Heribert Jürgens - Deutsche Akademie für Entwicklungsförderung
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Heribert Jürgens 43. Internationaler Oster-Seminar-Kongress für Pädiatrische Fortbildung, Brixen, 28. März 3. April 2010 Krebserkrankungen bei Kindern (<15 J) Akute Leukämien 80% ALL 20% AML 32,8% Andere Keimzelltumoren Knochentumoren 3,9% 21,7% 3,1% Hirntumoren 4,6% 5,9% Nierentumore Wilms-Tumoren 6.5% 12% 6,5% 8% Weichteilsarkome Weichteilsarkome Lymphome Lymphome 12.8% 6.5% Neuroblastome 2 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Kinderkrebsregister Mainz Überleben von Kindern mit ALL Überleben (%) Jahre Creutzig et al., Deutsches Ärzteblatt 2003 3 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie-Entstehung Normales Knochenmark Stammzelle 4 Universitätsklinikum Münster Akute Leukämie Störung der Ausreifung, der Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie-Entstehung Normales Knochenmark Akute Leukämie Vorbeugung! Stammzelle 5 Universitätsklinikum Münster Störung der Ausreifung, der Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle Prof. Dr. Heribert Jürgens Wann und wie entsteht die Leukämie ? Rolle genetischer Faktoren Rolle von Umweltfaktoren 6 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Wann und wie entsteht die Leukämie ? Rolle genetischer Faktoren Rolle von Umweltfaktoren 7 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Normaler Chromosomensatz einer Zelle 8 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Chromosomen einer Leukämiezelle 9 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie bei Kindern: Regulationsstörung der Zelle durch Genumlagerung Gen für Zellwachstum Stimulation Gen A Gen B Gen A Gen B Gesteigertes, unkontrolliertes Zellwachstum 10 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie bei Zwillingen Eineiiger Zwilling mit ALL: Risiko von ~5% beim Geschwisterkind Genetische Veranlagung? Einfluss von Umweltfaktoren während der Schwangerschaft? Übertritt von Leukämiezellen über die Plazenta? From: Greaves, M. F. et al., Blood 2003 11 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie bei Zwillingen 3 Zwillingspaare mit Leukämie Genabschnitt auf Chromosom 11 Normale Zelle Leukämiezelle Zwilling 1 Leukämiezelle Zwilling 2 Aus: Greaves, Blood 2003 12 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997 Blutprobe bei Geburt 3 Kinder mit ALL 5, 6 und 24 Monate alt 13 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Genumlagerung auf Chromosom 11 Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997 Blutprobe bei Geburt 3 Kinder mit ALL 5, 6 und 24 Monate alt 14 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Genumlagerung auf Chromosom 11 Wie häufig ist eine leukämische Genumlagerung bei der Geburt ? Mori/Greaves, PNAS 2002 Untersuchung von 496 Nabelschnurblutproben auf leukämische Genumlagerungen TEL/AML-1 6 positiv AML1-ETO 1 positiv Häufigkeit der Genumlagerungen bei Geburt: ~1/100 Häufigkeit kindlicher Leukämien: ~ 4-5/100.000 15 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern Vor Geburt Kleinkindalter 1. Ereignis Genetische Veränderungen Gesunde Stammzelle 16 Universitätsklinikum Münster Vorstufe der Leukämie Prof. Dr. Heribert Jürgens 2. Ereignis Genetische Veränderungen Leukämie Wann und wie entsteht die Leukämie ? Rolle genetischer Faktoren Rolle von Umweltfaktoren 17 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Angeborene Chromosomenstörungen und Leukämie 18 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Angeborene Chromosomenstörung und Leukämie Blut bei Geburt Knochenmark im Alter von 2 Jahren Vorübergehende Leukämie Keine Therapie, vollständige Erholung in 3 Monaten 19 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens AML 500x erhöhtes Risiko bei Kindern mit Down Syndrom! Chromosomen bei Down-Syndrom 20 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie-Entstehung bei Kindern mit Down-Syndrom Vor Geburt Kleinkindalter 2. Ereignis 3. Ereignis 1. Ereignis Genetische Veränderungen Stammzelle Trisomie 21 Vorübergehende Leukämie Genetische Veränderungen Leukämie 2,3% aller kindlichen Leukämien entstehen bei Kindern mit Down-Syndrom. 21 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Wann und wie entsteht die Leukämie ? Rolle genetischer Faktoren Rolle von Umweltfaktoren 22 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens 23 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Geburtsgewicht und Leukämien HYPOTHESE Einfluss von Wachstumshormonen vor Geburt Big Baby 24 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Stressreiz für Blutbildung 25 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Marie Curie Irène Joliot-Curie Nobelpreis Physik 1903 Nobelpreis Chemie 1911 Nobelpreis Chemie 1935 Tod an Leukämie mit 66 Jahren Tod an Leukämie mit 58 Jahren 26 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Leukämie durch radioaktive Strahlung: Atombombe Hiroshima, 6. August 1945 27 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Strahlenunfälle und Leukämien Berichte aus Sowjetunion Schweden Finnland England Schottland Deutschland Griechenland Ivanov Nature 1993 Davis Int J Epid 2006 Hjalmars BMJ 1994 Auvinen BMJ 1994 Cartwright Lancet 1998 Gibson Lancet 1988 Michaelis Nature 1997 Petridou Nature 1996 Kein eindeutiger Hinweis auf erhöhtes Risiko von Leukämien bei Kindern! Tschernobyl, 26. April 1986 28 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Wohnortnähe zu Kernkraftwerk KiKK Studie, Deutschland (Spix, EJC 2008) Null-Hypothese: Keine Beziehung zwischen Wohnortnähe zu AKW und Krebsrisiko im Alter 5 Jahren Ausgesuchte Gebiete im Umkreis von 16 AKWs 1592 Fälle: Alle Krebserkrankungen 5 Jahren (1980-2003) 4735 matched controls Null-Hypothese musste verworfen werden! Statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen ALL und Wohnort innerhalb von 5 km von Kernkraftwerken 0,8 der 450 Fälle von ALL bei Kindern in Deutschland ist statistisch durch Wohnortnähe zu AKW erklärt. 29 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Elektromagnetische Strahlung und Leukämie Erstbericht 1979 (Wertheimer and Leeper) Kein Zusammenhang in großen Studien aus USA, GB, Kanada (Linet NEJM 1997; Cheng Lancet 1999; McBride Am J Epidem 1999) Metaanalyse (Ahlbom BJC 2000) Erhöhtes Risiko bei stärkster Exposition (>0.4 µT) Relative risks (95% CI) 30 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens 31 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Altersspezifische Häufigkeit von ALL Relative Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J. Mädchen Jungen Alter (Jahre) Altersgipfel Erstmals ab Beginn des 20. Jh. Nur bei B-Vorläufer-ALL Fehlt in unterentwickelten Ländern 32 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Kinderkrebsregister Mainz 1980-2003 Geographische Verteilung Jährliche Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J. USA, weiß ALL 3.8 AML 0.6 USA, schwarz ALL 2.1 AML 0.6 Deutschland ALL 4.0 AML 0.7 Indien ALL 1.6 AML 0.5 Zimbabwe ALL 1.2 AML 1.1 33 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Data from: Parkin et al., 1998 DKKR 1997 33 Krebsregister in 15 Europäischen Ländern (77,111 Fälle) 34 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie: Mauerfall in Deutschland (Spix, Int J Cancer 2008) Wiedervereinigung 3.3% 35 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie: Tschechien (Hrusak, Leukemia 2002) Kollaps des Kommunistischen Regimes NOR National Oncology Registry CPHWG Czech Ped Heme Working Group 36 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Faktoren für Wohlstand und Modernisierung Mütterliches Alter bei Geburt Elektromagnetische Wellen Anzahl Geschwister Kinderbetreuung Infektionen und Hygiene Immunsystem? Impfungen 37 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Die "Greaves-Hypothese" Greaves, Leukemia 1988: Zusammenhang zwischen Wohlstand/Modernisierung und Altersgipfel der ALL "Hypothese der verzögerten Infektionen": Später Kontakt mit gewöhnlichen Infektionen führt zu einer abnormen Immunantwort und damit zur Schädigung des Abwehrsystems und Neigung zu ALL 38 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Hinweise für Greaves-Hypothese der verzögerten Infektionen Krippenbetreuung im ersten Lebensjahr und Risiko für kindliche ALL Petridou 1993 Dockerty 1999 Infante-Rivard 2000 Chan 2002 Perrillat 2002 Jourdan-Da Silva 2004 Ma 2002 Ma 2005 Gilham 2005 Neglia 2000 From: Mel Greaves, Nat Rev Cancer 2006 39 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens 40 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern Vor Geburt Kleinkindalter 1. Ereignis Genetische Veränderungen Vorstufe der Leukämie Gesunde Stammzelle Häufiges Ereignis? 41 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens 2. Ereignis Genetische Veränderungen Leukämie Atypische Immunantwort, z.B. bei verspäteter Infektion Zusammenfassung Die Ursachen der kindlichen Leukämie sind ungeklärt. Eine gemeinsame Ursache ist höchst unwahrscheinlich. Die meisten Fälle sind nicht durch eine genetische Erkrankung oder einen bestimmten Umwelteinfluss bedingt. Eine atypische Immunantwort, z.B. im Rahmen einer verspäteten Infektion mit einem gewöhnlichen Erreger, ist eine plausible Erklärung für einige Fälle. Groß angelegte Untersuchungen sowohl epidemiologischer als auch biologischer Parameter sind erforderlich. 42 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens Die Zukunft: Eine Impfung gegen Leukämie? 43 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
