Diabetes mellitus mit monogen determinierter Störung der Beta
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M E D I Z I N Diabetes mellitus mit monogen determinierter Störung der Beta-Zell-Funktion Maturity-onset Diabetes of the Young Hans-Christoph Fehmann1(), Mathias Z. Strowski2, Burkhard Göke3 Zusammenfassung Eine Subgruppe des Diabetes mellitus ist der „maturity-onset diabetes of the young“ (MODY). Typisch ist die frühe Manifestation und die autosomal dominante monogene Vererbung. Mutationen in sechs verschiedenen Genen verursachen jeweils klinisch unterschiedliche Krankheitsbilder. Fünf dieser Gene kodieren für die Transkriptionsfaktoren „hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha“, HNF-1beta, HNF-4alpha, „insulin promotor factor-1“ und NeuroD/BETA2, ein Gen kodiert für die Glukokinase, einen intrazellulären Glucosesensor im endokrinen Pankreas. Patienten mit Mutationen im Glukokinase-Gen entwickeln infolge verminderter Sensitivität der Beta-Zellen gegenüber Glucose eine milde und über Jahre stabile Hyperglykämie und sehr selten diabetische Spätkomplikationen. Die anderen MODY-Formen sind durch ausgeprägtere und progrediente Hyperglykämie mit deutlich verminderter Insulinproduktion gekennzeichnet. Dabei können Diabetes-typische Folgekomplikationen auftreten. Eine medikamentöse Therapie ist meist erforderlich. In Abhängigkeit vom betroffenen Gen findet man weitere Symptome: bei der HNF-1alpha- D er Typ-2-Diabetes-mellitus ist eine häufige Erkrankung, deren Ursache genetisch und pathophysiologisch heterogen ist. Typischerweise liegt neben der Insulinresistenz an den peripheren Insulinzielgeweben gleichzeitig ein Sekretionsdefekt während der frühen Phase der Insulinsekretion vor. Eine maternale genetische Komponente wird häufig beobachtet. Vom klassischen Typ-2-Diabetes-mellitus unterscheidet sich der „maturity-onset diabetes of the young“ (MODY) durch zahlreiche typische Charakteristika: Neben einer Familienanamnese mit autosomal dominantem Erbgang fällt besonders das bei der Manifestation niedrige Lebensalter auf (Tabelle 1). Allerdings wird auch der klassische Typ-2-Diabe- A 860 Mutation eine erniedrigte „Nierenschwelle“ für Glucose mit verstärkter Glukosurie, bei der HNF-4alpha-Mutation einen veränderten Lipidstoffwechsel und bei der HNF-1beta-Genmutation Nierenzysten und Veränderungen der Genitalorgane. Die Verdachtsdiagnose MODYDiabetes kann molekulargenetisch bestätigt werden, sodass die adäquate Therapie eingeleitet werden kann. Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, MODY, Molekularbiologie, Genmutation, Typ-2-Diabetes mellitus Summary Maturity-Onset Diabetes of the Young Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a subgroup of diabetes mellitus. The early onset and the autosomal dominant mode of inheritance are typical features of this disease. Mutations in six different genes are responsible. Five genes code for transcription factors and one for glucokinase, which acts as a pancreatic intracellular glucose sensor. Patients with mutations in the glucokinase tes-mellitus zunehmend bei jüngeren Menschen diagnostiziert, sodass bezüglich des Manifestationsalters Überlappungen bestehen können. In den letzten Jahren haben Fortschritte bei klinischen und molekulargenetischen Untersuchungen zur Identifikation von sechs MODY-Genen und damit zur Charakterisierung von sechs unterschiedlichen Krankheitsbil1 Praxis für Innere Medizin, Diabetologische Schwerpunktpraxis, Marburg 2 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel (Direktor: Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann), Campus VirchowKlinikum, Charité – Universitätsmedizin, Berlin 3 Medizinische Klinik II, Standort Großhadern (Direktor: Prof. Dr. med. Burkhard Göke), Ludwig-Maximilians-Universität, München gene are characterized by a mild and stable hyperglycemia and diminished sensitivity of pancreatic islet beta-cells towards glucose. Complications are unusual. Hyperglycemia is more pronounced when the gene encoding transcription factors (hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha, HNF1-beta, HNF4-alpha, insulin promoter factor-1 and NeuroD/BETA2) is mutated, because insulin production is strongly reduced. These patients are at risk for diabetesassociated complications. Treatment is necessary to maintain normoglycemia. Patients with a mutation in genes encoding transcription factors may also have other symptoms. Mutations in the HNF-1alpha gene results in lowering of the renal threshold for glucose followed by glucosuria. Mutations in the HNF-4alpha gene cause alterations of lipid metabolism and patients with HNF-1beta mutations may have renal cysts and developmental changes of genitals. Exact diagnosis is confirmed by genetic testing that makes an adequate therapy possible. Key words: diabetes mellitus, MODY, molecular biology, gene mutation, glucokinase, diabetes mellitus type 2 dern geführt (Tabellen 2 und 3). Nach der alten Nomenklatur, die in der klinischen Praxis weiterhin Gültigkeit besitzt, werden diese Erkrankungen mit MODY 1 bis 6 bezeichnet. In der neuen Nomenklatur wird MODY-Diabetes nach dem jeweiligen Gendefekt benannt, um die Tatsache zu berücksichtigen, dass in Zukunft weitere MODYGene identifiziert werden könnten. Fünf Gene kodieren für die Transkriptionsfaktoren „hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha“ (MODY 3), HNF1-beta (MODY 5), HNF4-alpha (MODY 1), „insulin promoter factor-1(IPF1)/pancreatic duodenal homeobox-1“ (PDX-1) (MODY 4), NeuroD/BETA2 (MODY 6) und ein Genprodukt ist das Enzym Glukokinase (MODY 2), der Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N intrazelluläre pankreatische Glucosesensor. Diese Gene werden in den insulinproduzierenden Beta-Zellen der Pankreasinsel exprimiert und induzieren in mutiertem Zustand Störungen der Insulinsekretion. Klinisch genetische Untersuchungen ergaben, dass circa ein bis fünf Prozent der Patienten mit Diabetes mellitus an einer MODY-Diabetesform erkrankt sind (40). Die sechs verschiedenen Formen von MODY sollen im Folgenden näher beschrieben werden. Dies ist von besonderer Bedeutung, da sich nicht nur die Prognose und Therapie des MODY von der des Typ-2-Diabetes-mellitus unterscheiden kann (24), sondern die jeweiligen MODYFormen verschiedene Behandlungsstrategien erfordern. Therapiestudien speziell zum MODY liegen bisher nicht vor. MODY 2 (Glukokinase) MODY 2 ist die zweithäufigste MODY-Form, die sich bereits in der Kindheit oder im Erwachsenenalter, beispielsweise während der Schwangerschaft, manifestieren kann und durch Mutationen im Glukokinase-Gen verursacht wird (26). In der Beta-Zelle katalysiert das Genprodukt, das Enzym Glukokinase, die Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat. In der Leber spielt Glukokinase eine Rolle bei der Speicherung von Glykogen in der postprandialen Phase. Heterozygotie für Mutationen des Glukokinase-Gens führt zu einer verminderten Enzymaktivität der Glukokinase. Bislang wurden mehr als 130 verschiedene Mutationen beschrieben (27). Mutationen in verschiedenen Regionen des Gens beeinflussen die Enzymaktivität in unterschiedlichem Maß. Pathophysiologisch resultiert daraus eine verminderte Glykogenspeicherung und gesteigerte Glukoneogenese in der Leber sowie eine verminderte Empfindlichkeit der Beta-Zellen gegenüber Glucose (12). Klinisch ist für MODY 2 eine eher milde Hyperglykämie typisch. Da eine GlukokinaseGenmutation lediglich eine Verminderung der Empfindlichkeit für Glucose verursacht, ist eine Beta-Zell-Erschöp- A 862 ´ Tabelle 1 ´ Charakteristische Unterschiede zwischen MODY und klassischem Typ-2-Diabetes-mellitus MODY Typ-1-Diabetesmellitus Typ-2-Diabetesmellitus Häufigkeit 1–5 % 5–10 % 80–95 % Häufigstes Manifestationsalter Jugend und früheres Erwachsenenalter Kindheit bis Erwachsenenalter Späteres Erwachsenenalter Ätiologie Monogen Genetische PrädisPolygen, position, multifaktoriell multifaktoriell Vererbung Autosomal dominant (Penetranz 80–90 %) Variabel Variabel, maternal häufiger als paternal Autoimmunkomponente Nein Ja Nein Habitus Normalgewicht Normalgewicht Häufig Übergewicht Beginn Schleichend Rapid Schleichend Schweregrad der Hyperglykämie Mild bis moderat Schwer Variabel Neigung zu Ketoazidose Nein Ja Nein Begleiterkrankungen Sehr selten (Malformation von Nieren, Genitalien) Keine Häufig Teil des metabolischen Syndroms mit Hypertonus, Fettstoffwechselstörung und Insulinresistenz Insulinsekretion Vermindert Vermindert bis fehlend Hyperinsulinämie mit gestörter 1. Phase der Insulinfreisetzung Insulinsensitivität Normal Normal Vermindert Insulinabhängigkeit bei Diagnosestellung Nein Ja Nein fung auch im langen Verlauf unwahrscheinlich. Eine Progression zu höheren Glucosekonzentrationen mit einer hochgradig eingeschränkten Insulinsekretion wird nicht beobachtet. Daher ist mit Spätkomplikationen sehr selten zu rechnen. Für die meisten Patienten ist eine konsequente Kohlenhydratkontrollierte Diät ausreichend, eine Pharmakotherapie ist nur selten erforderlich. Die extrem seltene Homozygotie für Mutationen im Glukokinase-Gen hat neben einer Wachstumsretardierung einen ausgeprägten Insulinmangel zur Folge, der sich bereits in den ersten Lebenstagen manifestiert (49). Eine sofortige Insulintherapie ist indiziiert. MODY 1 (HNF-4alpha) und MODY 3 (HNF-1alpha) MODY 1 und 3 werden durch Mutationen in den Genen „hepatic nuclear factor 4 alpha“ (HNF-4alpha) (MODY 1) und HNF-1alpha (MODY 3) verursacht. Die Genprodukte HNF-4alpha und HNF-1alpha entfalten ihre Wirkungen im Zellkern als Transkriptionsfaktoren. Sie werden neben der Leber auch im Darm, in den Nieren, in den Genitalorganen und in den pankreatischen Inseln exprimiert. Beide Transkriptionsfaktoren regulieren in den Beta-Zellen die gewebespezifische Expression des Proinsulins sowie Proteine, die am Glucosetransport und -metabolismus sowie an mitochondrialen Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N ´ Tabelle 2 ´ Genetik von MODY MODY-Form Gen MODY 1 Hepatic nuclear factor 4 alpha MODY 2 Glukokinase MODY 3 Hepatic nuclear factor 1 alpha MODY 4 MODY 5 MODY 6 Abkürzung HNF-4alpha 20q GK 7p HNF-1alpha IPF-1 Pancreatic duodenum homebox-1 PDX-1 NeuroD1/ BETA2 Funktion in der Beta-Zelle Bindet an HNF-1alphaund IPF-1-Promotor, reguliert die HNF-1alpha- und IPF-1-Gentranskription Katalysiert die Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat Reguliert die InsulinGentranskription Insulin promoter factor-1 Hepatic nuclear factor 1 beta Chromosom Lage 12q 13q Reguliert die InsulinGentranskription Reguliert die HNF-4alphaGentranskription HNF-1beta 17q NeuroD1 2q Stoffwechselprozessen beteiligt sind (3, 8, 22, 23, 29, 37, 39, 50, 51, 53, 54, 56, 71, 73, 74, 75, 78). In der Leber wird die Expression von Genen beeinflusst, deren Genprodukte für die Regulation des Lipidstoffwechsels bedeutsam sind (68). HNF-4alpha moduliert auch die Expression von HNF-1alpha in BetaZellen (29, 32). Daher haben MODY 1 und MODY 3 zahlreiche Gemeinsamkeiten. Im Vergleich zu MODY 2 entwickelt sich die Hyperglykämie bei MODY 1 und 3 etwas später, häufig in der frühen (MODY 3) oder späten (MODY 1) Phase der Pubertät. Pathophysiologisch liegt eine deutlich verminderte Insulinproduktion vor, die im Krankheitsverlauf noch weiter abnimmt.Typisch sind zunächst nur leicht erhöhte Nüchternglucosespiegel sowie ein starker Glucoseanstieg nach Glucosebelastung, der mit einer inadäquat verminderten Insulinantwort einhergeht (11, 41, 59, 66). Die Hyperglykämie nimmt im weiteren Verlauf der Erkrankung zu und kann sehr ausgeprägt sein. Mikro- und makrovaskuläre Spätkomplikationen treten bei MODY 1 und MODY 3 in Abhängigkeit von der Reguliert die InsulinGentranskription Stoffwechsellage genauso häufig auf wie beim Typ-2-Diabetes-mellitus (33, 67). Der MODY 3 ist die häufigste Form von MODY-Diabetes in Europa, Nordamerika und Japan. Es wurden zahlreiche Mutationen mit unterschiedlicher Lokalisation im HNF-1alpha-Gen gefunden (2, 4, 10, 18, 20, 21, 25, 29, 63, 64, 65, 66, 76). Interessanterweise erkranken Patienten mit MODY 3 etwa zehn Jahre früher, wenn sie das mutierte Gen von der Mutter erhalten haben (38). Zusätzlich zu den bereits erwähnten Abnormalitäten haben Patienten mit MODY 3 eine verminderte renale Glucosereabsorption, die in einer niedrigen „Nierenschwelle“ für Glucose mit einer verstärkten Glukosurie resultiert. HNF-1alpha wird in den Nieren exprimiert und ist offensichtlich für die Expression renaler Anionenaustauscher von Bedeutung (13). Die Expression renaler Anionenaustauscher ist bei Patienten mit MODY 3 vermindert. Kürzlich wurde über einen Polymorphismus im HNF-1alpha-Gen berich- Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt tet, der mit einer peripheren Insulinresistenz assoziiert ist (15). Die Insulinsekretion war nicht verändert. Am ehesten ist hier der hepatische Glucosemetabolismus gestört. Detaillierte Studien stehen noch aus. Aus praktischer Sicht ist zu beachten, dass ein Teil der Patientinnen mit Gestationsdiabetes Träger von HNF-1alpha-Genmutationen ist (61). Ein Anteil der Antikörper-negativen Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus und einer ausgeprägten Familienanamnese trägt Mutationen im HNF-1alpha-Gen und muss als MODY 3 klassifiziert werden. Für die Prognose und Therapie ist dies von Bedeutung. Im Gegensatz zu MODY 3 ist MODY 1 (Mutation in HNF-4alpha-Gen) eher selten zu finden (77). Daher stützen sich Erkenntnisse über die pathophysiologische Bedeutung dieses Gens auf Beobachtungen von experimentellen Mutationsmodellen. Die Penetranz der MODY-1-Genmutation ist geringer und das durchschnittliche Manifestationsalter ist höher als bei MODY 3. Heterozygotie für HNF-4alpha-Genmutationen führt beim Menschen zu einer hochgradig eingeschränkten Insulinfreisetzung. Darüber hinaus wurden verminderte Plasmaspiegel von Triglyzeriden und Apolipoproteinen bei heterozygoten Trägern von Mutationen des HNF-4 alpha-Gens beschrieben (42). Im Zellmodell resultierte die Überexpression einer dominant negativen HNF-4alpha-Mutante in einer Störung des mitochondrialen Stoffwechsels mit nachfolgender Reduktion der Insulinproduktion und -sekretion (69). Enzyme des Glucosestoffwechsels waren geringer exprimiert, und HNF-1alpha war fast nicht nachweisbar, da – wie bereits erwähnt – HNF-4alpha die Expression von HNF-1alpha reguliert (56, 62). Homozygotie für HNF-4alpha-Genmutationen führt sogar zu einem letalen Phänotyp im Tiermodell (14). Zusätzlich zu den beschriebenen Mutationen wurde in einer Familie eine Mutation im Pankreas-spezifischen Promotor des HNF-4alpha-Gens entdeckt (59).An diese DNA-Sequenz bindet normalerweise der Transkriptionsfaktor PDX-1. Offenbar wird die Funktion der Beta-Zellen durch komplexe Interaktionen auf der Ebene der Gen- A 863 M E D I Z I N transkription reguliert. Die Entdeckung weiterer MODY-Mutationen und deren Nachbildung im Zellmodell wird hier neue Erkenntnisse liefern. Für die Therapie dieser beiden MODY-Formen reichen diätetische Maßnahmen meist nicht aus, und eine rasche Umstellung auf eine medikamentöse Behandlung ist dann häufig erforderlich. Als Option bieten sich zu Beginn (niedrig dosierte) Sulfonylharnstoffe an, die aufgrund ihrer insulinotropen Wirkung eine wirksame Senkung der Hyperglykämie bei beiden MODY-Formen hervorrufen (52). Bei weiterer rückläufiger Insulinsekretion ist eine intensivierte Insulintherapie nach dem Basis-BolusPrinzip anzustreben. MODY 4 (PDX-1/IPF-1) MODY 4 wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor „pancreatic duodenum homeobox-1“, auch „insulin promoter factor-1“ (PDX-1, IPF-1) genannt, verursacht (31, 57). Die Expression von PDX-1 ist für die Entwicklung des Pankreas von entscheidender Bedeutung (1, 28, 35, 58). Homozygotie für diese Mutation führt im Tiermodell zur Pankreasaplasie mit neonatalem Diabetes mellitus und exokriner Pankreasinsuffizienz (58). Beim ´ Tabelle 3 Menschen wurde eine homozygote Punktmutation des PDX-1-Gens beschrieben, die analog zum Tiermodell mit einer Agenesie des Pankreas assoziiert war (58). Die heterozygote PDX-1-Mutation beim Menschen hat einen milden Diabetes mellitus mit eingeschränkter Glucose-induzierter Insulinsekretion zur Folge, der autosomal dominant vererbt wird (17). PDX-1 ist in pankreatischen BetaZellen für die Aufrechterhaltung dieses Phänotyps verantwortlich, indem es die Expression Beta-Zell-spezifischer Gene reguliert und das Glukagon-Gen supprimiert. Im Zellmodell hat die Ausschaltung von PDX-1 eine verminderte Expression von Proinsulin, den Prohormon-Konvertasen PC 1/3 und PC 2 (diese Enzyme schneiden Insulin aus Proinsulin heraus), des ATP-sensitiven Kaliumkanals (Rezeptor für Sulfonylharnstoffe) und des Rezeptors für „glukagon-like peptide-1“ zur Folge (9, 70). Daher liegt beim MODY 4 am ehesten eine kombinierte Störung aus einer verminderten Insulinproduktion, einer gestörten Proinsulin-Prozessierung und einem Sekretionsdefekt vor. Auf Sulfonylharnstoffe sollte bei verminderter Expression ATP-sensitiver Kaliumkanäle verzichtet werden. Bei Hyperglykämie ist eine Insulintherapie anzustreben. MODY 5 (HNF-1beta) MODY 5 wird durch Mutationen im HNF-1beta-Gen verursacht. Strukturell weist das Genprodukt HNF-1beta eine hohe Homologie mit HNF-1alpha auf. Beide Transkriptionsfaktoren können Heterodimere bilden und gemeinsam an die entsprechenden DNA-Sequenzen binden. Die Funktionen von HNF1beta in Beta-Zellen sind noch nicht ausreichend charakterisiert. Das klinische Bild dieser extrem seltenen Genmutation ist sehr typisch und unterscheidet sich von den anderen MODY-Formen. Neben dem Diabetes mellitus liegt eine Nierenerkrankung mit Nierenzysten und Nierenhypoplasie vor (6, 44, 46, 48), die in bildgebenden Verfahren nachgewiesen werden können (7). Deshalb kann MODY 5 im Rahmen der Abklärung von entsprechenden Nierenerkrankungen diagnostiziert werden. Für die recht typische Assoziation von Nierenerkrankungen mit dieser MODY-Form wurde sogar der klinische Terminus „renal cysts and diabetes“ (RCAD) eingeführt. Bis zu 50 Prozent der Betroffenen erleiden noch vor dem 45. Lebensjahr eine terminale Niereninsuffizienz mit der Konsequenz einer lebenslangen Dialyse oder Nierentransplantation. Diese Erkrankung darf nicht mit einer diabeti- ´ Pathophysiologie und klinische Aspekte des MODY 1–6 MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 Pathophysiologie Reduzierte Insulinsekretion verminderte Glykogensynthese Reduzierte Insulinsekretion Reduzierte Insulinsekretion Reduzierte Insulinsekretion, defekter Rezeptor für Sulfonylharnstoffe Reduzierte Insulinsekretion Unbekannt Schweregrad der Hyperglykämie Schwer (progressiv) Mild Schwer (progressiv) Mild Schwer (progressiv) Limitierte Datenlage Komplikationen Angiopathie Keine oder extrem selten (schwere) Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie Unbekannt Retinopathie Unbekannt Andere Manifestationen Niedrige Triglyceride Reduziertes Geburtsgewicht, insulinpflichtiger Diabetes (nur bei homozygoter Mutation) Renale Glukosurie Pankreasaplasie (bei homozygoter Mutation) Nierendefekte (Zysten, Hypoplasie, Niereninsuffizienz), Malformation der Genitalien (Vaginalaplasie, Uterushypoplasie) Limitierte Datenlage A 864 Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N schen Nephropathie verwechselt werden. Da die homozygote HNF-1betaDeletion bereits im frühen Embryonalstadium letal ist und heterozygote Tiere normale Nieren haben, sind zugrunde liegende Mechanismen dieser Defekte weitgehend unbekannt. HNF-1betaMutationen können mit anderen Abnormalitäten vergesellschaftet sein. Neben einer Pylorusstenose findet man bei den betroffenen Frauen zusätzlich angeborene Veränderungen an den Genitalorganen wie Vaginalaplasie und ein rudimentärer Uterus (34, 44). MODY 6 (NeuroD1/Beta 2) MODY 6 wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor NeuroD1 (Synonym: Beta 2) verursacht (45, 47). Bislang wurden nur wenige Familien mit NeuroD1/Beta2-Mutationen identifiziert. Neben einer Regulation der Insulin-Genexpression scheint dieser Transkriptionsfaktor für die Entwicklung der endokrinen Pankreasinseln von Bedeutung zu sein (16). Im Tierexperiment ist die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei NeuroD1/Beta2-defizienten Mäusen vom genetischen Hintergrund abhängig. Ob dies beim Menschen auch so ist, bleibt zu klären. Es wurde jedoch über eine Assoziation eines NeuroD1/ Beta2-Polymorphismus mit Typ-1-Diabetes-mellitus in Japan berichtet (35). Andere MODY-Formen wahrscheinlich Bei etwa 20 Prozent der Patienten mit einem klinisch gesicherten MODY lassen sich keine Mutationen in einem bekannten MODY-Gen nachweisen (43). Es wird daher vermutet, dass noch weitere MODY-Gene existieren (27). Möglicherweise gehört der Transkriptionsfaktor Islet-1 dazu. Eine Islet-1-Mutation wurde in einer japanischen Familie mit MODY gefunden (55). Ob es sich um einen Einzelfall oder um eine häufigere Mutation handelt, bleibt abzuwarten. Bei einem Patienten, dessen Familie einen MODY-Diabetes aufweist, wurde eine Mutation im Gen der Transglutaminase 2 gefunden. Transgene Mäuse mit Grafik 1 Differenzialdiagnose Typ-1-/-2-Diabetes mellitus und MODY Es ist sehr schwierig, anhand klinischer Kriterien eine klare Abgrenzung gegenüber Diabetes mellitus vom Typ 2 zu erreichen, da dieser insbesondere bei Jugendlichen einen sehr variablen Verlauf hat. Der Typ-2-Diabetes mellitus ist häufig eine Komponente des metabolischen Syndroms, wohingegen bei MODY-Diabetes meistens keine Begleiterkrankungen vorliegen. Das Manifestationsalter liegt beim Typ-2Diabetes-mellitus oft höher als beim MODY, obwohl zuDifferenzialdiagnose von MODY, Typ1- und Typ-2-Diabetes nehmend jüngere Menschen an Typ-2-Diabetes mellitus einem defekten Transglutaminase-2- erkranken. Der Diabetes mellitus vom Gen weisen eine eingeschränkte Insu- Typ 2 kommt familiär gehäuft vor linsekretion auf (5). Möglicherweise ist und insgesamt viel häufiger (80 bis 95 das Transglutaminase-2-Gen ein weite- Prozent aller Diabetiker) als MODYrer MODY-Kandidat. Diabetesformen (ein Prozent bis fünf Prozent) (Tabelle 1). MODY wird autosomal dominant mit hoher Penetranz vererbt, wohingegen UmweltSchwangerschaft und faktoren wie Bewegungsmangel und Gestationsdiabetes Fehlernährung für den Ausbruch der Die häufigsten Mutationen, die mit Ge- Typ-2-Diabeteserkrankung wesentlich stationsdiabetes einhergehen, betreffen sind. das Glukokinase- und HNF-1alphaEine besondere Herausforderung Gen (19, 61, 72). Abhängig davon, ob bietet die Abgrenzung zum Typ-1-Diadie Mutation bei der Mutter oder beim betes-mellitus, der häufigsten Form Fetus vorliegt, kommt es zu unter- des Diabetes bei Kindern und Jugendschiedlichen phänotypischen Manife- lichen, der sich bei schlankem Habitus stationen. Mutationen des maternalen manifestiert und mit Insulin therapiert Glukokinase- oder HNF-1alpha-Gens werden muss (Tabelle 1). MODY bekönnen einen Gestationsdiabetes aus- ginnt schleichend, weist eine milde lösen. Beim unbehandelten oder unent- Hyperglykämie auf, zeigt einen Insulindeckten Gestationsdiabetes erhöht sich anstieg im Plasma unter Glucosebedas Geburtsgewicht durch die materna- lastung, neigt nicht zur Ketoazidose, le Hyperglykämie und konsekutive fe- besitzt keine Autoimmunkomponentale Hyperinsulinämie. Im Gegensatz ten und spricht auf orale Antidiabetidazu können fetale Mutationen durch ka oder geringste Dosen von Insulin eine verringerte Insulinsekretion zu ei- gut an (Tabelle 1). Da keine sicheren nem niedrigen Geburtsgewicht führen. klinischen Kriterien zur UnterscheiDeshalb sollte beim Gestationsdiabetes dung existieren, müssen zur Differenoder bei niedrigem Geburtsgewicht so- zialdiagnose sowohl biochemische Lawie positiver Familienanamnese an das borparameter als auch eine ausführliVorliegen eines MODY gedacht wer- che Familienanamnese herangezogen den. werden (Grafik 1). Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt A 865 M E D I Z I N Diagnose von MODY An einen MODY sollte gedacht werden, wenn > eine autosomal dominante Vererbung vorliegt, > keine Autoantikörper nachweisbar sind und > das Manifestationsalter in der frühen Adoleszenz liegt. Der Verdacht auf Mutationen des Glukokinase-Gens kann geäußert werden, wenn die genannten Voraussetzungen erfüllt sind, ferner bei persistierender, milder (Nüchtern-) Hyperglykämie, einem leicht pathologischen Glucosebelastungstest oder beim Gestationsdiabetes. Ebenso hinweisend ist ein milder Schweregrad des Diabetes mellitus in der Familienanamnese, wobei eine negative Familienanamnese die Erkrankung jedoch nicht ausschließt. In diesem Fall lässt sich bei einem Elternteil, dem Träger einer GlukokinaseGenmutation, eine mäßiggradige Nüchternhyperglykämie nachweisen. Berichten zufolge kann bei Vorliegen der beschriebenen Kriterien in bis zu 80 Prozent eine Mutation des Glukokinase-Gens gefunden werden (19). HNF1alpha-Genmutationen sind wahrscheinlicher bei Jugendlichen mit ausgeprägter Hyperglykämie vorzufinden, die auf Sulfonylharnstoffe oder kleinste Insulinmengen gut ansprechen und unter dieser Therapie durch überdurchschnittlich häufige Episoden von Hypoglykämien auffallen. Typisch ist auch das fehlende Ansprechen auf orale Antidiabetika anderer Klassen (beispielsweise Metformin). Positive Familienanamnese, renale Glukosurie bei erniedrigter „Nierenschwelle“ und starker Anstieg von Glucose im Glucosebelastungstest sind ebenfalls hinweisend auf HNF-1alpha-Genmutationen. HNF-4alpha-Genmutationen sind bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Form des Diabetes mellitus und positiver Familienanamnese zu erwarten. Sie sind jedoch sehr viel seltener im Vergleich zu Mutationen des HNF-1alphaGens. Die beiden letztgenannten Formen von MODY ähneln dagegen dem Typ-2-Diabetes-mellitus, beginnend mit einer rapiden Verschlechterung vom Stadium der gestörten Glucosetoleranz bis hin zur schweren Hyperglykämie A 866 und gestörten Insulinsekretion. Familiäre Assoziation von Nierenerkrankungen (Zystennieren, Nierenzysten) und Malformation von Genitalorganen mit einer Frühmanifestation von Diabetes im Jugendalter, der im Verlauf weiter progredient ist, spricht für HNF1beta-Genmutationen. Sind diese Voraussetzungen erfüllt, wird die klinische Verdachtsdiagnose durch den Nachweis einer Mutation im verantwortlichen Gen bestätigt. Dabei wird auf die genomische DNA zurückgegriffen, die einem MODY 2 haben häufig nur eine leichte Hyperglykämie, die im Verlauf auch nicht progredient ist. Spätkomplikationen sind nicht zu erwarten und eine medikamentöse Therapie ist nicht erforderlich. Obwohl GlukokinaseGenmutationen einen relativ milden Phänotyp aufweisen, müssen Schwangerschaften besonders sorgfältig überwacht werden, und eine (intensive) Therapie mit Insulin lässt sich oft nicht vermeiden. Hierbei bedarf das fetale Wachstum besonderer Aufmerksam- Grafik 2 Verteilung der Genmutationen von MODY und Therapieoptionen aus den Lymphozyten des peripheren Bluts gewonnen wird. Der Nachweis einer Mutation wird in einem akkreditierten und zertifizierten Labor für Genanalysen durchgeführt (weitere Informationen beim Verfasser). So lässt sich in bis zu 80 Prozent der Fälle durch den Nachweis einer Mutation eines der bekannten Gene die Diagnose von MODY sichern. Therapie Die Wahl einer geeigneten Therapieform wird im Wesentlichen durch den Schweregrad der Hyperglykämie und deren Ursachen sowie die sich daraus ableitenden Risiken von Spätkomplikationen determiniert. Patienten mit keit, da in Abhängigkeit vom Mutationsstatus (Fetus oder Mutter) exogenes Insulin zu einer Verminderung des Körpergewichts des Neugeborenen beitragen kann. MODY 1, 3 und 5 weisen einen vergleichbaren Schweregrad der Hyperglykämie auf, wohingegen MODY 4 eine intermediäre Stellung zwischen den drei genannten MODYFormen und MODY 2 einnimmt. Bei MODY 1 und insbesondere MODY 3 sprechen die Beta-Zellen zunächst gut auf Sulfonylharnstoffe an. Diese Therapieform kann oft sogar jahrzehnte lang fortgesetzt werden, jedoch muss beachtet werden, dass aufgrund extrem ausgeprägter Sensitivität gegenüber Sulfonylharnstoffen rezidivierende Hypoglykämien auftreten können. Bei weiter nachlassender In- Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N sulinproduktion ist eine Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip anzustreben. Zur Vermeidung von Spätkomplikationen ist das Therapieziel, die normnahe Glykämie mit möglichst normalem HbA1c-Wert zu erreichen. Bei MODY 4, 5 und 6 ist eine Insulintherapie empfehlenswert. Praktische Konsequenzen Die Kenntnis der MODY-Gene und die Identifizierung von betroffenen Familien muss Konsequenzen haben: Betroffene Familienmitglieder, hier besonders Kinder und Jugendliche, sind nach exakter Diagnosestellung engmaschig zu beobachten. Andererseits kann der Nachweis des Wildtyps bei Familienmitgliedern dazu führen, dass eine entsprechende Vorsorge nicht erforderlich ist. Aus psychosozialer Sicht kann der Nachweis pathologischer Hyperglykämien in jugendlichem Alter oder kurz nach der Geburt zu erheblichen Belastungen der Betroffenen und ihrer Familienmitglieder führen, die auf der Befürchtung basiert, dass die möglicherweise notwendige Therapie mit Insulin lebenslange Einschränkungen nach sich ziehen wird. Vor diesem Hintergrund, und insbesondere vor den sich daraus ableitenden therapeutischen Konsequenzen, ist die korrekte Diagnosestellung und klare Abgrenzung vom Typ-1- (und Typ-2-) Diabetes-mellitus mit anschließender ausführlicher Aufklärung besonders wichtig. Bei Identifikation eines MODYDiabetes können sich jedoch für den betroffenen Menschen noch weitere Konsequenzen ergeben. Eine humangenetische Beratung ist hier indiziert. Die Kenntnis einer Mutation erlaubt auch bei Angehörigen eine prädiktive Diagnostik. Genetische Tests sind noch ziemlich aufwendig und deshalb auch teuer. Sie zielen in erster Linie auf den Nachweis oder Ausschluss von Mutationen im Glukokinase- und HNF-1alpha-Gen, die circa 70 bis 80 Prozent aller Mutationen ausmachen. Der Nachweis einer Mutation im GlukokinaseGen stellt einen vergleichsweise benignen Befund dar, da der nachfolgende Diabetes mellitus mild und nicht progredient ist und Komplikationen extrem selten zu erwarten sind. Besonders im Falle einer Schwangerschaft kann jedoch die Glukokinase-Genmutation ein ernstzunehmendes Risiko mit sich bringen. Neben engmaschigen Kontrollen muss beim Auftreten von Gestationsdiabetes nach Versagen diätetischer Maßnahmen häufig auf Insulin zurückgegriffen werden.Trotz oftmals erforderlicher hoher Insulindosierung während der Schwangerschaft lässt sich die Hyperglykämie bei Müttern mit Glukokinase-Genmutation postpartum zumeist sehr effizient durch Diät oder geringe Dosen oraler Antidiabetika behandeln. Im Gegensatz dazu hat die Erstmanifestation eines Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft eine schlechtere Prognose und erfordert nicht selten die Fortsetzung einer Therapie mit Insulin. Patienten mit anderen Mutationen sollten ebenfalls engmaschig kontrolliert werden, um rechtzeitig eine adäquate Therapie einleiten zu können. Der Kollege Prof. Dr. H. C. Fehmann starb während der Revision des Manuskripts. Die Überarbeitung wurde daraufhin von Dr. M. Strowski, Berlin, und Prof. Dr. B. Göke, München, übernommen, die langjährige Kollegen und Freunde des Verstorbenen waren. Sie wurden beraten von Frau Prof. Dr. U. Plöckinger, Berlin, und Dr. M. Epe, Hamburg. Alle Beteiligten werden sich an Prof. Dr. Fehmann als vorzüglichen Menschen und engagierten Arzt und Wissenschaftler erinnern. Manuskript eingereicht: 6. 1. 2003, revidierte Fassung angenommen: 8. 12. 2003 ❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A 860–867 [Heft 13] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1304 abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Dr. med. Mathias Z. Strowski Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum 13353 Berlin E-Mail: [email protected] Jg. 101 Heft 13 26. März 2004 Deutsches Ärzteblatt DISKUSSION zu dem Beitrag Stellenwert der primären Chemotherapie beim Mammakarzinom von Prof. Dr. med. Bernd Gerber Priv.-Doz. Dr. med. Gunter von Minckwitz Dr. med. Günter Raab Dr. med. Martin Schütte Prof. Dr. med. Jörn Hilfrich Prof. Dr. med. Jens-Uwe Blohmer Dr. med. Serban Costa Dr. med. Holger Eidtmann Priv.-Doz. Dr. med. Christian Jackisch Priv.-Doz. Dr. med. Andreas du Bois Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann in Heft 37/2003 Prätherapeutische Testmethode Es ist wirklich lobenswert, wenn bezüglich der sehr eingreifenden und präoperativ allenfalls relativ indizierten Chemotherapie vom Prinzip des Versuchs und Irrtums abgewichen wird. So erfolgt hier kein Ersatz der kausal nicht nachvollziehbaren Medizin durch einen Schematismus wie vonseiten der evidenzbasierten Medizin vorgeschlagen wird, sondern es findet eine Individualisierung statt in Form einer Prüfung des Ansprechens auf die Behandlung und der Prognose für den Patienten. Es stellt sich allerdings die Frage, ob dies nur als In-vivo-Chemosensitivitätstest möglich ist, dessen Ergebnis erst nach einer Versagensquote von im Mittel circa 75 Prozent vorliegt. In der Mehrzahl der Fälle muss anschließend mit der nächsten Chemotherapie doch wieder ins Blaue hinein behandelt werden. Ein solcher Fatalismus mit eventuell tödlichen Folgen könnte nur akzeptiert werden, wenn es keine an- A 867
