Zielorgane entlassen. Teilweise stammen diese effektorischen Hormone aber auch direkt aus Hypophyse oder Hypothalamus.
Effektorische Hormone. Die effektorischen Hormone stammen
größtenteils aus peripheren Hormondrüsen oder verstreut liegenden endokrinen Zellen. Dazu gehören Thyroxin, Aldosteron,
Insulin und Progesteron. Ausnahmen sind ADH und Oxytocin, sie
stammen aus dem Hypothalamus, sowie Somatotropin und Prolactin, die von der Hypophyse gebildet werden.
Die Effektorhormone entfalten am Erfolgsorgan ihre spezifische Wirkung, dabei sind Reichweiten bzw. Wirkorte der effek-
torischen Hormone sehr unterschiedlich. Die klassischen Hormone wirken endokrin, sie werden von Hormondrüsen bzw. Drüsenzellen gebildet und auf dem Blutweg im gesamten Körper
verteilt. Sie gelangen so auch zu entfernt liegenden Zielorganen.
Parakrine Signalstoffe (z. B. Leukotriene, Prostaglandine) dagegen
wirken als sog. Gewebshormone lokal auf umliegende Zellen, sie
können aber, wenn sie in größeren Mengen gebildet werden,
auch endokrine Wirkung entfalten. Autokrine Hormone wirken
auf die sezernierende Zelle selbst zurück oder auf benachbarte
Zellen des gleichen Typs. Ein Hormon kann sowohl auto- als auch
para- oder endokrin wirken.
Neben den Hormonen gibt es noch eine weitere Signalgruppe:
die Zytokine. Als Zytokine werden Signalmoleküle bezeichnet,
die in erster Linie Wachstumsvorgänge, Zellproliferation und
-differenzierung regulieren. Man unterscheidet Wachstumsfaktoren wie FGF (= fibroblast growth factor) oder NGF (= nerve
growth factor), Hämatopoetine, die die Entwicklung der hämatopoetischen Zellen regulieren, und die Zytokine des Immunsystems. Zytokine sind Proteine, sie werden von zahlreichen Zellen
gebildet und wirken v. a. para- und autokrin.
Regelkreise. Viele Effektorhormone wirken auf die Hormondrüse, viele glandotropen Hormone auf Hypothalamus und Hypophyse zurück und bremsen dort die weitere Hormonausschüttung. Diesen Effekt bezeichnet man als negative Rückkopplung
(negatives Feedback) (Abb. 4.1). So entstehen Regelkreise auf
den verschiedenen Ebenen.
Im Falle eines einfachen Regelkreises wird die Hormonausschüttung direkt an der Hormondrüse reguliert. Ein Beispiel ist
Aldosteron (S. 48) und die Na+-Resorption in der Niere: Bei Na+Mangel wird in der Nebenniere die Ausschüttung von Aldosteron
gesteigert, wodurch in der Niere mehr Na+ rückresorbiert wird.
Steigt der Na+-Spiegel im Blut, wird die Aldosteronsekretion in
der Nebenniere wieder reduziert.
Ein Beispiel für einen neuroendokrinen Regelkreis ist die
Steuerung der Schilddrüsenhormone (Abb. 4.5): TRH (Thyreotropin-releasing-Hormon) aus dem Hypothalamus bewirkt in der
Hypophyse die Ausschüttung von TSH (Thyroidea-stimulierendes
Hormon). TSH seinerseits stimuliert in der Schilddrüse die Abgabe der Schilddrüsenhormone T3 und T4. Durch negative Rückkopplung verhindern diese die weitere Freisetzung von TRH und
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4.1 Regulation des Hormonsystems und Eigenschaften der Hormone
53
oder
Hypothalamus
Releasing-Hormone
Hypophyse
glandotrope Hormone
Hormondrüse
effektorische Hormone
Stoffwechselantworten
Abb. 4.1 Neuroendokriner Regelkreis.
TSH. Sinkt ihre Konzentration jedoch zu weit ab, fällt die hemmende Wirkung auf Hypothalamus und Hypophyse weg und die
TRH- und TSH-Synthese nimmt wieder zu.
4.1.2 Eigenschaften der Hormone
Hormone gehören unterschiedlichen chemischen Substanzklassen an. Die substanzspezifischen Eigenschaften, z. B. ihre Wasserlöslichkeit, haben Auswirkungen auf den Transport, die zellulären Wirkmechanismen, die Speicherung und die Halbwertszeit
der Hormone. Nach ihrer Wasserlöslichkeit lassen sich die hydrophilen Peptidhormone und Aminosäurederivate (mit Ausnahme
der lipohilen Schilddrüsenhormone) und die hydrophoben Steroide und Lipidderivate unterscheiden.
Peptidhormone. Zu den Peptidhormonen gehören kleinere Oligopeptide (z. B. ADH, TRH), größere Polypeptide (z. B. Insulin,
ACTH) und Glykoproteine, die zusätzliche Kohlenhydratketten
enthalten (z. B. Erythropoetin, FSH). Da ein Teil der Aminosäuren
geladen ist, sind Peptidhormone hydrophil. Aus diesem Grund
benötigen sie im Blut keine spezifischen Transportproteine. Sie
wirken über extrazelluläre membranständige Rezeptoren, die
das Signal an intrazelluläre Botenstoffe, Second Messenger, weitergeben. Die wichtigsten Second Messenger sind Ca2+-Ionen,
cAMP, cGMP und IP3.
Die Peptidhormone werden am rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, im Lumen des ERs bzw. im Golgi-Apparat
modifiziert und prozessiert. Die Synthese dauert verhältnismäßig lange. Daher werden Peptidhormone „auf Vorrat“ produziert und in Membranvesikeln gespeichert, aus denen sie auf
ein extrazelluläres Signal hin freigesetzt werden.
Aminosäurederivate. Zu den Tyrosinderivaten gehören die hydrophilen Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin, die enzymatisch aus L-Tyrosin gebildet werden und ihre
Wirksamkeit über Ektorezeptoren entfalten. Ihre Halbwertszeit
ist sehr kurz (Sekunden bis Minuten). Tyrosinderivate sind auch
die Schilddrüsenhormone T3 und T4, die durch Zusammenlagerung zweier iodierter Tyrosinmoleküle entstehen. Sie sind lipo-
Steroidhormone. Die lipophilen Steroidhormone (Androgene,
Östrogene, Gestagene, Aldosteron, Cortisol, Vitamin-D-Hormon)
leiten sich von der Grundstruktur des Cholesterins ab. Ihre Synthese erfordert nur wenige verschiedene Reaktionstypen. Die bei
den Umwandlungen stattfindenden Hydroxylierungs- und Oxidationsreaktionen werden bis auf wenige Ausnahmen von Enzymen durchgeführt, die zu der Familie der Cytochrom-P450-Enzyme gehören (Abb. 4.2). Die Synthese von Aldosteron z. B. erfolgt
vom Cholesterin ausgehend über Pregnenolon und Progesteron
und weitere Zwischenstufen. Vom Pregnenolon zu 17α-OH-Pregnenolon bzw. vom Progesteron zu 17α-Progesteron weiter über
11-Desoxycortisol führt der Weg zu Cortisol.
Durch den hydrophoben bzw. lipophilen Charakter ergeben
sich einige Eigenschaften der Steroidhormone:
▪ Steroidhormone durchdringen zelluläre Membranen. Sie können daher nicht in membranumgebenen Vesikeln gespeichert
werden, sondern werden bei Bedarf neu synthetisiert.
▪ An den Zielzellen gelangen sie durch die Zellmembranen in
das Zellinnere. In der Zelle bilden sie mit intrazellulären Rezeptoren Komplexe. Bei den Rezeptoren handelt es sich um ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren, die sich als Komplex mit dem jeweiligen Hormon an spezifische DNA-Abschnitte im Zellkern anlagern und dadurch die Transkription
bestimmter Gene beeinflussen. So fördert Cortisol bspw. die
Transkription der Schlüsselenzyme für die Glukoneogenese.
Neben den genomischen Effekten können Steroidhormone intrazellulär Einfluss auf verschiedene Transportmechanismen
und verschiedene Proteinkinasen haben.
▪ Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit werden Steroidhormone im Blut an Transportproteine gebunden. So liegt z. B.
Cortisol im Blut zu 90 % an Plasmaeiweiß gebunden vor (75 %
an Transcortin = Corticosteroid-bindendes Globulin = CBG, 10 %
an Albumin). Die Bindung an die Transportproteine schützt die
Hormone vor einem schnellen Abbau.
Wirkdauer und Inaktivierung
Die Plasmahalbwertszeit gibt an, nach welcher Zeit 50 % der Hormonmenge aus dem Plasma eliminiert sind. Lipophile Hormone
(Steroidhormone, Schilddrüsenhormone) sind durch ihre hohe
Plasmaeiweißbindung vor einem schnellen Abbau geschützt, ihre
Halbwertszeit ist daher deutlich höher (Stunden bis Tage) als die
der hydrophilen Hormone (Peptidhormone: Minuten bis Stunden, Katecholamine: Sekunden). Insulin hat wegen einer Reihe
hochaktiver Enzyme eine sehr kurze Halbwertszeit von nur
5–15 Minuten.
Die Inaktivierung der Hormone erfolgt meist entweder direkt
im Erfolgsorgan oder in der Leber. Peptidhormone werden durch
Proteolyse in Aminosäuren gespalten, die dann im Stoffwechsel
weiterverwendet werden. Steroidhormone werden durch Hydrierung der Doppelbindung in den Hepatozyten inaktiviert. Anschließend werden sie z. B. mit Glucuronsäure und Sulfat verestert und damit wasserlöslicher, sodass sie über die Galle oder
mit dem Urin ausgeschieden werden können. Schilddrüsenhormone werden zunächst deiodiert und dann ebenfalls sulfatiert
oder glucuronidiert. Katecholamine werden durch Desaminierung und Methylierung inaktiviert.
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phil und können daher wie die Steroidhormone die Plasmamembran durchdringen und binden v. a. an intrazelluläre Transkriptionsfaktoren als Rezeptoren.
höhere Zentren
Bewertung:
metabolischer Status,
Energiestatus, Stress etc.
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21
20
22
18
17
19
1
3
HO
Cholesterin
1
CH3
CH3
C
O
C
O
O
OH
6a
6b
7
HO
HO
HO
Pregnenolon
2
C
CH3
2
O
C
O
O
17α-Hydroxyprogesteron
CH2 OH
C
O
6b
O
O
Progesteron
DHEA-Sulfat
2
OH
6a
3
DHEA
17α-Hydroxypregnenolon
CH3
3
O
CH2 OH
C
Androstendion
Zona reticularis
O
OH
Enzym/Aktivität
O
5
2 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
11-Desoxycortisol
11-Desoxycorticosteron
CH2 OH
4
C
4
O
HO
4 11β-Hydroxylase (P450c11)
C
5 Aldosteronsynthase,
besitzt drei Aktivitäten:
11β-Hydroxylase, 18-Hydroxylase,
18-Oxidase
5
HO
O
O
OH
O
Cortisol
Corticosteron
3 21α-Hydroxylase (P450c21)
CH2 OH
HO
O
O
1 Desmolase (P450scc)
O
6a P450c17, besitzt zwei Aktivitäten:
6b a) 17α-Hydroxylase
b) 17, 20-Lyase/Desmolase
7 Sulfokinase
CH2 OH
HC C
O
Aldosteron
Zona glomerulosa
Zona fasciculata
Abb. 4.2 Übersicht über die Steroidhormonsynthesen in der Nebennierenrinde. Jede der 3 Rindenschichten besitzt zur Synthese der verschiedenen
Steroidhormongruppen eine unterschiedliche Enzymausstattung. [aus Behrends et al., Duale Reihe Physiologie, Thieme 2010]
APROPOS
Als Ursache einer überschießenden oder mangelnden Hormonproduktion
kann eine primäre oder eine sekundäre Störung vorliegen.
Bei primären Störungen ist die periphere Hormondrüse selbst betroffen
und produziert zu viel Hormon (z. B. NNR-Adenom) oder zu wenig (z. B.
nach hämorrhagischer Infarzierung beider Nebennieren). Die glandotropen Hormone und Releasing-Hormone sind aufgrund der Rückkopplung
durch die jeweiligen Hormonspiegel entsprechend supprimiert oder erhöht.
Bei sekundären Störungen ist der Überschuss bzw. Mangel an Effektorhormon auf eine gestörte Stimulation der peripheren Hormondrüse zurückzuführen, daher sind sowohl die Konzentration des Effektorhormons
als auch die des glandotropen Hormons verändert.
Zwischen primären und sekundären Ursachen lässt sich durch einen Stimulationsversuch mit den entsprechenden glandotropen Hormonen oder
Releasing-Hormone unterscheiden. Bei sekundären Ursachen steigt die
Konzentration des Effektorhormons nach exogener Zufuhr des Tropins an,
bei primären Störungen bleibt sie unverändert niedrig.
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4.3 Hormone der Nebennierenrinde
– ! Oxytocin wird in Zellen des Hypothalamus synthetisiert.
– ! Insulin hat mit 5–15 Minuten eine kurze Halbwertszeit.
4.2
Hypothalamus- und
Hypophysenhormone
noch glandotrope Hormone, sondern ADH und Oxytocin wirken
direkt auf periphere Organe.
▪ ADH (S. 49), auch als Adiuretin oder Vasopressin bezeichnet,
induziert den Einbau von Aquaporinen in die Sammelrohrwand und bewirkt so eine vermehrte Wasserrückresorption.
▪ Oxytocin (S. 75) steigert die Uteruskontraktiliät (Wehen) und
löst Kontraktionen der myoepithelialen Zellen der Milchdrüsen aus (Milchejektion).
4.2.1 Hormone des Hypothalamus
FAZIT – DAS MÜSSEN SIE WISSEN
Der Hypothalamus verarbeitet die Signale aus den übergeordneten Zentren und schickt die entsprechenden Befehle an neurosekretorische Zellen im medialen und rostralen Hypothalamus:
– ! Dopamin ist der bedeutsamste Hemmer der hypophysären
Sekretion von Prolactin.
– ! Oxytocin steigert die Kontraktion des Uterus.
Medialer Hypothalamus. Im medialen Hypothalamus produzieren neurosekretorische Zellen Releasing- und Inhibiting-Hormone, die über die Axone der Neurone zum Hypophysenstiel (Infundibulum) transportiert werden. Dort gelangen die Hormone
in die Portalgefäße, die sich im Bereich des Hypophysenvorderlappens zu einem zweiten Kapillarsystem aufzweigen (Pfortadersystem). In der Adenohypophyse werden die Hormone durch das
gefensterte Endothel aufgenommen und beeinflussen dort die
Bildung der glandotropen und nicht glandotropen Hormone.
Releasing-Hormone (Liberine) fördern die Ausschüttung des
entsprechenden glandotropen Hormons, z. B. CRH (Corticotropin-releasing-Hormon), TRH (Thyreotropin-releasing-Hormon)
oder GnRH (Gonadotropin-releasing-Hormon), Inhibiting-Hormone (Statine) hemmen sie.
Rostraler Hypothalamus. Im rostralen Hypothalamus synthetisieren neurosekretorische Zellen des Ncl. supraopticus und des
Ncl. paraventricularis Antidiuretisches Hormon (ADH, Adiuretin,
Vasopressin) und Oxytocin. ADH und Oxytocin sind sich strukturell sehr ähnlich: Sie bestehen beide aus 9 Aminosäuren mit jeweils 2 Cysteinmolekülen, die eine Disulfidbrücke bilden. Trotz
ihrer Ähnlichkeit kann eine Zelle aber jeweils nur entweder ADH
oder Oxytocin synthetisieren. In beiden Kerngebieten des Hypothalamus findet man jedoch beide Zelltypen. Die Hormone gelangen über axonalen Transport in die Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen).
4.2.2 Hormone der Hypophyse
Die Hypophyse besteht aus der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) und der Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen).
Adenohypophyse. Die Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen, HVL) bildet unter dem Einfluss der hypothalamischen Releasing- und Inhibiting-Hormone glandotrope Hormone (Tropine),
die über das Blut zu den endokrinen Drüsen gelangen (= Zielorgan) und dort die Freisetzung von effektorischen Hormonen
steuern (Tab. 4.1). Dazu gehören z. B. ACTH (Adrenocorticotropes
Hormon), TSH (Thyroidea-stimulierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
Neurohypophyse. Die aus dem Hypothalamus stammenden
Hormone ADH und Oxytocin gelangen durch axonalen Transport
in die Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen, HHL). Dort
werden sie in den axoterminalen Strukturen gespeichert (vergleichbar mit Neurotransmittern in synaptischen Vesikeln). Ein
Aktionspotenzial der Nervenzelle führt zur Freisetzung der Hormone ins Blut. ADH und Oxytocin sind effektorische Hormone.
Im ADH- und Oxytocin-System gibt es also weder Releasing-
4.3
Hormone der Nebennierenrinde
LERNTIPP
Zielorgan der Mineralocorticoide ist die Niere. Diese Überschneidung
können Sie zum themenübergreifenden Lernen nutzen (Kap. 3.2).
Die Nebenniere besteht aus funktionell weitgehend unabhängigen Teilen: der Nebennierenrinde (NNR) und dem Nebennierenmark (NNM).
Die Nebennierenrinde lässt sich histologisch und funktionell
von außen nach innen in 3 Schichten gliedern (Abb. 4.2):
▪ Die Zona glomerulosa produziert Mineralocorticoide (v. a. Aldosteron), die der Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts und des Blutdrucks dienen.
▪ In der Zona fasciculata werden Glucocorticoide (v. a. Cortisol)
gebildet, die Einfluss auf fast alle Stoffwechselvorgänge haben
und v. a. der Energiebereitstellung in Stresssituationen dienen.
▪ Die Zona reticularis setzt Androgene (v. a. Dehydroepiandrosteron und Androstendion) frei, sie sind Vorstufe für die Synthese von Testosteron und Östrogenen (Kap. 5.3).
Im Nebennierenmark sind der vorherrschende Zelltyp die chromaffinen Zellen. Diese modifizierten Ganglienzellen produzieren
die Amine Adrenalin und Noradrenalin. Sie werden bei Stresssituationen ins Blut freigesetzt. Für Adrenalin ist das NNM die wichtigste Quelle, Noradrenalin wird zusätzlich in postganglionären sympathischen Neuronen gebildet, wo es als Transmitter wirkt.
4.3.1 Mineralocorticoide
Das in der Zona glomerulosa produzierte Mineralocorticoid Aldosteron (S. 48) ist das wichtigste Hormon für die Regulation des
Na+- und K+-Haushaltes. Zielorgan von Aldosteron ist hauptsächlich die Niere, wo es die Na+-Rückresorption und die K+- und H+Sekretion steigert. Dem Na+ folgend wird vermehrt Cl− und Wasser resorbiert, was eine Zunahme des Extrazellulärvolumens und
einen Anstieg des Blutdrucks zur Folge hat. Mineralocorticoide
spielen damit eine wichtige Rolle bei der Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts und damit des Blutdrucks. Zusätzlich
zur Niere wird auch im Magen-Darm-Trakt und in den Schweißdrüsen die Na+-Resorption unter Aldosteron-Einfluss gesteigert.
Die Aldosteronfreisetzung wird in erster Linie über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (S. 49) in Abhängigkeit von
der Plasmaosmolalität und dem Blutdruck reguliert. Ein wichtiger Stimulus an den Zellen der Zona glomerulosa ist Angiotensin
II. Außerdem beeinflussen die Na+- und K+-Konzentrationen im
Plasma die Zellen direkt:
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FAZIT – DAS MÜSSEN SIE WISSEN
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Physiologie 2 | 4 Hormone
▪ Eine niedrige Na+- (Hyponatriämie, < Normalwert: 145 mmol/l)
und hohe K+-Konzentration (Hyperkaliämie, > Normalwert:
4,5 mmol/l) steigern die Aldosteron-Synthese.
▪ Eine hohe Na+- und niedrige K+-Konzentration hemmen die
Aldosteron-Synthese.
Auch der pH-Wert spielt eine wenn auch nur untergeordnete
Rolle:
▪ Bei Azidose wird vermehrt Aldosteron ausgeschüttet.
▪ Bei Alkalose wird vermindert Aldosteron ausgeschüttet.
Tab. 4.1 Hypothalamus- und Hypophysenhormone. (nach Silbernagl/Despopoulos)
Abkürzung
Name
Wirkung
Hypothalamus (Releasing-Hormone, Liberine)
TRH
Thyreotropin-releasing-Hormon, Thyroliberin
fördert die Freisetzung von:
▪ Thyreotropin (TSH)
▪ Prolactin (Prl)
CRH
Corticotropin-releasing-Hormon, Corticoliberin
fördert die Freisetzung von:
▪ Corticotropin (ACTH, Vorstufe: POMC)
GnRH
Gonadotropin-releasing-Hormon, Gonadoliberin
fördert die Freisetzung von:
▪ Luteotropin (LH)
▪ Follikotropin (FSH)
GHRH
Growth-Hormone-releasing-Hormon, Somatoliberin
fördert die Freisetzung von:
▪ Somatotropin (STH = GH)
Hypothalamus (Inhibiting-Hormone, Statine)
GHIH, SIH
Somatostatin, Growth-Hormone-inhibiting-Hormon
(GHIH)
hemmt die Freisetzung von:
▪ Somatotropin (STH = GH)
▪ Thyreotropin (TSH)
PIH
Dopamin, Prolactin-inhibiting-Hormon
hemmt die Freisetzung von:
▪ Prolactin (Prl)
Adenohypophyse (Glandotrope Hormone, Tropine)
ACTH
Adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin
wirkt auf:
▪ Nebenniere (Corticoide, insbesondere Glucocorticoide)
TSH
Thyroidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin
wirkt auf:
▪ Schilddrüse (T3 und T4, Iodaufnahme und Schilddrüsenwachstum)
FSH
Follikelstimulierendes Hormon, Follikotropin
wirkt auf:
▪ Ovar (Follikelreifung, Östrogenfreisetzung)
▪ Hoden (Spermatogenese)
LH
Luteinisierendes Hormon, Luteotropin
wirkt auf:
▪ Ovar (Ovulation, Progesteronfreisetzung)
▪ Hoden (Testosteronfreisetzung)
MSH
Melanozytenstimulierendes Hormon, Melanotropin
wirkt auf:
▪ Pigmentbildung in den Melanozyten
effektorische Hormone des Hypohysenvorderlappens
Prl
Prolactin
bewirkt:
▪ Milchbildung (Brustdrüse)
▪ Hemmung der GnRH-Freisetzung
STH (= GH)
Somatotropin, Growth Hormone
bewirkt:
▪ Körperwachstum
▪ Blutzucker ↑
▪ Lipolyse ↑
▪ Freisetzung von Insulin-like growth factor (IGF-I)
effektorische Hormone des Hypohysenhinterlappens
ADH
Antidiuretisches Hormon, Adiuretin, Vasopressin
wirkt auf:
▪ Niere (Antidiurese)
–
Oxytocin
wirkt auf:
▪ Uterus
▪ Brustdrüse
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4.3 Hormone der Nebennierenrinde
LERNTIPP
Was bei einem Hormonmangel bzw. -überschuss passiert, ist klinisch wichtig. Besonders Conn-Syndrom, Cushing-Syndrom, Morbus Addison sind wichtige IMPP-Themen. Es gibt zahlreiche Fragen zu den Befunden beim Hyperaldosteronismus, Hyper- und
Hypokortisolismus. Schauen Sie sich dazu auch ggf. nochmals das
Aldosteronkapitel (S. 48) bei der Nierenfunktion an.
FAZIT – DAS MÜSSEN SIE WISSEN
– ! Bei Hyperaldosteronismus kommt es zur Hypokaliämie.
4.3.2 Glucocorticoide
Die vorwiegend in der Zona fasciculata, aber auch in der Zona reticularis gebildeten Glucocorticoide (Cortisol, Cortison, Corticosteron) beeinflussen zahlreiche Stoffwechselprozesse, die der
Energiebereitstellung in Stresssituationen dienen. In Ruhe haben
sie einen Einfluss auf das Immunsystem.
Das biologisch wirksamere Glucocorticoid ist Cortisol, es
macht 85 % der gesamten Glucocorticoidaktivität aus. Cortisol
wird enzymatisch durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
2 in das biologisch weniger aktive Cortison umgewandelt
(Abb. 4.3). Die umgekehrte Reaktion – die Bildung von Cortisol
CH2 OH
C
HO
O
Wirkungen
Da alle Körperzellen Glucocorticoidrezeptoren besitzen, hängt
die Wirkung von der jeweiligen Funktion der Zelle ab und die
Wirkungen der Glucocorticoide sind entsprechend vielfältig. Sie
spielen insbesondere für den Stoffwechsel eine zentrale Rolle:
▪ Anstieg des Blutzuckerspiegels durch vermehrte Glukoneogenese und Senkung des Glucoseverbrauchs in der Peripherie.
▪ Steigerung der Lipolyse. Die Konzentration der Fettsäuren, die
z. T. in Ketonkörper umgewandelt werden, steigt.
▪ Katabole Wirkung auf den Proteinstoffwechsel, besonders auf
die Muskulatur, mit negativer Stickstoffbilanz (die dabei anfallenden Aminosäuren werden zum großen Teil zur Glukoneogenese verwendet). Bei hohen Glucocorticoidkonzentrationen
kann der Proteinkatabolismus zur Muskelschwäche führen.
Ebenso werden Fibroblasten und die Kollagensynthese im Fibroblasten gehemmt.
▪ Mineralocorticoide Wirkung: Na+-Retention und K+- und H+Sekretion führen zum Blutdruckanstieg.
▪ Abbau von Knochensubstanz
▪ Sensibilisierung verschiedener Organe (z. B. Herz und Gefäße)
für die Wirkung der Katecholamine (Vasokonstriktion, Blutdrucksteigerung), z. B. durch Stimulierung der Rezeptorbildung.
▪ Glucocorticoide hemmen Immunprozesse wie z. B. die Bildung
von Lymphozyten und eosinophilen und basophilen Granulozyten. Sie stimulieren die Bildung von neutrophilen Granulozyten und bewirken eine verminderte Zytokinfreisetzung, bei
längerer Anwendung wird auch die Antikörperbildung herabgesetzt. Dieser Effekt wird zur Unterdrückung unerwünschter
Immunreaktionen (z. B. Verhindern einer Abstoßung nach
Transplantation, bei Asthma bronchiale, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen) genutzt.
CH2 OH
11β-Dehydrogenase 2
(11β-HSD2)
OH
aus Cortison – wird von der NADPH-abhängigen 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 katalysiert. Die beiden Enzyme werden
gewebsspezifisch exprimiert. 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 wird v. a. in Haut, Leber, Fettgewebe und ZNS gebildet, während die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 in der Niere in
hohen Konzentrationen vorkommt. Cortisol hat eine hohe Affinität zum Aldosteronrezeptor, während Cortison nur schlecht bindet. Die Umwandlung des im Blut zirkulierenden Cortisols in der
Niere in Cortison verhindert die falsche Besetzung der Aldosteronrezeptoren.
Als lipophile Steroidhormone wirken Glucocorticoide über intrazelluläre ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren. Der Transkriptionsfaktor-Hormon-Komplex bindet an zelluläre DNA und
beeinflusst die Transkription spezifischer Gene. Dabei ist die Spezifität der Rezeptoren nicht absolut, sodass Glucocorticoide eine
leichte mineralocorticoide Wirkung haben und umgekehrt.
C
O
Abb. 4.3 Interkonvertierung von Glucocorticoiden. [aus Behrends et al., Duale Reihe Physiologie,
Thieme 2010]
O
OH
11β-Dehydrogenase 1
(11β-HSD1)
O
O
biologisch aktive 11-Hydroxysteroide
– Cortisol
– Corticosteron
biologisch inaktive 11-Ketosteroide
– Cortison
– 11-Dehydrocorticosteron
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Das hypophysäre ACTH, das die Zona fasciculata zur Produktion
von Glucocorticoiden anregt, hat auch eine schwache stimulierende Wirkung auf die Aldosteronproduktion, allerdings in sehr
viel geringerem Ausmaß als auf die Cortisolfreisetzung.
Bei einer übermäßigen Aldosteronproduktion (Hyperaldosteronismus) kommt es aufgrund der verstärkten Ausscheidung
von K+ zu einer Hypokaliämie, aufgrund der verstärkten
Na+-Rückresorption, der Wasser nachfolgt, zu einer Zunahme
der Extrazellulärflüssigkeit und dadurch zu einer Blutdrucksteigerung. Die Hypernatriämie bedeutet einen Anstieg der Blutosmolarität, sodass es über die Osmorezeptoren im Hypothalamus
zu einer vermehrten Sekretion des antidiuretischen Hormons
(ADH) kommt. ADH sorgt für eine weitere Zunahme der Wasserresorption in der Niere und damit für eine weitere Steigerung
des Flüssigkeits- und Blutvolumens und des Blutdrucks. Häufig
leiden die Patienten unter Kopfschmerzen, Obstipation, Muskelschwäche, Polyurie und -dipsie, EKG-Veränderungen und einer
metabolischen Alkalose mit Parästhesien. Ein primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) kann z. B. durch einen Aldosteron produzierenden Tumor in der Nebennierenrinde (NNRAdenom) verursacht sein. Eine anhaltend starke Stimulation der
NNR, z. B. durch Überstimulation des RAAS bei Nierenarterienstenose, führt zu einem sekundären Hyperaldosteronismus.
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Physiologie 2 | 4 Hormone
▪ Beeinflussung des ZNS mit Steigerung der Erregbarkeit gegenüber sensorischen Reizen, euphorisierende oder auch depressionsauslösende Wirkung, Senkung der Krampfschwelle.
▪ Stimulierung der Säuresekretion im Magen. Stress und eine
exogene Cortisonzufuhr begünstigen die Entstehung von Magengeschwüren.
Regulation der Glucocorticoidsekretion
Das aus dem Hypothalamus stammende CRH (Corticotropin-releasing-Hormon) stimuliert in der Hypophyse die Ausschüttung
von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Allerdings wird ACTH
nicht direkt synthetisiert, sondern ist Bestandteil eines Vorläuferproteins, des sog. POMC (Proopiomelanocorticotropin). POMC
wird posttranslational durch Proteasen in mehrere Peptide gespalten. Dabei entstehen: β-Endorphin („Opio“), α- und γ-MSH
(„Melano“), ACTH („Cortico“) und γ-LPH (lipotropes Hormon).
Eine stark vermehrte ACTH-Sekretion geht daher mit einer vermehrten Sekretion auch der anderen hormonal wirkenden Peptide einher, insbesondere β-Endorphin und α-MSH (Melanozytenstimulierendes Hormon). Letzteres führt z. B. beim Morbus
Addison zu verstärkter Pigmentierung der Haut.
ACTH wirkt auf die Zona fasciculata der Nebennierenrinde
und regt dort die Ausschüttung von Cortisol an. Über negative
Rückkopplung hemmt Cortisol die Synthese und Freisetzung von
ACTH (Abb. 4.4).
Die Freisetzung von Cortisol unterliegt einer ausgeprägten zirkadianen Rhythmik. Sie folgt der pulsatilen Freisetzung des CRH,
die in den frühen Morgenstunden am intensivsten ist. Daher ist
auch der Cortisolspiegel am frühen Morgen am höchsten, er
sinkt bis Mitternacht wieder auf etwa ein Viertel ab. Zu diesem
Tag-Nacht-Rhythmus kommt die bedarfsangepasste Freisetzung,
dabei ist der stärkste Stimulus für die Cortisolausschüttung körperliche oder psychische Belastung („Stress“), wodurch die Sekretion auf das 10-Fache gesteigert werden kann.
Corticoliberin
(CRH)
FAZIT – DAS MÜSSEN SIE WISSEN
– ! Über ihre mineralocorticoide Wirkung (Na+-Retention und K+und H+-Sekretion) führen Glucocorticoide zu einem Blutdruckanstieg.
– !! Glucocorticoide wirken am Knochen katabol.
– ! Sie hemmen die Lymphozytenbildung.
– ! Bei Morbus Addison tritt u. a. Hyperpigmentierung der
Haut auf.
– ! Der Cortisolspiegel ist morgens höher als nachts (zirkadiane
Rhythmik).
Hyper- und Hypokortisolismus
Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom). Die Symptome eines
Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom) sind aufgrund der unterschiedlichen Glucokortikoideffekte vielfältig.
▪ Die gesteigerte Glukoneogenese begünstigt eine diabetische
Stoffwechsellage mit erhöhtem Blutglucosespiegel („Steroiddiabetes“).
▪ Durch die Umverteilung des Fettgewebes entwickeln sich eine
Stammfettsucht, Stiernacken und Vollmondgesicht.
▪ Gleichzeitig sind die Extremitäten auffallend dünn, was durch
den Muskelschwund (Proteinkatabolismus!) verstärkt wird.
▪ An der Haut sieht man neben einer Atrophie Striae distensae
und Purpura.
▪ Die Immunabwehr ist herabgesetzt (Immunsuppression).
▪ Die Anzahl der T-Lymphozyten im peripheren Blut ist verringert.
▪ Die Wirkung auf das ZNS kann zu einem endokrinen Psychosyndrom führen.
Cortisol hat eine leichte mineralocorticoide Wirkung, sodass sich
Symptome wie beim Hyperaldosteronismus (s. o.) ausbilden: Hypokaliämie und Hypernatriämie, was eine Hypervolämie nach
sich zieht. Der Blutdruck ist erhöht (arterielle Hypertonie) und
ebenso kann durch die verstärkte H+-Ausscheidung in den Nieren
eine Alkalose auftreten.
Als endogene Ursachen für ein Cushing-Syndrom kommen
Störungen der Nebennierenrinde (z. B. NNR-Adenom) oder erhöhte ACTH- oder CRH-Sekretion (z. B. ektope ACTH-Sekretion
bei kleinzelligem Bronchialkarzinom) infrage. Weitaus häufiger
ist jedoch das exogene, iatrogene Cushing-Syndrom durch Langzeitbehandlung mit Steroiden (z. B. zur Immunsuppression nach
Transplantation oder bei Autoimmunkrankheiten). Dabei kann
eine langdauernde exogene Cortisolzufuhr zu einer Atrophie der
Nebennierenrinde führen.
POMC
MSH
ACTH
(Corticotropin)
γ-Lipotropin
β-Endorphin
Nebennierenrinde,
Zona fasciculata
Cortisol
Abb. 4.4 Regelkreis der Cortisolfreisetzung.
Hypokortisolismus. Ein Mangel an Glucocorticoiden manifestiert sich mit Hypotonie, Schwäche und rascher Ermüdung, Adynamie, Gewichtsverlust. Auch beim Hypokortisolismus unterscheidet man zwischen primären (NNR-Insuffizienz) und sekundären (Insuffizienz von Adenohypophyse oder Hypothalamus)
Störungen, die man bereits klinisch unterscheiden kann.
Eine NNR-Insuffizienz (Morbus Addison) ist durch den Mangel
an Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden (Aldosteron) geprägt. Da Aldosteron die Rückresorption von Na+ und die Sekretion von K+ und H+ fördert, finden sich beim Mangel eine Hyponatriämie einhergehend mit Flüssigkeitsmangel und erniedrigtem Blutdruck, eine Hyperkaliämie und eine metabolische Azidose. Wegen der fehlenden negativen Cortisol-Rückkopplung ist die
ACTH-Produktion deutlich gesteigert. Als Nebenprodukt fällt bei
der ACTH-Synthese (Vorstufe POMC) immer auch MSH (= Melanozyten-stimulierendes Hormon) an, die Haut und die Schleim-
aus: Endspurt Vorklinik – Physiologie 2 (ISBN 9783131534538) © 2015 Georg Thieme Verlag KG