Onkologische Welt 2/2011 Kapitel: Serie urologische Onkologie

Serie urologische
Onkologie
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Keimzelltumore des Hodens
Risikofaktoren und Langzeittoxizität
Die Inzidenz von Keimzelltumoren des Hodens nimmt seit den vergangenen 50 Jahren
kontinuierlich zu. In Deutschland sind jährlich etwa 4700 Männer betroffen. Bei mehr
als 95% der Hodentumore handelt es sich um Malignome. Heute können rund 80%
der Männer dauerhaft geheilt werden. Daher ist es wichtig, prognostisch wichtige
Faktoren zu identifizieren, um die Inzidenz und die tumorassoziierte Mortalität senken
zu können.
Obwohl maligne Hodentumoren nur rund 2%
der Krebserkrankungen der Männer ausmachen, handelt es sich um den häufigsten soliden Tumor bei Männern zwischen dem 25.
und 45. Lebensjahr. Über einem Alter von 50
Jahren treten weniger als 20% dieser Tumore
auf.
Über die Gründe für die seit Jahrzehnten
steigende Inzidenz gibt es nur Spekulationen,
die vor allem um negative Umweltfaktoren
kreisen. Folgende, als gesichert geltende Risikofaktoren begünstigen die Entstehung eines
malignen Keimzelltumors: Kryptorchismus, positive Familienanamnese, intratubuläre Keimzellneoplasie in der Biopsie des Gegenhodens,
HIV-Infektion, Down- oder Klinefelter-Syndrom. Ungefähr 10% der Hodentumoren sind
mit einem Kryptorchismus assoziiert. Eine Orchidopexie im 2. Lebensjahr gewährleistet eine
normale Hodenentwicklung und senkt das Risiko einer malignen Transformation (10). Eine
Fall-Kontroll-Studie zeigte für Männer >185cm
eine erhöhte Hazard Ratio (HR) von 2,11 (95%
KI 1,25–3,55) für die Entwicklung eines Hodentumors im Vergleich zu Männer mit einer Körpergröße von 175–179 cm (3).
Eine aktuelle populationsbasierte Studie
mit 27 948 Teilnehmern (4) weist darauf als ungünstigen prognostischen Faktor für das Hodenkrebs-spezifische Überleben hin. Dort war
die Mortalität von Seminom- bzw. Nicht-Seminom-Patienten im Alter über 40 Jahre bei Diagnosestellung im Vergleich zu jüngeren Patienten doppelt so hoch. Dies galt auch bei Berücksichtigung der Erstbehandlung und dem Ausmaß der Erkrankung. Bei Nicht-Seminom-Patienten führen nicht-weiße Ethnizität und ein
niedrigerer sozioökonomischer Status ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der tumorsspezifischen Mortalität.
In der Studie wurde die Hazard-Ratio (HR)
für die tumorspezifische 10-Jahres-Mortalität
anhand derjenigen Patienten berechnet, die
zwischen 1978 und 2006 in das SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program)
eingegangen waren (n = 27 948). Als unabhängige Prädiktoren wurden dabei das Alter bei Diagnosestellung, sozioökonomischer Status, Familienstand, Ausmaß der Erkrankung, Radiotherapie und retroperitoneale Lymphknotendissektion identifiziert.
Im Vergleich zu jüngeren Patienten, war ein
Diagnosealter über 40 Jahre mit einer signifikant erhöhten Mortalität assoziiert (Seminom:
HR 2,00; p<0,001; Nicht-Seminom: HR 2,09;
p<0,001). Das Risiko war in der metastasierten
Situation deutlich höher (HR 8,62; p<0,001
bzw. HR 6,35; p<0,001). Nicht verheiratete
Männer wiesen im Vergleich zu Verheirateten
eine zwei- bis dreifach höhere Mortalität auf
(HR 2,97; p<0,001 bzw. HR 1,54; p<0,001).
Bei Nicht-Seminom-Patienten führten ein
geringerer
sozioökonomischer
Status
(p<0,001) und nicht-weiße Ethnizität (HR:
2,11; p<0,001) zu einer erhöhten Mortalität.
Patienten, deren Tumor nach 1987 diagnostiziert wurde, hatten eine signifikant geringere
Mortalität (HR: 0,58; p = 0,001 bzw. HR: 0,74;
p = 0,001). Eine nicht durchgeführte retroperitoneale Lymphknotendissektion war mit einem
siebenfach erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (p<0,001).
Inzwischen mehren sich auch die Hinweise,
dass Marijuana-Konsum mit einem häufigeren
Auftreten von Hodentumoren assoziiert ist (2,
11). Eine US-Arbeitsgruppe testete 187 Männer, bei denen zwischen 1990 und 1996 ein Hodentumor diagnostiziert worden war, auf den
Konsum von Marijuana. Im Vergleich zu 148
gesunden Kontrollen konsumierten die Tumorpatienten häufiger und öfter Marijuana als die
Kontrollen (OR 2,2). Insbesondere Patienten
mit Nicht-Seminomen wurden signifkant öfter
als häufige (täglich oder öfter: OR 3,1) und
langjährige Konsumenten (≥10 Jahre: OR 2,4)
identifiziert (11). Patienten mit Nicht-Semino-
men und gemischten Histologien konsumierten
in einer zweiten Studie ebenfalls häufiger Marijuana (OR 2,3). Auch ein Alter <18 Jahre bei Beginn der Drogeneinnahme war mit einem erhöhten Risiko von Hodentumoren assoziiert
(OR 2,2).
Sekundärtumoren nach
Chemo-/Radiotherapie
Bereits ein bis zwei Jahre nach Chemotherapie
kann eine Leukämie, i.d.R. eine akute myeloische Leukämie auftreten. Die kumulative
Leukämie-Inzidenz nach 5 Jahren beträgt aber
weniger als 0,5%. Solide Tumoren treten meist
erst mit einer Latenz von mehr als 10 Jahren
nach Abschluss der Bestrahlung auf. Hier handelt es sich um Karzinome von Magen, Harnblase, Kolon, Rektum und Pankreas.
Die Auswertung der Daten von 2703 Überlebenden nach adjuvanter Bestrahlung bei Seminomen im Stadium I ergab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Jahren insgesamt 385 Zweitmalignome (354/2703 Patienten, 13%). Im Vergleich zu den jeweiligen
Länder-, Alters- und Geschlechts-spezifischen
Tumorraten in der Normalbevölkerung zeigte
sich eine insgesamt erhöhte Rate an Zweitmalignomen (SIR 1,31), vor allem für Tumoren des
Magens (SIR 1,63), des Pankreas (SIR 2,35) und
der Blase (SIR 2,14) (7). Aufgrund der hier bestätigten erhöhten Inzidenz von Zweitmalignomen nach infradiaphragmaler Radiatio wird
diese Intervention beim Seminom im Stadium I
zunehmend verlassen zugunsten einer risikoadaptierten Surveillance-Strategie oder einer
adjuvanten Chemotherapie (1).
Auch eine aktuelle große schwedische Studie fand bei 5533 Überlebenden von Keimzelltumoren (Seminome und Nicht-Seminome)
über alle Histologien und Stadien ein erhöhtes
Risiko für Zweitmalignome von 6,7% (6). Auffällig ist auch das Risiko für Blasenkarzinome
bei Nichtseminomen von 8%. Weitere Studien
sollen auch die Rolle von Ifosfamid-haltigen
Regimen prüfen (1).
Epidemiologische und klinische Studien
weisen darauf hin, dass die erfolgreiche Therapie von Hodentumoren einige Langzeitfolgen
hervorrufen kann. Die Chemotherapie mit Cisplatin ist danach im Stadium 1 eines Seminoms
so wirksam wie eine Strahlentherapie und weniger toxisch, sodass die Patienten schneller
wieder in den Beruf zurückkehren können. Trotz
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Serie urologische
Onkologie
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solcher Fortschritte muss man im Auge behalten, dass bei den Patienten nach Strahlen- und
Chemotherapie etwas häufiger ein zweiter Tumor auftritt als allgemein zu erwarten ist.
Das relative Risiko einer Leukämie ist nach
Therapie mit Etoposid um 2% erhöht, bei hohen kumulativen Dosen steigt es auf 4%. Bei einem auf Cisplatin basierenden Therapieregime
scheint zumindest das Risiko eines Zweittumors im verbliebenen Hoden reduziert zu sein.
Allerdings begünstigt nicht nur Cisplatin chronische endotheliale Entzündungsprozesse, was
einer vorzeitigen Koronararteriosklerose Vorschub leisten kann. Eine norwegische Studie
verglich das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen von 990 Keimzelltumorpatienten (nur
OP: n = 206; Radiatio: n = 386; Chemotherapie:
n = 364; Radio plus Chemotherapie: n = 34) mit
demjenigen der altersgematchen Normalbevölkerung. Der mediane Follow-Up betrug 19
Jahre. Dabei ergab sich für beide Chemotherapie-Subgruppen einer Gebrauch von Antihypertensiva und die Diagnose eines Diabetes mellitus (Chemotherapie: OR 2,3; Radio plus Chemotherapie: OR 3,9). Arteriosklerotische Veränderungen wurden in allen Gruppen mit Radiatio bzw. Chemotherapie gehäuft festgestellt
(Radiatio: OR 2,3; Chemotherapie: OR 2,6; Radio plus Chemotherapie: OR 4,8), die Inzidenz
betrug insgesamt 8%. Patienten nach PEB-haltiger Chemotherapie zeigten ein 5,7-fach erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen,
das Myokardinfarkt-Risiko war um das 3,1-fache erhöht (5).
Insgesamt muss man daher heute davon
ausgehen, dass das kardiovaskuläre Risiko bei
Patienten mit Keimzelltumoren nach einer Radiatio oder einer Chemotherapie, vor allem
aber bei einer kombinierten Radiochemotherapie, signifikant erhöht ist. Internistische Verlaufskontrollen müssen bei diesen Patienten lebenslang erfolgen (1).
Spättoxizität
Da Patienten mit Hodenkrebs eine sehr günstige Langzeitprognose besitzen, ist die Spättoxizität der Chemotherapie besonders zu beachten. Die wichtigsten langfristigen Nebenwirkungen sind gonadale Dysfunktion mit Infertilität, Ototoxizität, Störungen der Lungen- und
Nierenfunktion mit Abfall der Kreatinin-Clearance um rund 15% sowie Sekundärtumoren
nach Chemo- oder Radiotherapie.
Sexualfunktion und Fertilität
Neuropsychiatrische Störungen
Zur Sexualfunktion liegen zahlreiche Untersuchungen vor, die Ergebnisse sind aber widersprüchlich. Einer großen norwegischen Studie
zufolge haben Männer nach überstandenem
Hodenkrebs etwas häufiger Erektions- und Ejakulationsprobleme. Dies könnte teilweise
durch den Hypogonadismus erklärt werden.
Wahrscheinlicher ist jedoch eine Schädigung
parasympathischer Nervenfasern nach retroperitonealer Lymphknotendissektion. Ein wichtiger Faktor sind auch depressive und Angstsymptome, die bei diesen Patienten gehäuft gefunden werden (8).
Ein anderes Problem ist die Fertilität. Rund
die Hälfte der Patienten mit Hodenkrebs weisen schon vor Beginn der Chemotherapie
quantitative und qualitative Störungen der
Spermatogenese auf, von welcher sie sich nur
teilweise wieder erholen. Nach retroperitonealer Strahlentherapie kann durch Streustrahlung
trotz Abschirmung des kontralateralen Hodens
die Spermatogenese meist nur passager beeinträchtigt werden. Wichtig ist, die Patienten vor
Beginn der Therapie auf die Möglichkeit einer
Kryopräservation hinzuweisen (8).
Unmittelbar nach einer Cisplatin-haltigen
Therapie sind nahezu alle Patienten infertil (9).
In diesen Fällen sowie anderen Standardtherapien erholt sich die Spermatogenese aber in bis
zu 80% wieder. Entsprechend hoch ist die Zahl
der Männer, die nach erfolgreicher Behandlung
Vater werden. Dennoch sollte auch an einen
therapieinduzierten Hypogonadismus gedacht
werden.
Das Ausmaß behandlungsassoziierter psychiatrischer und kognitiver Störungen wird unterschätzt. So treten nicht nur nach erfolgreicher
Therapie gehäuft Angststörungen und depressive Symptome auf. Eine aktuelle Studie fand
bei 46% von 69 Patienten mit einem neu diagnostizierten nicht-seminomatösen Keimzelltumor (51% Stadium I, 33% Stadium II, 15%
Stadium III) nach Orchiektomie, aber noch vor
einer Chemotherapie, deutliche Beeinträchtigungen der Konzentrations- und Lernfähigkeit,
der Exekutivfunktionen sowie der sprachlichen
und motorischen Fähigkeiten (p<0,0001 im
Vergleich zur Normalbevölkerung) (12). Daher
ist eine engmaschige Kontrolle der kognitiven
Funktionen während und nach einer Chemotherapie zu empfehlen (1).
Oto- und Neurotxozität
Eine andere Langzeitfolge ist die Cisplatin-assoziierte periphere sensorische Neuropathie
bei dem Regime Cisplatin/Vinblastin/Bleomycin (PVB), unter der 10–30% der Patienten leiden. Mit dem Wechsel auf das Standardregime
Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) konnte die
Toxizität deutlich gesenkt werden. Hörstörungen wie Hochfrequenzverlust oder Tinnitus treten nach einer Chemotherapie (PEB) in
15–25% der Fälle auf, da Cisplatin kumulativ
toxisch auf die Haarzellen im Innenohr einwirkt.
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Literatur
1. Bokemayer C et al. Tumore des Urogenitaltraktes.
Onko-Update 2011 vom 28. bis 29. Januar 2011,
Berlin.
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2011; 117(1): 190–196.
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Metastasiertes hormonrefraktäres Prostatakarzinom
Neue Therapieoption zur
Zweilinientherapie nach DocetaxelVersagen
Mit Cabazitaxel (Jevtana®) steht ein Taxan der neuesten Generation demnächst zur
europaweiten Zulassung zur Zweitlinientherapie des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC) in Kombination mit Prednison an. Die Erwartungen im
Hinblick auf eine Überlebensverbesserung sind hoch, denn die Alternativen nach
Docetaxel-Versagen sind sehr begrenzt.
Derzeit ist Docetaxel (Taxotere®) zur First-lineTherapie des mHRPC zugelassen. Allerdings
dauert es in vielen Fällen sehr lang, bis man
sich überhaupt zur Second-line-Therapie entschließt, so Priv.-Doz Peter J. Goebell, Erlangen. Die meisten Männer wurden mit Mitoxantron/Prednison weiterbehandelt. Zwar ließen
sich damit Schmerzkontrolle und bessere Lebensqualität umsetzen, jedoch ohne Überlebensverlängerung.
Cabazitaxel wurde in den USA im FastTrack-Verfahren zugelassen. Basis dafür waren
Daten der TROPIC-Studie. 755 Männer mit
mHRPC wurden nach Docetaxel-Versagen alternativ mit Cabazitaxel /Prednison bzw. Mitoxantron/Prednison behandelt. Dabei reduzierte
Cabazitaxel das relative Sterberisiko nach einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8
Monaten statistisch signifikant um 30% (HR =
0,70; p<0,0001) bei einer medianen Gesamt-
überlebenszeit von 15,1 Monaten unter Cabazitaxel und 12,7 Monaten im Kontrollarm. Der
mediane Überlebensvorteil bestätigte sich in
allen Subgruppen.
Cabazitaxel ist ein neuartiges Taxan und
stabilisiert wie Docetaxel die Mikrotubuli in der
Zelle. Es passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die
häufigsten (>5%) unerwünschten Wirkungen
waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhö, Müdigkeit und Asthenie.
Als Prophylaxe gegen Übelkeit und Erbrechen empfahl Dr. Götz Geiges, Berlin, etwa 30
Minuten vor der Gabe von Cabazitaxel eine
Prämedikation (i.v.) aus einem Antihistaminikum, beispielsweise Dexchlorpheniramin 5 mg,
einem Kortikosteroid (Dexamethason 8 mg), einem H2-Antagonist (Ranitidin 50 mg) und einem Antiemetikum.
Dr. med. Nana Mosler, Leipzig
Quelle: Fach-Pressekonferenz „Die Krebstherapie verändern: Jevtana® – Neuzulassung beim metastasierten hormonrefraktären/kastrationsresistenten Prostatakarzinom“ am 22. Februar 2011, Berlin. Veranstalter:
Sanofi-Aventis Deutschland, Berlin.
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